CZ20013575A3

CZ20013575A3 - Prostředky a způsoby pro terapii a diagnostiku karcinomu prsu

Info

Publication number: CZ20013575A3
Application number: CZ20013575A
Authority: CZ
Inventors: Tony N. Frudakis; John M. Smith; Steven G. Reed; Lynda E. Misher; Marc W. Retter; Davin C. Dillon
Original assignee: Corixa Corporation
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2002-10-16
Also published as: CN1352683A; AU4213000A; EP1169444A2; HUP0200825A2; NO20014805L; BR0009573A; CA2365909A1; JP2002541803A; NO20014805D0; PL350863A1; NZ514646A; KR20020026418A; WO2000061753A2; MXPA01010186A; IL145719A0; WO2000061753A3; AU774824B2

Description

Předkládaný vynález se týká obecně detekce a terapie karcinomu prsu. Přesněji se vynález týká nukleotidových sekvencí, které jsou přednostně exprimovány ve tkáních nádorů prsu, a polypeptidů kódovaných takovými polynukleotidy. Takové polypeptidy a polynukleotidy mohou být použity ve vakcínách a farmaceutických prostředcích pro prevenci a léčbu karcinomu prsu. Dále mohou být takové polypeptidy použity pro produkci sloučenin, jako jsou protilátky, použitelných pro diagnostiku a sledování progrese karcinomu prsu u pacienta.

Dosavadní stav techniky

Karcinom prsu je významným zdravotnickým problémem pro ženy ve Spojených Státech Amerických a v celém světě. Ačkoliv byly v detekci a léčbě onemocnění učiněny pokroky, zůstává karcinom prsu druhou nej častější příčinou úmrtí na nádory u žen a postihuje více než 180000 žen ve Spojených Státech Amerických za rok. Pro ženy v Severní Americe je celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu 1/8.

V současnosti není dostupná žádná vakcína ani jiná univerzálně úspěšná metoda léčby nebo prevence karcinomu prsu. Léčba tohoto onemocnění v současnosti spočívá v kombinaci časné diagnostiky (pomocí rutiních skríningových vyšetření) a agresivní léčby, která může zahrnovat různé léčebné modality, jako je chirurgický zákrok, radioterapie, chemoterapie a hormonální terapie. Způsob léčby konkrétního karcinomu prsu je určen podle různých prognostických parametrů, včetně analýzy specifických nádorových markérů. Viz například Porter-Jordán and Lippman, Breast .Cancer 8: 73-100 (1994). Nicméně, použití zavedených markérů často vede k výsledku, • · • · •· ·· ··*· ·· ·· • ··· · · · · • ····· · · ♦ který je obtížně interpretovatelný, a vysoká mortalita pacientů s karcinomem prsu ukazuje, že jsou potřebná zlepšení v léčbě, diagnostice a prevenci onemocnění.

Proto v oboru existuje potřeba lepších způsobů léčby a diagnostiky karcinomu prsu. Předkládaný vynález splňuje tyto potřeby a dále poskytuje s tímto související výhody.

Podstata vynálezu

Stručně řečeno, předkládaný vynález poskytuje sloučeniny a způsoby pro imunoterapii karcinomu prsu. V jednom aspektu vynález poskytuje izolované polynukleotidy zahrnující (a) nukleotidové sekvence přednostně exprimované ve tkáni karcinomu prsu, ve srovnání s normální tkání; (b) varianty takové sekvence, jak jsou definovány dále; nebo (c) nukleotidové sekvence kódující epitop polypeptidu kódovaného alespoň jednou z výše uvedených sekvencí. V jednom provedení obsahuje izolovaný polynukleotid lidskou endogenní retrovirovou sekvenci uvedenou v SEQ ID NO: 1. V jiném provedení obsahuje izolovaný polynukleotid sekvenci uvedenou v jakékoliv ze SEQ ID NO: 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317.

V příbuzných provedeních izolovaný polynukleotid kóduje epitop polypeptidu, kde polypeptid je kódovaný nukleotidovou sekvencí, která: (a) hybridizuje na sekvenci uvedenou v kterékoliv ze SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, • · • · • · · · ·· · · • · ♦ · #·*·

316 a 317 za přísných podmínek; a (b) je alespoň z 80% identická se sekvencí uvedenou v kterékoliv ze SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317.

V jiných provedeních předkládaný vynález poskytuje izolovaný polynukleotid kódující epitop polypeptidu, kde polypeptid je kódovaný: (a) nukleotidovou sekvencí transkribovanou ze sekvence SEQ ID NO: 141; nebo (b) variatou uvedené nukleotidové sekvence, která obsahuje jednu nebo více nukleotidových substitucí, delecí, insercí a/nebo modifikací v ne více než 20% nukleotidových pozic, takže antigenní a/nebo imunogenní vlastnosti polypeptidu jsou zachovány, vynález také poskytuje izolované DNA a RNA molekuly obsahující nukleotidové sekvence komplementární k polynukleotidu popsanému výše.

V příbuzných aspektech vynález poskytuje rekombinantní expresní vektory obsahující polynukleotidy popsané výše a hostitelské buňky transformované nebo transfektované takovými expresními vektory.

V dalších aspektech vynález poskytuje polypeptidy obsahující aminokyselinové sekvence kódované polynukleotidy popsanými výše, a monoklonální protilátky, které se váží na takové polypeptidy. V některých provedeních obsahují polypeptidy podle předkládaného vynálezu aminokyselinovou sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 299, 300, 304-306, 308 a 315, a jejich varianty, jak jsou definovány dále.

V ještě jiném aspektu vynález poskytuje způsoby pro stanovení řítomnosti karcinomu prsu u pacienta. V jednom provedení způsob zahrnuje detekování polypeptidu popsaného výše v biologickém • · • · · · vzorku. V jiném provedení způsob zahrnuje detekování RNA molekuly kódující polypeptid popsaný výše v biologickém vzorku. V ještě jiném provedení způsob zahrnuje: (a) intradermální injikování polypeptidu popsaného výše pacientovi; a (b) detekování imunitní reakce na kůži pacienta a z toho detekování přítomnosti karcinomu prsu u pacienta. V dalších provedeních předkládaný vynález poskytuje způsoby pro určení přítomnosti karcinomu prsu u pacienta popsané výše, kde polypeptid je kódovaný nukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 78-86, 144, 145, 153, 167, 177, 193, 199, 205, 208, 215, 217, 220, 241, 242, 246, 248, 249, 252, 256, 267, 270, 274, 277, 279, 282, 283, 285-287, 289, 290 a sekvence, které hybridizují na tyto sekvence za přísných podmínek.

V příbuzném aspektu vynález poskytuje diagnostické kity použitelné pro detekci karcinomu prsu. Diagnostické kity obvykle obsahují jednu nebo více monoklonálních protilátek popsaných výše, nebo jednu nebo více monoklonálních protilátek, které se váží na polypeptid kódovaný nukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 78-86, 144, 145, 153, 167, 177, 193, 199, 205, 208, 215, 217, 220, 241, 242, 246, 248, 249, 252, 256, 267, 270, 274, 277, 279, 282, 283, 285-287, 289, 290, a detekční činidlo.

Vynález také poskytuje diagnostické kity, které obsahují první primer pro polymerasovou řetězovou reakci a druhý primer pro polymerasovou řetězovoou reakci, kde alespoň jeden primer je specifický pro polynukleotid podle předkládaného vynálezu. V jednom provedení alespoň jeden z primeru obsahuje alespoň 10 kontinuálních nukleotidů polynukleotidu popsaného výše, nebo polynukleotidu kódujícího polypeptid kódovaný sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 78-86, 144, 145, 153, 167, 177, 193, 199, 205, 208, 215, 217, 220, 241, 242, 246, 248, 249, 252, 256, • ·

267, 270, 274, 277, 279, 282, 283, 285-287, 289 a 290.

V jiném příbuzném aspektu diagnostický kit obsahuje alespoň jednu oligonukleotidovou sondu, která je specifická pro polynukleotid podle předkládaného vynálezu. V jednom provedení sonda obsahuje alespoň 15 kontinuálních nukleotidů polynukleotidu popsaného výše, nebo polynukleotidu vybraného ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 78-86, 144, 145, 153, 167, 177, 193, 199, 205, 208, 215, 217, 220, 241, 242, 246, 248, 249, 252, 256, 267, 270, 274, 277, 279, 282, 283, 285-287, 289 a 290

V dalších aspektech poskytuje předkládaný -vynález způsoby pro sledování progrese karcinomu prsu u pacienta. V jednom provedení způsob zahrnuje: (a) detekování množství polypeptidu podle předkládaného vynálezu v biologickém vzorku v první době; (b) opakování kroku (a) v další době; (c) srovnání množství polypeptidu detekovaného v kroku (a) a (b) a z toho sledování progrese karcinomu prsu u pacienta. V jiném provedení způsob zahrnuje: (a) detekování množství RNA molekuly kódující polypeptid podle předkládaného vynálezu v biologickém vzorku v první době; (b) opakování kroku (a) v další době; (c) srovnání množství polypeptidu detekovaného v kroku (a) a (b) a z toho sledování progrese karcinomu prsu u pacienta. V ještě jiných provedeních poskytuje předkládaný vynález způsoby pro sledování progrese karcinomu prsu u pacienta jak jsou popsány výše, kde polypeptid je kódovaný nukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 78-86, 144, 145, 153, 167, 177, 193, 199, 205, 208, 215, 217, 220, 241, 242, 246, 248, 249, 252, 256, 267, 270, 274, 277, 279, 282, 283, 285-287, 289, 290 a sekvence, které hybridizují na tyto sekvence za přísných podmínek.

V ještě dalších aspektech vynález poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují polypeptid popsaný výše v kombinaci s ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · * · • · · · · · φ ··· ·· ·· ·· ··· «φ ···· fyziologicky přijatelným nosičem, a vakcíny, které obsahují polypeptid popsaný výše v kombinaci s imunostimulačním činidlem nebo adjuvans. V ještě dalších aspektech předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky a vakcíny obsahující polypeptid kódovaný nukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 78-86, 144, 145, 153, 167, 177, 193, 199, 205, 208, 215, 217, 220, 241, 242, 246, 248, 249, 252, 256, 267, 270, 274, 277, 279, 282, 283, 285-287, 289, 290 a sekvence, které hybridizují na tyto sekvence za přísných podmínek.

V příbuzných aspektech vynález poskytuje způsoby pro inhibici vzniku karcinomu prsu u pacienta, při kterých je pacientovi podán farmaceutický prostředek nebo vakcína popsaná výše.

Tyto a další aspekty předkládaného vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a připojených výkresů. Všechny uvedené citace jsou použity jako odkazy ve své úplnosti.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 ukazuje diferenciální zobrazení PCR produktů, separovaných gelovou elektroforesou, získaných z cDNA připravené z normální tkáně prsu (dráhy 1 a 2) a z cDNA připravené ze tkáně karcinomu prsu od stejného pacienta (dráhy 3 a 4). Šipky ukazují na proužek odpovídající B18Agl.

Obr. 2 je northernův přenos srovnávající množství B18Agl mRNA ve tkáni karcinomu prsu (dráha 1) a ve tkáni normálního prsu.

Obr. 3 ukazuje množství B18Agl mRNA ve tkáni karcinomu prsu ve srovnání s různými normálními tkáněmi a jinými nádory než karcinom prsu, jak bylo určeno testy chránění před RNAsou.

Obr. 4 je genomová mapa ukazující lokalizaci dalších • · · · retrovirových sekvencí získaných z konců produtů restrikčního trávení Xbal (SEQ ID NO: 3 - SEQ ID NO: 10) vzhledem k B18Agl.

Obr. 5A a 5B ukazují strategii sekvencování, organizaci genomu a předpokládaný otevřený čtecí rámec pro retrovirový element obsahující B18Agl.

Obr. 6 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B18Agl.

Obr. 7 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B17Agl.

Obr. 8 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B17Ag2.

Obr. 9 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B13Ag2a.

Obr. 10 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B13Aglb.

Obr. 11 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B13Agla.

Obr. 12 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, BllAgl.

Obr. 13 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B3CA3c.

Obr. 14 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B9CG1.

Obr. 15 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B9CG3.

Obr. 16 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B2CA2.

Obr. 17 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B3CA1.

Obr. 18 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B3CA2.

Obr. 19 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B3CA3.

Obr. 20 ukazuje nukleotidovou sekvenci representativní cDNA specifické pro karcinom prsu, B4CA1.

Obr. 21A ukazuje RT-PCR analýzu genů karcinomu prsu ve tkáních karcinomu prsu (dráhy 1-8) a normálních tkáních prsu (dráhy 9-13) a H₂O (dráha 14).

Obr. 21B ukazuje RT-PCR analýzu genů karcinomu prsu ve tkáních karcinomu prostaty (dráha 1, 2), karcinomu tlustého střeva (dráha 3), karcinomu plic (dráha 4), normální prostatě (dráha 5), normálním tlustém střevu (dráha 6), normální ledvině (dráha 7), normálních játrech (dráha 8), normálních plících (dráha 9), normálním vaječníku (dráhy 10, 18), normálních slinivkách břišních (dráhy 11, 12), normálním kosterním svalu (dráha 13), normální kůži (dráha 14), normálním žaludku (dráha 15), normálních varlatech (dráha 16), normálním tenkém střevu (dráha 17), HBL-100 (dráha 19), MCF-12A (dráha 20), karcinomech prsu (dráhy 21-23), ·♦·· ·· • · • · ♦ · • · » · · · * • · · · · ··· φφ ·

Η₂0 (dráha 24) a karcinomu tlustého střeva (dráha 25).

Obr. 22 ukazuje rozpoznávání BllAgl peptidu (označeného jako Bll-8) anti-Bll-8 CTL linií.

Obr. 23 ukazuje rozpoznávání buněčné linie transdukované antigenem BllAgl klonem Al specifickým pro Bll-8.

Obr. 24 ukazuje rozpoznávání buněčné linie adenokarcinomu plic (LT-140-22) a buněčné linie adenokarcinomu prsu (CAMA-1) klonem Al specifickým pro Bll-8.

Podrobný popis vynálezu

Jak bylo uvedeno výše, je předkládaný vynález obecně zaměřen na prostředky a způsoby pro diagnostiku, sledování a terapii karcinomu prsu. Prostředky podle předkládaného -vynálezu zahrnují polypeptidy, polynukleotidy a protilátky. Polypeptidy podle předkládaného vynálezu obvykle obsahují alespoň část proteinu, který je exprimován ve vyšším množství v lidském karcinomu prsu než ve tkáni normálního prsu (t.j. koncentrace RNA kódující polypeptid je alespoň 2-krát vyšší v nádorové tkáni). Takové polypeptidy jsou zde označovány jako polypeptidy specifické pro karcinom prsu a cDNA molekuly kódující takové polypeptidy jsou zde označovány jako cDNA specifické pro karcinom prsu. Polynukleotidy podle předkládaného vynálezu obvykle obsahují DNA nebo RNA sekvence, které kódují celý nebo část polypeptidu, jak byl definován výše, nebo sekvence komplementární k takovým sekvencím. Protilátky jsou obecně proteiny imunitního systému, nebo jejich fragmenty, které se mohou vázat na část polypeptidu, jak byl popsán výše. Protilátky mohou být produkovány technikami kultivace buněk, včetně přípravy monoklonálních protilátek, jak je zde φφφ· ·· • Φ • · · · · · φ · « φ φφφ φφφφφ φφ · popsána, nebo transfekcí genů pro protilátky do vhodných bakteriálních nebo savčích hostitelských buněk, za účelem produkce rekombinantních protilátek.

Mezi polypeptidy podle předkládaného vynálezu patří, například, polypeptidy (a jejich epitopy) kódované lidskými endogenními retrovirovými sekvencemi, jako je sekvence označená jako B18Agl (obr. 5 a SEQ ID NO: 1). vynález také zahrnuje polypeptidy kódované jinými sekvencemi v retovirovém genomu obsahujícím B18Agl (SEQ ID NO: 141). Mezi takové sekvence patří, například, sekvence uvedená v SEQ ID NO: 3 - SEQ ID NO: 10. B18Agl vykazuje homologii s gag p30 genem z endogenního lidského retrovirového elementu S71, jak je popsáno ve Werner et al., Virology 174: 225-238 (1990) a také vykazuje homologii s přibližně třiceti dalšími retrovirovými gag geny. Jak je podrobněji uvedeno dále, zahrnuje předkládaný vynález také mnoho dalších polypeptidů specifických pro karcinom prsu, jako jsou polypeptidy kódované nukleotidovými sekvencemi uvedenými v SEQ ID NO: 11-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317.

Termín polypeptid jak je zde použit, označuje aminokyselinový řetězec jakékoliv délky, včetně kompletních proteinů, obsahující zde uvedené sekvence.Polypeptid obsahující epitop proteinu obsahující zde popsané sekvence se může skládat pouze z epitopu, nebo může obsahovat další sekvence. Další sekvence mohou být odvozeny od přirozeného proteinu nebo mohou být heterologní, a takové sekvence mohou (ale nemusí) být imunoreaktivní a/nebo antigenní.

Termín epitop, jak je zde použit, označuje část polypeptidu, ···· ·· • 0 • · • ··· která je rozpoznávána (t.j. specificky vázána) povrchovým receptorem pro antigen B-lymfocytů a/nebo T-lymfocytů. Epitopy mohou být identifikovány dobře známými technikami, jako jsou techniky popsané v Paul, Fundamental Immunology, 3. vydání, 243-247 (Raven Press, 1993) a odkazech citovaných v uvedené publikaci. Mezi takové techniky patří testování polypeptidů odvozených od přirozených polypeptidů na schopnost reagovat s antisérem specifickým pro antigen a/nebo T-lymfocytárními liniemi nebo klony. Epitop polypeptidů je část, která reaguje s takovým antisérem a/nebo T-lymfocyty v úrovni, která je stejná jako reaktivita kompletního polypeptidů (například v ELSIA testu a/nebo testu reaktivity T~lymfocytů). Takové testy mohou být provedeny způsoby dobře známými v oboru, jako jsou metody popsané v Harlow and Lané, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Epitopy pro B-lymfocyty a T-lymfocyty mohou být určeny počítačovou analýzou. Polypeptidy obsahující epitop polypeptidů, který je preferenčně exprimován v nádorové tkáni (s nebo bez další aminokyselinové sekvence), spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Termín polynukleotid, jak je zde použit, označuje jednořetězcový nebo dvouřetězcový polymer deoxyribonukleotidových nebo ribonukleotidových baží a zahrnuje DNA a příslušné RNA molekuly, včetně HnRNA a mRNA molekul, kódující a protismyslné řetězce, a cDNA, genomovou DNA a rekombinantní DNA, stejně jako zcela nebo částečně syntetické polynukleotidy. HnRNA molekuly obsahují introny a zcela odpovídají DNA molekule. mRNA molekuly odpovídají HnRNA a DNA molekulám, ze kterých byly vystřiženy introny. Polynukleotid se může skládat z celého genu nebo z jakékoliv jeho části. Operativní protismyslné polynukleotidy mohou obsahovat fragment příslušného polynukleotidu, a výraz polynukleotid tak zahrnuje všechny takové operativní protismyslné fragmenty.

···· 9«

9

9 ·♦ ···· • 9

9·· ·· ·· • * · · • 9 ·

9·· ·· · ··· ♦ · ·· ·· ··· ·· ····

Prostředky a způsoby podle předkládaného vynálezu také zahrnují varianty výše uvedených polypeptidů a polynukleotidů.

Termín varianta polypeptidů, jak je zde použit, označuje polypeptid, který se liší od daného polypeptidů v pouze v konzervativních substitucích a/nebo modifikacích tak, že antigenní vlastnosti polypeptidů jsou zachovány. Ve výhodném provedení se varianty polypeptidů liší od dané sekvence substitucí, delecí nebo adicí pěti aminokyselin nebo méně. Takové varianty mohou být obecně identifikovány modifikací jedné z výše uvedených polypeptidových sekvencí a hodnocením antigenních vlastností modifikovaného polypeptidů, například pomocí zde popsaných testů. Výhodnými variantami polypeptidů jsou ty, které vykazují alespoň 70%, lépe alespoň 90% a nejlépe alespoň 95% identitu s přirozeným polypeptidem (kde identita je určena způsobem popsaným dále).

Konzervativní substituce je taková, při které je aminokyselina substituována za jinou aminokyselinu, která má podobné vlastnosti, takže se předpokládá, že sekundární struktura a hydropatický charakter polypeptidů zůstane v podstatě nezměněn. Obecně, následující skupiny aminokyselin představují konzervativní změny: (1) ala, pro, gly, glu, asp, gin, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; a (5) phe, tyr, trp, his.

Varianta může také, nebo alternativně, obsahovat jiné modifikace, včetně delecí nebo adicí aminokyselin, které mají minimální vliv na antigenní vlastnosti, sekundární strukturu a hydropatický charakter polypeptidů. Například může být polypeptid konjugován na signální (nebo vedoucí) sekvenci na N-konci proteinu, která současně s translací nebo post-translačně řídí přesun proteinu. Polypeptid může být také konjugován na ··♦· ·« ·♦ ·♦· · • 9

9 99 spojovací nebo jinou sekvenci pro usnadnění syntézy, přečištění nebo identifikaci polypeptidu (například na poly-His) nebo pro zvýšení vazby polypeptidu na pevný nosič. Například může být polypeptid konjugován na Fc region imunoglobulinu.

Varianta nukleotidu je sekvence, která se liší od dané nukleotidové sekvence v tom, že obsahuje jednu nebo více nukleotidových delecí, substitucí nebo adicí. Takové modifikace mohou být připraveny standardními technikami mutagenese, jako je oligonukleotidy řízená místně cílená mutagenese (viz Adelman et al., DNA 2: 183, 1983). Nukleotidové varianty mohou být přirozené alelické varianty, nebo se může jednat o přirozeně se nevyskytující varianty. Varianta nukleotidové sekvence výhodně vykazuje alespoň 70%, lépe alespoň 80% a nejlépe alespoň 90% identitu s danou sekvencí (kde identita je určena způsobem popsaným dále).

Antigeny karcinomu prsu podle předkládaného vynálezu zahrnují varianty, které jsou kódované DNA sekvencemi, které jsou významně homologní s jednou nebo více zde uvedenými sekvencemi. Termín významně homologní, jak je zde použit, označuje DNA sekvence, které jsou schopné hybridizovat za středně přísných podmínek. Vhodné středně přísné podmínky jsou předpromytí v roztoku 5xSSC, 0,5% SDS, 1,0 mM EDTA (pH 8); hybridizace při 50 °C - 65 °C, 5 x SSC přes noc, nebo v případě mezidruhové homologie při 45 °C s 0,5 x SSC; a potom promytí dvakrát při 65 °C ve 2x, 0,5x a 0,2 x SSC obsahujícím 0,1% SDS. Takové hybridizující DNA sekvence spadají také do rozsahu předkládaného vynálezu, stejně jako nukleotidové sekvence, které v důsledku degenerace genetického kódu kódují imunogenní polypeptid, který je kódovaný hybridizující DNA sekvencí.

Dvě polynukleotidové nebo polypeptidové sekvence jsou • » ··*· • * • ··· * * identické, pokud je sekvence nukleotidů nebo aminokyselin dvou sekvencí stejná, jsou-li sekvence přiřazeny tak, aby bylo dosaženo maximální shody, jak je popsáno dále. Srovnání dvou sekvencí je obvykle provedeno ve srovnávacím oknu za účelem identifikace a srovnání lokálních regionů podobnosti sekvence. Termín srovnávací okno, jak je zde použit, označuje segment alespoň 20 následujících pozic, obvykle 35 až 75 nebo 40 až 50, ve kterých může být sekvence srovnávána s referenční sekvencí o stejném počtu pozic po optimálním přiřazení dvou sekvencí.

Optimální přiřazení dvou sekvencí pro srovnání může být provedeno za použití Megalign programu v Lasergene suitě bioinformatickém softwaru (DNASTAR, lne., Madison, WI), za použití chybových parametrů. Tento program využívá několik schémat přiřazení sekvencí, které jsou popsány v následujících odkazech: Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. V Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC, svazek 5, Suppl. 3, str. 345-358; Hein, J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes str. 626-645, Methods in Enzymology svazek 183, Academie Press, lne., San Diego, CA; Higgins, D.G., and Sharp, P.M., (1989), Fast and sensitive multiple sequence alignments on microcomputer, CABIOS 5: 151-153; Myers, E.W. and Muller, W. (1988), Optimal alignments in linear space, CABIOS 4: 11-17; Robinson, E.D. (1971), Comb. Theor. 11: 105; Santou, N., Nes, M. (1987) , The neighbor joining method. A new method for reconstructing phylogenetic trees, Mol. Biol. Evol. 4: 406-425; Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisko, CA; Wilbur, W.J., and Lipman, D.J., (1983), Rapid similarity searches of nucleic acid and protein data banks, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 80: 726-730.

···· *· • · • · φφ ·«»· • · • ΦΦΦ ·· φφ •· · φ • φφ • · · · · · * · · ·

ΦΦ Φ· ♦· *·· 9···»·

Výhodně je procento identity sekvencí určeno srovnáním dvou optimálně přiřazených sekvencí ve srovnávacím okénku velikosti alespoň 20 pozic, kde část polynukleotidové sekvence v okénku může obsahovat adice nebo delece (t.j. mezery) z 20% nebo méně, obvykle z 5 až 15%, nebo 10 až 12%, vzhledem k referenční sekvenci (která neobsahuje adice ani delece) pro optimální přiřazení dvou sekvencí. Procento identity může být vypočteno určením počtu pozic, ve kterých se vyskytují identické baze nebo aminokyseliny v obou sekvencích za zisku počtu odpovídajících pozic, dělením počtu odpovídajících pozic celkovým počtem pozic v referenční sekvenci (t.j. velikostí okna) a násobením výsledku 100 za zisku procenta identity sekvencí. Obecně, polynukleotidy kódující celý nebo část polypeptidu podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití několika technik. Například mohou být cDNA molekuly kódující takové polypeptidy klonovány na podkladě sepcifické exprese příslušných mRNA v karcinomu prsu, za použití diferenciálně zobrazovací PCR. Tato technika srovnává produkty amplifikované z RNA templátu připraveného z normální tkáně prsu a tkáně karcinomu prsu. cDNA může být připravena reverzní transkripcí RNA za použití (dT)₁₂AG primerů. Po amplifikaci cDNA za použití náhodného primerů může být proužej odpovídající amplifikovanému produktu specifickému pro nádorovou RNA vyříznut ze stříbrem barveného gelu a může být subklonován do vhodného vektoru (například T-vektoru, Novagen, Madison, WI). Polynukleotidy kódující celý nebo část polypeptidu specifického pro karcinom prsu mohou být amplifikovány z cDNA připravené způsobem popsaným výše za použití náhodných primerů uvedených v SEQ ID NO: 87-125.

Alternativně může být polynukleotid kódující polypeptid podle předkládaného vynálezu (nebo jeho část) amplifikován z lidské genomové DNA nebo z DNA karcinomu prsu, pomocí polymerasové řetězové reakce. Pro tento postup mohou být navrženy primery ·»·· ·· « · ** a»|r« • · ··» specifické pro B18Agl sekvenci podle sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1 a tyto primery mohou být zakoupeny nebo syntetizovány. Jedním vhodným primerem pro amlifikaci z cDNA karcinomu prsu je (5'-ATG GCT ATT TTC GGF GGC TGA CA) (SEQ ID NO: 126) a (5' CCG GTA TCT CT CGT GGG TAT T) (SEQ ID NO: 127). Amplifikovaná část B18Agl může být potom použita pro izolování kompletního genu z knihovny lidské genomové DNA nebo z knihovny cDNA karcinomu prsu, za použití dobře známých technik, jako jsou techniky popsané v Sambrook et al., Molecular Cloning: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY (1989) . Jiné sekvence v retrovirovém genomu, jejichž částí je B18Agl, mohou být připraveny podobným způsobem testováním lidských genomových knihoven za použití sekvencí specifických pro B18Agl jako sond. Nukleotidy trasnlatované do proteinu z retrovirového genomu uvedeného v SEQ ID NO: 141 mohou být potom určeny klonováním příslušných cDNA, určením předpokládaných otevřených čtecích rámců a klonováním vhodných cDNA do vektoru obsahujícího virový promotor, jako je T7. Získané konstrukty mohou být použity pro translační reakce, využívající technik dobře známých v oboru, pro identifikaci nukleotidových sekvencí, které vedou k expresi proteinu. Obdobně, primery specifické pro zbývající zde popsané polypeptidy specifické pro karcinom prsu mohou být navrženy podle nukleotidové sekvence uvedené v SEQ ID NO: 11-86, 142-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317.

Rekombinantní polypeptidy kódované DNA sekvencemi popsanými výše mohou být snadno připraveny z DNA sekvencí. Například, supernatanty z vhodných systémů vektor/hostitel, které secernují rekombinantní protein nebo polypeptid do kultivačního media, mohou být nejprve koncentrovány za použití komerčně dostupného filtru. Po koncentrování může být koncentrát aplikován do vhodné přečiš ovací matrice, jako je afinitní matrice nebo iontoměničová pryskyřice. Nakonec může být jeden nebo více stupňů HPLC s ··»· ·· ·· ···· φφ ·φ ♦ · ··· φ···

9 · 9 9 99» 9 9 9 >99· »9 · ΦΦΦ ·· Φ· ·Φ ·Φ· *· Φ'ίφφ revrezní fází použit pro další přečištění rekombinantního polypeptidu.

Obecně, pro expresi rekombinantních polypeptidů podle předkládaného vynálezu může být použit jakýkoliv z mnoha expresních vektorů známý odborníkům v oboru. Exprese může být provedena v mnoha vhodných hostitelských buňkách, které mohou být transformovány nebo transfektovány expresním vektorem obsahujícím polynukleotid kódující rekombinantní polypeptid. Vhodnými hostitelskými buňkami jsou prokaryotické buňky, kvasinky a vyšší eukaryotické buňky. Výhodně jsou použitými hostitelskými buňkami E. coli, kvasinky nebo savčí buněčné linie jako je COS nebo CHO buněčná linie.

Takové techniky mohou být také použity pro přípravu polypeptidů obsahujích epitopy nebo varianty přirozených polypeptidů. Například může být varianta přirozeného polypeptidu připravena za použití standardních technik mutagenese, jako je oligonukleotidy řízená místně cílená mutagenese, a části DNA sekvence mohou být odstraněny pro přípravu zkrácených polypeptidů. Části nebo jiné varianty obsahující méně než přibližně 100 aminokyselin, a obecně méně než přibližně 50 aminokyselin, mohou být také připraveny synteticky, za použití technik dobře známých odborníkům v oboru. Například mohou být takové polypeptidy syntetizovány za použití jakékoliv komerčně dostupné techniky syntézy na pevné fázi, jako je Merrifieldova technika syntézy na pevné fázi, ve které jsou aminokyseliny postupně přidávány k rostoucímu aminokyselinovému řetězci. Viz Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149-2146, 1963. Vybavení pro automatickou syntézu polypeptidů je komerčně dostupné od dodavatelů jako jsou Perkin Elmer/Applied Biosystems Division (Foster City, CA) a může být použito podle návodu výrobce.

Ve specifických provedeních obsahují polypeptidy podle • · • · · · předkládaného vynálezu aminokyselinové sekvence kódované polynukleotidem majícím sekvenci uvedenou v jakékoliv ze sekvencí SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269,

271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317, a varianty takových polypeptidů. Mezi polypeptidy podle předkládaného vynálezu také patří polypeptidy (a jejich epitopy) kódované DNA sekvencemi, které hybridizují na sekvence uvedené v jakékoliv ze SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142,

143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206,

207,

253,

284,

209-214, 216,

255, 257-266,

288, 291-298,

218,

268,

219, 221-240,

269, 271-273,

301-303, 307, 313,

243-245, 247, 250,

275, 276, 278, 280

314, 316 a 317 za

251,

281, přísných podmínek, kde DNA sekvence jsou alespoň z 80% identické v celkové sekvenci s uvedenými sekvencemi a kde RNA odpovídající nukleotidové sekvenci je exprimována ve vyšší úrovni ve tkáni lidského karcinomu prsu než v normální tkáni prsu. Přísné podmínky jsou předpromytí v roztoku 6xSSC, 0,2% SDS; hybridizace při 65 °C, 6 x SSC, 0,2% SDS přes noc; a potom promytí dvakrát po dobu 30 minut při 65 °C v lx SSC obsahujícím 0,1% SDS a dvakrát po dobu 30 minut při 65 °C v 0,2 x SSC obsahujícím 0,1% SDS.

V jiném aspektu předkládaný -vynález poskytuje protilátky.

Takové protilátky mohou být připraveny jakoukoliv technikou známou odborníkům v oboru. Viz například Harlow and Lané, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. V jedné takové technice je imunogen obsahující polypeptid nejprve injikován různým savcům (například myším, králíkům, ovcím nebo kozám). V tomto kroku může polypeptid podle předkládaného vynálezu sloužit jako imunogen bez modifikací. Alternativně, zejména pro relativně krátké polypeptidy, může být lepší imunitní reakce vyvolána tehdy, je-li polypeptid navázán na proteinový nosič, jako ···· ·· ·· ···· ·· ·· ··· ··· · » · * • · · ····· · · · ·······.:.

je hovězí sérový albumin nebo přílipkový hemokyanin. Imunogen se injekčně aplikuje zvířecímu hostiteli, výhodně podle před určeného protokolu zahrnujícího jednu nebo více dosycovacích imunizací, a zvířeti se periodicky odebírá krev. Polyklonální protilátky specifické pro polypeptid mohou být potom přečištěny z takového antiséra pomocí, například, afinitní chromatografie za použití polypeptidů navázaného na vhodný pevný nosič.

Monoklonální protilátky specifické pro daný antigenní polypeptid mohou být připraveny, například, za použití techniky podle Kohlera a Milsteina, Eur. J. Immunology 6: 511-519, 1976, a jejích vylepšení. Stručně, tato metoda vyžaduje přípravu imortalizované buněčné linie schopné produkce protilátek majících požadovanou specificitu (t.j. reaktivitu s daným polypeptidem). Takové buněčné linie mohou být produkovány, například, z buněk sleziny získaných od zvířat imunizovaných způsobem popsaným výše. Buňky sleziny jsou potom imortalizovány, například, fúzí s myelomovými buňkami, výhodně takovými, které jsou syngenní s imunizovaným zvířetem. Mohou být použity různé fúzní techniky. Například mohou být buňky sleziny a myelomové buňky kombinovány v neiontovém detergentním činidle po dobu několika minut a potom mohou být umístěny v nízké hustotě na selektivní medium, které podporuje růst hybridních buněk, ale ne myelomových buněk. Výhodnou selekční technikou je použití HAT (hypoxantin, aminopterin, thymidin) selekce. Po dostatečné době, obvykle po 1 až 2 týdnech, se pozorují kolonie hybridů. Vyberou se jednotlivé kolonie a supernatanty jejich kultur se testují na vazebnou aktivitu proti polypeptidů. Výhodné jsou hybridomy s vysokou reaktivitou a specificitou.

Monoklonální protilátky mohou být izolovány ze supernatantů kultivovaných kolonií hybridomů. Dále, různé techniky mohou být použity pro zvýšení výtěžku, jako je injekce hybridomových buněk ♦ · · do peritoneální dutiny vhodného obratlovce, jako je myš. Monoklonální protilátky mohou být získány z ascitu nebo z krve. Kontaminace může být odstraněna od protilátek běžnými technikami, jako je chromatografie, gelová filtrace, srážení a extrakce. Polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být použity v přečišťovacím procesu například ve stupni afinitní chromatografie.

Protilátky mohou být použity, například, ve způsobech pro detekci karcinomu prsu u pacienta. Takové způsoby zahrnují použití protilátky pro detekci přítomnosti nebo nepřítomnosti polypeptidu specifického pro karcinom prsu podle předkládaného vynálezu ve vhodném biologickém vzorku. Vhodným biologickým vzorkem může být biopsie z nádorové nebo normální tkáně, tkáň z mastektomie, krev, lymfatická uzlina, sérum nebo vzorek moči, nebo jiná tkáň, její homogenizát nebo extrakt získaný od pacienta.

Odborníci v oboru znají mnoho testovacích formátů, které mohou využívat protilátku pro detekci polypeptidových markérů ve vzorku. Viz například Harlow and Lané, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Například může být test proveden ve formátu westernová přenosu, ve kterém je proteinový přípravek z biologického vzorku zpracován gelovou elektroforesou, je přenesen na vhodnou membránu a nechá se reagovat s protilátkou. Přítomnost protilátky na membráně může být potom deetkována za použití vhodného detekčního činidla, jak jsou popsána dále.

V jiném provedení test obsahuje použití protilátky zmobilizované na pevném nosiči pro vazbu a odstranění polypeptidu ze vzorku. Navázaný polypeptid může být potom detekován pomocí druhé protilátky nebo vazebného činidla, které obsahuje reportérovou skupinu. Alternativně může být použit kompetitivní test, ve kterém je polypeptid značen reportérovou skupinou a váže se na imobilizovanou protilátku po inkubaci protilátky se vzorkem.

• · • · · · · ·

Rozsah, ve kterém složky vzorku inhibují vazbu značeného polypeptidu na protilátku ukazuje na reaktivitu vzorku s imobilizovanou protilátkou a tak na koncentraci polypeptidu ve vzorku.

Pevným nosičem může být jakýkoliv materiál známý odborníkům v oboru, na který může být navázána protilátka. Například může být pevným nosičem testovací jamka v mikrotitrační plotně nebo nitrocelulosová nebo jiná vhodná membrána. Alternativně může být nosičem korálek nebo disk, jako je skleněný, latexový plastový materiál, jako je polystyren nebo polyvinylchlorid. Nosičem může být také magnetická částice nebo sensor optického vlákna, jak je popsáno, například, v US patentu č. 5359681.

Protilátka může být imobilizována na pevném nosiči za použití různých technik známých odborníkům v oboru, které jsou důkladně popsány v patentové a odborné literatuře. V předkládaném vynálezu označuje termín imobilizace jak nekovalentní asociaci, jako je adsorpce, tak kovalentní navázání (které může být provedeno jak přímou vazbou mezi antigenem a funkčními skupinami na nosiči, tak vazbou prostřednictvím zesilovacího činidla). Výhodná je imobilizace adsorpcí na jamku mikrotitrační plotny nebo na membránu. V takových případech může být adsorpce dosažena kontaktováním protilátky, ve vhodném pufru, s pevným nosičem po dostatečně dlouhou dobu. Doba kontaktu se liší podle teploty, ale obvykle je v rozmezí mezi přibližně 1 hodinou a přibližně 1 dnem. Obecně, kontaktování jamky plastové mikrotitrační plotny (například polystyrénové nebo polyvinylchloridové) s množstvím protilátky v rozmezí od přibližně 10 ng do přibližně 1 ug, a lépe přibližně 100-200 ng, je dostatečné pro imobilizaci adekvátního množství polypeptidu.

Kovalentní navázání protilátky na pevný nosič může být

provedeno nejprve reakcí nosiče s bifunkčním činidlem, které reaguje jak s nosičem, tak s funkčními skupinami, jako je hydroxylová a amino skupina, na protilátce. Například může být protilátka kovalentně navázána na nosiče mající vhodný polymerový potah za použití benzochinonu nebo kondenzací aldehydové skupiny na nosiči s aminem a aktivním vodíkem na vazebném činidle (viz například Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook, 1991, A12-A13).

V některých provedeních je testem pro detekci polypeptidu dvouprotilátkový sandwichový test. Tento test je provede nejprve kontaktováním protilátky, která byla imobilizována na pevném nosiči, obvykle jamce mikrotitrační plotny, se biologickým vzorkem, tak, že polypeptid ve vzorku se může vázat na imobilizovanou protilátku. Nenavázaný vzorek se potom odstraní od imobilizovaných komplexů polypeptid-protilátka a přidá se druhá protilátka (obsahující reportérovou skupinu), která se váže na jiné místo polypeptidu. Množství druhé protilátky, které zůstává navázané na pevný nosič, se potom určí za použití metody vhodné pro specifickou reportérovou skupinu.

Přesněji, když je protilátka imobilizována na nosiči způsobem popsaným výše, tak jsou zbývající vazebná místa pro proteiny na nosiči obvykle blokována. Může být použito jakékoliv blokovací činidlo známé odborníkům v oboru, jako je hovězí sérový albumin nebo Tween 20™ (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Imobilizovaná protilátka se potom inkubuje se vzorkem a polypeptid se nechá navázat na protilátku. Vzorek může být před inkubací naředěn vhodným ředidlem, jako je fosfátem pufrovaný salinický roztok (PBS). Obecně, vhodná doba kontaktu (t.j. inkubační čas) je doba, která je dostatečná pro detekci přítomnosti polypeptidu ve vzorku získaného od jedince s karcinomem prsu. Výhodně je kontaktní doba dostatečná pro dosažení úrovně vazby, která je alespoň přibližně ···· ♦· ♦· ···· ·· ·· ··· ··· · · · · • · · ····· · · · ♦· ♦· ·♦ ··· ·· ····

95% vzhledem k rovnováze mezi navázaným a nenavázaným polypeptidem. Odborníkům v oboru bude jasné, že doba nutná pro dosažení rovnováhy může být snadno určena testováním vazby v závislosti na čase. Při teplotě místnosti je obvykle dostatečná doba přibližně 30 minut.

Nenavázaný vzorek může být potom odstraněn promytím pevného nosiče vhodným pufrem, jako je PBS obsahující 0,1% Tween 20™. Druhá protilátka, která obsahuje reportérovou skupinu, může být potom přidána k pevnému nosiči. Výhodnými reportérovými skupinami jsou enzymy (jako je křenová peroxidasa), substráty, kofaktory, inhibitory, barviva, radionuklidy, luminiscenční skupiny, fluorescenční skupiny a biotin. Konjugace protilátky na reportérovou skupinu může být provedena způsoby známými odborníkům v oboru.

Druhá protilátka se potom inkubuje s imobilizovaným komplexem polypeptid-protilátka po dobu dostatečnou pro detekci navázaného polypeptidu. Vhodná doba se obecně určí hodnocením závislosti vazba-čas. Nenavázaná druhá protilátka se potom odstraní a navázaná druhá protilátka se detekuje pomocí reportérové skupiny. Způsob použitý pro detekci reportérové skupiny závisí na charakteru použité reportérové skupiny. Pro radioaktivní skupiny jsou obvykle vhodné scintilační nebo autoradiografické metody. Spektroskopické metody mohou být použity pro detekci barviv, luminiscentních skupin a fluorescentních skupin. Biotin může být detekován pomocí avidinu, navázaného na různé reportérové skupiny (obvykle radioaktivní nebo fluorescentní skupiny nebo na enzym). Enzymové reportérové skupiny mohou být detekovány adicí substrátu (obvykle na určitou dobu) a potom spektroskopickou nebo jinou analýzou reakčních produktů.

Pro stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti karcinomu prsu je • · signál detekovaný z reportérové skupiny, která zůstává navázaná na pevný nosič, obvykle srovnáván se signálem odpovídajícím předem určené hraniční hodnotě. V jednom výhodném provedení je hraniční hodnotou pro detekci nádoru průměrný signál získaný tehdy, když je imobilizovaná protilátka inkubována se vzorky od pacientů bez karcinomu prsu. Obecně, vzorek generující signál, který je o tři standardní odchylky vyšší než předem určená hraniční hodnota, je považován za pozitivní z hlediska karcinomu prsu. V alternativním provedení je hraniční hodnota určena za použití Receiver Operátor Curve, podle metody popsané v Sackett et al., Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicíně, Little Brown and Co., 1985, str. 106-7. Stručně, v tomto provedení může být hraniční hodnota určena z grafu párů správně pozitivních výsledků (t.j. sensitivity) a falešně pozitivních výsledků (100% specificita), které korespondují každé možné hraniční hodnotě pro výsledek diagnostického testu. Hraniční hodnota v grafu, která je nejvíce v levém horním rohu (t.j. hodnota, která ohraničuje největší plochu), je nejpřesnější hraniční hodnotou, a vzorek generující signál, který je vyšší než hraniční hodnota určená tímto způsobem, může být považován za pozitivní. Alternativně může být hraniční hodnota v grafu posunuta doleva, což minimalizuje falešně pozitivní výsledky, nebo doprava, což minimalizuje falešně negativní výsledky. Obecně, vzorek generující signál, který je vyšší než hraniční hodnota určená tímto způsobem, může být považován za pozitivní z hlediska karcinomu prsu.

V příbuzném provedení je test proveden v průtokovém nebo proužkovém testovacím formátu, ve kterém je protilátka imobilizována na membráně, jako je nitrocelulosová membrána.

V průtokovém testu se polypeptidy ve vzorku váží na imobilizovanou protilátku při průchodu vzorku membránou. Druhá, značená protilátka se potom váže na komplex protilátka-antigen při průtoku roztoku obsahujícího druh protilátku membránou. Detekce navázané • · ·· druhé protilátky může být provedena způsobem popsaným výše.

V proužkovém testovacím formátu je jeden konec membrány, na který je protilátka navázána, ponořen do roztoku obsahujícího vzorek. Vzorek migruje membránou skrz region obsahující druhou protilátku a do oblasti obsahující imobilizovanou protilátku. Koncentrování druhé protilátky v oblasti imobilizované protilátky ukazuje na přítomnost karcinomu prsu. Obvykle vyvolává koncentrování druhé protilátky v tomto místě jev, jako je proužek, který může být snadno detekován vizuálně. Nepřítomnost takového jevu ukazuje na negativní výsledek. Obecně, množství protilátky imobilizované na membráně je vybráno tak, aby byl generován vizuálně odlišitelný efekt tehdy, když biologický vzorek obsahuje takové množství polypeptidu, které bude dostatečné pro generování pozitivního signálu ve dvou-protilátkovém testu, jak byl popsán výše. Výhodně je množství protilátky imobilizované na membráně v rozmezí od přibližně 25 ng do přibližně 1 ug, a lépe od přibližně 50 ng do přibližně 1 ug. Takové testy mohou být obvykle provedeny na velmi malém biologickém vzorku.

Přítomnost nebo nepřítomnost karcinomu prsu u pacienta může být také určena hodnocením množství mRNA kódující polypeptid specifický pro karcinom prsu podle předkládaného vynálezu v biologickém vzorku (například biopsii, mastektomii a/nebo vzorku krve od pacienta) ve srovnání s předem určenou hraniční hodnotou. Takové hodnocení může být provedeno za použití různých metod známých odborníkům v oboru, jako je například hybridizace in šitu a amplifikace polymerasovou řetězovou reakcí.

Například může být polymerasová řetězová reakce použita pro amplifikaci sekvencí z cDNA připravené z RNA, která je izolována z jednoho nebo více výše uvedených biologických vzorků. Primery specifické pro sekvence použitelné v takové .amplifikaci mohou být navrženy podle sekvencí uvedených v jakékoliv ze SEQ ID NO: 1,

11-86, 142-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317, a mohou být zakoupeny nebo syntetizovány. V případě B18Agl je jedním vhodným párem primerů B18Agl-2 (5'-ATG GCT ATT TTC GGG GGC TGA CA) (SEQ ID NO: 126) a B18Agl-3 (5'-CCG GTA TCT CCT CGT GGG TAT T (SEQ ID NO: 127). Produkty PCR reakce mohou být potom separovány gelovou elektroforesou a mohou být vizualizovány způsoby dobře známými v oboru. Amplifikace je obvykle provedena na vzorcích získaných z párovaných tkání (nádorové a normální tkáně od stejného jedince) nebo na vzorcích nepárováných tkání (nádorové a nenádorové tkáně od různých jedinců). Amplifikační reakce je výhodně provedena na několika ředěních cDNA v rozsahu dvou řádů. Dvojnásobné nebo vyšší zvýšení exprese v několika ředěních nádorového vzorku ve srovnání se stejným ředěním nenádorového vzorku je považováno za pozitivní.

Termín primer/sonda specifická pro polynukleotid označuje oligonukleotidovou sekvenci, která má alespoň 80%, lépe alespoň 90% a nejlépe alespoň 95% identitu s daným polynukleotidem, nebo oligonukleotidovou sekvence, která je protismyslná k sekvenci, která má alespoň 80%, lépe alespoň 90% a nejlépe alespoň 95% identitu s daným polynukleotidem. Primery/sondy použitelné v diagnostických metodách podle předkládaného vynálezu mají délku alespoň přibližně 10-40 nukleotidů. Ve výhodném provedení obsahují primery pro polymerasovou řetězovou reakci alespoň 10 sousedních nukleotidů polynukleotidu podle předkládaného vynálezu nebo polynukleotidu protismyslnému k polynukleotidu podle předkládaného vynálezu. Výhodně obsahují oligonukleotidové sondy pro použití ve diagnostických způsobech podle předkládaného vynálezu alespoň 15 sousedních nukleotidů polynukleotidu, který kóduje polypeptid podle předkládaného vynálezu, nebo polynukleotidu protismyslnému k polynukleotidu, který kóduje polypeptid podle předkládaného vynálezu. Techniky pro testy na bázi PCR a pro hybridizační testy j sou dobře známé v oboru.

···· • ·

99*

Běžné RT-PCR protokoly využívající agarosy a barvení ethidiumbromidem nejsou vhodné, ač jsou významné pro definování specificity genu, pro vývoj diagnostických kitů z důvodu délky času a námahy nutných pro kvantitativní hodnocení (t.j. konstrukci saturačních a/nebo titračních křivek) a z důvodu jejich výtěžnosti. Tento problém byl překonán vývojem postupů jako je RT-PCR v reálném čase, které umožňují provedení testů v jediné zkumavce a které mohou být modifikovány pro použití ve formátu 96-jamkové plotny. Přístroje pro provedení takových metod jsou dostupné od Perkin Elmer/Applied Biosystems Division. Alternativně mohou být pro vývoj testů v 96-jamkových plotnách použity jiné testy s vysokou výtěžností využívající značených sond (například digoxygeninem) v kombinaci se značenými (například enzymově, fluorescenčně nebo radioaktivně) protilátkami k takovým sondám.

V ještě jiném provedení pro určení přítomnosti nebo nepřítomnosti karcinomu prsu u pacienta může být jeden nebo více polypeptidů specifických pro karcinom prsu použit v kožním testu. Kožní test je jakýkoliv test provedený přímo na pacientovi, ve kterém je měřena hypersensitivní oddálená reakce (DTH) jako je otok, zarudnutí nebo dermatitida) po intradermální injekci jednoho nebo více polypeptidů podle předkládaného vynálezu. Taková injekce může být provedena za použití jakéhokoliv vhodného prostředku pro kontaktování polypeptidů nebo polypeptidů s kožními buňkami, jako je tuberkulinová injekční stříkačka nebo 1 ml injekční stříkačka. Výhodně je reakce měřena alespoň 48 hodin po injekci, lépe za 48-72 hodin.

DTH reakce je buněčná imunitní reakce, která je větší u pacientů, kteří byly dříve vystaveni působení testovaného antigenu (například imunogenní části použitého polypeptidů nebo jeho části). Reakce může být měřena vizuálně, za použití pravítka. Obecně, odpověď větší než 0,5 cm v průměru, výhodně větší než ··*· ♦· ··»· « · • ···

♦ ····

• · ·♦ 999 přibližně 5,0 cm v průměru, je považována za pozitivní odpověď ukazující na přítomnost karcinomu prsu.

Polypeptidy specifické pro karcinom prsu podle předkládaného vználezu jsou pro použití v kožních testech výhodně připraveny ve formě farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jeden polypeptid a fyziologicky přijatelný nosič, jako je voda, salinický roztok, alkohol nebo pufr. Takové prostředky obvykle obsahují jeden nebo více polypeptidů podle předkládaného vználezu v množství od přibližně 1 do 100 ug, -výhodně od přibližně 10 ug do 50 ug v objemu 0,1 ml. Výhodně je nosičem použitým v takových farmaceutických prostředcích salinický roztok s vhodnými konzervačními činidly, jako je fenol nebo Tween 80™.

V jiných aspektech předkládaného vynálezu může být progrese a/nebo odpověď na léčbu u karcinomu prsu sledována prováděním jakéhokoliv z výše uvedených testů v čase a hodnocením změny výsledku testu (t.j. množství polypeptidu nebo mRNA ve vzorku nebo, v případě kožního testu, rozsahu detekované imunitní reakce). Například mohou být testy prováděny každý měsíc nebo každý druhý měsíc po dobu 1 nebo 2 let. Obecně je karcinom prsu v progresi u těch pacientů, u kterých se úroveň detekovaného paametru zvyšuje. Naopak, karcinom prsu není v progresi u těch pacientů, u kterých zůstává detekovaný signál konstantní nebo u kterých se v čase snižuje.

V dalších aspektech předkládaného vynálezu mohou být sloučeniny podle předkládaného vználezu použity pro imunoterapii karcinomu prsu. V těchto aspektech jsou sloučeniny (kterými mohou být polypeptidy, polynukleotidy nebo protilátky) výhodně inkorporovány do farmaceutických prostředků nebo do vakcín. Farmaceutické prostředky obsahují jednu nebo více takových sloučenin a fyziologicky přijatelný nosič. Vakcíny mohou obsahovat jednu nebo více takových sloučenin a imunostimulační činidlo, jako je adjuvans nebo liposom (do kterého je sloučenina inkorporována). Imunostimulačním činidlem může být jakákoliv substance, která zesiluje nebo potencuje imunitní reakci (protilátkovou a/nebo buněčnou) na exogenní antigen. Příklady imunostimulačních činidel zahrnují adjuvans, biodegradovatelné mikrosféry (například polylaktidgalaktid) a liposomy (do kterých je zapracována sloučenina; viz například Fullerton, US patent č. 4235877) . Příprava vakcín je obecně popsána například ve M.F. Powell and M.J. Newman, ed., Vaccine Design (the subunit and adjuvant approach), Plenům Press (NY, 1995). Farmaceutické prostředky a vakcíny podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat další sloučeniny, které mohou být biologicky aktivní nebo inaktivní. Například mohou prostředky nebo vakcíny obsahovat jednu nebo více imunogenních částí jiných nádorových antigenů, buď ve formě fúzního polypeptidů, nebo jako samostatnou sloučeninu.

Alternativně může vakcína obsahovat DNA kódující jeden nebo více z polypeptidů popsaných výše tak, že takový polypeptid je generován in šitu. V takových vakcínách může být DNA přítomna v jakémkoli z mnoha systému pro podání známých odborníkům v oboru, včetně systémů pro expresi nukleových kyselin, bakteriálních a virových expresních systémů. Vhodné systémy pro expresi nukleových kyselin obsahují DNA sekvence nutné pro expresi u pacienta (jako jsou vhodné promotory a terminační signály). Bakteriální systémy vyžadují podání bakterie (jako je Bacillus Calmette-Guerrinové), které exprimují na svém povrchu imunogenní část polypeptidů. Ve výhodném provedení může být DNA vložena pomocí virového expresního systému (například viru vakcinie nebo jiného pox viru, retroviru nebo adenoviru), což může vyžadovat použití nepatogenního (defektního) viru schopného replikace. Techniky pro inkorporaci DNA do takových expresních systémů jsou dobře známé odborníkům v oboru. DNA může být také holá, jak je popsáno v, například, Ulmer et al., Science 259: 1745-1749, 1993 a přehled těchto technik je uveden v Cohen, Science 259: 1691-1692, 1993. Vychytávání holé DNA může být zvýšeno potažením DNA na biodegradovatelné korálky, které jsou účinně transportovány do buněk.

Jakýkoliv nosič známý odborníkům v oboru může být použit ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu a typ nosiče závisí na způsobu podání. Pro parenterální podání, jako je podání podkožní injekcí, je nosičem obvykle voda, salinický roztok, alkohol, tuk, vosk nebo pufr. Pro orální podání může být použit jakýkoliv z výše uvedených nosičů a nebo pevný nosič, jako je manitol, laktosa, škrob, stearan hořečnatý, sacharin sodný, talek, celulosa, glukosa, sacharosa a uhličitan hořečnatý. Biodegradovatelné mikrosféry (například polylaktát-polyglykolát) mohou být také použity jako nosiče pro farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu.

Ve vakcínách podle předkládaného vynálezu může být použito jakékoliv z mnoha imunostimulačních činidel. Například může být použito adjuvans. Většina adjuvans obsahuje substance chránící antigen před rychlou degradací, jako je hydroxid hlinitný nebo anorganický olej, a činidlo stimulující imunitní odpověď, jako je lipid A nebo proteiny z Bordetella pertussis nebo Mycobacterium tuberculosis. Vhodná adjuvans jsou komerčně dostupná, jako například Freundovo nekompletní a kompletní adjuvans (Difco Laboratories, Detroit, MI), Měrek adjuvans 65 (Měrek and Company, lne., Rahway, NJ), soli hliníku, jako je hydroxid hlinitý ve formě gelu (kamenec) nebo fosforečnan hlinitý; soli vápníku, železa nebo zinku; nerozpustné suspenze acylovaného tyrosinu; acylované sacharidy; kationtově nebo aniontově derivatizované pólysacharidy, polyfosfazeny; biodegradovatelné mikrosféry, monofosforyl lipid A a quil A. Jako adjuvans mohou být také použity cytokiny, jako je * 9 ·· 9999 • « • 999

GM-CSF nebo interleukin-2, -7 nebo -12.

Ve vakcínách podle předkládaného vynálezu je adjuvans takové, aby indukovalo imunitní odpověď především Thl typu. Vysoké koncentrace cytokinů Thl typu (například IFN-gamma, IL-2 a IL-12) indukují převážně buněčnou imunitní reakci na podaný antigen. Naopak, vysoké koncetrace cytokinů Th2-typu (například IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a TNF-beta) upřednostňují humorální imunitní reakci. Po aplikaci vakcíny podle předkládaného vynálezu dojde u pacienta k imunitní reakci, která zahrnuje reakci Thl- a Th-2 typu. Ve výhodném provedení je reakce převážně Thl-typu a koncentrace cytokinů Thl-typu se zvyšuje více než koncentrace cytokinů Th2-typu. Koncentrace, těchto cytokinů mohou být hodnoceny za použití standardních testů. Pro přehled skupin cytokinů viz Mosmann and Cofman, Ann. Rev. Immunol. 7: 145-173, 1989.

Výhodnými adjuvans pro vyvolání odpovědi převážně Thl-typu jsou, například, kombinace monofosforyllipidu A, výhodně

3-de-0-acetyl-monofosforyl-lipidu A (3D-MPL) a soli hliníku. MPL adjuvans jsou dostupná od Corixa Corporation (Seattle, WA; viz US patenty č. 4436727; 4877611; 4866034; a 4912094). Oligonukleotidy obsahující CpG (ve kterých je CpG dinukleotid nemethylovaný) také indukují přednostně Thl odpověď. Takové oligonukleotidy jsou dobře známé a jsou popsány, například, ve WO 96/02555 a ve WO 99/33488. Imunostimulační DNA sekvence jsou popsány, například, v Sáto et al., Science 273: 352 (1996). Jiným výhodným adjuvans je saponin, výhodně QS21 (Aquila Biopharmaceuticals lne., Framingham, ΜΆ), který může být použit samostatně nebo v kombinaci s jinými adjuvans. Účinným systémem je například kombinace monofosforyl-lipidu A a saponinového derivátu, jako je kombinace QS21 a 3D-MPL, jak je popsána ve WO 94/00153, nebo méně reaktogenní prostředek, ve kterém je QS21 oslaben cholesterolem, jak je popsána ve WO 96/33739. Dalšími výhodnými prostředky jsou emulze olej-ve-vodě a tokoferol. Zejména účinný adjuvantní prostředek obsahuje QS21, 3D-MPL a tokoferol v emulzi olej-ve-vodě, jak je popsáno ve WO 95/17210.

Dalšími výhodnými adjuvans jsou Montanide ISA 720 (Seppic, France), SAF (Chiron, California, USA), ISCOMS (CSL), MF-9 (Chiron), SBAS série adjuvans (například SBAS-2 nebo SBAS-4, od SmithKline Beecham, Rixensart, Belgie), Detox (Ribi Immunochem Research lne., Hamilton, MT), RC-529 (Ribi Immunochem Research lne., Hamilton, MT) a aminoalkyl-glukosamidin-4-fosfáty (AGP).

Jakákoliv zde popsaná vakcína může být připravena za použití dobře známých metod, které vedou ke smísení antigenu, imunostimulačního činida a vhodného nosiče nebo přísady. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podány jako součást prostředku s prodlouženým uvolňováním (t.j. prostředku jako je kapsle, porézní materiál nebo gel (složený například z polysacharidů), který po aplikaci pomalu uvolňuje sloučeninu). Takové prostředky mohou být připraveny dobře známými technikami (viz např. Coombes et al., Vaccine 14: 1429-1438, 1996) a jsou podány například orálně, rektálně nebo podkožní implantací, nebo implantací do daného cílového místa. Prostředky s prodlouženým uvolňováním mohou obsahovat polypeptid, polynukleotid nebo protilátku obsaženou v matrici a/nebo obsaženou v zásobníku ohraničeném membránou kontroluj ící rychlost uvolňování.

Nosiče pro použití v takových prostředcích jsou biokompatibilní a mohou být také biodegradovatelné; výhodně poskytuje prostředek relativně konstantní rychlost uvolňování aktivní složky. Mezi takové nosiče patří mikročástice póly(laktid-ko-glykolidu), stejně jako polyakrylát, latex, škrob, celulosa a dextran. mezi další nosiče se zpomaleným uvolňováním patří supramolekulové biovektory, které obsahují nekapalné • « v • · · • 4 · ♦ · · · ·· ·*

hydrofilní jádro (například zesítěný polysacharid nebo oligosacharid) a, volitelně,zevní vrstvu obsahující amfifilní sloučeninu, jako je fosfolipid (viz např. US patent č. 5151254 a PCT přihlášky č. WO 94/20078, WO 94/23701 a WO 96/06638). Množství aktivní sloučeniny obsažené v prostředku s prodlouženým uvolňováním závisí na místě implantace, rychlosti a předpokládaném trvání uvolňování a na typu léčeného onemocnění.

Jakékoliv z mnoha známých přepravních vehikul může být použito ve farmaceutických prostředcích a vakcínách pro usnadnění produkce imunitní reakce specifické pro antigen, která je namířena proti nádorovým buňkám. Mezi přepravní vehikula patří buňky prezentující antigen (APC), jako jsou dendritické buňky, makrofágy, B-lymfocyty a jiné buňky, které mohou být upraveny tak, aby byly účinnými APC. Takové buňky mohou být, ale nemusí, geneticky modifikovány za účelem zvýšení kapacity pro prezentaci antigenu, pro zlepšení aktivace a/nebo udržování aktivity T-lymfocytů, pro to, aby měly sami o sobě protinádorový účinek a/nebo pro to, aby byly imunologicky kompatibilní s příjemcem (například aby měly odpovídající HLA haplotyp). APC mohou být izolovány z různých biologických kapalin a orgánů, včetně nádorových a perinádorových tkání, a mohou být autologní, allogenní, syngenní nebo xenogenní.

Některá výhodná provedení předkládaného vynálezu využívají dendritických buněk nebo jejich progenitorů jako buněk prezentujících antigen. Dendritické buňky jsou výkonými APC (Bancherau and Steinman, Nátuře 392: 245-251) a bylo prokázáno, že jsou účinné jako fyziologické adjuvans pro vyvolání profylaktické nebo terapeutické protinádorové imunity (viz Timmerman and Levý, Ann. Rev. Med. 50: 507-529, 1999). Obecně, dendritické buňky mohou být identifikovány podle svého typického tvaru (hvězdicovitý in šitu, s vyznačenými cytoplasmatickými výběžky (dendrity) viditelnými in vitro) a podle schopnosti vychytávat, zpracovávat • · • · · · a prezentovat antigen s vysokou účinností, a podle schopnosti aktivovat naivní T-lymfocyty. Dendritické buňky mohou být samozřejmě zpracovány tak, aby exprimovaly na svém povrchu specifické receptory nebo ligandy, které se nevyskytují běžně na dendritických buňkách in vivo nebo ex vivo, a takové modifikované dendritické buňky spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Alternativně k dendritickým buňkám mohou být ve vakcínách použity secernované vesikuly dendritických buněk naplněné antigenem (nazývané exosomy) (viz Zitvogel et al., Nátuře Med. 4: 594-600, 1998) .

Dendritické buňky a jejich progenitory mohou být získány z periferní krve, kostní dřeně, buněk infiltrujících nádor, buněk infiltrujících perinádorovou tkáň, lymfatických uzlin, sleziny, kůže, pupečníkové krve nebo z jakékoliv vhodné tkáně nebo tekutiny. Dendritické buňky mohou být například diferencovány ex vivo přidáním kombinace cytokinů, jako je GM-CSF, IL4, IL-13 a/nebo TNFalfa, do kultury monocytů získaných z periferní krve. Alternativně mohou být CD34 pozitivní buňky získáné z periferní krve, pupečníkové krve nebo kostní dřeně diferencovány na dendritické buňky přidáním kombinace GM-CSF, IL3, TNFalfa, CD40 ligandu, LPS, flt3 ligandu a/nebo jiných sloučenin, které indukují zrání a proliferaci dendritických buněk, do kultivačního media.

Dendritické buňky jsou obecně děleny na nezralé a zralé buňky, což odlišuje dva dobře charakterizované fenotypy. Nicméně, toto rozdělení by nemělo vylučovat všechny možné mezistupně diferenciace. Nezralé dendritické buňky jsou charakterizovány jako APC s vysokou kapacitou pro -vychytávání antigenu a jeho zpracování, což koreluje s vysokou expresí Fc-gamma receptoru a mannosového receptoru. Zralý fenotyp je charakterizován nižší expresí těchto markérů, ale vysokou expresí.povrchových molekul odpovědných za aktivaci T-lymfocytů, jako jsou MHC třídy I a II, adhesní molekuly (například CD54 a CDU) a kostimulační molekuly (například CD40, CD80, CD86 a 4-1BB).

APC mohou být transfektovány polynukleotidem kódujícím polypeptid podle předkládaného vynálezu (nebo jeho část nebo variantu) tak, že polypeptid nebo jeho imunogenní část je exprimován na povrchu buněk. Taková transfekce může proběhnout ex vivo a prostředky nebo vakcíny obsahující takové transfektované buňky mohou být potom použity pro terapeutické účely, jak je zde popsáno. Alternativně může být vehikulum pro přenos genu, které je zaměřeno na dendritické buňky nebo na jiné buňky prezentující antigen, podáno pacientovi, což vede k transfekci, která probíhá in vivo. In vivo a ex vivo transfekce dendritických buněk může být provedena, například, za použití jakýchkoliv metod známých v oboru, jako jsou metody popsané ve WO 97/24447, nebo technika genového děla popsaná v Mahvi et al., Immunology and Cell Biology, 75: 456-460, 1997. Naplnění dendritických buněk antigenem může být dosaženo inkubací dendritických buněk nebo progenitořových buněk s polypeptidem, DNA (holou nebo v plasmidovém vektoru) nebo RNA; nebo s rekombinantní bakterií nebo virem (například virem vakcinie, drůbežích neštovic, adenovirem nebo lentivirem) exprimujícím antigen. Před naplněním může být polypeptid kovalentně konjugován na imunologický partner, který napomáhá T-lymfocytům (například nosič). Alternativně mohou být dendritické buňky pulsovány nekonjugovaným imunologickým partnerem, samostatně nebo za přítomnosti polypeptidu.

Vakcíny a farmaceutické prostředky mohou být připraveny ve formě jednodávkových nebo vícedávkových kontainerů, jako jsou uzavřené ampule nebo fioly. Takové zásobníky jsou výhodně hermeticky uzavřeny, aby byla zachována sterilita prostředku do použití, obecně mohou být prostředky skladovány jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech.

• · t ·

Alternativně může být vakcína nebo farmaceutický prostředek skladována v lyofilizované stavu vyžadujícím pouze přidání sterilní kapaliny před použitím.

Popsané farmaceutické prostředky a vakcíny mohou být použity například pro terapii karcinomu prsu u pacienta. Termín pacient, jak je zde použit, označuje teplokrevného živočicha, výhodně člověka. Pacient může, ale nemusí být postižen nádorem prsu.

V souladu s tím mohou být farmaceutické prostředky a vakcíny podle předkládaného vynálezu použity pro prevenci vzniku karcinomu prsu nebo pro léčbu pacientů postižených karcinomem prsu. Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podány buď před, nebo po chirurgickém odstranění primárního nádoru a/nebo po aplikaci radioterapie nebo běžné chemoterapie. Pro prevenci nebo zpomalení vývoja karcinomu prsu mohou být farmaceutické prostředky nebo vakcíny obsahující jeden nebo více polypeptidů podle předkládaného vynálezu podány pacientovi. Alternativně může být podána holá DNA nebo plasmidovy nebo virový vektor kódující polypeptid. Pro léčbu pacientů s karcinomem prsu může farmaceutický prostředek nebo vakcína obsahovat jeden nebo více polypeptidů, protilátek nebo polynukleotidů komplementárních k DNA kódující polypeptid podle předkládaného vynálezu (například protismyslnou RNA nebo protismyslné deoxyribonukleotidové oligonukleotidy).

Způsoby a frekvence podání, stejně jako dávkování, se velmi liší mezi jedinci, a mohou být určeny za použití standardních technik. Obecně, farmaceutické prostředky a vakcíny mohou být podány injekčně (například podkožně, intrakutáně, intramuskulárně nebo intravenosně) , intranasálně (například aspirací) nebo orálně. Výhodně se během 52 týdnů aplikuje 1 až 10 dávek. Výhodně se podá 6 dávek, v intervalu 1 měsíce, a potom mohou být periodicky aplikovány dosycovací vakcinace. Jiné protokoly mohou být vhodné pro jednotlivé pacienty. Vhodná dávka je množství sloučeniny,

které při podání výše uvedenými způsoby vyvolá protinádorovou imunitní reakci. Taková reakce může být sledována měřením protinádorových protilátek u pacienta nebo podle vakcinou indukovaného generování cytolytických efektorových buněk schopných usmrcovat nádorové buňky od pacienta in vitro. Takové vakcíny by také měly být schopny vyvolat imunitní odpověď, která vede ke zlepšení klinického stavu (například častější remise, kompletní nebo parciální, nebo delší intervaly přežívání bez onemocnění) u vakcinovaných pacientů ve srovnání s nevakcinovánými pacienty. Obecně, pro farmaceutické prostředky a vakcíny obsahující jeden nebo více polypeptidů je množství každého polypeptidu v rozmezí od přibližně 25 ug do 5 mg na kg tělesného hmotnosti pacienta. Vhodné dávky se liší podle velikosti pacienta, ale obvykle jsou v rozmezí od přibližně 0,1 ml do přibližně 5 ml.

Polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v adoptivní imunoterapii pro léčbu nádorů. Adoptivní terapie může být rozdělena na aktivní nebo pasivní imunoterapii. Při aktivní imunoterapii léčba spočívá v in vivo stimulaci endogenního imunitního systému hostitele k reakci proti nádorům pomocí podání činidel modifikujících imunitní odpověď (jako jsou zde například nádorové vakcíny, bakteriální adjuvans a/nebo cytokiny).

Při pasivní imunoterapii léčba spočívá v podání biologických činidel majících imunoreaktivitu proti nádoru (jako jsou efektorové buňky nebo protilátky), která mohou přímo nebo nepřímo zprostředkovat protinádorové účinky a nejsou závislá nutně na intaktním imunitním systému hostitele. Příklady efektorových buněk jsou T-lymfocyty jak byly uvedeny výše, T-lymfocyty (například CD8+ cytotoxické T-lymfocyty a CD4+ T-helper nádor infiltrující lymfocyty), zabíječi (jako jsou přirození zabíječi a zabíječi aktivovaní lymfokiny), B-lymfocyty a buňky prezentující antigen (jako jsou dendritické buňky a makrofágy) exprimující popsané • ·

antigeny. Polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být také použity pro generování protilátek nebo anti-idiotypových protilátek (jak byly popsány výše a v US patentu č. 4918164) pro pasivní imunoterapii.

Efektorové buňky mohou být získány v dostatečných množstvích pro adoptivní imunoterapii kultivací in vitro. Kultivační podmínky pro namnožení jediného T-lymfocytu specifického pro antigen na počet několika milionů za zachování rozpoznávání antigenu in vivo jsou dobře známé v oboru. Takové in vitro kultivační podmínky obvykle využívají intermitentní stimulace antígenem, často za přítomnosti cytokinů (jako je IL-2) a nedělících se podpůrných buněk. Jak bylo uvedeno výše, imunoreaktivní polypeptidy podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro rychlou expanzi kultur T-lymfocytů specifických pro antigen za účelem získání dostatečného počtu buněk pro imunoterapii. Konkrétně, buňky prezentující antigen, jako jsou dendritické buňky, makrofágy nebo B-lymfocyty, mohou být pulsovány imunoreaktivními polypeptidy nebo transfektovány jedním nebo více polynukleotidy za použití standardních technik známých v oboru. Kultivované efektorové buňky pro použití v terapii musí být schopny růstu a distribuce a musí dlouhodobě přežívat in vivo. Studie prokázaly, že růstu a dlouhodobého přežívání kultivovaných efektorových buněk může být in vivo dosaženo opakovanou stimulací antígenem společně s IL-2 (viz například Cheever et al., Immunological Reviews 157: 177, 1999) .

Polypeptidy podle předkládaného vználezu mohou být také použity pro generování a/nebo izolaci T-lymfocytů reaktivních s nádorem, které mohou být podány pacientovi. V jedné technice mohou být T-lymfocytární linie specifické pro antigen generovány in vivo imunizací krátkými peptidy odpovídajícími imunogenním částím popsaných polypeptidů. Získané CD8+ CTL klony specifické pro

antigen mohou být izolovány od pacienta, expandovány za použití standardních technik tkáňové kultivace a navráceny pacientovi.

Alternativněmohou být peptidy odpovídající imunogenním částím polypeptidů použity pro přípravu podsady T-lymfocytů reaktivních s nádorem pomocí selektivní in vitro stimulace a expanze autologiních T-lymfocytů za zisku T-lymfocytů specifických pro antigen, které mohou být potom přeneseny do pacienta, jak je popsáno, například, v Chang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 22(3), 213, 1996.

V dalším provedení mohou být syngenní nebo autologní dendritické buňky pulsovány peptidy odpovídajícími alespoň imunogenní části polypeptidů podle předkládaného vynálezu. Vzniklé dendritické buňky specifické pro antigen mohou být buď podány pacientovi, nebo mohou být použity pro stimulaci T-lymfocytů za zisku T-lymfocytů specifických pro antigen, které mohu být potom podány pacientovi. Použití peptidem pulsovaných dendritických buněk pro generování T-lymfocytů specifických pro antigen a následné použití takových T-lymfocytů specifických pro antigen pro eradikaci nádorů v myším modelu bylo popsáno v Cheever et al. (Therapy With Cultured T Cells: Principles Revisited, Immunological Reviews, 157: 177, 1997).

Dále, vektory exprimující popsané polynukleotidy mohou být vloženy do kmenových buněk odebraných od pacienta, které mohu být klonálně propagovány in vitro za účelem autologní transplantace stejnému pacientovi. V jednom provedení jsou buňky imunitního systému, jako jsou T-lymfocyty, izolovány z periferní krve pacienta, za použití komerčně dostupných systémů pro separaci buněk, jako je CellPro Incorporateďs (Bothell, WA) CEPRATE™ systém (viz US patent 5240856; US patent č. 5215926; WO 89/06280; WO 91/16116 a WO 92/07243). Separované buňky se stimulují jedním

ΦΦ·Φ • φ φφφφ nebo více imunoreaktivními polypeptidy obsaženými v přepravním vehikulu, jako jsou mikrosféry, za zisku T-lymfocytů specifických pro antigen. Populace T-lymfocytů specifických pro nádorový antigen se potom expanduje za použití standardních technik a buňky se podaj í zpět pacientovi.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Příprava cDNA specifických pro karcinom prsu za použití diferenciální zobrazovací RT-PCR

Tento příklad ilustruje přípravu cDNA molekul kódujících polypeptidy specifické pro karcinom prsu za použití diferenciálního zobrazovacího vyhledávání.

A. Příprava B18Agl cDNA a charakterizace exprese mRNA

Vzorky tkáně se připravily z karcinomu prsu a z normální tkáně od pacienta s karcinomem prsu, který byl potvrzen patologem po odstranění. Normální RNA a nádorová RNA byly extrahovány ze vzorků a mRNA byla izolována a přeměněna na cDNA za použití (dT)_i2AG (SEQ ID NO: 130) ukotveného 3' primerů. Potom se provedla diferenciálně zobrazovací RT-PCR za použití náhodně vybraného primem (CTTCAACCTC) (SEQ ID NO: 103). Amplifikační podmínky byly standardní pufr obsahující 1,5 mM MgCl₂, 20 pmol primerů, 500 pmol dNTP a 1 jednotku Taq DNA polymerasy (Perkin Elmer, Branchburg, NJ). 40 cyklů amplifikace se provedlo za použití denaturace při 94 °C po dobu 30 sekund, tepelného zpracování při 42 °C po dobu 1 minuty a extenze při 72 °C po dobu 30 sekund. Získal se otisk RNA obsahující 76 amplifikovaných produktů. Ačkoliv byl otisk RNA karcinomu prsu z více než 98% identický jako otisk RNA normální tkáně prsu, byl opakovaně pozorován proužek specifický pro nádor. Tento proužek se vyřízl z gelu barveného stříbrem, subklonoval se do T-vektoru (Novagen, Madison, WI) a sekvencoval se.

Sekvence cDNA, označené jako B18Agl, je uvedena v SEQ ID NO: 1. Prohledávání GENBANK a EMBL databází ukázalo, že klonovaný Bi8Agi fragment je ze 77% identický s endogenním lidským retrovirovým elementem S71, což je zkrácený retrovirový element homologní k viru opičího sarkomu (SSV). S71 obsahuje nekompletní gag gen, část pol genu a strukturu podobnou LTR na 3'-konci (viz Werner et al., Virology 174: 225-238 (1990)). B18Agl obsahuje také tři samostatné a nekompletní čtecí rámce pokrývající region, který vykazuje význanou homologii s různými gag proteiny retrovirů, které infikují savce. Dále, homologie k S71 není přítomna pouze v gag genu, ale zahrnuje několik kb sekvence včetně LTR.

B18Agl-specifické PCR primery byly syntetizovány pomocí počítačové analýzy. RT-PCR amplifikace (94 °C, 30 sekund; 60 °C -> 42 °C, 30 sekund; 72 °C, 30 sekund, 40 cyklů) potvrdila, že B18Agl představuje skutečnou mRNA sekvenci přítomno v relativně vysokém množství ve tkáni karcinomu prsu pacientů. Primery použité pro amplifikaci byly B18Agl-l (CTG CCT GAG CCA CAA ATG) (SEQ ID NO: 128) a B18Agl-4 (CCG GAG GAG GAA GCT AGA GGA ATA) (SEQ ID NO: 129) při 3,5 mM koncentraci hořčíku a pH 8,5, a B18Agl-2 (ATG GCT ATT TTC GGG GCC TGA CA) (SEQ ID NO: 126) a B18Agl-3 (CCG GTA TCT CCT CGT GGG TAT T) (SEQ ID NO: 127) při 2 mM koncentraci hořčíku a pH 9,5. Stejné pokusy prokázaly nízkou nebo nulovou expresi v normální tkáni prsu od pacientů (viz obr. 1). RT-PCR byla potom použita pro průkaz toho, že B18Agl mRNA je přítomna v devíti dalších vzorcích karcinomu prsu (od Brazilských a Amerických pacientů), ale nepřítomna nebo přítona v zanedbatelném množství ve tkáni normálního prsu od každého pacienta s nádorem. RT-PCR • · · · ·· ···« • · • · ·· • · • · · · •t ···· analýza také ukázala, že B18Agl transkript není přítomen v různých normálních tkáních (včetně lymfatické uzliny, myokardu a jater) a že je přítomen v malém množství v PBMC a plících. Přítomnost B18Agl mRNA ve vzorcích karcinomu prsu a její nepřítomnost ve tkáni normálního prsu byla potvrzena Northernovým přenosem, jak je uvedeno na obr. 2.

Různá exprese B18Agl ve tkáni karcinomu prsu byla také potvrzena testem chránění před RNAsou. Obr. 3 ukazuje množství B18Agl mRNA v různých tkáních, jak bylo určeno čtyřmi různými testy ochrany před RNAsou. Dráhy 1-12 representují různé vzorky normálního prsu, dráhy 13-25 representují různé vzorky karcinomu prsu; dráhy 26-27 representují vzorky z normální prostaty; dráhy 28-29 representují vzorky karcinomu prostaty; dráhy 30-32 representují vzorky karcinomu střeva; dráha 33 representuje normální aortu; dráha 34 representuje normální tenké střevo; dráha 35 representuje normální kůži; dráha 36 representuje normální lymfatickou uzlinu; dráha 37 representuje normální vaječník; dráha 38 representuje normální játra; dráha 39 representuje normální kosterní sval; dráha 40 representuje normální žaludek; dráha 41 representuje normální žaludek; dráha 42 representuje normální plíce; dráha 43 representuje normální ledviny; a dráha 44 representuje normální slinivku břišní. Srovnání mezi experimenty bylo usnadněno použitím RNA pro beta-aktin jako pozitivní kontroly v každém testu a normalizací výsledků různých testů k této pozitivní kontrole.

RT-PCR a Southernův přenos ukázaly, že B18Agl lokus je přítomen v lidské genomové DNA jako jediná kopie endogenního retrovirového elementu. Genomový klon velikosti přibližně 12-18 kb byl izolován za použití prvotní B18Agl sekvence jako sondy. Xbal trávením byly také izolovány čtyři další subklony. Další retrovirové sekvence získané z konců Xbal trávení těchto klonů (lokalizovaných na obr.

4) jsou uvedeny v SEQ ID NO: 3 - SEQ ID NO: 10, kde SEQ ID NO: 3 ukazuje lokalizaci sekvence označené 10 na obr. 4, SEQ ID NO: 4 ukazuje lokalizaci sekvence označené 11-29, SEQ ID NO: 5 ukazuje lokalizaci sekvence označené 3, SEQ ID NO: 6 ukazuje lokalizaci sekvence označené 6, SEQ ID NO: 7 ukazuje lokalizaci sekvence označené 12, SEQ ID NO: 8 ukazuje lokalizaci sekvence označené 13, SEQ ID NO: 9 ukazuje lokalizaci sekvence označené 14 a SEQ ID NO: 10 ukazuje lokalizaci sekvence označené 11-22.

Následné studie ukázaly, že 12-18 kb genomový klon obsahuje retrovirový element velikosti přibližně 7,75 kb, jak je uvedn na obr. 5A a 5B. Sekvence tohoto retrovirového elementu je uvedena v SEQ ID NO: 141. Očíslovaná linie na horním okraji obr. 5A představuje kódující řetězec retrovirového genomového klonu. Rámeček pod touto linií ukazuje pozici vybraných restrikčních míst. Šipky ukazují různé překrývající se klony použité pro sekvencování retrovirového elementu. Směr šipek ukazuje, zda sekvence z jednou pasážovaného subklonu odpovídá kódujícímu nebo rpotismyslnému řetězci. Obr. 5B je schématický diagram retrovirového elementu obsahujícího Bi8Agl. ukazující organizaci virových genů v elementu. Otevřené rámečky odpovídají předpokládaným čtecím rámcům, od methioninu, zjištěným v elementu. Každý ze šesti pravděpodobných čtecích rámců je uveden, jak je znázorněno nalevo od rámečků, s rámci 1-3 odpovídajícími rámcům zjištěným na kódujícím řetězci.

Za použití cDNA SEQ ID NO: 1 jako sondy se získala delší cDNA (SEQ ID NO: 227) , která obsahuje drobné nukleotidové odlišnosti (méně než 1%) ve srovnání s genomovou sekvencí uvedenou v SEQ ID NO: 141.

B. Příprava cDNA molekul kódujících jiné polypeptidy specifické pro karcinom prsu ··»· ·· ·· ··*· », ,,

I ? · » · · · • · »·» ' ' , * · · · · · φ • · · · · , ·· ··· »· ····

Připravily se normální RNA a nádorová RNA a mRNA se izolovala a přeměnila se na cDNA za použití (dT)₁₂AG ukotveného 3' primerů, jak bylo popsáno výše. Diferenciálně zobrazovací PCR se potom provedla s náhodně vybranými primery SEQ ID NO: 87-125. Amplifikační podmínky byly stejné jako výše a proužky specifické pro otisk RNA nádoru byly vyříznuty z gelu barveného stříbrem, byly subklonovány bud' do T-vektoru (Novagen, Madison, wi) nebo do pCRII vektoru (Invitrogen, San Diego, CA) a sekvencovaly se. Sekvence jsou uvedeny v SEQ ID NO: 11 - SEQ ID NO: 86. Bylo zjištěno, že ze 79 izolovaných sekvencí je 67 sekvencí nových (SEQ ID NO: 11-26 a 28-77) (viz též obr. 6-20).

Prodloužená DNA sekvence SEQ ID NO: 290) pro antigen B15Agl (původně identifikovaná částečná sekvence uvedená v SEQ ID NO: 27) byla získána v dalších pokusech. Srovnání sekvence SEQ ID NO: 290 se sekvencemi v genové bance provedené způsobem popsaným výše ukázalo homologii se známým lidským genem pro beta-A aktivin. Další pokusy vedly k izolaci kompletní cDNA sekvence pro antigen B12GT1 (též označovaný jako B311D; původně identifikovaný jako částečná cDNA sekvence uvedená v SEQ ID NO: 56). Kompletní sekvence je uvedena v SEQ ID NO: 307 a příslušná aminokyselinová sekvence je uvedena v SEQ ID NO: 308. Další pokusy vedly k izolaci sestřihové varianty B311D. Klon B311D SEQ ID NO: 316 byl sekvencován a Xhol/Notl fragment z tohoto klonu byl přečištěn na gelu a byl značen ³²P-cDTP pomocí náhodného primingu pro použití jako sodná pro další prohledávání za účelem získání další sekvence B311D genu. Dvě frakce bakteriální knihovny cDNA lidského karcinomu prsu byly prohledávány za použití standardních technik. Jeden z klonů izolovaných tímto způsobem vedl k zisku další sekvence, která obsahovala póly A+ koncovku. Určená cDNA sekvence tohoto klonu (označená jako B311D_BT1_1A) je uvedena v SEQ ID NO: 317. Bylo zjištěno, že sekvence SEQ ID NO: 316 a 317 jsou identické v 464 bp regionu a začínají se odlišovat poblíž póly A+ ·«*· ·· «· ··>· • · · · · · ♦ · · ♦ « ·«· • · · · · · · • ·

sekvence SEQ ID NO: 317.

Další testy identifikovaly dalších 146 sekvencí (SEQ ID NO: 142-289), ze kterých se 115 jevilo jako nové sekvence (SEQ ID NO: 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271,273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288 a 291). Podle znalostí předkladatelů vynálezu nebylo u žádné z výše identifikovaných sekvencí ukázáno, že by byla exprimována ve vyšším množství ve tkáni karcinomu prsu než v normální tkáni prsu.

V dalších pokusech bylo izolováno několik různě sestřižených forem B18Agl (též označovaného jako B305D), kde každá alternativně sestřižená forma obsahovala trochu jinou verzi B18Agl kódujícího rámce. Sestřihové spojovací sekvence definují jednotlivé exony, které - v různých uspořádáních a formách - tvoří alternativně sestřižené formy, byly navrženy primery pro stanovení charakteru exprese každého exonu za popužití RT-PCR, jak je popsáno dále. Bylo zjištěno, že každý exon má stejný charakter exprese jako původní B18Agl klon, kde tato exprese je specifická pro karcinom prsu, normální prostatu a normální varlata. Určené cDNA sekvence pro izolované exony kódující protein jsou uvedeny v SEQ ID NO: 292-298, v příslušném pořadí. Předpokládané aminokyselinové sekvence odpovídající sekvencím SEQ ID NO: 292 a 298 jsou uvedeny v SEQ ID NO: 299 a 300. Další pokusy využívající rychlé amplifikace konců cDNA (RACE), 5'specifického primeru k jedné z alternativně sestřižených forem B18Agl uvedených výše a adenokarcinomu prsu vedly k izolaci tří dalších příbuzných forem s alternativním sestřihem, které byly označeny jako izoformy B11C-15, B11C-8 a BllC-9,16. Určené cDNA sekvence pro tyto izoformy jsou uvedeny v SEQ ID NO: 301-303 a příslušné aminokyselinové sekvence jsou uvedeny v SEQ ID NO: 304-306.

• · · • · »«· • · · · • a a »· ··* »*· >· •» · a •» a •· · • a a •a ··#»

V dalších pokusech provedených na B305D izoformě A (cDNA sekvence uvedená v SEQ ID NO: 292) bylo zjištěno, že cDNA sekvence (SEQ ID NO: 313) obsahuje další guanidinový zbytek v pozici 884, což vede k posunu otevřeného čtecího rámce. Určená DNA sekvence tohoto ORF je uvedena v SEQ ID NO: 314. Tento posun čtecího rámce vede k zisku proteinové sekvence (uvedené v SEQ ID NO: 315) o 293 aminokyselinách, která obsahuje C-koncovou doménu společnou s dalšími izoformami B305D, ale odlišnou v N-koncovém regionu.

Příklad 2: Příprava B18Agl DNA z lidské genomové DNA

Tento příklad ilustruje přípravu B18Agl DNA amplifikací z lidské genomové DNA.

B18Agl DNA může být připravena z 250 ng lidské genomové DNA za použití 20 pmol primerů specifických pro B18Agl, 500 pmol dNTPS a 1 jednotky Taq DNA polymerasy (Perkin Elmer, Branchburg, NJ), za použití následujících amplifikačních parametrů: denaturace při 94 °C po dobu 30 sekund, tepelného zpracování při 60 °C až 42 °C po dobu 30 sekund, se snížením teploty o 2 °C každé dva cykly, a extenze při 72 °C po dobu 30 sekund. Poslední krok (teplota zpracování 42 °C) byl opakován 25-krát. Primery byly vybrány za použití počítačové analýzy. Syntetizovanými primery byly B18Agl-l, B18Agl-2, B18Agl-3 a B18Agl-4. Primery mohou být použity v následujících párech: 1+3, 1+4, 2+3 a 2+4.

Po gelové elektroforese byl proužek odpovídající B18Agl DNA vyříznut z gelu a subklonován do vhodného vektoru.

Příklad 3: Příprava B18Agl DNA z cDNA karcinomu prsu

Tento příklad ilustruje přípravu B18Agl DNA amplifikací z cDNA lidského karcinomu prsu.

·· ·0·0 • · • 000

• 4#·	0*
•	• ·
	• 0
•	• 0 *
• 0	* 0
• 0	• 0

·· 0000 » · · * · 000 • · 0 • · · *0 ··*

• v	0*
9	•	9 0
9	•	0
9 0	«	•
*	*	•
*·	• »00

První řetězec cDNA se syntetizoval z RNA připravené ze tkáně lidského karcinomu prsu v reakční směsi obsahující 500 ng póly A+ RNA, 200 pmol primeru (T)₁₂AG (t.j. TTT TTT TTT TTT AG) (SEQ ID NO: 130), IX pufru pro reverzní transkriptasu pro první řetězec, 6,7 mM DTT, 500 mmol dNTP a 1 jednotky AMV nebo MMLV reverzní transkriptasy (od jakéhokoliv dodavatele, jako je Gibco-BRL (Grand Island, NY)) v konečném objemu 30 ul. Po syntézy prvního řetězce se cDNA naředí přibližně 25-násobně a 1 ul se použije pro amplifikaci, jak je popsána v příkladu 2. Ačkoliv některé páry primerů mohou vést k zisku heterogenní populace transkriptů, primery B18Agl-2 (5' ATG GCT ATT TTC GGG GGC TGA CA) (SEQ ID NO:

126) a B18Agl-3 (5' CCG GTA TCT CCT CGT GGG TAT T) (SEQ ID NO:

127) vedou k zisku jediného 151 bp produktu amplifikace.

Příklad 4: Identifikace epitopů B18Agl pro B-lymfocyty a T-lymfocyty

Tento příklad ilustruje identifikaci epitopů B18Agl.

Sekvence B18Agl může být testována za použití různých počítačových algoritmů. Pro určení epitopů pro B-lymfocyty může být sekvence testována na hodnoty hydrofobnosti a hydrofilnosti za použití metody prodle Hopp,Prog. Clin. Biol. Res. 172B: 267-77 (1985), nebo alternativně, Cease et al., J. Exp. Med. 164: 1779-84 (1986), nebo Spouge et al., J. Immunol. 138; 204-212 (1987). další MHC třídy II (protilátkové nebo B.lymfocytární) epitopy mohou být určeny za použití programů jako je AMPHI (např. Margalit et al., J. Immunol. 138: 2213 (1987)) nebo za použití metody podle Rothbard and Taylor (například EMBO J., 7: 93 (1988)).

Po identifikaci peptidů (délky 15-20 aminokyselin) za použití těchto technik mohou být jednotlivé peptidy syntetizovány za použití automatizovaných přístrojů pro syntézu peptidů (které jsou • ·· · · ···· ·· ·· ··· · · · ···· • · ·♦··· ·· · • · dostupné od výrobců jako je Perkin Elmer/Applied Biosystems Division, Foster City, CA) a technik jako je Merrifieldova syntéza. Po syntézy mohou být peptidy použity pro testování séra získaného od normálních pacientů a od pacientů s karcinomem prsu pro stanovení toho, zda mají pacienti s karcinomem prsu protilátky reaktivní s peptidy. Přítomnost takových protilátek u pacienta s karcinomem prsu potvrdí imunogenicitu specifického testovaného epitopu pro B-lymfocyty. Peptidy mohou být také testovány na svou schopnost generovat serologickou nebo protilátkovou imunitu u zvířat (myší, krys, králíků, šimpanzů atd.) po imunizaci in vivo. Tvorba antiséra specifického pro peptid po takové imunizaci dále potvrdí imunogenicitu specifických B-lymfocytárních epitopů.

Pro identifikaci T-lymfocytárních epitopů může být B18Agl sekvence testována za použití různých počítačových algoritmů,které mohou identifiovat 8-10 aminokyselinové motivy v B18Agl sekvenci, které se mohou vázat na HLA molekuly MHC třídy II (viz např. Rammensee et al., Immunogenetics 41: 178-228 (1995)). Po syntéze mohou být takové peptidy testovány na svou schopnost vazby na MHC třídy I za použití standardních vazebných testů (například Sette et al., J. Immunol. 153: 5586-92 (1994)) a dále mohou být testovány na svou schopnost vyvolávat tvorbu cytotoxických T-lymfocytů reaktivních s antigenem po in vitro stimulaci pacienta nebo normálních periferních mononukleárních buněk za použití, například, metody podle Bakker et al., Cancer Res. 55: 5330-34 (1995); Visseren et al., J. Immunol. 154: 3991-98 (1995); Kawakami et al., J. Immunol. 154: 3961-68 (1995); a Kast et al., J. Immunol. 152: 3904-12 (1994). Úspěšné in vitro generování T-lymfocytů schopných usmrcovat autologní (nesoucí stejné MHC molekuly třídy I) nádorové buňky po stimulaci peptidem in vitro dále potvrzuje imunogenicitu B18Agl antigenu. Dále, takové peptidy mohou být použity pro cytotoxických T-lymfocytů reaktivních s B18Agl a myším peptidem po in vivo imunizaci myší transgenních pro expresi konkrétního lidského haplotypu MHC třídy II (Vitiello et al., J. Exp. Med. 173: 1007-15 (1991).

Representativní seznam předpokládaných B-lymfocytárních a T-lmfocytárních epitopů, rozdělených porle předpokládaných HLA MHC třídy I vazebných antigenů, je uveden dále:

Předpokládané Th motivy (B-lymfocytární epitopy) (SEQ ID NO: 131-133)

S SGGRTFDDFHRYLLVGI

QGAAQKPINLSKXIEVVQGHDE

SPGVFLEHLQEAYRIYTPFDLSA

Předpokládané HLA A2.1 motivy (T-lymfocytární epitopy) (SEQ ID NO: 134-140)

YLLVGIQGA

GAAQKPINL

NLSKXIEW

EWQGHDES

HLQEAYRIY

NLAFVAQAA

FVAQAAPDS

Příklad 5: Identifikace T-lymfocytárních epitopů BllAgl.

Tento příklad ilustruje identifikaci BllAgl (též B305D) epitopů. Z BllAgl genu byly odvozeny čtyři peptidy, označené jako Bll-8, Bll-1, Bll-5 a Bll-12 (SEQ ID NO: 309-312), v příslušném pořadí.

Lidské CD8+ T-lymfocyty byly aktivovány in vitro k peptidu • · · · · · • * • · · · ·· • · ·

Bil-8 za použití dendritických buněk způsobem podle van Tsai et al. (Critical Reviews in Immunology 18: 65-75, 1998). Získané kultury CD8 T-lymfocytů byly testovány na jejich schopnost rozpoznávat Bll-8 peptid nebo negativní kontrolní peptid, prezentovaný B-LCL linií, JY. Stručně, T-lymfocyty se inkubovaly s autologiními monocyty za přítomnosti 10 ug/ml peptidů, 10 ng/ml IL-7 a 10 ug/ml IL-2 a testovaly se na svou schopnost specificky lyžovat cílové buňky ve standardním testu uvolňování 51-Cr. Jak je uvedeno na obr. 22, kultivovaná linie vykazovala silné rozpoznávání Bll-8 peptidů se slabším rozpoznáváním peptidů Bll-1.

Klon z této CTL linie byl izolován po rychlé expanzi za použití monoklonální protilátky OKT3 a lidského IL-2. Jak je uvedeno na obr. 23, tento klon (označený jako Al), kromě rozpoznávání specifického peptidů rozpoznává také JY LCL transdukované BllAgl geenm. Tato data ukazují, že Bll-8 je přirozeně zpracovávaný epitop BllAgl genu. Dále bylo zjištěno, že tyto T-lymfocyty rozpoznávají a lyžují, za HLA-A2 restrikce, nádorové buněčné linie exprimující BllAgl (obr. 24). T-lymfocyty silně rozpoznávají buňky adenokarcinomu plic (LT-140-22) přirozeně exprimující BllAgl transdukované HLA-A2, stejně jako A2+ buňky karcinomu prsu (CAMA-1) transdukované BllAgl, ale ne netransdukované linie ani jiné negativní nádorové linie (SW620).

Tato data jasně ukazují, že tyto lidské T-lymfocyty rozpoznávají nejen Bll-specifické peptidy, ale také transdukované buňky, stejně jako přirozeně exprimující nádorové linie.

Za použití postupů popsaných výše bylo zjištěno, že CTL linie namířené proti antigenům Bll-5 a Bll-12 byly schopny rozpoznávat cílové struktury potažené peptidem.

• ·· · ·· ♦· · ·♦· ·· • · · · · · · · » · · · · · · · · ·

Příklad 6: Charakterizace genů karcinomu prsu objevených diferenciálně zobrazovací PCR

Specificita a sensitivita genů karcinomu prsu objevených diferenciálně zobrazovací PCR byla určena za použití RT-PCR. Tento postup umožňuje rychlé semikvantitativní hodnocení exprese mRNA genu karcinomu prsu bez použití evlkých množství RNA. Za použití genově specifických primerů jsme testovaly hladinu exprese mRNA v různých tkáních, včetně 8 karcinomů prsu, 5 normálních prsů, 2 karcinomů prostaty, 2 karcinomů tlustého střeva, 1 nádoru plic a 14 dalších normálních dospělých lidských tkání, včetně normální prostaty, tlustého střeva, ledvin, jater, plic, vaječníků, kosterního svalu, kůže, žaludku a varlat.

Pro zajištění semikvantitativního charakteru RT-PCR byl beta-aktin použit jako vnitřní kontrola pro každou z testovaných tkání. Připravila se sériová ředění prvního řetězce cDNA a RT-PCR analýza se provedla za použití primerů specifických pro beta-aktin. Potom se vybralo ředění umožňující lineární rozmezí amplifikace beta-aktinového templátu, které bylo dostatečně sensitivní pro odlišení rozdílů v počátečním počtu kopií. Za použití těchto podmínek se koncentrace beta-aktinu určily pro každou reverzní transkripci z každé tkáně. Kontaminace DNA se minimalizovala zpracováním DNAsou a zajištěním negativního výsledku tehdy, když byl první řetězec cDNA připraven bez přidání reverzní transkriptasy.

Za použití genově specifických primerů byla hladina exprese mRNA určena v různých tkáních. Dosud bylo 38 genů úspěšně vyšetřeno RT-PCR a 5 z nich vykazovalo dobrou specificitu a sensitivitu pro karcinom prsu (B15AG-1, B31GAlb, B38GA2a, B11A1 a B18AGla). Obr. 21A a 21B ukazují výsledky pro tři z těchto genů: B15AG-1 (SEQ ID NO: 27), B31GAlb (SEQ ID NO: 148) a B38GA2a (SEQ ···· ♦ · ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · ♦ ··· · · · · · · · · • · · * · · · · · · · ···· ·· · · · · ·· ·· ·· ·<· ·· ····

ID NO: 157). Tabulka 1 shrnuje hladiny exprese všech těchto genů v normální prsní tkáni a v karcinomech prsu, a také v jiných tkáních.

Tabulka 1: Procento antigenů karcinomu prsu, které jsou exprimovány v různých tkáních

Tkáně prsu	Nadměrná exprese v karcinomu prsu Stejná exprese v normální tkáni a nádoru	84% 16%
Jiné tkáně	Nadměrná exprese v karcinomu prsu, ale ne v jakékolvi normální tkáni	9%
	Nadměrná exprese v karcinomu prsu, ale také exprese v některých normálních tkáních	30%
	Nadměrná exprese v karcinomu prsu a stejná exprese ve všech dalších tkáních	61%

Z uvedeného popisu je jasné, že ačkoliv byla popsána specifická provedení vynálezu, existují různé modifikace, které také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Seznam sekvencí <110> Corixa Croporation et al.

<120> Prostředky a způsoby pro terapii a diagnostiku, karcinomu prsu <130> 210121.41926PC <140> PCT <141> 7.4.2000 <160> 317 <170> FastSEQ pro Windows verze 3.0

<210>	1
<211>	363
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	1

ttagagaccc gacgatttcc ttgtctaagg cacctccagg catgctctta aaactagagg ttt aattgggacc accggtatct cgattgaagt aggcttatcg atttggcatt gattttgctg taattgggac cctcgtgggt cgtccagggg gatttacacc tgtggctcag gaatgaatac ccaaatttct attcagggag catgatgagt ccttttgacc gcagccccag cagtcagctt caagtggagg ctgcccagaa caccaggagt tggcagcccc atagtaaaag ttagagatag gagaactttt acctataaac gtttttagag cgaaaatagc gaaactccaa cctaaaaggt

120

180

240

300

360

363 <210> 2 <211> 121 <212 > PRT <213> Homo sapien <400> 2

Leu Glu Thr

Gin

Leu

Gly Pro Asn Trp

Asp Pro Asn Phe

Ser

Ser Gly

1

5

10

15

Gly

Arg

Thr

Phe

Asp

Phe

His

Arg

Tyr

Leu

Val

Gly

Ile

Gin

20

25

30

Gly

Ala

Gin

Lys

Pro

Ile

Asn

Leu

Ser

Lys

Ala

Ile

Glu

Val

35

40

45

Gin

Gly

His

Asp

Glu

Ser

Pro

Gly

Val

Phe

Leu

Glu

His

Leu

Gin

Glu

50

55

60

Ala

Tyr

Arg

Ile

Tyr

Thr

Pro

Phe

Asp

Leu

Ala

Pro

Glu

Asn

Ser

65

70

75

80

His

Ala

Leu

Asn

Leu

Ala

Phe

Val

Ala

Gin

Ala

Pro

Asp

Ser

Lys

85

90

95

Arg

Lys

Leu

Gin

Lys

Leu

Glu

Gly

Phe

Cys

Trp

Asn

Glu

Tyr

Gin

Ser

100

105

110

Ala

Phe

Arg

Asp

Ser

Leu

^Lys

Gly

Phe

115

120

<210> 3

<211> 1080 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> ^ruzn£vlastnosti <222> (1)...(1080) <223> n = a,t,c nebo G <400 tcttagaatc cacccattta tcttcaaagc caaaaaaggt gtgggaaatt actggtagac tatggtagtt agggtctgat aaacattcaa atgaactgca tgttagtctc tctttacctt gcccatttgg aaaaatctnc ttcttccccc aaacnccccc anggcccgga cctanaaatt > 3 ttcatacccc ggaggagcaa ctaacagatc cctaaaccca gactttacag accttctctg aagtttttac aatggaacgg tggaagctcc ccctaaaaaa cttcccttag ttgaaatcat caaaaatttc tgcccttttc agttaactnt ctccaanccc accnttaaan ttttcttttn gaactcttgg agctacctca aagcagctct gcccaggcca aagtaaaacc gatggactga tcaatgaaat ccttcgcctt attgtgccta acactcttac ccctacttag ntttnggaag. ncaactaatt aaggaaccat tttttnttaa cggccnaagn tngttccngg taaaaaccac gaaaacttta gctcctccgg ccggtgcaca ccgtctccaa acaccgggct agcatttgct catccctcga gtctatagtt tcgacccaga aaaattaatc agttaaggtg gggctgccta tntacgtncc cccatccatt aattcccaaa ggaaggttcc gggtnnggcc nntttnnttt atcagtcacc agccgtttta acctgcgccc gaaaactcac gggtacaaat accaaaaacg cgtgggctgc taatcagtca gctctgggca ttaaaaaccg caccccttac tctttnctta tacgtctccc cctnaacaaa aaangaaccn cttgaatccc taaaagnccn ttcttaaaca tacagtctac agatccccca aggtaaatgc caggagaaaa accttctagt aaactgtcaa ctgttgccat gtaaggcgtt agtagaacgc gtgttaattg tgggctgggt actaaaaaan caacaggtan aggcctgccn cctgctggaa ncccccncna atttggtaaa aaaccctntt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080 <210> 4 <211> 1087 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> r.různé vlastnosti <222> (1)...(1087) <223> n = A,T,C_neboG <400> tctagagctg caagtaggcc tttccatcat atctgtagac gccaggtttc aggttaaaat gattttggat gctttaaagt agttacccta gttttatatt aaaacggant cttgcaanaa acctggaatt acgggtttcc cctcnaatnt cgcctggatc ctttaaacta tttaaggggt ctcaggctcc agctgcagat cctataggct ttttaacttt actgttagtg attccaaatg ttcccatcna cttgctccgt tnctgcntcc anaggccccc tgttttagtt tnggnntang ccgccacagt ctcacctgtg taaaatcatc aaccataccc atccctggaa tcttctgttt aatgcttgtg agaaattaaa ttttggtggt gataaattct tgtccangct caaaattacc nccccccccc aggatggccc gcttaccccc gaggagacct ttgtcttcta ttgttcagac caagagttgt ggaatattcc tgaggaagag aaacgctata attccttcag tagaatcttc ctcncncctt gggaattttn ncctttttcc cggctaattt anntctgacc cccngnngtt gaagaccaga atttattctg ctcagcatat ctggttttgt agattccctg ttcctgtcag aaaaaaattt gaggattaaa tttaatgttc nnttttntnt ttttggccaa cacctccacc gtttttgttt ccntnatcnt tttcctccat gaaaacacag ttttattttg aaaatgaccc ttaaáttact agtagtttcc agaaaaacat tctaccccta ctgccatttc ttgaagaagt ctnntttttt tctccgctnc ccnnggaatt ttagtaaaaa ccccctcngc tnaaattttc

120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900

4 4 4 ttaaaccnat tttttttttn nnncccccan cccaanccgg gtccnccccc angtccccaa cccaaaantc ctatcttttc ctnnaaatat tntggantct tgaatnncgg gttttccctt ttttncctcc cccntntnta angggggttt tttttctccc cccccctctt ttttctttnc

960

1020

1080 cnantnt

1087 <210> 5 <211> 1010 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(1010) <223> n = a,t,c nebo G <400> tctagaccaa agtaaacatt aggtaacaca aggatcactg agacagaatg gggggcctgc naacccacca tttnggggan ccctttgccc aatgtccccn ttcttggtgt ntatnntggn nctgggggaa aggcaggngg ttcctaaaat aaantcctta aaccttttcn gaaatgggag ctccacagtt catactatct gctctaatca tttccactcc ntcanaanaa tccccacanc acntggggaa tgattcncnt gaaccctctc tncttttcaa cccnnaaaaa accctttaaa ttcttcccga taaaaaatan ccccnaaaaa aaaaaaggaa gattttagag tatgcaaaaa cccaaatacc ccatgacatg tgatccactg aagcccatgc tcctctgttc ggtaccccat gggccttttc cntnctgccc aggtnacctt nnnatcnncc tttccccctt acttccaatt ccggttnngg ggttgcttag tataantttn tgactgatga gtaacaaaac tacccacaag aggtcaccac tgtgggaaga ccccgggtnt ntgggccctg ttcnttgacc tcttttccct aaaacctacc ncctgttcan cnaattgccc ggccggccčc ncaacagccn nnggcctctt cccccngtcc ccactccttn tttctctatc cactgcagat ctcaacaatt caaaccatca agcaccgaac ncctttnaac catcttgtgg ccncnanaaa tttgggttgt taaattnctc ncccnacnaa gaattggttn ccttttttcc tgcccattgn tcccctccng ccactccccc gttctcttcc atctgcagtt gacaaacact ttaaactgtt agcgctaaac ttacccactg cggaacgaat cctcntntnc accccngtgg ttaaattccc nctangnntt aatttnttcc ggtttttcct cccctttnga tgaaaccctt gngggnngng nggaaaaatn

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1010 <210> 6 <211> 950 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(950) <223> n = a,t,c nebo G <400> tctagagctc gctcactgca ctgggattac gttttccctt nganctcnna tnntccttnc cnnnccncnt ccnntacntc ntnnnnnnct ctnntttnnn gcggccgcga atctctgccc aggcgtgcaa gttggccann ctgctgggga tcnnnnnnnn ncccncňnnt ntnnncnnnt ccnnnnntct cnncnnntcc gctctaatac ccggggtcat caccacaccc atggtctcna tnnccgnnnn cnntcnntcc tcncntncnn ccntctntnn cntcncnncn ntnccnttcn gactcactat gcgattctcc ggctaatttt acccctgacc nnncctcccn nncttctcnc tntccnncnn cctcnncnnt tncctcnntn nntccnntnn agggcgtcga tgcctcagcc gtatttttaa tcnngtgatc ncncnnnnim cnnntnttnt nntcnncnnn cnctncncnt nccncncccc cnncntcncn ctcgatctca ttccaagtag tagagatggg cccccncccn ncncnntccn cnncnnccnn cnnnncntnn tntctcctcn ncctcncnnc nncnttnttc

120

180

240

300

360

420

480

540

600 ·< ··«· . · • * * · • · ntttnctcct nntnnntntn tnccntntnt ctcncctnct tctctnctnn ccnccnnttc tcnnttcncc tntcncnttc tcncntntcn ccnntntntn cttncncntn cnnntccncc ntcnntncnt ccntccnttn tnncnccnnt nrmtntcnim ccccncctnt tnctntcnnc ctntctcctn nctnnncnnc cncntcnntc ctctcncccn nncnntncnc tntccttccc cntcntttcn nnntcccnnc nnncntccnc ctnnntcncn cnttcnccnc nnntnncctc

660

720

780

840

900 imcccntncc ctnntncnct nctnntaccn tnctnctccn tcttccttcc

950 <210> 7 •<211> 1086 <212> DNA <213> Homo sapien <220> _o , , _<221> ruzne vlastnosti <222> (1) . . . (1086) <223> n = a,t,c nebo G <400> 7 tctagagctc ctgttactgt agaaaaattc cacagagaca aaaagtgctt ccagggacac gtccaagatt gactgtcccc gtctgtgctg ctctgtctcc tctacttact atactgctct ttaacttttt cctattggcc tccaaaacnt aacntgtccc gccccctcaa cggctggcct ntcccc gcggccgcga gtctatgtag ttctgccttg tgtgctgtgt gaagataata aatacactgc tctccccatg cagcccgaca aggaagatta tgctcgtccc gagaatagga ttaatgcačg atganacaaa tgcccatccc tttcccgttg ggntccttcn attataacct tgaggtcccc gctcaattaa aaagaagtag agatgctgtt tgactcaagg tgcttgttaa ggaaggccgc tgatagcctg tcccccagcc ntaaaagagg tgggcaataa gaaaacatcc agatgtttgt aactttgttc ctccccaaan gtcccctttc ttcccncccc ttccnaaaca cctncacccc ccctcactaa acataagaga aatctgtaac ttcaatggat aagtcatcac agggacctct agatatggcc cgacatcccc aaggctcttt aatgtcttgg ttagggctgg ntaattgcca ncttttcctg ggtgaaaana caaccccgtc cttcccngan aannggttcn aatttggaan agggagtcga ttccattttg cctagcccca ttagggctat cattctctaa gtctaggaaa tcatgggaag cagcccgaca gcattgaagt tgttaaaccc aggtgagaca tccagggcca cgaacctctc tgttcntaaa cctgggccnn aaaaaacccc aaggtggttt ccngtttttt ctcgatcaga ttctgtacta accctgtgct gctttgttaa tctcaagtac gccaggtatt ggtaagacct cccgaaaagg aagaagaagg gaatgtatgt ccctggcggc ncccctttcc cccctattan tncgágggaa tttcctcccc gtntganggn gnttccggtg ttattgcccn

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1086 <210> 8 <211> 1177 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)--.(1177) <223> n = A,T,CneboG <400> 8 nccntttaga aagcatcctg atggtgttta ctgtcaggaa aggaaaggtg aggggccggt tgttgacaan gagtatcaga aatccagcta ctgttggaaa gatgccaccg gcanctgtta ntaaacaagc gtttactgtt cactacttcc ctactgaaac tgttcacaga ccaaggagac ngctcaggca agatcagcct tgactcaaac tggccgacct cagtaccncc tnatgtgttg gctgaaaaaa catttgactt tccactattc gatcttcaaa ttcctcgaga tgggctcagg gccactgata cccctcccac ctgttcatga atgtgcccct agggactacg ctttaccanc

120

180

240

300

360 • · · · • · · · · · « * · » · · ··♦·· * » · ·· · · · · ·*· · · • · · · ·· · · · · ·· ·· ♦· ··· ·· ···· aaacacctca gggatattaa ccatctacca catcaaaagg gatgctgtgt accagatctg accaataaaa gctgcaggaa cattncccct ggaaaacctg aaaagcccnc ttnntccttt aaanagaang ggnggnaggc ncncnnaagg cgttaacact ggagcgtggg aaaacnnggc tgactttcac cctgacaatc acggggangg ttcaattcan ntattnattc ncttaccaan antcccntcc antttgtnnn tttatttttc cnctcacccc ctgaattgat gacagcaggt ctactcactc tgttgcccgt tcncncctct cccatactca tnggtnganc ccttatcnat tttnnccccc ttatcncctg naaatttgca ccccctttta cttngaacca ctttntgtng cgccctcact acgcctttgc ggcaggtggc ggtaaccana taaacttgct aaaaaaaaan nncctgaccc acccccaacn cccccggcnt gaccntcccc cngaaaggna cccaggcgaa tcccaatana gngggnc caggctctcg tactgtgcat tgtnatccac aanctgatcn gcccacantc aanactggcc aaaaataatg nggngggggg cctttttnaa ttccncggtn aggaatttaa cngccatcnt aancacccgc gatggggtaa gtacgtggag tgtaaangga ncagctcnaa tcctttccca ccgaacccna gatcccccgg ggccngtncc ctcgtgaaag gnttanaaaa cctttatttt ttaanaaaaa nggggaacgg

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1177 <210>

<211>

<212>

<213>

1146

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

, různé vlastnosti (1) . . . (1146) n = A,T,C nebo G <400> nccnnttnnt < gaaaagggtc . agactccatc . ccaattatac . catcacccag acggttgcaa gggatgaccc cctcttcttc acacggtctg atggaagggg gaagccggga ccttcaaggg tcctttttta ggaaaaggcc cntttnttaa ttccaaaaac : ttcttttaat cccccatttt ncaaccttcc atagan • 9 gatgttgtct aaaaggagct agtgaggtca aagtcagaag agggacttgt ccaagaggca taagggagta agagagaagc gctcaggaag tgctcctgac atttcattaa gccactccac aggccgaatc cancccttac attgaacctn naattccctt tagggagaga ccnaaacttt aaaccatttt ttttggcctc gttgacagtc aagcctgggg tagaaagaag gcctctctca atgggtgatg ggctggtttt agtacagggc accttggaag caaactcagc caacccgcca tccaactttg cntantccct caggctggaa aattcncccc accaaaaaac tnaagccccc ttcccancna tccnnaaaaa tctttggata atcccaggtg cttttcagag ggacataaac gtggtagtag agcctacagg aaggcggtgg gagctgaacc taaaattatg cattgatcaa cacagcttga gccattctac naaaaacnaa gaaattttnc cccaaaaaaa aaaaacccnc caatttccng ggaanccncc ntttgntngg ctttccctct ggccaatgtg aagggaggat caggaagggg aggggctact ggacatancc gactgggtga ggctgaaggt aatggtgcat tgttagggaa acattgtgag tttgcnaaat aaaaaatctg cttttttttt aacccnccng ccttnttccc gnctngatnn ctttttttng ngggaaaaan cttcagaggt tccagagtac tatgggtttt gtggagcact tcctcccacc gaggagacat gggaaactct cgaggcgaaa gaatggagcc actgatcagg gttcagtgac ttccaaaact cncctattct tttttgaagg gggggcggat ttccnccctn gtttcccccc gtcngattna acctnntttt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1146

<210> 10 <211> 545 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	10

cttcattggg tacgggcccc ctcgaggtcg tgcagcccgg gggatccact agttctagag acggtatcga tcaggaagaa taagcttgat ccaccaacct atcgaattcc tcctgatttt

120

180

240

300

360

420

480

540

545 tattggctct cagatctggc cactgcatct cttttgatgt ggtagatggc taatatcctt gaggtgtttg accgg gagttctgag tgtggaaagg tgagctgctg cctttacagt tccacgtaca accccatcgg ctggttaagc gccagttttc agactgtggg aatcagcttt ggattacagc tgcacagtag agagcctgag cctgaaccca ttcttctgtt cagcaagttt ctggttacca cacctgctga caaaggcgta tgagggcgat caacacatct gagtatgcgg agaggcgtga cgggcaacag ggtgagtagc cctgctgtca caattcagcc gtctccatgg gattgtcagg ctgaaagtca ccgtgttttc ccacgctcct gtgttaacgt cttttgtgct taacagctgc <210>

<211>

<212>

<213>

196

DNA

Homo sapien <400> tctcctaggc ggggggatcg ctctacgaaa aatcgagcct tgggcacagt ggctcatacc cttgagccca agatttcaag aaataaaaaa atgagcctgg aggaga tgtaatcctg actagtctgg tgtagtggca accgtttcag gtaacatagt cacaccagct aggctcaggt gagaccctat gaggagggag

120

180

196 <210>

<211>

<212>

<213>

388

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různévlastnosti (1) ... (388) n = A,T,C 'nebo G <400> tctcctaggc tgacaccaac aataaaataa < taagtgacat actgacagca . ctctaccgtt , táctatacct ttgggggctc ttacactgtg ggaaaacgat taaatatcag agaagactga gaaggatggc cctttatagc tgactagaaa gnctccaata gtctgtgtat aatgtaaaac acagtactac tgggagaatg ctaggaga ttcaaggaac aactgcttct agccaagtca ctgggaacca tgtgaaaagc aatgctctgt ctgggattca ttcctattcc gntatcctaa ggttcccagc ccgaagnggc cccccagtcc agtccaactg ctctctatta aaggagatac ctgggattaa aatatgttca caagctcact

120

180

240

300

360

388 <210>

<211>

<212>

<213>

337

DNA

Homo sapien <400> tagtagttgc taccctgaaa acaagatatg ggttgtgggg ttctgacact tgagaggtct ctataatcat aatatgaggg atttctacat tcgaatgtaa gctcatgtct attttttcca gtttctcatt aaatatatga cagatgctct tagctttgtt ccaggcatct tatttgggca attttcacat aacagggagg ttcctttcct tcaagagaga atttgcactt actacta tttattaacc caatgttcag gtttatttcc gttttggcag taggaggtgt aatttctgtt ataattgatc tttttatttc tttctgtagc cgtgggagac

120

180

240

300

337 <210> 14 <211> 571 <212> DNA ·· ·ΦΦ· φ φ • ΦΦΦ <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(571) <223> η = a,t,c nebo G <400> 14 tagtagttgc catacagtgc ctttccattt atttaacccc cacctgaacg gcataaactg 60 agtgttcagc tggtgttttt tactgtaaac aataaggaga ctttgctctt catttaaacc 120 aaaatcatat ttcatatttt acgctcgagg gtttttaccg gttccttttt acactcctta 180 aaacagtttt taagtcgttt ggaacaagat attttttctt tcctggcagc ttttaacatt 240 atagcaaatt tgtgtctggg ggactgctgg tcactgtttc tcacagttgc aaatcaaggc 300 atttgcaacc aagaaaaaaa aatttttttg ttttatttga aactggaccg gataaacggt 360 gtttggagcg gctgctgtat atagttttaa atggtttatt gcacctcctt aagttgcact 420 tatgtggggg ggggnttttg natagaaagt ntttantcac anagtcacag ggacttttnt 480 cttttggnna ctgagctaaa aagggctgnt tttcgggtgg gggcagatga aggctcacag 540 gaggcctttc tcttagaggg gggaactnct a 571 <210> 15 <211> 548 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(548) <223> n = a,t,c nebo G <400> 15 tatatattta ataacttaaa tatattttga tcacccactg gggtgataag acaatagata 60 taaaagtatt tccaaaaagc ataaaaccaa agtatcatac caaaccaaat tcatactgct 120 tcccccaccc gcactgaaac ttcaccttct aactgtctac ctaaccaaat tctacccttc 180 aagtctttgg tgcgtgctca ctactctttt tttttttttt tttnttttgg agatggagtc 240 tggctgtgca gcccaggggt ggagtacaat ggcacaacct cagctcactg naacctccgc 300 ctcccaggtt catgagattc tcctgnttca gccttcccag tagctgggac tacaggtgtg 360 catcaccatg cctggntaat cttttttngt tttngggtag agatgggggt tttacatgtt 420 ggccaggntg gtntcgaact cctgacctca agtgatccac ccacctcagg ctcccaaagt 480 gctaggatta cagacatgag ccactgngcc cagncctggt gcatgctcac ttctctaggc 540 aactacta 548 <210> 16 <211> 638 <212> DNA <213> Homo sapien ^22 θ> různé vlastnosti <222> (1)...(638) <223> n = a,t,c .nebo G <400> 16 ttccgttatg cacatgcaga atattctatc ggtacttcag ctattactca ttttgatggc60 gcaatccgag cctatcctca agatgagtat ttagaaagaa ttgatttagc gatagaccaa120 gctggtaagc actctgacta cacgaaattg ttcagatgtg atggatttat gacagttgat180 • « • · • ··

240

300

360

420

480

540

600

638 ctttggaaga ggtttagctc ccaactgata catagcgatt aaccttacga tggatatnac gtaactttgg cttattctct gattattaag aagatgatat ttgaagagcc ttcctgatga ataatagaaa aaaatataac agctactagt actttacgga tgattatttt agaaatagaa tatagtagaa atcttatatt ctgggtgcgg tcgattgcat aacctctctt tattggagca aaagggaatc cagaaagaga aatgaattag cagccatcga ggctattgat ttggatgatg tttgagatgc taacggga cattaattcc ctacaaatga ctgcatttat catagcatta gaattcatcc gaatactaaa aaaattttct agaatatctt agatgtatca tagccttaca cctgatgggc ncagtaaatt tctggcaaaa tttagggttt

<210> 17 <211> 286 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	17

actgatggat gtgcgcggcg tgccttagcg gatggcggct tggccctggc gtcgccggag attgggctgt gcggcgaagt tcggcggcgt aagtactcat gcgaggggcc ttatctcaaa caatgggcgt ttatgacccc ttagcgattt ttatctgatg caccgccacg ctcaccctat ggtctcctcg tgtcaaaata ctcggctgcc gcggtgctga ccttttgcca ccggttaaca ggcgtg tgttcgtgat tggcgcctat tggtggtggc ccctggtgct

120

180

240

286 <210> 18 <211> 262 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221 > různé vlastnosti <222> (1)...(262) <223> n = a,t,c nebo G <400> tcggtcatag tagccttaca catatcacac gtgncaagaa tcactcttca cagccccttc tttttatagc ataactgcaa atagtttcca cctatgaccg ttctcaattt ctcctccctg gtaaacattt ttaccgtctt aa catctgtcac gtctgtcttt ctaaagtgtg aataaaattc taccctggtg tgattttcct gttatgctca ggatttgttc tagtatctca gcctgtaatc tgtcactcct tttnctattn

120

180

240

262 <210> 19 <211> 261 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 19 tcggtcatag caaagccagt ggtttgagct ctctactgtg taaactccta aaccaaggcc60 atttatgata aatggtggca ggatttttat tataaacatg tacccatgca aatttcctat120 aactctgaga tatattcttc tacatttaaa caataaaaat aatctatttt taaaagccta180 atttgcgtag ttaggtaaga gtgtttaatg agagggtata aggtataaat caccagtcaa240 cgtttctctg cctatgaccg a261 <210> 20 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapien ♦

<220>

<221 > různévlastnosti <222> (1)...(294) <223> η = A,T,C _ne5o Q <400> 20 tacaacgagg cgacgtcggt aaaatcggac atgaagccac cgctggtctt ttcgtccgag 60 cgataggcgc cggccagcca gcggaacggt tgcccggatg gcgaagcgag ccggagttct 120 tcggactgag tatgaatctt gttgtgaaaa tactcgccgc cttcgttcga cgacgtcgcg 180 tcgaaatctt cganctcctt acgatcgaag tcttcgtggg cgacgatcgc ggtcagttcc 240 gccccaccga aatcatggtt gagccggatg ctgnccccga agncctcgtt tgtn 294 <210> 21 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různévlastnosti <222> (1)...(208) <223> n = a,t,c <nebo G <400> 21 ttggtaaagg gcatggacgc agacgcctga cgtttggctg aaaatctttc attgattcgt60 atcaatgaat aggaaaattc ccaaagaggg aatgtcctgt tgctcgccag tttttntgtt120 gttctcatgg anaaggcaan gagctcttca gactattggn attntcgttc ggtcttctgc 180 caactagtcg ncttgcnang atcttcat208 <210> 22 <211> 287 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> irůzné vlastnosti <222> (1)...(287) <223> n = a,t,c >nebo G <400> 22 nccnttgagc tgagtgattg agatntgtaa tggttgtaag ggtgattcag gcggattagg 60 gtggcgggtc acccggcagt gggtctcccg acaggccagc aggatttggg gcaggtacgg 120 ngtgcgcatc gctcgactat atgctatggc aggcgagccg tggaaggngg atcaggtcac 180 ggcgctggag ctttccacgg tccatgnatt gngatggctg ttctaggcgg ctgttgccaa 240 gcgtgatggt acgctggctg gagcattgat ttctggtgcc aaggtgg 287 <210> 23 <211> 204 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> rázné vlastnosti <222> (1)...(204) <223> n = A,T,c nebo G <400> 23 ttgggtaaag gggccaagct ncgttacttc gatnctcctc ggagcaagga gtcgccgggg nccgtccagg atggtcnaca gaaggcatgg atggtggaga aggagggtct tccc agaggctcan actgaagcgg ttccgtggtc gctggtcctg gcctacgact gacctcctcg tnggaggagc aggtcctccg ggggggagaa

120

180

204 <210>

<211>

<212>

<213>

264

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé_ vlastnosti (1)...(264) n = A,T,C nebo G <400> tggattggtc gtcctaaatg ttaactttcc ttaaattgga acattatagc aggagcgggt atagttgctg aatcgcatgg tttgagaaat ttagtatgtg agagtggcac agtttttctt acatgttaga tggttnttat acca cattgagggg tgacccatga cttattttct tatatcaatt atattcaaaa gttatattgg gttaatgatt tttggtattt atattatttt agtttatttt nctattttta gttgagtttg

120

180

240

264 <210>

<211>

<212>

<213>

376

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) . .. (376) η = A, T, C <nebo G <400> ttacaacgag < tgcacccgca . gtcaaggttg ccctgcctca ctgcatctat : tctggaggca < gtcctccgtn

- 25 gggaaactcc atcccagcta catgagtcat anaganaang ncaacccctg gcagttnggg tgtnac gtctctacaa cttgggaggt gattgtgcca aataggaagt caggcaangc cttccatcca aaattaaaaa tgagacacaa ctgcactcca tcagaaatcn tgatgcagcc gtatcacggc attagccagg gantcaccta gcctgggtga tggntgtggn tangttcaag cacactcgca tgtggtggtg natgtgggag cagaccgaga gcccagcaat agctgctgtt cnagccatct

120

180

240

300

360

376 <210>

<211>

<212>

<213>

372

DNA

Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222>

<223>

(1). . - (372) n = A,T,C cnebo G <400> ttacaacgag gggaaactcc tgcacctgta atcccagcta gtctctacaa cttgggcggc aaattaaaaa tgagacacaa attagccagg gaaccaccta tgtggtggtg aatgtgggag

120 ggtcaaggtt gcatgagtca tgatcgcgcc actgcactcc agcctgggtg acagactgag 180 accctgcctc aaaagaaaaa gaataggaag ttcagaaacc ctgggtgtgg ngcccagcaa 240 tctgcattta aacaatccct gcaggcaatg ctgatgcagc ctaagttcaa gagctgctgt 300 tctggaggca gnagtaaggg cttccatcca gcatcacggn caacactgca aaagcacctg 360 tcctcgttgg ta 372

·<»·	··	99	999 v	99
*	9 9	9	9	•	«	•	• «
•	• 9	•	9	999	•	•	•
<9	9	9 9	•	9	6	• ·	•	•
• ·	9	9	•	9	♦	•	•	•
	99		• 99	··		····

<210> 27 <211> 477 <212 > DNA <213> Homo sapien <400> 27 ttctgtccac atctacaagt tttatttatt ttgtgggttt tcagggtgac taagtttttc 60 cctacattga aaagagaagt tgctaaaagg tgcacaggaa atcatttttt taagtgaata 120 tgataatatg ggtccgtgct taatacaact gagacatatt tgttctctgt ttttttagag 180 tcacctctta aagtccaatc ccacaatggt gaaaaaaaaa tagaaagtat ttgttctacc 240 tttaaggaga ctgcagggat tctccttgaa aacggagtat ggaatcaatc ttaaataaat 300 atgaaattgg ttggtcttct gggataagaa attcccaact cagtgtgctg aaattcacct 360 gacttttttt gggaaaaaat agtcgaaaat gtcaatttgg tccataaaat acatgttact 420 attaaaagat atttaaagac aaattctttc agagctctaa gattggtgtg gacagaa 477 <210> 28 <211> 438 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1)...(438) <nebo G n = A,T,C <400> tctncaacct attccagcaa . cacaaatgcc ; aatccgataa < gacgacttca ; gaggagatac attaggtccc , ttgatgtgag <

cttgantgtc aatccctcta aaattaagag gcctcctgga atcgncttag cggtggaaat aattgggtct gttgaaga aaaaaccttn gtttttggag catggctatt ggtgctctaa acaagtttat cgtcaaaagt ctaatcacta taggctatct tttcctttta ttcgggggct aaacactcct aggtttctgg tctccctcca ttcctctagc ctaaaagctg ctatctgggg gacaggtcaa ggtgactcat gcagctccct cttgagaaat ttcctcctcc actggtattc ctgcctgagc aaggggtgta catgcccctg gaatacccac ttgggtccca ggnctattgg

120

180

240

300

360

420

438 <210>

<211>

<212>

<213>

620

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) . . . (620) n = a,t,c nebo G <400> 29 aagagggtac agaagtcaaa cctaacacct cagccccaag aattgagttt agatattcag ccttgacaac tgggatcctc acaaaagttt ttccataggg agcctagatt actacaggga tgtcaagcct tcagaggata tgaagctttc gtgggtgcac taaagaaaca acggaaaacc

120

180 • · · ·

240

300

360

420

480

540

600

620 tctactagga agaacactgc agacccacca ccatgaaaaa ccaggccatg nangaaatcn atccnggcct cccatgcctg aagtacagaa ctaatgaaac aaaacttatg aaaactgaga gaagcacagc ttttaanact gtgacctctt tnccctctta gagaaatgtg tgtgagaaga ccatattgcc agaagactgt tcttatatca tccacggttn tgctttggcc ggtttggagc tggccactgt tataaaacct nccctacaat atgtgacctg aatgactgcc attccccctt ccccaaacag catccagaca acagacactc gccaccggag gatgttgaga ctattanatt tttggaatgg aatcccctct ccagaatgat aatgccagcc cagaactgcc catggaatcc cngaacttan ctnttttttt

<210> 30 <211> 100 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	30

ttacaacgag ggggtcaatg tcataaatgt tttttttttt tttttttttt tttttttttt cacaataaaa tttttttttt caatctcttc tttttttttt

100 <210>

<211>

<212>

<213>

762

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1)...(762) nebo G η = A, T, C <400> tagtctatgc , acactcttcc gagtcagcta . tggacaaagt ctgcccataa . tctcagggag aaattagatt tggctccagt tctcaaattc agacccaaat < gggggttggg cnctgaagga . ccattgcttt gccggacaga tgaaaagaga attaggagag ccctgtttag aagatggaga acaagggtat tttctctaca ccttggggct tgaagtatat ggttctgtgc aaagccaaat attcttaaaa tagggngatg gcagaattaa aagaaaagag cagagtttag taactgccag gcaggagtgc caaaaaacaa tatatataat tgagagatgg cagaatgggá ccgaagaaga tggtantatc ccctttgtga gaaacaccaa attggaagtt gčaggaaaga acagcagtag acatgatcct catccacatc gattcttaat atacagatat tgaaaacttt caggcaatgt gaagcccgaa ttttcctcct ggaaatgccc gggttttgat

gccctccgga	ctttctaccc	60
ggttaggatt	tcattttcaa	120
gcaccccatg	atacaaacca	180
gctcaggttt	tgaaatctct	240
aacacgtgtc	caagaaagag	300
gggaaggaaa	tcaaaccaaa	360
ttaacacatt	attccagagg	420
tgttccacat	taacttctgc	480
tttgctccac	actggggcac	540
agacatgaag	gatgcttaag	600
gcctgtgttc	cngaagtctc	660
ccttaccatg	acaantggtc	720
cc		762

<210> 32 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	32

tagtctatgc attaccaacc cacaaccagt tcaccgaata actcaacatc gtgtattaac ccattttaca aaattggcag ccctttctaa tttgcctaga ctcccctccc gatgcatcaa agtcagattt gaaacgtgtg tatcccgcat tcagtaacaa taatgacaga gaatccatgg ctgaatgagt agacta ccaaagaggc gaagtgaagt agtctggtct gcatggataa aggagctgtt gacttgcgca gcactttcaa atcagtgtct

120

180

240

276 • · <210> 33 <211> 477 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 33 tagtagttgc caaatatttg aaaatttacc cagaagtgat tgaaaacttt ttggaaacaa 60 aaacaaataa agccaaaagg taaaataaaa atatctttgc actctcgtta ttacctatcc 120 ataacttttt caccgtaagc tctcctgctf gttagtgtag tgtggttata ttaaactttt 180 tagttattat tttttattca cttttccact agaaagtcat tattgattta gcacacatgt 240 tgatctcatt tcattttttc tttttatagg caaaatttga tgctatgcaa caaaaatact 300 caagcccatt atcttttttc cccccgaaat ctgaaaattg caggggacag agggaagtta 360 tcccattaaa aaattgtaaa tatgttcagt ttatgtttaa aaatgcacaa aacataagaa 420 aattgtgttt acttgagctg ctgattgtaa gcagttttat ctcaggggca actacta 477 <210> 34 <211> 631 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 34 tagtagttgc caattcagat gatcagaaat gctgctttcc tcagcattgt cttgttaaac 60 cgcatgccat ttggaacttt ggcagtgaga agccaaaagg aagaggtgaa tgacatatat 120 atatatatat attcaatgaa agtaaaatgt atatgctcat atactttcta gttatcagaa 180 tgagttaagc tttatgccat tgggctgctg catattttaa tcagaagata aaagaaaatc 240 tgggcatttt tagaatgtga tacatgtttt tttaaaactg ttaaatatta tttcgatatt 300 tgtctaagaa ccggaatgtt cttaaaattt actaaaacag tattgtttga ggaagagaaa 360 actgtactgt ttgccattat tacagtcgta caagtgcatg tcaagtcacc cactctctca 420 ggcatcagta tccacctcat agctttacac attttgacgg ggaatattgc agcatcctca 480 ggcctgacat ctgggaaagg ctcagatcca cctactgctc cttgctcgtt gatttgtttt 540 aaaatattgt gcctggtgtc acttttaagc cacagccctg cctaaaagcc agcagagaac 600 agaacccgca ccattctata ggcaactact a 631 <210> 35 <211> 578 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 35 tagtagttgc catcccatat tacagaaggc tctgtataca tgacttattt ggaagtgatc 60 tgttttctct ccaaacccat ttatcgtaat ttcaccagtc ttggatcaat cttggtttcc 120 actgatacca tgaaacctac ttggagcaga cattgcacag ttttctgtgg taaaaactaa 180 aggtttattt gctaagctgt catcttatgc ttagtatttt ttttttacag tggggaattg 240 ctgagattac attttgttat tcattagata ctttgggata acttgacact gtcttctttt 300 tttcgctttt aattgctatc atcatgcttt tgaaacaaga acacattagt cctcaagtat 360 tacataagct tgcttgttac gcctggtggt ttaaaggact atctttggcc tcaggttcac 420 aagaatgggc aaagtgtttc cttatgttct gtagttctca ataaaagatt gccaggggcc 480 gggtactgtg gctcgcactg taatcccagc actttgggaa gctgaggctg gcggatcatg 540 ttagggcagg tgttcgaaac cagcctgggc aactacta 578 <210> 36 <211> 583 <212> DNA <213> Homo sapien

<400> 36 tagtagttgc ctgtaatccc agcaactcag gaggctgggg caggagaatc agttgaacct 60 gggaggcaga agttgtaatt agcaaagatc gcaccattgc acttcagcct gggcaacaag 120 agtgagattc catctcaaaa acaaaaaaaa gaaaaagaaa agaaaaggaa aaaacgtata 180 aacccagcca aaacaaaatg atcattcttt taataagcaa gactaattta atgtgtttat 24 0 ttaatcaaag cagttgaatc ttctgagtta ttggtgaaaa tacccatgta gttaatttag 300 ggttcttact tgggtgaacg tttgatgttc acaggttata aaatggttaa caaggaaaat 360 gatgcataaa gaatcttata aactactaaa aataaataaa atataaatgg ataggtgcta 420 tggatggagt ttttgtgtaa tttaaaatct tgaagtcatt ttggatgctc attggttgtc 48 0 tggtaatttc cattaggaaa aggttatgat atggggaaac tgtttctgga aattgcggaa 540 tgtttctcat ctgtaaaatg ctagtatctc agggcaacta cta 583 <210> 37 <211> 716 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221: různé vlastnosti <222> (1)...(716) <223> n = a,t,c tneboG:

<400> 37 gatctactag tcatntggat tctatccatg gcagctaagc ctttctgaat ggattctact60 gctttcttgt tctttaatcc agacccttat atatgtttat gttcacaggc agggcaatgt120 ttagtgaaaa caattctaaa ttttttattt tgcattttca tgctaatttc cgtcacactc180 cagcaggctt cctgggagaa taaggagaaa tacagctaaa gacattgtcc ctgcttactt240 acagcctaat ggtatgcaaa accacttcaa taaagtaaca ggaaaagtac taaccaggta300 gaatggacca aaactgatat agaaaaatca gaggaagaga ggaacaaata tttactgagt360 cctagaatgt acaaggcttt ttaattacat. attttatgta aggcctgcaa aaaacaggtg420 .

agtaatcaac atttgtccca ttttacatat aaggaaactg aagcttaaat tgaataattt480 aatgcataga ttttatagtt agaccatgtt caggtcccta tgttatactt actagctgta540 tgaatatgag aaaataattt tgttattttc ttggcatcag tattttcatc tgcaaaataa600 agctaaagtt atttagcaaa cagtcagcat agtgcctgat acatagtagg tgctccaaac660 atgattacnc tantattngg tattanaaaa atccaatata ggcntggata aaaccg716 <210> 38 <211> 688 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různévlastnosti <222> (1)...(688) <223> n = a,t,c neboG <400> 38 ttctgtccac atatcatccc actttaattg ttaatcagca aaactttcaa tgaaaaatca 60 tccattttaa ccaggatcac accaggaaac tgaaggtgta ttttttttta ccttaaaaaa 120 aaaaaaaaaa accaaacaaa ccaaaacaga ttaacagcaa agagtťctaa aaaatttaca 180 tttctcttac aactgtcatt cagagaacaa tagttcttaa gtctgttaaa tcttggcatt 240 aacagagaaa cttgatgaan agttgtactt ggaatattgt ggattttttt ttttgtctaa 300 tctcccccta ttgttttgcc aacagtaatt taagtttgtg tggaacatcc ccgtagttga 360 agtgtaaaca atgtatagga aggaatatat gataagatga tgcatcacat atgcattaca 420 tgtagggacc ttcacaactt catgcactca gaaaacatgc ttgaagagga ggagaggacg 480 • · « ·

540

600

660

688 gcccagggtc accatccagg tgccttgagg acagagaatg cagaagtggc actgttgaaa tttagaagac catgtgtgaa tggtttcagg cctgggatgt ttgccaccaa gaagtgcctc cgagaaattt ctttcccatt tggaatacag ggtggcttga·tgggtacggt gggtgaccca acgaagaaaa tgaaattctg ccctttcc

<210> 39 <211> 585 <212> DNA <213> Homo sapien

<220>

<22i> různé vlastnosti <222>

<223>

(1) ...(585) n = A,T,C nebo G <400> tagtagttgc gggtatgcct i tgacaaatgc . tttggccggg < ggcacgcgga tctctactaa . tactccggag , caacatcacg agaaaaatac cccccttacc ;

cgcnnaccta atgtgctaca atatncctct cgtggtgggc tcacgaggtc aaatacgaaa gctgaggcag tcactgccct tactnatant attcatctca aaanttggaa gagagatgtt ataatccaca ggtggctgac gggagttcaa aaattacccc gagaatggcg ccagcctggg ttcnacttta cccacctcct agcatgatgt agcatttaaa actgattacg gcctgtaatc gaccatcctg ggcgtggtgg tgaacccagg ggacaggaac ttttaantta atagggcacn

ctaggaaaca	tantaaaata	60
gtgcatantt	ttatgtattt	120
aagctattac	aattaaaaag	180
ccagcacttt	gggaggccga	240
gctaacacgg	tgaaagtcca	300
cgggcgcctg	tagtcccagc	360
acacggagct	tgcagtgtgc	420
aagantcccg	tcctcanaaa	480
cacagaactn	cctcttggta	540
nctaa		585

<210> 40 <211> 475 <212> DNA <213> Homo sapien <400> tctgtccaca taacatgtat gaatttcagc atttaagatt gaacaaatac aaaaaaacag cacttaaaaa aacttagtca ccaatcttag tttatggacc acactgagtt gattccatac ttcctatttt agaacaaata aatgatttcc ccctgaaaac aagctctgaa aaattgacat gggaatttct tccgttttca tttttcacca tgtctcagtt tgtgcacctt ccacaaaata aagaatttgt tttcgactgt tatcccagaa aggagaatcc ttgtgggatt gtattaagca ttggcaactt aataaaactt ctttaaatat tttttccaaa gaccaaccaa ctgcagtctc ggactttaag cggacccata ctcttttcaa gtagatgtgg cttttaatag aaagtcaggt tttcatattt cttaaaggta aggtgactct ttatcatatt tgtagggaaa acaga

120

180

240

300

360

420

475 <210> 41 <211> 423 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 41 taagagggta gaaaaaaatc ttatttagaa aatatttagt aagatttttg ttgttttaag attgtagcat catcgggtaa taagtattta agaacacata gatcacttcc gccatgatta atccttgtta gttaaatgtc gaacgtaggc taagggtata cggagagata attcttggta gttgtcaaaa gtgctttaat acaatatact acatctagag ggtaacattt agggcaaagg aaaatagtaa gttagttctc aaagtcatgt taccatttgt cttagagaag aaaagtaggg actaagacca cttttaagtt ttgggtttat tatatcaaac tgtatatggc tctggggtag ctagctgaca gaggaacact agcttcaagg attactaatt gctctaaaac tgtaccctct

120

180

240

300

360

420 cta

423 ·· · · <210> 42 <211> 527 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i > různé vlastnosti <222> (Ϊ)...(527) <223> n = a,t,c nebo G taatgtgtgt tagaataaga taagctaagt ttacagtacc gtgtagccta tcacattcac aagtgcccta ttccatatgt <400> tctcctaggc aaaaagctta gtttatgttt gtttgtaaag tataaatgta ' tcctaggcct cattcgtggt ttctctatgt taattccagt aacacggcct gtttctgtaa atatgaagaa gttattacaa cttatgttaa agcatacagt tcactgactc tacaggtgca ttcgatatac gtatacgtct aagtaaaaag agaaaatatt aagagccaaa tttataattg atttataaag acccagagca ccatttattt aaataccact ggtancccta ttaaaaattt tttgtacatt aaggttttaa aagaaagaaa tctggcagtg acttccagtc tacagtattt ggttactatn gngaaga taaaaataga tgcacaatga aaattaaaac aacttttttt ttcaataatg ctgtaagctc ttactgtacc gcccnacagg

120

180

240

300

360

420

480

527

<210>	43
<211>	331
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	43

tcttcaacct gctgcccttc ctctagttgg tcaaacactt atttacggtt ttcctactac cgtaggacaa tttaagaaaa aaaattagag gtaaacatta caaaagaagt tattatataa ctctcatatg aaaaaagaag aaatcatgtt agcttctgtt tgtaatattg taaataataa cctgggcact aaaaaagaac tttaattttg caatcccctg tgcttggaac c atttttaggt ttttccacaa tgttatttca ggaagaggat acagagaacc tactaccttg gtttctcttc gatcacaaat tcattctgat agttattaac

120

180

240

300

331 <210> 44 <211> 592 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> i různé vlastnosti <222> (1)...(592) <223> n = a,t,c nebo G <400> ggcttagtag ctgtttgctt cagagtgacc atataagcag cggaaggaat ttctgctttt ' atttgcttgg cctgatctct ttgccaggca ctagacctat cttgaggaga aaatctggag atagagttgg gatgttgcag ttagctgaaa ctcagtttaa aaatarcgtt acctagacta tgtgctacac aagagtcata atcaggctgg ctcagggagt tatggataaa tgtagaggaa gattctcctc aagtcccagc tagaaaagaa ggaatggata acttattgat taaaaaaggt agatggccca gggatccaaa aggagccacc agacccctag ctgcttgagt ttaagggtgt ttgaacccac tttaatggtt ctgtgagcaa agtttaggga cccaacaccc aggtgaggtt tttctaattt gagataatgg taagtagaga ctaatagttt gctggaaatg ganttggatg

120

180

240

300

360

420

480

ctggraktgg attggtcact ttgrgaccta cacccttgac caacgctttg cgaaatggat cccwtcccag ctgggagggt ttgtgatggc ggcaactact ccagaagata aa

540

592 <210> 45 <211> 567 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(567) <223> n = a,t,c nebo G <400: ggcttagtag agattcaacg ggttggttgg gaacagttgg ttgggagagc atgcaaagca ttatactgtg gcgccgatga cgaattccag catascttga • 45 ttgccattgc gatttgagtt ctttgaaaag ttctcgggcg ctgatagcgt agtccgaact aggaatgata tcccaggcag cacactggcg gttwtctata gagtgcttgc ttaccagcaa atggaaatcc aacgctcatc gtcttctgat agacgtcaag gccaagggtg aaagamctga gccgttacta ntgtcnc tcaacgagcg agcgaaccaa tgtaggccta aagatgccca gatgtttgtg cttcgtgagc gggactttaa tcgctagttt attggatccg ttgaacatgg gcgcggccca gtcagaaaag ttggaaaggc cttggacagt aaattattgt gactaaggtg tatacgggca anctcggtac cggattgtct gagaattatg ccttcttgca tagcgtgtat gacaaaagat agactcctac gtttgtactt actactaagc cagcttgatg

120 180 240 300 360 420 480 540 567 <210> 46 <211> 908 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1)...(908) <223> n = a,t,c nebo G <400> 46 gagcgaaaga ccgagggcag ngnntangng cgangaagcg gagagggcca aaaagcaacc gctttccccg gggggtgccg attcattaag gcaggtggag gacaggtttc ccgatggaag gcggcagggg cgcaagcaat taatgtgagt aggccattca ttagcacccg ggcttaacat ttaagcttcg ggttggtatg tggtgggaat tgtgagcgga taacaatttc acacaggaaa cagctatgac catgattacg ccaagctatt taggtgacat tatagaataa ctcaagttat gcatcaagct tggtaccgag ttcggatcca ctagtaacgg ccgccagtgt gtggaattcg gcttagtagt tgccgaccat ggagtgctac ctaggctaga atacctgagy tcctccctag cctcactcac attaaattgt atcttttcta cattagatgt cctcagcgcc ttatttctgc tggacwatcg ataaattaat cctgatagga tgatagcagc agattaatta ctgagagtat gttaatgtgt catccctcct atataacgta tttgcatttt aatggagcaa ttctggagat aatccctgaa ggcaaaggaa tgaatcttga gggtgagaaa gccagaatca gtgtccagct gcagttgtgg gagaaggtga tattatgtat gtctcagaag tgacaccata tgggcaacta ctaagcccga attccagcac actggcgggc gttactaatg gatccgagct cggtaccaag cttgatgcat agcttgagta tctatagtgt cactaaatag cctggcgtta tcatggtcat agctgtttcc tgtgtgaaat tgttatccgc tcccaattcc ccccaccata cgagccggaa cataaagt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

908 <210> 47 <211> 480 • ·· · • · • · ·· • · • · ··· <212>

<213>

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) - - - (480) n = A,T,C nebo G <400> tgccaacaag ; ggtttttaag ; cacagataka . ctttaatttc cggggattct . ttatttttaa . cccccccccc attatttacc .

gaaagtttta gttgttttct atattacaca tggaacctag aaagttcttt aaagtaggtg cttttttttt atgccaytar aatttcccct gtcaaataac gataaaagag gtctccccat ggaagacagt aacattttga ttttagctga scacatgctc tgaggattct tctaacttta gagttgatct cttcttctgt ttgaaaacca gagagaaaag aatagatacc tttgatgggc

tggtgatcat caaattcagt	60
agccaaacag tatatggaag	120
aaagtaraga tagttggggg	180
gctgaggaac ttcttggaag	240
ccatgttgtt ctcagtacct	300
ggcttggttg agatgaagtc	360
ctatgttnaa rgaarggatt	420
nyctccstac cctccttaag	480

• · · • · ·

<210> 48 <211> 591 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	48

aagagggtac tggccaacat gaggatggtg gtatgtttat ggtttaacga tcgtgacaat actccgaaaa taaccgaatc agccgaattc tgatgcgtaa cgagtggaat tacgaacttc gcgtgaattc caagatcttc ggggaggggg gcctatcaac cgtccggtgg gcgctaagga cagcacactg cttgagttat ttccgcttca caactcaacc tggcctttct tttactaacc atccagtcac ttcgtcgtca ctgctgtgcg accccggcat gcggccgtta tctatagtgt ctagtctggt gttcttggac ttgccgtggg cgacctctcc gcgagtactg ataagttgtg gtgactccca ctcgggtact ctaattggat ccctaaaata

gtggctagtc	ggtttcgtgg	60
gttcaagcgg	gagtaccggc	120
atcggtagcc	gccatcatcg	180
gatttacctg	cccgagccgt	240
gtcccagatc	ttcgccatcg	300
gaccttccga	acggtgaagc	360
aaatcttgat	aacaacaagg	420
ctgcatatgc	gtacccctta	480
ccgaactccg	taaccaagcc	540
acctggcgtt	a	591

<210> 49 <211> 454 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	49

aagagggtac gtgtggcyta aagaaagctg catcacagag gaatgaagwg catgcctcag tttatatttt ggcctcagat ctgccttgaa gtcacaccaa ctgtggggaa ttttcctttt gtatgatctc cctcctgagc tattagagac gatctgcccc atttaaatgt aatgtattta aggagggata tttttttttg agttgaatgc agctgggact ggggtgttgc accgtaccct ctaaggaaar ttacatcctg aatactgaag agacagagtc aacctctacc ataggcgcat catgttggcc ctta tgggagatga ctcctttcta ggatttacta ttgctctgtc tcctaggttc gctaccatgc aggcaggtct ttaagagttg gttgacagga aacaaatgtc acccaggctg aagcgattct caggctaatt cgaactcctg

120

180

240

300

360

420

454 <210>

<211>

<212>

<213>

463

DNA

Homo sapien aagagggtac gctgcataca caattgctgg atgccccgta gagactgttt tgttaccgtg ccatctgcat agccactgtt <400> 50 caaaaaaaag gctttttttt ttttgaaatc ggttttgtgg ggacatgcct gggtggggtc ctgcataggg catcattggc aaaaaggaaa tttaaataaa gtactcttca actgcccacg gtgttcatgt tgcattggct tattggggcg tgggacatgc aaaagaaaaa tggtgccaac aaggtatttg ttgtctacct agccgtgatg gctgggcata tttgatccat tgttaccctc caacttgtat aaatgttttt tgcagatcaa tctcatgtag tccgggggcc tggctgggtg atagccatga tta aaggctttct gcattcacac tccaatagtg gagccattga gtgtacatca cccatcatgc ttgctgtggt

120

180

240

300

360

420

463

<210> 51 <211> 399 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	51

ccaaágtgct ccctctaagc aatggaactt aagagtatgg cttcaacctc tttttcacta tgattacaat cataattatt ttgaccttct ctattagtct ccttgagcta ttacttttta cccacagtat ttaattatat gggattacag gactgagcca gatctaccac agatttatta acttacttag gagcagtatg aaaggctata catgatgtct agtgatgagg attaacaatt aaatgagctt acactatacg tacatgaatg ttgaggttg ccacgctcag ggctaaagag tttccttagc tcattttaag tattttattt tgtattgtca cctaagcctc cagtgcaatt atgttggttc aatttcatct aactaaccta actgtaaagc

120

180

240

300

360

399

<210> 52 <211> 392 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	52

cttcaacctc gcaataatta ttgaaggata tagctagaac ttttgtgtaa aaataggaag acaaagaggc aatcaacctt tctgagaaaa. tttgaataat gttggaccca acctcctaca ataatgaacc ctgtattccc ggtaattgat aaaagtggtg tcaaaagcgg tggatctaag cgcttgggct gtgtcttttt ctggtgaggt aaaatcatca aaagattaaa aatcagtagt tccctgccct tggtcgcctc ggtctctttt tg cttaactttc cttgcatttc atcagccgaa tccactaacc atttgtcaaa ccatccatta tgatataatg tctcagaatc gaaactcact agctgattgg gtaaaggctg ctctgatttt

120

180

240

300

360

392 <210>

<211>

<212>

<213>

179

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) (179) n = A,T,C 'nebo G <400> ttcgggtgat gcctcctcag tttcagattc ctgtaaacct ctagttcagc atacngagac gctacagtga ctaaagaaaa acntctgact agactggatt ggagtcgcgc ccgattctag acagaaaggt ctcaactgat aggactgagt gccagcgaga gtagaaatga gacctgcan

120

179 <210> 54 <211> 112 ·♦·· *« <212>

<213>

DNA

Homo sapien

* · <220>

<221>

<222>

<223>

_: různé vlastnosti (1) . - - (112) n = A,T,C nebo G <400>

ttcgggtgat gcctcctcag tgcattttcc cacanacaaa gctacatcat natagaagca attcaaatga ntggaagaaa aagtagaana ttggganagt atcnngtttg at

112

<210> 55 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	55

tgagcttccg aaaggagtat gaagwatgca cttaaaagac cttctgacaa atccaaatgc aattaaaacc tggtaaaacc ctcaatagat caataaacat ataatgagaa aagtgttggt aatcaaagga ataaaaagga accactatgt aaggcaagag caactttaac attcagcttc cccactagaa gagca agggattcac atcatcatca tagataaaat

120

180

225

<210> 56 <211> 175 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	56

gctcctcttg ccttaccaac acattctcaa ttagtattgg gattttaccc ctgtcctata ggccataccc tgagggaggg gagggatctc aaacctgtta aagatgttat tagtgttgtc gagtcctaag gtaccaaaaa agaagcggaa cattctcctg tgaagtggag gctca

120

175

<210> 57 <211> 223 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	57

agccatttac ttgttaattt tcccagttgc gttaggtttt cacccatgga tgttgttttt tcctggtcac ggtctctctt tgaatggatt ctgtgaaaca tccctttata gctccactgc ttgtaattct catacattgg gccattactg aaaaaaaaaa agctgttgta atatgggagg tcttgtttct aaa ttttgtgaat taaaggagtg tgtaactcag

120

180

223 <210>

<211>

<212>

<213>

211

DNA

Homo sapien <400> gttcgaaggt , aactgacttg < agtggcagac agagatgact • 58 gaacgtgtag gatcaatcaa actgaaaata ttggatgggt gtagcggatc atgtgactga aggagaatga ggtaaatggc tcacaactgg ggaaacacct agttgaagag t ggaactgtca gaaggtgaag gtaaaagagg aagacgaatt aacatcatcc agggtccaaa

120

180

211

·♦♦·	* ·	• ·	• · ·	♦	• ·	• φ
•	• ·	• ♦	•		• 9	• ·
•	• ·	* ♦	• · ·		• ·	*
•	• · ·	• ·		•	• · ·	*
• ·	« ·	• ·		•	• ·	•
• ·	• ·		<· ·		• ·	·*··

<210> 59 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	59

gctcctcttg ccttaccaac tttgcaccca tcatcaacca tgtggccagg tttgcagccc aggctgcaca tcaggggact gcctcgcaat acttcatgct gttgctgctg actgatggtg 120ctgtgacgga tgtggaagcc acacgtgagg ctgtggtgcg tgcctcgaac ctgcccatgt 180 cagtgatcat tatgggtggt aaatggct

208 <210>

<211>

<212>

<213>

171

DNA

Homo sapien <400>

agccatttac cacccatact aaattctagt aaccactgac accagttggc aatagcttct t.caatgccac acatttctgc aactgaataa tcaaactcca tccttcttta agttggtaag acttcttcca acctcttaga gcaagaggag taaaacatct gtatttatgg c

120

171 <210>

<211>

<212>

<213>

134

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) . (134) nebo G η = A,T,C <400> cgggtgatgc ctcctcaggc actggtgaan atgtcctcan canaatcatc nggc tttggtgtgt gaaaancncc ccactcnact acacgcngct cactggcctc cagggtgggg ttctccagca tgggaancat

120

134 <210>

<211>

<212>

<213> Homo sapien

145 DNA <400> 62 agagggtaca tatgcaacag tatataaagg gccatttaat caataagtga tagagtcaag ccaagctcct tactggtacc ctctt aagaagtgca gctcaaccca ctgagaggaa ggtgtgacgg cttcatcaag attccaggtc

120

145 <210>

<211>

<212>

<213>

297

DNA

Homo sapien <400>

tgcactgaga ggaattcaaa gggtttatgc ctcatttgtt tttgggctgc gaagccatgt caaagaacaa agagggcgat accagtcctc caggcagtag tgcagcctaa atggtccctc

120 gcatttggtc aggcaggcct cgtttcaggt cttttgtagc tctggagctt tgtttttccc cagtttagtt ggtaaggcaa gaggagc

180

240

297 ccacagtcag cgccatggtg gtccggtaaa agacgggcac acatcagctt tctggaaaaa agcataatca tacactgtgg aatcggaggt <210> 64 <211> 300 <212> DNA <213> Homo sapien <400> gcactgagag cttgtgccgg aatgttttac ccatttttag atcttttgtg gaacttccaa ttttcaaagg cattttctgt gcctttacat agactctact tactatgttg gaatgcttcc cttgcctgtt gttaggaata catagtgtga aataggagtg agcttttgcc tttctgtgtt tatttctttt taagcactgg gtgagagagg cattcagtat tttgttggtc aatgatactt gttggtaagg gcatccttgt aatattaaag tcttcattct cacctttggt caagaggagc

120

180

240

300 <210> 65 <211> 203 <212> DNA <213> Homo sapien <400> gctcctcttg aacagcctgt ctcatgggtc tcgatagaag ccttaccaac atccaaacac tctctgctcc ttcctctcag tcacccagta ttaacacact agttctgaac tgc tgtcagcaat cacctgaaaa ctttctcttt tttatcrgct gttcaggcaa tcctagaaca ttacctacga caatcgcctt tgcatttarg

120

180

203 <210> 66 <211> 344 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 66 tacggggacc tgcagtgctg catggagaag cacacacaaa gatgtggctc tccacccacc cctgcattga gtagcaggag gcagagttgt atgccgtttt gtaaccatgg tcatgtggaa gaaagcgaga ttctgtgctt gtgccccttc tattaacgac atatggtcac actagcctca ctcactctga tgtgggctaa tcatggcctc atgaaattga atacagaggt atgcaggggt agctgaaatg ggctcctgga gtcaaggcat aggagagaac gtgattatgt ccca ctgttgccct tgacccctga catggactgc acaattcact aaaggttaat

120

180

240

300

344 <210> 67 <211> 157 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 67 gcactgagag gaacttcgta gggaggttga taaccagact gatagccatt ggatggataa gcagagggtt gtgtatagcc tgaggaggca actggctgct gaggaggggg aacaacaggg tatggtggtt gaggagggac actacttata tcacccg

120

157 <210> 68 <211> 137 <212> DNA <213> Homo sapien

···♦ •	• * 9 9	9 9 9 9	• · · 9 9	99 9 9	99 9 9
	9 9	• ·	999	9	•	9
•	9 9	9 9 9	9	9 9	•	9
• ·	9 9	9 9	9	9 9	9
9 9	99	99	99 9	99	99 9 9

<400> 68 gcactgagag gaacttctag aaagtgaaag actcaggaga gacagcccag cacggtggct tgaggaggca tcacccg tctagacata cacgcctgta aaataaaata aaaatttaaa atcccagaac tttgggagcc

120

137 <210>

<211>

<212>

<213>

137

DNA

Homo sapien <400>

cgggtgatgc ctcctcaggc tgtattttga agaatccgtt aaaaatacca gttgtattat gaagttcctc tcagtgc agactatcga ttctacctgt ctggacttct caaaatccat tatcaactga ttcaaatgtt

120

137 <210>

<211>

<212>

<213>

220

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) . . .(220) n = a,t,c nebo G <400> agcatgttga ; gctgcctggt cgagggcant ccagggtmya gcccagacac ctgacatggc ctcatwgaca sggacmasgg gcaatctgaa acaccatcnc ggttccaccc tgggaytyca tgagtgtgca gtggagggca accaaactgc ycacwcatct cctcaagtaa casctctgct aagaggctca atgtctacac cngcctacwa nnaagtactr

120

180

220 <210>

<211>

<212>

<213>

353

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

trůzné vlastnosti (1).7.(353) nebo G η = Α,Τ, C <400> cgttagggtc tcccanctaa . tgattttctc ttaagtgcaa , tcaacncagg ' attacaactc .

tctatccact atatgccaag ccctaaacct ggtgctaaat gcaactttgc acggggcggg gctaaaccat tgacttcaca gtgatggtgg gaangtgacc ttctcanagg gggtgaatat acacctgggt tgtttatctt gatgattaan tgagatacag gcatttagca ctantggana aaacagggac aaagatgtcc cctgagtggt catctacaag gtgtctgaag gnagacccta catttaacat aaaacgcaac ctacagcaag gcagtacctc taatttctgt acg

120

180

240

300

353 <210> 72 <211> 343 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 72

Ί6

• 999	9 9	9 9	• · · ·	·♦ 99
•	9 9	•	<*	•	• 9 9 9
•	• ·	• 9	99·	9 9 9
•	• · ·	•	•	9	• 99 9
• ·	• *	• ·	•	9 9«
• 9	• 9	99	···	99 9999

gcactgagag aaaatgttyg aaacaaattt aaargaagac ttagagaaat tcattaaaar gaacttccaa caatctctcc atgagaaaag atytattcag gcaaatcaaa stcaggaaac tacyatkatc atctgacaaa aacaracaac ccagtaaaca accacaatga aacagatgct agagtgaaca aggctaatat ctcawcaaaa yatgaaaaaa gataccatct ggacaaggtg rgcarccyac ccagawtcta agtgggtgaa aggctcatsa yayrccagtt tca agaacaggag awaggaactt ggawatgcts tcactgawca agaayggtga

120

180

240

300

343 <210> 73 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(321) <223> n = a,t,c nebo G <400> gcactgagag agaaggtgag tcaaagttcc ataactcatt cttgagttca gagtggatag gaacttcaga aaagtctttg catgctgcca tatacaaggg gccttaaata agaccctaac gagagagaga gttctgaagc aagtgccatc agatacccag ccatcttgaa g gagttccacc agcttctaag ctttggggta aaaaaaagtg atgacacaga ctgtacttgg atcttttcat ctgttttctg agcaaatctt gaaagaanga ggagagaaac ttgcttcatt agctccagtg aaaaaggtgg tgttgggtgg

120

180

240

300

321 <210> 74 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 74 gcactgagag gaacttcaga gagagagaga gagttccacc ctgtacttgg ggagagaaac 60 agaaggtgag aaagtctttg gttctgaagc agcttctaag atcttttcat ttgcttcatt 120 tcaaagttcc catgctgcca aagtgccatc ctttggggta ctgttttctg agctccagtg 180 ataactcatt tatacaaggg agatacccag aaaaaaagtg agcaaatctt aaaaaggtgg 240 cttgagttca gycttaaata ccatcttgaa atgamacaga gaaagaagga tgttgggtgg 300 gagtggatag agaccctaac g 321 <210> 75 <211> 317 <212> DNA <213 > Homo sapien <400> 75 gcactgagag gaacttccac atgcactgag aaatgcatgt tcacaaggac tgaagtctgg 60 aactcagttt ctcagttcca atcctgattc aggtgtttac cagctacaca accttaagca 120 agtcagataa ccttagcttc ctcatatgca aaatgagaat gaaaagtact catcgctgaa 180 ttgttttgag gattagaaaa acatctggca tgcagtagaa attcaattag tattcatttt 240 cattcttcta aattaaacaa ataggatttt tagtggtgga acttcagaca ccagaaatgg 300 gagtggatag agaccct 317 <210> 76 <211> 244 <212> DNA <213> Homo sapien • » ··<·· atttatttaa tttgttgcat cattaggtat agtgtgtgaa <400 cgttagggtc catactttaa ttgccatggt gctatccctc gtgc tctatccact gttctgggat ggtttgctgc ccctagcccc cccactactg acacgtgcag acccatcagt ttacaccccc atcaaactct catgcgcagg ccatcatcta aacaggctct ttatttttat aggtatacac ttctcctaat gttcctctca

120

180

240

244 <210> 77 <211> 254 <212> DNA <213> Homo sapien <400> cgttagggtc gatggcaagt gataataaag ctccttttgg gttcctctca tctatccact tcwtttacca gttaatatta agataccctt gtgc gaaatctgaa cactctttaa ataatgattt ttatctccag gcacaggagg catttygttt attttaaggc tgcaagtctg aagagaagca agttttaacc attcccraat gatcaaagtg gtyctagtga tttatttatg ttgcataatt atasamagaa

120

180

240

254 <210> 78 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(355) <223> n = A,T,C Cnebo G <400> 78 ttcgatacag gcaaacatga ccggatggnc cctgagggga attgantccc ttcctgtaga ctcaacagtt acgaagacgc cgcaggaccc antgacacca nggccccctt tccgatggct actgcaggag actggancac ttatgaccct gagacacccc gtggaggaaa gtgatgggca ggtggtgacg gtgcttacgt cagaatcttc aaccaccagn. gctccatnag tagtcatant atcatgatgt ccttttgctc acaacgggag atatcantat ttggtcatct taaccntgtn tgccgatggt tgttgatggc atggcactgg attgatgtag tcaacaggat tcgaa

120

180

240

300

355 <210> 79 <211> 406 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 79 taagagggta ctgctatttg ccccagtgac ttaagtcaga cggaatcctg gattttttaa tgtacagtta ccagcagaaa aagtgtaatt agctaggatg acagcagact tcgattagac aatttatatt tctaagttaa ggttagtatc gagaaggaaa tgcattctcc cagctctgac tggacagctt gtaaataatg tttaaaagtt atcagatagc attttagcgt agccatcaag attctgattc gtggcaagtg tgtgtgtgtg gtttggtacc atcttatacg gctcactgac agactgagtc gaatgacact aatttgcctg tgtgtgťata ctctta agtaatatgc ctgcctgtag aagttgttcc gttcaggaat taacaagcca tatatatata

120

180

240

300

360

406 <210> 80 <211> 327 <212> DNA • ·· · ·· ·· •· · · *· » » ·· » • ·· ♦* ···· <213> Homo sapien <400> 80 tttttttttt tttactcggc tcagtctaat cctttttgta gtcactcata ggccagactt 60 agggctagga tgatgattaa taagagggat gacataacta ttagtggcag gttagttgtt 120 tgtagggctc atggtagggg taaaaggagg gcaatttcta gatcaaataa taagaaggta 180 atagctacta agaagaattt tatggagaaa gggacgcggg cgggggatat agggtcgaag 240 ccgcactcgt aaggggtgga tttttctatg tagccgttga gttgtggtag tcaaaatgta 300 ataattatta gtagtaagcc taggaga 327 <210> 81 <211> 318 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 81 tagtctatgc ggttgattcg gcaatccatt atttgctgga ttttgtcatg tgttttgcca 60 attgcattca taatttatta tgcatttatg cťtgtatctc ctaagtcatg gtatataatc 120 catgcttttt atgttttgtc tgacataaac tcttatcaga gccctttgca cacagggatt 180 caataaatat taacacagtc tacatttatt tggtgaatat tgcatatctg ctgtactgaa 24 0 agcacattaa gtaacaaagg caagtgagaa gaatgaaaag cactactcac aacagttatc 300 atgattgcgc atagacta 318 <210> 82 <211> 338 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 82 tcttcaacct ctactcccac taatagcttt ttgatgactt ctagcaagcc tcgctaacct 60 cgccttaccc cccactatta acctactggg agaactctct gtgctagtaa ccacgttctc 120 ctgatcaaat atcactctcc tacttacagg actcaacata ctagtcacag ccctatactc 180 cctctacata t.ttaccacaa cacaatgggg ctcactcacc caccacatta acaacataaa 240 accctcattc acacgagaaa acaccctcat gttcatacac ctatccccca ttctcctcct 3 00 atccctcaac cccgacatca ttaccgggtt ttcctctt 338 <210> 83 <211> 111 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 83 agccatttac cacccatcca caaaaaaaaa aaaaaaaaag aaaaatatca aggaataaaa 60 atagactttg aacaaaaagg aacatttgct ggcctgagga ggcatcaccc g 111 <210> 84 <211> 224 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 84 tcgggtgatg cctcctcagg ccaagaagat aaagcttcag acccctaaca catttccaaa 60 aaggaagaaa ggagaaaaaa gggcatcatc cccgttccga agggtcaggg aggaggaaat 12 0 tgaggtggat tcacgagttg cggacaactc ctttgatgcc aagcgaggtg cagccggaga 180 ctggggagag cgagccaatc aggttttgaa gttcctctca gtgc 224

4444 •	44 ♦ 4	4 4 • 4	···♦ 4« • 4	4	44 4 4
•	• 4	4 4	• 44 «	4	•
•	• 4 4	• 4	• ♦ 4	•	•
♦ 4 44	« · 4 4	• 4 44	• · ♦ 4 4 · e.	4	4 4444

<210> 85 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	85

gcactgagag ctcagtaact gagcagactt gtsaaaggta tcctttgtga aggaaacact gaacttcgtt tccttgtgtt gtaacactct gaaaaggaaa tgtgtgcgtt ctgtttgtaa ggaaacgggt gtgtgtattc twttgtggaa tatcttccta taaaaactag caactcacag agtctgcaag agtttaacct tggatagaga ttttttcatg aactcacasa tttgcaagtg

taaggctaga	cagaagaatt	60
gttgaacgat	cctttacaca	12 0
gagatttcag	scgctttgaa	180
acagaatgat	tctcagaaac	240
ttcwtttcat	agaagcagtt	300
ccctaacg		348

<210>

<211>

<212>

<213>

293

DNA

Homo sapien <400> gcactgagag < ♦ acabagwkca ; tttgwggycw akaawstyyy ; cagttwkgaa • 86 gaacttcytt ggcttkcaaa wysktmgaaw ytgtgawgws actctmtttc gtgwtgtktg cactcttttt mggrwatatc tgcrttcaac tttggattct yattcaactc gtmgaatytg ttcwyatmra tcacagagkt gcaagtggat acagagttga caagwggaka amctagacag kaacmwtyct agagacccta asswtsmttt tttsrrccrc aaksattctc kytsatrgag acg

12 0 180 240 293 <210> 87 <211> 10 <212> DNA <213 > Artificiální sekvence i <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 87 ctcctaggct <210> 88 <211> 10 <212> DNA <213 > Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 88 agtagttgcc <210> 89 <211> 11 <212> DNA <213> jArtificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu *♦·>· <400> 89 ttccgttatg c <210> 90 <211> 10 <212> DNA <213 > · Artificiální sekvence í <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu _; <400> 90 tggtaaaggg <210> 91 <211> 10 <212> DNA . <213 > Artificiální sekvence_t <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prst <400> 91 tcggtcatag <210> 92 <211> 10 <212> DNA <2i3> Artificiální sekvence^ <220>

<223 > primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 92 tacaacgagg <210> 93 <211> 10 <212> DNA ^{<213> 1} Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu_v <400> 93 tggattggtc <210> 94 <211> 10 <212> DNA <2ΐ3> . Artificiální sekvence <220>

<223 > : primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu • 999 9« »···

<400> ctttctaccc	94	10
<210>	95
<211>	10
<212>	DNA
<213>	A Artificiální sekvence ^!
<220>
<223>	Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu
<400>	95
ttttggctcc		10
<210>	96
<211>	10
<212>	DNA
<213>	; Artificiální sekvence'
<220>
<223>	Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu
<400>	96
ggaaccaatc		10
<210>	97
<211>	10
<212>	DNA
<213>	^Artificiální sekvence
<220>
<223>	Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu
<400>	97
tcgatacagg		10
<210>	98
<211>	10
<212>	DNA
<213>	² Artificiální sekvence^:
<220>
<223>	Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu.
<400>	98
ggtactaagg		10
<210>	99
<211>	10
<212>	DNA
<213>	AArtificiální sekvence

<220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu ···· *· • · ·* «««· <40Ó> 99 agtctatgcg <210> 100 <211> 10 <212> DNA <213> ίArtificiální sekvence<

<220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu<400> 100 ctatccatgg <210> 101 <211> 10 <212> DNA <213> iArtificiální sekvence :

<220>

< 2 2 3 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 101 tctgtccaca <210> 102 <211> 10 <212> DNA <213 > . Artificiální sekvence* <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 102 aagagggtac <210> 103 <211> 10 <212> DNA <213> Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 103 cttcaacctc <210> 104 <211> 20 <212> DNA ^<213> -Artificiální sekvence <220>

<223> primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu ·» ····

»·« •	·· •	•
•	•	•
•	•	» ·
•	•	•
*·	··

• ·» • ··*« • ·· • ·· ·· ·.· ·· ·· •· * · •· » • ·· · • ·· ·· ·»·· <400> 104 gctcctcttg ccttaccaac <210> 105 <211> 20 <212> DNA <2i3> ; Artifíciální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 105 gtaagtcgag cagtgtgatg <210> 106 <211> 20 <212> DNA <213 > a Artifíciální sekvence:

<220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu ' <400> 106 gtaagtcgag cagtctgatg <210> 107 <211> 20 <212> DNA <2i3> i Artifíciální sekvence :

<220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 107 gacttagtgg aaagaatgta <210> 108 <211> 20 <212> DNA <213 > i Artifíciální sekvence <220>

<223 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 108 gtaattccgc caaccgtagt <210> 109 <211> 20 <212> DNA <213> .Artifíciální sekvence^ <220>

<223> primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu i *»·· • · • · • · • · · ·· ··

00	····	00	··
•	•	•	•	•	• 0
•	•	• •0	0	•	•
•	•	• 0	•	•	0
•	•	9	•	0	0
00		000	00		0000

<400> 109 atggttgatc gatagtggaa <210> 110 <211> 20 <212> DNA < 213 > Artificiální sekvence <220>

< 2 2 3 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu- <400> 110 acggggaccc ctgcattgag <210> lil <211> 20 <212> DNA <213 > Artificiální sekvence <

<220>

<223 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu _ <400> 111 tattctagac cattcgctac <210> 112 <211> 20 <212> DNA <213> .Artificiální sekvence:

<220>

<223 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 112 acataaccac tttagcgttc <210> 113 <211> 20 <212> DNA <213 > Artificiální sekvence <220>

<223 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 113 ^c9!J!Jtgatgc ctcctcaggc <210> 114 <211> 20 <212> DNA < 213 > Artificiální sekvence * <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu_; ···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · ··· · · · · ··· · · · · · · ♦ · ·· · · · · ··· · · ···· ·· · ··· ί· ·· ·· ··· ·· ···· <400> 114 agcatgttga gcccagacac <210> 115 <211> 20 <212> DNA < 213 > Artificiální sekvence <220>

< 2 2 3 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 115 gacaccttgt ccagcatctg 20 <210> 116 <211> 20 <212> DNA <213 > p. Artificiální sekvence^: <220>

< 22 3 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 116 tacgctgcaa cactgtggag 20 <210> 117 <211> 20 <212> DNA <213 > /Artificiální sekvence, <220>

<223 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 117 cgttagggtc tctatccact <210> 118 <211> 20 <212> DNA < 213 > i Artificiální sekvence i <220>

<223 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 118 agactgactc atgtccccta <210> 119 <211> 20 <212> DNA <213 > AArtificiální sekvence ' <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu φ φ · <400> 119 tcatcgctcg gtgactcaag <210> 120 <211> 20 <212> DNA <213> .Artificiální sekvence _t <220>

< 2 2 3 > Primer pro amplifikací cDNA karcinomu prsu, <400> 120 caagattcca taggctgacc <210> 121 <211> 20 <212> DNA <213 > Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikací cDNA karcinomu prsu <400> 121 acgtactggt cttgaaggtc <210> 122 <211> 20 <212> DNA <2¹³> Artificiální sekvence:

<220>

<223> Primer pro amplifikací cDNA karcinomu prsu:

<400> 122 gacgcttggc cacttgacac <210> 123 <211> 20 <212> DNA < 213 > Artificiální sekvence <

<220>

<223 > primer pro amplifikací cDNA karcinomu prsu _t <400> 123 gtatcgacgt agtggtctcc <210> 124 <211> 20 <212> DNA <213 > Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikací cDNA karcinomu prsu _t • · · · <400> 124 tagtgacatt acgacgctgg <210> 125 <211> 20 <212> DNA <2i3> Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 125 cgggtgatgc ctcctcaggc <210> 126 <211> 23 <212> DNA <2i3> .Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 126 atggctattt tcgggggctg aca <210> 127 <211> 22 <212> DNA < 213 > Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 127 ccggtatctc ctcgtgggta tt <210> 128 <211> 18 <212> DNA <213> 3Artificiální sekvence <220>

<223 > Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu <400> 128 ctgcctgagc cacaaatg <210> 129 <211> 24 <212> DNA <2i3> Artificiální sekvence <220>

<223> Primer pro amplifikaci cDNA karcinomu prsu t • · · · <400> 129 ccggaggagg aagctagagg aata 24

<210>	130
<211>	14
<212>	DNA
<213>	Artificiální sekvence
<220>
<223>	Primer
<400>	130

tttttttttt ttag 14 <210> 131 <211> 18 <212> PRT < 213 > Artificiální sekvence.

<220>

<223> Předpokládané Th motivy (B-lymfocytámí epitopy) <400> 131

Ser Ser Gly Gly Arg Thr Phe Asp Asp Phe His Arg Tyr Leu Leu Val 15 10 15

Gly Ile <210> 132 <211> 22 <212> PRT <2i3> Artificiální sekvence’ <220>

<223> Předpokládané Th motivy (B-lymfocytámí epitopy) <22i> Varianta <222> (1)...(22) <223> Xaa = jakákoliv aminokyselina <400> 132

Gin Gly Ala Ala Gin Lys Pro Ile Asn Leu Ser Lys Xaa Ile Glu Val 15 10 15

Val Gin Gly His Ásp Glu <210> 133 <211> 23 <212> PRT <213 >_; Artificiální sekvence ce <220>

<223> : Předpokládané Th motivy (B-lymfocytámí epitopy) • · · · • · <400> 133

Ser Pro Gly Val Phe Leu Glu His Leu Gin Glu Ala Tyr Arg Ile Tyr

10 15

Thr Pro Phe Asp Leu Ser Ala <210> 134 <211> 9 <212> PRT <2i3> Artificiální sekvence <223> Předpokládané HLAA2.1 motivy(T-lymfocytarmepitopy) <400> 134

Tyr Leu Leu Val Gly Ile Gin Gly Ala

5 <210> 135 <211> 9 <212> PRT ^<213> Artificiální sekvence <220>

<223> Předpokládané HLAA2.1 motivy (T-lymfocytární epitopy) <400> 135

Gly Ala Ala Gin Lys Pro Ile Asn Leu

5 <210> 136 <211> 9 <212> PRT <213 > Artificiální sekvence <220> ...

<223> Předpokládané HLAA2.1 motivy (T-lymfocytární epitopy) <221 > Varianta <222> (i)... (9) <22 3 > = jaká^Q jj_v aminokyselina <400> 136

Asn Leu Ser Lys Xaa Ile Glu Val Val

5 <210> 137 <211> 9 <212> PRT <2i3> Artificiální sekvence <220>

<223> Předpokládané HLA A2.1 motivy (T-Iymfocytární epitopy) <400> 137 • « 9 · • 9

Glu Val Val

Gin Gly His Asp Glu Ser <210> 138 <211> 9 <212> PRT <2i3> Artificiální sekvence <220>

<223 > Předpokládané HLAA2.1 motivy (T-lymfocytární epitopy) <400> 138

His Leu Gin Glu Ala Tyr Arg Ile Tyr 1 5 <210> 139 <211> 9 <212> PRT <213> Artificiální sekvence <220>

<223> předpokládané HLA A2.1 motivy (T-lymfocytarni epitopy) <400> 139

Asn Leu Ala Phe Val Ala Gin Ala Ala

5 <210> 140 <211> 9 <212> PRT <2i3> Artificiální sekvence.

<220>

<223 > Předpokládané HLAA2.1 motivy (T-lymfocytární epitopy) <400> 140

Phe Val Ala Gin Ala Ala Pro Asp Ser

5 <210> 141 <211> 9388 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 141 gctcgcggcc ctgtgtctat attcttctgc gacatgtgct gcttgaagat acacaataca gatttctccc cccccagccc gctgaggagg tgtctcctgc gcgagctcaa gtagaaagaa cttgagatgc gtgttgactc aatatgcttg ctgcggaagg catgtgatag gacatccccc attagtaaaa tcgtccctgg ttaaccctca gtagacataa tgttaatctg aaggttcaat ttaaaagtca ccgcagggac cctgagatat agcccgacat gaggaaggcc gcaatagaat ctaaagggag gagattccat taaccctagc ggatttaggg tcaccattct ctctgtctag ggcctcatgg cccccagccc tctttgcagt gtcttggtgt tcgactcgat tttgttctgt cccaaccctg ctatgctttg ctaatctcaa gaaagccagg gaagggtaag gacacccgaa tgaggtaaga aaaacccgat cagactgtta actaagaaaa tgctcacaga ttaaaaaagt gtacccaggg tattgtccaa acctgactgt aagggtctgt ggaaggcatc tgtatgttct

120

180

240

300

360

420

480

540

600 • ··· acttactgag ctgctcttta taaacttatt attaccctat tactgaggga cttgggctca tcgttccacc ttactagcct ccgggtggca aagtgcagga ttccagcgca cacttcttat tttgaggctg agtaacatct cggaagcctg gtcctcagtc cagcgtggag aactgggact cgcactggcg aaaacggggc tgttgcacgc ttatgttatg tattatttag taattaaacc taaaaccata ttttaaagga ttactaaccc aattgactct gccccttcct taactgttaa tatgcccaaa ctattaactt aattgtttta cccttcttca aatggacttt ttggaggccc ctgtgtgctc tttccaggtc tgcccaccaa atttgacttt tgcccatttc tctctgtctg aggatgctgg tatctctaat actgttataa cctccagttt tccgtggcga tttataccgg gggcatctga gaagaaactg ttctgttcgg gatattgccc cacaggaggt gccagaagca gatttctggc ataggagaaa atgcaccgag tatgacacag tggcctgcca actcagagac cttttctttc tgacgagaaa gttcgctgac ggcatgggcc aacagcacca aaaatgcgca tggctaatgt actgagcgcg gatcacgttt gcgcaaggtt ttgggctatt tcctggcctt caggctgccc ctgatgtagt tttttcagcc ctgggaggga tttataataa tggactgtct aatttttagt tttcttgggg agtaagttcc tgtttttaga cccttagcta caaggactta gatactgtgg agccccgcgt tcctgtaacc actagacctc gagcggagag taatttgtct cagcgagaaa ccccggaagg cccaaagggt aattccacct ggttctggca tctaggatgc ggagggaagt gggactgagt ctttccttgt actctgtgtg gtagctccac cctcataagg cctgtcaatg ctgatcccat tcataactgt tgtctattgt aagacgtctg taaatttctc agtcaggtgt accatgatgg acatccttag atgtttgtat agacctttgt čatccccctc cagtgtccct tctatacttt tacccacagg aacaagactg aggtgggagg agggtgattg ggaaagcttt ggagggaacc ttcctttctt cccattggcc ggtctgcagg cggccacgtg ttgcgtccac cccggccgtt ttcctgacct cactcgggta gtgacccgca agcaccccaa ctgataagga tttggtgttt gaaatttctg tggttttgat ctctcccttt agagcgccag acttgtgcaa caagctatat ctatcacctt atttatcctt ccctcccctt aattttgagc caaagtgtgg cgtcaccggg acagccagct gaccgtcttc ctgagtcctc gagggaagcg tagagggtag ggccctgaca cctggtttct tcaggtttct aatggtgaat ggcgaaagct cttaaggcag ctaagaggag cacgggaccc ttacatgccc cttgtttagt ggtaagaact atcaatcatt tgttacggga ttgtatttag ggctggaggt aagtgcacat tcacgttttc tccgagatgg gtaggtcctc gtctctgtgt tgtggagggg gtggtgcaga gtctccagcg taaattttga tgctgtgctt tgcacatcca ctgtgttgcc gccgtttccg tggcctccag cctgccggac gggtgggaaa tctcatccgt ctgacccgta aaacgccttt ggttgaggtt cctttacaaa cagccagtta gtcctaatag tgtaaggcac atcttagtag ccttaaatca atggactcca gctgactccc ccgcagttcc gtaataatct ttaacttttt tctaaaccaa attagccatc cgttttctct agaaacgtca tgtagggggg cggaggacag aactgctgac accctgatga agccctggtt ggggccatcc ggcagactgg tggagaatct gaatggggga acggagttca catccggcat cccaagtccc cctccccttg tagggtcaac ggttgtcaag tctgcaaggt taggctggcc atgagtgtaa attgtcatac gagacacgct caaggcacag ctgctgaccc tagagataat cgtgtgctga ctctttcttt caggccaccc aggttgggtc cctggtgcaa tttggcgcgg gtaggcaggt ttggctgaaa tggaaacgga gaagcccgcc gtgcaaagtg atgggacgct ttggccattg ccaccggact ttgtctccag tgatttctag tattaaaata atctcacttt aaatggaatt caacaacttc agcgagttag tgtaatgccc cctagccttg tcttggctct agcacatcca gaggaattca taaagcccct tgcttacttt agtataaaag tcttggcggc aactcgctca ccgggcgaga agtgccacct cggatcgact cccggggtca gggtgtccct ttctgttaga cttgagtcag tctctctctc ctgggaaaga ggacaagggc agtgggccct agctcgatcc ctaaggggga tttgtctaaa tgtttgtttt gttttgcatg ccttagtgct accacagtcc aaaaacattc cccacatcca ggcggcaata cacctttcct tctccccact gatcaataaa gcgccggtcc tctcagtctc cttcaataat ttggtgttca atctccaaga caggtagcca aggccccaag tctccgtcta ctgtctgcct ctcccatttc ggaagtgtga ggagggtcag ccacggcggg cgtgggcgct attaaaggta gcaggtgttt cattcctggt ttgccagttg ttgttgttgc tcaggcttta tttggaattg aacctggttt tttccacctg ttcactggca agaatgcaat tccgattgat gcacctggaa atttctgtaa aagatctagc cagctaaata ggtacgacat gccgggcccg gaaaaaaaaa accatgcggg ggtaggtcag cttttgactc cgcctctgtg tccacatccc tctctttttc aaaaagaaaa ttgcgcttgt cacctgcggt gagccggggg gcggccaggc aaaaaaaaaa atgtttattg tcaggacgtc gattttttgt tgtcttttct gcctgattgg ggttgattgg

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160. 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 2640 2700 2760 2820 2880 2940 3000 3060 3120 3180 3240 3300 3360 3420 3480 3540 3600 3660 3720 3780 3840 3900 .92

·· · · acctcctcta cacctctttg acctaccctc tcccatctta tctcgttttc cttgaaccct aaaaggtatt aggagatctc caagtggtat tcgatactcc ttcaaatctt cttgtaaggg aggattatgg caaagtttgg tgtggcgggt ggctgagttt acctccaagg cgccctgtac taaaaccagc tcatcaccca ctgagagagg ccttctttct gccccaggct tgactgtcaa agaggccaaa agtgattaga cttttgacga taaacttgtc tagagcacct atagccatgc tccaaaaact aaggtttttg agccactgat tcccctccca cctgttcatg aatgtgcccc aagggactac gctttaccag cgatggggta gtacgtggag ctgtaaagga agcagctcaa ctttccacag tcagaactca ttcatacccc ggaggagcaa ctaacagatc cctaaaccca gactttacag accttctctg aagtttttac aatggaccgg tggaagctcc accctaaaaa cttcctttag aactaaactg gtggtgggtt caaaacagcc accctgcaga tttccttgct gtcattctgt aacttttcct gtgcccttaa atagcacact gtgtagggaa gtactgcttt acttcgttta gattcttact ctgttcctct gtggctactc aaaacgatcc aagtggtcct tttcctcctc cctgccccct accccacaca cagtgcgaca gcaagttcag cgtctccagg acttggctct gctctcactc taaaagaaaa agctgggttt gagctatttg cctttgagtc atggagacac tagggtacag atctagaaga agagagagaa cacctagatc caactgaccc gggctggcct ctagtcctcc tccctcaatc ttaaagctac agtgatgtgg ttagctgttg tggtttttct gctctttctg gtcatgttga ttctgttctt agccccccag ggagtgagtt tctctgtctg tgctgggttt gatatctatg attaaattgc cttcaaaaaa aaaaaaaaaa gggaaacact tcctcccagc ttggagccct ctccagtata tgctgcagaa tttttctctc ggtttctcag agtccgcctt aaaaaaggca agctctggac actctgcaaa gtagaatggc agttgagtgg ccccttgaag ggtcactgaa cctcacaatt gttcaagctg tgttactgaa actcccggcc tccctgatca gtttccctac attgatcaat ggtcaggagc accccttcca tggctccact catgcaccat tcataatttt tcctcctgag ccagaccgtg ttttcgcctc gaccctcagc cggttcagct tgcctctctc tgaagaagag gagagtctcc ctcacccagt cccaccgcct ctactccctt agggtcatcc catgtctcct cggctatgtc ccctgtaggc ttgcctcttg gttgcaaccg tggtgggagg aagtagcccc tctactacca cacaagtccc tctgggtgat gagtgctcca cccccttcct ggtttatgtc acttctgact tgtataattg gaaaacccat aatcctccct tctctgaaaa ttgacctcac tgatggagtc tgtactctgg acacattggc ccacctggga cagctccttt tgaccctttt cacctctgaa gagagggaaa gtatccaaag aagtacaacc tcacatcaac caataggccg gaggaggaag ctagaggaat gacccaattg ggacctaatt gggacccaaa tttctcaagt ggagggagaa tttccaccgg tatctcctcg tgggtattca gggagctgct cagaaaccta taaggcgact gaagtcgtcc aggggcatga tgagtcacca ggagtgtttt ccaggaggct tatcggattt acaccccttt tgacctggca gcccccgaaa tcttaatttg gcatttgtgg ctcaggcagc cccagatagt aaaaggaaac agagggattt tgctggaatg aataccagtc agcttttaga gatagcctaa acagtcaaga ggttgaaaaa caaaaacaag cagctcaggc agctgaaaaa aaagcatcct ggagtatcag agtttactgt tagatcagcc tcatttgact catggtgttt aaatccagct acactacttc ctgactcaaa ctccactatt actgtcagga actgttggaa actactgaaa ctggccgacc tgatcttcaa taggaaaggt ggatgccacc gtgttcacag acagtagcag cttcctcgag gaaaggccgg tgcagctgtt accatggaga cagatgtgtt gtgggctcag caaacacctc agcacaaaag gctgaattga tcgccctcac tcaggctctc aggatattaa cgttaacact gacagcaggt acgcctttgc tactgtgcat· ccatctacca ggagcgtggg ctactcacct cagcaggtgg ctgtaatcca catcaaaagg aaaacacggc tgttgcccgt ggtaaccaga aagctgattc gatgcagtgt gactttcagt cacgcctcta aacttgctgc ccacagtctc ccagatctgc ctgacaatcc cgcatactca acagaagaag aaaactggcc gagccaataa aaatcaggaa ggttggtgga ttcttcctga ctctagaatc gaactcttgg gaaaacttta atcagtcacc tacagtctac cacccattta agctacctca gctcctccgg agccgtttta agatccccca tcttcaaagc aagcagctct ccggtgcaca acctgcgccc aggtaaatgc caaaaaaggt gcccaggcca ccgtctccaa gaaaactcac caggagaaaa gtgggaaatt aagtaaaacc acaccgggct gggtacaaat accttctagt actggtagac gatggactga agcatttgct accaaaaacg aaactgtcaa tatggtagtt tcaatgaaat catccctcga cgtgggctgc ctgttgccat agggtctgat ccttcgcctt gtctatagtt tagtcagtca gtaaggcgtt aaacattcaa attgtgccta tcgaccccag agctctgggc aagtagaacg catgaactgc acactcttac aaaattaatc ttagaaaccg gtgtaaattg tgtaagtctc ccctacttag agtaaggtgc accccttact gggctgggtt cttacctttt

3960 4020 4080 4140 4200 4260 4320 4380 4440 4500 4560 4620 4680 4740 4800 4860 4920 4980 5040 5100 5160 5220 5280 5340 5400 5460 5520 5580 5640 5700 5760 5820 5880 5940 6000 6060 6120 6180 6240 6300 6360 6420 6480 6540 6600 6660 6720 6780 6840 6900 6960 7020 7080 7140 7200 gaaatcatgt aaaatatcac atcctgccac cattcattcc cctgcttgga attcctgcgt tgggtcccca gattaattct ttaagactca acacaagtgg ctttccttta ccagatggac gcaagctgac atatccgcag ccttgtaata ccttttaact cctttctaaa agcgttagcc tggcgttttc tttagggcac ttcctttatc .aaggagtttc acttccgcct taggcatgcg tgttggtcaa aagtgctggg cattcctcta •gggtatggga ccaaatagcc gatgacttgc agtatgťcag gattctcatg .ctatgatgtc cttgttccct gagtgcctat ggtagtcaga aggtagcaca atgggagggc aaactaattt ttgttcgagg cgccaggtga agagacctca ggattcatca gggctgggtc ttttcttaat atataacccc ggaatgtagt atcactcagc tccatcttgg tcccagcaca ttcccaggaa atcttaaagc tttttgccta ccaaagtata gtctcttggc tctaactcgc gtatgtagag aactgtaata actcttgttg cccaggttca ccaccacacc gctggtctgg attacaggtg accaaaatgt cattgttaac ttcatggttg tacttgctat gaattacacc gtcaggtcag tggcctcagc cacatctgat atgtagtgtt attcttagga gcaaatccac gctgcctatc attacagtac aacccatccc cctgttgttt caccgtcatc ctcccgcatc aggcccctta tttgtaaaac cttgttataa gtccaacctg cttgtttcca ctctttcact tccaagaatg ttcgtccaat ccctgcacct ctttatttct aaagcaaatc caccagctaa tcaggtacga taacttttat ctggttttga cccaggctgg agcgattctc cagctaattt aactccccgc tgatccacca agtgtttcct agtgagacca tcactgcttc tgttacttaa áaaatttagt gatttcagac acaggagact acctggcttg tccatatggc ggcacagggc ccaggatc ttgcctaagc ctacagtctc aatccaattc gttaaaaagt acgatgccaa aaaaaggcca aaactgcacc aatgcatagc ctgaggaatc gtttttacta cctgaattga ggcagccgct caattaactg tgattacacc ggaactatta gtaaaattgt tagccccttc ataaacggat ccgtggtagt gaaagaaacc ttatttattt agtgcaatgg ctgcctcagc tgtattttta ctcgggtgat cacccagccg tccatcttga cagcagtttt ccaagacaat tgtgttaagg ggctcaaaca agggcacaag caacagctgg ggatgttgga cttgacttcc tccagggcag taagagatgc cccaacaggt ctgaacagac tccagagaga cggctctgaa acggagccca taagttgggt ttctgtcaaa aatgatttga accctgtttt ctctccctta tcctcaagga ataagatact caaaagcccc acgttcctgt tttaactaga ttcaggccga tcttcatgtg attttcccca agttaaggag atttatttat tgcgatcttg ctcgagagta gtaaagatgg ctgcccgcct atttatatgt atataggctg tatgtcatct tccaaataac tggctgttac atcattttat ggtagcccac ggtctgggac agagggggtg ttacagcctg atgctgaggg ccaattggca acaagatatc agggccctgc aggactccct ggtggatggc actagaaaca gaagccatta cttatgtatc ttccccaaaa tagactctcc gctaagagcg cttaacttgt gtggcaagct gcgtctatca aaccatttat ccccccctct gagaatttcg tctcaaagtg acgtcttatt gttttgggat tttttttgag gctcactgca gctgggatta ggtttcttca cggcatccga atataaatca tagaccccgt gacagcatct acttcccagt agacactatt tatgtatgtg ttgtctctgt catttggagg agctgagact gcagcctcag gtcttttatg

7260 7320 7380 7440 7500 7560 7620 7680 7740 7800 7860 7920 7980 8040 8100 8160 8220 8280 8340 8400 8460 8520 8580 8640 8700 8760 8820 8880 8940 9000 9060 9120 9180 9240 9300 9360 9388 <210> 142 <211> 419 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 142 tgtaagtcga tcactgcctc cactattttt tgggtcatag taccttatgg cgtattattt tgcgcatgtg gcagtgtgat ctaatgtcat agctaccttg aagttgcttt tttcagtgtc cacttctgtt cttccggcag ggaaggaatg gaggtacact tcaagctaat ccgccatcac attctttagt ctccacttat ttaačataag gtctttggag gagcagaatt ggttaaagaa gcaataagtt taacttggga gaagtgattg caaataccca agagcatatc aaacagggta cacttttggt tgtgtgtaat gctgtgtaat tgtgttcgcg acatcacact catctcctcc gtcttaacca ttacacttgt cagaaggagt ttaggctttg tgtgtgtgcg gctcgactt

120

180

240

300

360

419 <210> 143 <211> 402 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 143 tgtaagtcga ttgtatacaa agcctgttag gataaatccc cctttgttaa tctttgcata gaggctagcc gcagtgtgat tggctagtac actagtctat ccatgcttta tgctttgttc gattgtaaat agtgagatct gtccactgca attgaccggg gcacatggct tattctcttc tagactttcc tcaaatgccc gcatcacact gtgtgťtgct atttgttgaa ctggtcaact caaacatact cttttctgtt tcagggtgca gctcgactta gggaacagtt gctggtgagt accgctctct atcctcatca ttcttattca ggcagttcat ca aatgagcaaa gttatgactt catttctcca ccacatagtt aacctatatc gtaagggagg

120

180

240

300

360

402

<210>	144
<211>	224
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> tcgggtgatg aaggaagaaa tgaggtggat ctggggagag

144 cctcctcagg ggagaaaaaa tcacgagttg cgagccaatc ccaagaagat gggcatcatc cggacaactc aggttttgaa aaagcttcag cccgttccga ctttgatgcc gttcctctca acccctaaca agggtcaggg aagcgaggtg gtgc catttccaaa aggaggaaat cagccggaga

120

180

224

<210> 145 <211> 111 <212> DNA <213> Homo sapien

<400> 145

agccatttac cacccatcca caaaaaaaaa aaaaaaaaag aaaaatatca aggaataaaa

atagactttg aacaaaaagg aacatttgct ggcctgagga ggcatcaccc g

111 <210> 146 <211> 585 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 146 tagcatgttg ttttaaatgc cagaggatgc aaatttagtg acattactta gtttgacatt gagaaaacta cctggtggtt agacatattt cttctgaatt agcccagaca tgaaagttac tttgcagaaa atatttgaaa agtaaggcat gcttcatagt ttacctaaat tttaaattat taaattgtct gggaccattg cttgtagaga tataagaaag cttcataaat taatgcccaa tatgaaaagt gcctctgttt ttggtatgtt tgttgctact tttcctgtaa ctgctgtgtc gaggaggaca ctttggcttt atatgcaggt acttaatttt ttctttttag ttgtccataa gttttgagaa ataattgagc tactgatgat tgggctcaca gttagaagaa ggatgagact gattccttat ctcctgagga gtatagtttt tcgaaagtaa atgtccttat taattataaa gatgttttct tgcta gaagaaaagt tttaaagatg ttcctcctag aaactattct tcctaattgg agatagctgt agggagctca aacctttttg catgcatttt

120

180

240

300

360

420

480

540

585 <210> 147 <211> 579 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(579) <223> n = a,t,c nebo G <400 tagcatgttg aagcgtgttt ggagtgaatg ttgtgttcat ctccagatgg agcacgtcca atgtcagcaa tccaccgcgt cccacagccc ctgtggtatt • 147 agcccagaca gtctgtgaag ttcaccgact cacccctcaa ggaagacttt ccttctcggg agccgttctg acaccgctct acgtccaaga aattgttcgt ^ct9ggcagcg gaccctgacg ttcgcaggag gatatgcaca ttctccaacc cagcaccacg cangaccagc aggccgcgca ngactttatc gtctgggctc ggggtggcca tcacctgcca tgtgcagaag ctgctttcca agcaggcagg tcctccacct tgccccgtgt tantgtgcac cgtcagggat aacatgcta cggcagctcc ggctagggag ccaggtgcaa aataaagcat tccccatcca tctgctggta gctgtgccat agaanaaatg tctttattct tgccgagccc gggtcaatgt cttggtttgc caactgtcat ctcagacacc cacggtgatg ctcactggcc atgatccagt gcaggatgac

120

180

240

300

360

420

480

540

579 <210> 148 <211> 249 <212> DNA <213> Homo sapien <400> tgacaccttg ttggcaccag aaataaatct cccataagag aaggtgtca

148 tccagcatct gatcttggac ttgtggtttc gcaagccagg ttccaatctc agatatttag attaatctcc aagagagtcc cagaactgtg ctatagcaga gtctctatcc tcaccaagat agaaataagt tcaggctgac ccaggtctca ccccaccccg atttgtcgct taagagaaac gatgctggac

120

180

240

249

<210>	149
<211>	255
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> tgacaccttg gtgagatggt ctttttttaa atcctttgcc ctggacaagg

149 tccagcatct aactcattgt atatgcttgt cactttttaa tgtca gctattttgt gggtttggtc tgaccacatg tttttttatc gactttttaa tgcatttctc tatatcatct ttgtaaattt taatagccat taatgatcag tttgagaagt gtttaatttc tctgactggt tgatattaag gtctgttcat cttacagatg

120

180

240

255 <210> 150 <211> 318 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 150 ttacgctgca gggaagttca ggacccctgt aacaggacac ttcttggtct cacagtgttg acactgtgga agtccagcag ccccgcatag tgtctccgct tcctgcactt cagcgtaa ggccaagctg agggtgggtg gcaggacagc gccacaaagc ccctgttctg ggatcacttc ggtagacagt aaggctgtgg gtcagagact ttagagacct ttcattctaa ggcactcaga ctctccaggg cccatctttg ggttatagac ctggagagga aatgtcagct ccagctgaag aagcacggcc aaggcttctc

120

180

240

300

318 <210> 151 <211> 323 <212> DNA • ·« · • 99 <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(323) <223> n = a,t,c neboG:

<400> lSltnacgcngcn acnntgtaga ganggnaagg cnttccccac attncccctt catnanagaa ttattcnacc tcnngcctta gtcngnaata cgtgtggcct ctccacattg aagnntgacc aaagcnnntc ggggcncata tncctactct ttgcagcnat natgccnttt cactacatgc actacagaaa tcttntattc aat atgacttaca ntcancactg tgcanttcat caagtagcat tgcnnactnc tntgtgtnac actgcttcca ctctggantg ntaatctgtn ntcatnaact ntgccatcng cttccccact

120

180

240

300

323

<210> 152 <211> 311 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	152

tcaagattcc ggagagagct gtctctaagg tggtccaagc gaggatttcc cagagggtca ataggctgac gtagttttga ttgattttgt cttagtgaac tcagattgtc 9 cagtccaagg gggttgcaaa tcataaattt acctaaaagt tacattcaga agagttgaaa gacttaggat catgccctga ctctgtcttc tcgaagccag tcatgaagga ggagttggtg atgccttgct ttgctctcca ttggcaaaca gagtctatct ggtgtggtta tgcctcaccc aacttctcct agatgcagtc

120

180

240

300

311

<210> 153 <211> 332 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	153

caagattcca ttaagaaaat gttgatatct aaatgttgtc aagacggaac agtagtagcg taggctgacc agtttaaaca ggctgtcctt caggctccat tccacccttt gtggtcagcc aggaggctat atttgttaaa tttataatgc tgccáataat gcttggtctt tatggaatct tcaagatctc atttttctgt agagtgggaa gtgttgtcca aagtatgtat tg tggcagttga cttacttcat ctttccctac aaatgcctgt ggaatgttat ggaagtctct ttctgtagca catgtttgat ttagttttta gataggacat

120

180

240

300

332 <210>

<211>

<212>

<213>

154

345

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1)...(345) nebo G n = A, T, C <400> tcaagattcc ataggctgac tcaagctcag tggagaaggt acattgcatc tcctcagaga ctggacagag ttccatgacc gggaggagat atctcctggg ctcagattcc gtangtctgg tctggcccag cccaaacctt gcttccacag gacagcaggc ggattgggtg ggacctggta

120

180

154 ttttaggatc· agggtaccgc ggctggcagc ctgtggcccc aacttgggta aggaacagga tggcctgagg cttggatcat attgaaatag gctctggggc atgtggtcan cctatggaat tcanagcctg ggggtggaat actccctctg ttcctanttg cttga

240

300

345

<210>	155
<211>	295
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(295) <223> n = a,t,c nebo G <400 gacgcttggc ttgctgtctg aaacgctgtt actaaactgt aatatccttt

155 cacttgacac ctgtgatgcc ctgttaattc tcttcatana anggccaata attaaacagt ctgccctgat caagttataa acagcccata tatttnatgt tttgcataat tctctggcgt ctggcattga ttattatcaa cccttaatta cactancatg taatgatggc ttaaagcatt attaagagac agagctactg tatttctagt aagcataatc atctttcaca aatgtattcc tccgt

120

180

240

295

<210>	156
<211>	406
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(406) <223> n = a,t,c nebo G <400 gacgcttggc cctcgaagcc aggtgggctt tgcgtgtgag cgggggtgtg tgaaagtctg gagtgtgcat

156 cacttgacac caggcagagg ggggtgagtg catgagtgat tgtgcaagtg tgtgtgtgcg ggaacactca tgcagtggga accagccatc ggtgggggaa ggctagtgtg cgtatgcata tgtggtcatg ntgtgtgtgt aaaccagcat ccagcctgca gtgtgtgtgc actgcatgtc tgagaatatg anggtaantt caagtggccn gagccgctgc ggtaaagtgt aaagggggtg agggagtgtg tgtctgtgga antgactgcg ancgtc ccccaaggaa gtcacctgtc tnaatgtnta aacaagcgtg tgagtgcatt caggatgtgt

120

180

240

300

360

406 <210> 157 <211> 208 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(208) <223> n = A,T,C _nebo G <400> tgacgcttgg ggcatgtgag tctgatgcat anggtanggg

157 ccacttgaca tgcatctatt acaccagctt tgaggagaag cactaaaggg cacttggcac gtaaattgaa gggagaga tgttactcat tcatttgttt taaatgtctc cactttcttc ggcagtgact taatactatg tctcctcggt gtaanccana tgctcacaat

120

180

208 ♦ · ·♦·· • 9 • ··* <210>

<211>

<212>

<213>

158

547

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1).7.(547) η = A,T,C nebo G <400> cttcaacctc tccttagtag agggtttcat ctcagcctcc tctttcctac ttatgataca . gaacagtagg taagttacac atgtatcctt < tacctgt • 158 cttcaacctc ctgagactac catgttgccc caaagtgctg cacattctta attgcccaca caataccaca tttatgctgt gtcagtaagc cttcaacctc agactcacgc tggctggtct ggattacagg ccacactttc gtattaagac tagcttaggt ttacacaatg tatgatgtac ctggattcaa cactacatct caaactcctg cataagccac ttttatgttt agtaacatgc gtgtggtaga acaaaaccat agggaacact

acaatcatcc	cacctcagac	60
ggctaaattt	ttgtagagat	120
acctcaagca	atgtgcccac	180
catgcccagt	ccatntttaa	240
agatacataa	atgcttacca	300
tgcacaggtt	tgtagcctag	360
ctataccatc	taggtttgtg	420
ctaatgatgc	atttctcaga	480
gcccaaggac	acagatattg	540
		547

<210>

<211>

<212>

<213>

159

203

DNA

Homo sapien <400> gctcctcttg aacagcctgt ctcatgggtc tcgatagaag

159 ccttaccaac atccaaacac tctctgctcc ttcctctcag tcacccagta ttaacacact agttctgaac tgc tgtcagcaat cacctgaaaa ctttctcttt tttatcrgct gttcaggcaa tcctagaaca ttacctacga caatcgcctt tgcatttarg

120

180

203 <210>

<211>

<212>

<213>

160

402

DNA

Homo sapien <400> tgtaagtcga < taaacaataa aacattayct . aggacagggt ctatacaatg . ttcagcctga cactgaaatc • 160 gcagtgtgat taataatatt aattaaatac catgagaraa atgggraagt tggcagaatt tgagtgttga gggtggaaca tagcatttat cctctctgat gtatgcattt tagagttcag agatcatatc tcatcacact gggttgtaag agagcacttt tataatctgg gaaagttggt attctgttgg tgcactcgat gctcgactta

cagtaattgc	aaactgtatt	60
atatcttcaa	agtacttgca	120
atacaaatgc	acttaaactc	180
gctagctatg	ctttaaaaac	240
actgtttttg	tgcatttcag	300
gactytgctt	gataacttat	360
ca		402

<210>

<211>

<212>

<213>

161

193

DNA

Homo sapien <400>

agcatgttga gcccagacac tgaccaggag

161 aaaaaccaac caatagaaac acgcccagac »* ···· • * « « · · ···· «· • · • · acataagaca atatagtggt

120

180

193 actgaccagg ttagcggaca gctcaacatg agaaaaacca aggacatgaa cta accaataaaa aacagctatt acaggcccgg gtaagagcgg aataataaaa gtgtgtctgg <210> 162 <211> 147 <212> DNA <213 > Homo sapien <400> 162 tgttgagccc gacaaataat tggtgtgtgt agacactgac aaaattagcg ctgggctcaa caggagaaaa gacaaggaca catgcta accaaccaat tgaaaacagc aaaaacaggc tattgtaaga ccggacataa gcggatatag

120

147 <210> 163 <211> 294 <212> DNA <213> Homo sapien <400> tagcatgttg tttaaaacca tgggttctta tctcaaactt cttctgtttc

163 agcccagaca cagctaagcc tctccctcac ttatgttata tgcgtgtgta caaatctttc atgattattc attatcttca caaatcacat tgtgtgtgtg cttaagcaat aaaaggacta tttctatcat tctgtctcaa tgtgtgtctg aaatcatttc ttgtattggg tgacctctta aaaatatctc ggctcaacat tgcatatgtt tattttgatt tcccagagac acccacttct gcta

120

180

240

294 <210> 164 <211> 412 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1) . . . (412) <223> n = a,t,c neboG <400: cgggattggc cacctggctg gatgaactcc cggcgtgtgg ctacaacgcg gaaacacgtg gtacacccgc • 164 tttgagctgc caagtgcgcc accgccctga tgggccggtg ctggctctga cacgacaagg ggcgtgatca agatgctgcc agagccgccc aggaagccca cggagcccga acggctacgg gccagggcac tccagatgct tgtgaccgca tgactacgtg ggccaccgga tgtgcgtgac cacgcagtcc ggggcccaaa ggacaaggtg cccggcgtgg ctgctgtggg tacccccgcg gtgggcgaag aaggtgatcc gacgaagtgg tcaatcacta aacagaaagc gctggggcgt acaagatgta gcgccaaggg angacatcct gctcggtgct at

120

180

240

300

360

412 <210> 165 <211> 361 <212> DNA <213> Homo sapien ttgacacctt gaaggcaaag gtgctaggtt ggtgtggtga • 165 gtccagcatc gagaacaggc cttttcaaca ctccaaccag tgcatctgat attgtatggc accagttctt taatcccaac gagagcctca aagaaaggaa gatggaactg attttaggag gatggctacc gaaagagaga agagtaagag gctgaggcag actaatggca ggggagaaag ctcaaggcca gcagatgtct

120

180

240 •Φ ···· • 9 gactccatct cagatgctgg

100 tgaccccatg agtttgtgac cagcctgaac aacatcatga tacaaaaatt aatcaggcat tgtggtatgc cctgtagtcc a ctacaataat acaaggtgtc

300

360

361 <210>

<211>

<212>

<213>

166

427

DNA

Homo sapien <400> twgactgact tctgatcctg , agtttcctgg acagacgtac · mcttamctag < gtatctaatt gctaggattc aktctaa

166 catgtcccct acttagggga ttcagggtaa agaataagag gatracaamc aaatatttat ctgaggttag acacccaact atcttctcca atattttctt gaaaggagct aacwtggacw mcrraratar ccacygtcag aatggaaraa tttacttccc caggccaaag tagccagcag ktgcycmcmc ggcattagtg caattgcamc

ggtggccagg	catgatagaa	60
atcttgattc	cctgccggtg	120
taatgaacaa	atccatcctc	180
aacmcaaktg	aaamcagaac	240
wtataataga	aaccaaactt	300
gttttgataa	atacgctttg	360
gagggtaggg	gacatgagtc	420 427

<210>

<211>

<212>

<213>

167

500

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) - - - (500) n = A,T,C 'nebo G <400> aacgtcgcat < agaggagaca ggagtagttc tatagcagat < tatgcgggga ; agntagcatc gtgattagca ctgattactt ; ttaggtccat ,

167 gctccčggcc cctgctaggt cctgctaagg gcgagcagga aacgccrtat caaagcgngg tgtgagcccc aacatgaatt attacctgga gccatggccg gtaaggagaa gagggtagac gtaggagaga cgggggcagc gagttntccc agacacgcat attgtattta cgggatagac gatggttagg tgttcaacct gggaggtaag cragttatta atatggttgg agcaacaagg tttaacaact tgactcatgt tctacggagg gttcctgctc agtcagaagc ggggacantr acctgcaggc acctaaactc ttgagttatg cccctaagat ctccagggtg cggcctccac ttatgttgtt tagwyartcw ggccgcatta agatcctgtg aggcatatta

120

180

240

300

360

420

480

500 <210>

<211>

<212>

<213>

168

358

DNA

Homo sapien <400> ttcatcgctc < tcacctgagg aaaaatacaa i gctgaggcag < gatcatgcca , aaaaaaagaa 168 ggtgactcaa ttgggagttt aaattag.cca gagaatcact ctgcactcca tgatcagagc gcctgtaatc gagaccagcc agcatggtgg tgaggccagg gcctgggcaa cacaaataca ccagaacttt tggccaacat catgcacttg aggcagaggt cagagtaaga gaaaaccttg gggaggccga ggtgacaacc taatcccagc tgcagtgagg ctccatctca agtcaccgag ggggagcaga cgtctctgct tactcgggag cagaggttga aaaaaaaaaa cgatgaaa

120

180

240

300

358 <210> 169 <211> 1265

101

• · »·	99			• 9
♦	•		9	9	9	9		9	9 9
	• ·	9	9	9 99	β		•	9
	9	« *	• 9	9	• ·		•	9
• ·	• ·	• 9	•	•		9	9
··			W » 9		99		999 9

<212> DNA <213> Homo sapien <400 ttctgtccac aacatgtatt tgaatttcag tatttattta aggtagaaca actctaaaaa atattcactt ggaaaaactt argtttgggg gtatgggtca ccacatgtct tattaatttc atgggttgat cctgttttat attttgttgg gcagtttctt tgcatttcaa tttatttaca aagttattta atattttgta ttaaataaaa aaaaa • 169 accaatctta ttatggacca cacactgagt agattgattc aatactttct aacagagaac aaaaaaatga agtcaccctg gtggacattg gagaaaatga cagctatatt caaagggttt atttttcttt tttaaaactt ttttttactt taaccaatgt ctatgtcaat atatgtttaa tttctatggc cagttagtgg agacctgttt gagctctgaa aattgacatt tgggaatttc catactccgt attttttttt aaatatgtct tttcctgtgc aaaacccaca tatgtgttta atgcttagaa attatttatt taccctctat aaaagaaaaa tttatgttct tgttttttgt ctgtttggct ggtttcttaa agagataaca attccagcgg acagtattca gggatgtaaa agaatttgtc ttcgactatt ttatcccaga tttcaaggag caccattgtg cagttgtatt accttttggc aaataaataa aattaaaccc gctgttcaca ttttatgcat ttaaatgctt tataattatg gtggttgatg tttgttttgt aatgtaatta tatttattgt gtttgatatg atattttggt gcaacgcctg aaaaaaaaaa tttaaatatc ttttcccaaa agwcggcacg aatccctgca ggattggact aagcacggac aacttctctt aacttgtaga tgtatcactg tcttcaagag aaagtgaatc tgaaaaacag aaagccaaga ttgtttgttt tttggtttdg aagttgttaa gtagaagtac ttttcatgtg gtttgcgagg atagcttctt aaaaaaaaaa ttttaatagt aaaagtcagg agcaatttca gtctccttaa ttaagaggtg ccatattatc ttcaatgtag tgtgggcaga agaagctgtt cagaagcaaa atttcttctg tgcattgaca taatctgaag gtttgtttct catactacat tttatatgag tggtaatttt tttatagcag catgcagtca tggccttatg aaaaaaaaaa

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

0

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 1265

<210> 170 <211> 383 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	170

tgtaagtcga tctgtgatac taattgatcc attttttcta aagacaaatg ataattatca aacatcacac gcagtgtgat tgatcctgag agagaacatg caaccattgt tgaaaaggat aacagcacag tgctcgactt gacgatattc ctaggaggcg ctggctacaa atgcatgttc aatatagttg ctacttgcct aca ttcttattaa ctgttcagtt ctaataaaac tcacagcacc gatcaaacaa taattttaga tgtggtaatt aatgggactt cgaaaaaagt acttttgacc aaacaacaca gttactcaca gaacaaatga cttcgtactc gaatttctaa aatacttcag atttgtcccg ttttgtgtgg

120

180

240

300

360

383

<210> 171 <211> 383 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	171

tgggcacctt ttagctcaac aagaacataa tctagatacc tacagggtaa tactataggg atcatcacac caatatcgca agggtgaagg tgaagtaaca tctacttttt aatcgttgaa aaagaggctg tgctcgactt agttaaaaat catgtaaaga ttttaattac gtttttgctg gtagtggagg agcttagaat aca aatgttgagt atgtggactt tcaaggacta ttcgacagtt tgaaactgaa cttttggttg ttattatact ctgaggaatt cttttggttg cacaaagacc atttaaaatt ttcatgtgtt tttgacctgt ttcttttaaa aagtttataa ttcagcaatt attctgtaaa ctgtgctctt

120

180

240

300

360

383

		·· ··
	•	♦	• · ·	• ♦	•	• t
		•	• « ·	··« «	•	•
102	•	•	• * « ·	• · ·	•	•
• ·	•	• · ·	í' ·	•	•
··		··	• •A	··	A

<210>	172
<211>	699
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<221> různé vlastnosti <222> (1) . . .(699) <223> n = a,t,c nebo G <400> 172 tcgggtgatg cggctgcccc ggtctgcatg gcactcgtgg ggcagcagca tcagcagtcc ggcctggcca ccggaccctg catcagcggc ttattctctg •gttaaggaaa ggtaacatca cctcctcagg tggcacttca ctggcggcgg tgctgagcca tcacacgcct tgctacggct tgcgcctgta tagattgggc cctgtaacaa gaggttggtg tgcttaccat atacctaggc cttgtcgtta gaacctcttc ctctggccca ggcactaaat ctttgtggtg gcagctcaca ctatggcagc gccaccacca gtgccttgtg gatgaagggg cccccacccc ctgaggaggc gtgtacacag ctctacactt ggcctcctgg ggactgctca tcctgctcgc gccgccttct cgctagtccc gatccccctc agaaaagctg tacccctagg caaccaagtt atcacccga agctgctcat ttggtgcgct aaagtttctc tgtctgctgt tggtggtcaa tcctggccac tgacaacttc ccaggccttc gagaagtgag agatgtgaag nttccagact gaagcgacag tctgaatcta aggatgggca catggagcat cgccgtgctc attgctcatt caccctgatt ctccctctcc ggcagccagg tgtgggtttg aaagaattaa

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

699

<210> 173 <211> 701 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	173

tcgggtgatg atgtcggaga cattagcagt tgcttagctt gaaagaactt agctccactt agacaccagg catgagaaga tcacgttaca catatgagčt catgcctctt gcagtgccat cctcctcagg aagaattttg ggaagaagaa catgtaagcc ttcaatttat ttggcaggag gccagtaggg aacaacctcc tgtcctatgt tccatagtca cctttcattg cctgctgtat ccagatcaaa čaaaagaaaa atgttgatat atctcgtatt agcatcttaa tagggggcag tagctggtgg aaatctcagt agatcaacag ccaggacacg ggcagagcaa gcctgaggag cttggggttg atgcctaatc tttatgtcag cattagaaat ttgctcagga ggagagagga ctggatcagt tgcttaatac caggtgactc ggctctgaaa gtcacttatg gcatcacccg aaaactgtgc agtactaatt ctattttata aagaacaatt ttttaaattt ggctccatcc cacaacggac aacacaagct agggacccag gtgtcctcca gccagaagtc a aaagaaatca taataggtca atcaccagag ttattcgtcg tgataaagaa acaaggacag tgacttatgc catttcttgc gctccatctc tgcagggaca acactgcagg

12 0 180 240 300 360 420 480 540 600 660 701 <210> 174 <211> 700 <212> DNA <213> Homo sapien <220> _o , , _<._221> ruzne vlastnosti <222> (1)...(700) <223> n = a,t,c nebo G <400> 174 tcgggtgatg cctcctcang cccctaaatc agagtccagg gtcagagcca caggagacag

103 ggaaagacat agattttaac cggccccctt caggagattc tgaggctcag ttcactttgt tgcagtttga acagaggcag caaggctagt ggttaggggc acggtctcta aagctgcact gcctggatct gcctcccagc tctgccagga accagctgcg tggccttgag ctgctgacac gcagaaagcc ccctgtggac ccagtctcct cgtctgtaag atgaggacag gactctagga accctttccc ttggtttggc ctcactttca caggctccca tcttgaactc tatctactct tttcctgaaa ccttgtaaaa gaaaaaagtg ctagcctggg caacatggca aaaccctgtc tctacaaaaa atacaaaaat tagttgggtg tggtggcatg tgcctgtagt cccagccact tgggaggtgc tgaggtggga ggatcacttg agcccgggag gtggaggttg cagtgagccá agatcatgcc actgcactcc agcctgagta atagagtaag actctgtctc aaaaacaaca acaacaacag tgagtgtgcc tctgtttccg ggttggatgg ggcaccacat ttatgcatct ctcagatttg gacgctgcag cctgaggagg catcacccga

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

700 <210> 175 <211> 484 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> π různé vlastnosti <222> (1)...(484) <223> n = a,t,c ¹ nebo G <400> 175 tatagggcga gatgcctcct atgagggaaa ccttctaaac gggactattc gccagcttta cctatcgggg cttgtcagtg caggcttgtc atgtcctact cagttaataa tcaggctgaa tatttcaacc catagcccag atgacataca agttgcatgn tgccacaagc gcactgcgaa attcattcca gaaggtggga atggctggcc ggatgccccc ccttagctgc tcccggccgc tacttctctg tttctcagtt caagtattta ggggagggcg catctgagag aggcggccca ttagctggtg catggccgcg agctcagaaa ccattxtacc ctgattacct gaacctgagg catctcccca ggttagatgc ctggcctgag ggattcgggt gtgccccttg tcccagtcct gcttgtgcca agccacctga ctctcgccaa gtccctttgg gaggcatcac

120

180

240

300

360

420

480 ccga

484

<210>	176
<211>	432
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> 176 tcgggtgatg tcatgccacc gacaaatgcc ccaccatggg ctcccacaca gccagctcta atatgccacc ggcatcaccc cctcctcagg caggatgaaa aggtagcgga acgtcatcgt atcgcagttt ccataaccag tcggttttct ga gctcaaggga atggataggg attggtactg tcaaatcaac ggagagatgg agtcagggac aagaaaggac tgagaagtga acccacttgg gtccaggagt tcttcaatgg gaggcaagtt tcttatccca agcttaatgc cttctttctg aggacttgct tatccaggat ccatggggga tatgaaaagc gctgcaagga agatgagatt gagggaccgt gatatgtttg agattttcac cacatcatgc caggggctaa cagtcgaagg agcctgagga

120

180

240

300

360

420

432 <210> 177 <211> 788 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 177 tagcatgttg agcccagaca cagtagcatt tgtgccaatt tctggttgga atggtgacaa • · · · • · · ·

104 catgctggag tggcaatgcc cccaactgac tactgttcct tgctccagtc tgaagctctt tcgtcgtggc cactgctcag attggattgc tcgccgttct cattgttgat tttgggtcgc acatgcta ccaagtgcta agtggaacca aagcccttgc gttggccgag aacgttacaa cctggggaca aacgttgctg gtgattatcc cacacggctc ggtaaaaagc atggttcctg tttgctgttc acatgccttg cgctgcttga gcctgcctct tggagactgg cggaagtaaa atgtgggctt gtgacagcaa tgaaccatcc acattgcatg tggaagatgg gcaagcccat gtgatatgag gttcaaggga ggctctggac ccaggatgtc tgttctcaaa atctgtcgaa caatgtcaag aaatgaccca aggccaaata caagtttgct ccctaaattc gtgtgttgag acagacagtt tggaaagtca tgcatcctac tacaaaattg cccggtatgg atgcaccatg aatgtgtctg ccaatggaag agtgccggct gagctgaagg ttgaagtctg agcttctcag gcggtgggtg cccgtaagga caccaactcg gtggtattgg tggtcacctt aagctttgag tcaaggatgt cagctggctt atgcccctgt aaaagattga gtgatgctgc actatccacc tctgggctca

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

788

<210>	178
<211>	786
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	178

tagcatgttg cacttgggct attgttgttc tatttaatga agcctacaaa gtttcagagc cactgtgcac tacacacttt gtgtgtttag gacactttct gattgttaaa ccttctgtag attgaacagt atgcta agcccagaca gcactttgaa gtttcttttc cagaaacgtt aggcacttgt agccagtgat tcttctaggt atatatatgt tattttagct tgttgacacc gcttaattac tgtcgtaggg atggcctcat cctgtgtttc tgacacactt attaaaggtt ggtacatttc tataaatgaa tgttccagtc gtaagggtat atgtatgtat tagtgcaact ttgaatatta tatgatttgt ctcttacagg tatatatttt tgggagctct ggctttatta taatcagaca ttcatgaatg agttctggct agtgatgcct gcaactttgg gaaaacatga atttccacat atgttcaagg agtaaattaa gtgggaaaga gatttatagg ggcagtggcg gattcactag gatcagacag agcttgcatt ctagaggcca agttatatag atcttaaaat aattagtttg tatttattaa gtgcaatgtg cttttaaaat ttttaatttt agtttgtgtc gattcatagg tttttaaaaa cataattttg ctgaagcaag gtactctgga aggaggagta tctgtacaca tcaaatatgt attgatctaa tattccttta gtatttgagc ccagttgcta tgggctcaac

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

786

<210> 179 <211> 796 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	179

tagcatgttg gcttttaaaa acacccccat ggagtatact cccaggccag aaataagttt ttttaatatc tggcaatccc gagtagccct atgagacctg aaagggctat tgtccttctt taattctaat tgggctcaac agcccagaca agccagtgaa ccgccccttg tctaattcct gtttccactc tcctttggag attggtatgt attaccatgc tcctggctac aagcacagac gtcaggtttc catccctagc ctatcagcaa atgcta ctggttacaa cctttttaat tttggagtgc gttgtcctgc atttattact gaatgtgatt gtttggccca tttttttaaa tggcttaatg tgtcttacca aatgctatct accagaattt aataactttt gaccagacct actttggcaa agagtttggc acaagctgaa ttatgtttct gttccattgc ataccccttt gaggaaactg aaacgtaatt tagtcactca caaaaggtga gcttctgttc cccagtctcc caaatgtttt gcttcctcca ccttctttca tttggttctt taccgagcta aatttcctcc aaattcacca tttcttgcct gtttctaggt caagatctca ctgctcactg ctccctacct aaccggtatc tatgtaaaca caggcaaaga tgccttgcct cccaccgcca tggtccacag ttttgctttt tcatcttgac tacattggca ggcattaggc aaccttagcc ttctggattt tcccttgttt tccatgtgtc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

796 ·· · · • · · ·

105

<210> 180 <211> 488 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	180

ggatgtgctg aaaacgacgg catgctcccg ttggagagat actcccaagg gcctagaaaa acattcagct ctctaacatt acatgcta caaggcgatt ccagtgaatt gccgccatgg ttttcacgtt tgaggttgaa tgattagcat gcttcttgtg gtaacacagt aagttgggta gtaatacgac ccgcgggata accagcttga gatttcctct gcaaatttct aactgaaaag aatctgtgtg acgccagggt tcactatagg gcatgttgag tggtcttttt agatagccgg acctgccatt agagaggtat tgtgtgggtg

tttcccagtc	acgacgttgt	60
gcgaattggg	cccgacgtcg	120
cccagacacc	tgcaggtcat	180
caggaggaga	gacactgagc	240
ataagaagac	taggagggat	300
tcagaactgt	gtgtcagccc	360
tgagactttt	ctgatggccg	420
tgtgtgtgtg	tctgggctca	480 488

<210>

<211>

<212>

<213>

181

317

DNA

Homo sapien <400> tagcatgttg . aáaggaggaa tcaatgcata tgcaggttta ctgtgtgtct . ctgggctcaa • 181 agcccagaca cgtcatcccc tttaatccat tcgggactat agtaagggat catgcta ^c99^cgacggt catgatattg gatactgctg tacctcacgg gcacatgcag acctgatgag gggacccaga attggaagga gtgatcaaaa tggccagtgt tggggtgatg tgatgaacca cctgaacctg cttcctgaag gccaggggta gcacctgtga tggctccgcg aagtttgtgc gacatgtggc tggttggtgt

120

180

240

300

317 <210>

<211>

<212>

<213>

182

507

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) ... (507) n = A,T,C nebo G <400> tagcatgttg tttggtgact agcagagagc tgagggtggt aatcctgtct tgtgtctggg cccaattcgc gactgggaaa gctggcgtaa

182 agcccagaca caggattaca accacataca ggtgaatggg tagtcttagg ctcaacatgc cctatagtga accctggcgt tancgaaaag ctggctgtta gaggcatcct ttagaatggt aatggaagcc aaaggaagta tatcccgcgg gtcgtattac tacccaactt gcccgca ctctcagctg acaaaaagat acctccttca gccaaatcct gtttcaggga aaggactgcc tgcattccct gatgcatttg aagtttcaag ccatggcggc aattcactgg aatcgccttg gacggttccg cgggagcatg ccgtcgtttt cagcacatcc ctccctgtgg tttagctgcc agaacaggag tgctctctca aactgctttt cgacgtcggg acaacgtcgt ccctttccca

120

180

240

300

360

420

480

507

<210>	183
<211>	227
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

• · <400> 183 gatttacgct gcaacactgt ggaggtagcc ctggagcaag gcaggcatgg atgcttctgc 60 aatccccaaa tggagcctgg tatttcagcc aggaatctga gcagagcccc ctctaattgt 120 agcaatgata agttattctc tttgttcttc aáccttccaa tagccttgag cttccagggg 180 agtgtcgtta atcattacag cctggtctcc acagtgttgc agcgtaa 227

106 <210> 184 <211> 225 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 184 ttacgctgca acactgtgga gcagattaac atcagacttt tctatcaaca tgactggggt 60 tactaaaaag acaacaaatc aatggcttca aaagtctaag gaataatttc gatacttcaa 120 ctttataaaa cctgacaaaa ctatcaatca agcataaaga cagatgaaga acatttccag 180 attttggcca atcagatatt ttacctccac agtgttgcag cgtaa 225 <210> 185 <211> 597 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 185 ggcccgacgt cgcatgctcc cggccgccat ggccgcggga ttcgttaggg tctctatcca 60 ctgggaccca taggctagtc agagtattta gagttgagtt cctttctgct tcccagaatt 120 tgaaagaaaa ggagtgaggt gatagagctg agagatcaga tttgcctctg aagcctgttc 180 aagatgtatg tgctcagacc ccaccactgg ggcctgtggg tgaggtcctg ggcatctatt 240 tgaatgaatt gctgaagggg agcactatgc caaggaaggg gaacccatcc tggcactggc 300 acaggggtca ccttatccag tgctcagtgc.ttctttgctg ctacctggtt ttctctcata 360 tgtgaggggc aggtaagaag aagtgcccrg tgttgtgcga gttttagaac atctaccagt 420 aagtggggaa gtttcacaaa gcagcagctt tgttttgtgt attttcacct tcagttagaa 480 gaggaaggct gtgagatgaa tgttagttga gtggaaaaga cgggtaagct tagtggatag 540 agaccctaac gaatcactag tgcggccgcc ttgcaggtcg accatatggg agagctc 597 <210> 186 <211> 597 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 186 ggcccgaagt tgcatgttcc cggccgccat ggccgcggga ttcgttaggg tctctatcca 60 ctacctaaaa aatcccaaac atataactga actcctcaca cccaattgga ccaatccatc 120 accccagagg cctacagatc ctcctttgat acataagaaa atttccccaa actacctaac 180 tatatcattt tgcaagattt gttttaccaa attttgatgg cctttctgag cttgtcagtg 240 tgaaccacta ttacgaacga tcggatatta actgcccctc accgtccagg tgtagctggc 300 aacatcaagt gcagtaaata ttcattaagt tttcacctac taaggtgctt aaacacccta 360 gggtgccatg tcggtagcag atcttttgat ttgtttttat ttcccataag ggtcctgttc 420 aaggtcaatc atacatgtag tgtgagcagc tagtcactat cgcatgactt ggagggtgat 480 aatagaggcc tcctttgctg ttaaagaact cttgtcccag cctgtcaaag tggatagaga 540 ccctaacgaa tcactagtgc ggccgcctgc aggtcgacca tatgggagag ctcccaa 597 <210> 187 <211> 324 <212> DNA • · ♦ · tgtgtatatc tagccgagcc ctgttcaagt acatgagatc gaaaaatttc <213> Homo sapien <400 tcgttagggt ccatatgtag ttccacttaa agtttatagc aaacttactc aggagtggat

187 ctctatccac tggttcaaga ccctgctttg atgagtattg aataagaatt agagacccta ttgcaggtaa gactgcagtt ggttacacat ggawaatgcc tctcccatat a ega

107 aatccaatcc ccagaaagac cttaactttt ctgaaacctg ttttatgatg ttatagtctt catccatgtc ttctctgtgt tgggaaacac acatgcacag

120

180

240

300

324 <210>

<211>

<212>

<213>

188

178

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) .7. (178) n = a,t, c nebo G

188 <400>

gcgcggggat tcggggtgat acCtcctcat gccttccaat ttacgcattt tcaatttgct attgcccaga aacatgtatt acctaacatg gccaaaatac ctccccattt cacatactct aacgtntaat gttgagtcac taaaactact ttcacaactt aacaaacacc catccctt '

120

178

<210> 189 <211> 367 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	189

tgacaccttg atgaatttct agacacattc aatagctgtt aaaaaagctc atctcatacc ggtgtca tccagcatct ttagcaagtg agtgtccctg attcaattga aacatcactg agtcagaatg gacacagtct tggctcttgg gtataagctg aaattagaat tggtaggcct ateattagaa getattatta agaatatacg aggacttaca taaaagtcaa aacttccatt aaaagtcaaa

aaaatattgg	ataaatgaaa	60
tatcacatat	cctcattcta	120
ataagtgtgt	tcactttctc	180
agaaatgaga	gggcatgtga	240
caaaccccca	atgagatacc	300
aaataacaga	tgctggacaa	360 367

<210>

<211>

<212>

<213>

190

369

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1).7. (369) nebo G n = A,T,C <400> gacaccttgt agtttttact aattgttcct ; catggggatg . aaacagatga • 190 ccagcatctg ctggctaggc gcaaggccta aacaagatag tatatacaaa acaacgctaa agatggtggc tggatagagt gctacatcct tatataaatg cagcctgagg taaaacattc attgtccagc gttcccacag aattcaggta agatetttat atttacccat actgctctgg aacttccact gttttaagta ttatttattt ttattcattt aagctaggag ttagtctggg cgaaaagaat

120

180

240

300

Φ φ φ φ φ φ aagaaagcag agtcatgatt tanaatgctg gaaacagggg ctattgcttg agatattgaa ggtgcccaa

108

360

369 <210> 191 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapien <400> tgacaccttg ctacagaatg tctacaaaga gggtgaagga tgaaaaaaag accatctcat caaggtgtc

191 tccagcatct ggagaaaatt acttatacaa tgtgaacaga ctcatcatca gcacagggaa tttgcaatct atttacaaga cacttctcaa ctggtcacta atggcaatca aagaaactat atccatctga aacaaacaaa aagaagacat gataaatgca ttaaaaagtc tatcagagtg caaagggcta caaacaactc ttatggggcc aatcaaaacc aggaaacaac aacaggcaac atatccagaa ctcaaaaagt aacaaacata acaatgagat agatgctgga

120

180

240

300

360

369

<210>	192
<211>	449
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400 tgacgcttgg caagactggt tttaaaatca gactgttcta attgattttt ttaagaggag tctttattta cctgctgagt • 192 ccacttgaca ctagtgacag tgtttcatca ctaaacaaca ctttgccttt aagatgttga tgctggtaaa gtcaagtggc cttcatcttt tcctccagac gtttgaaatg ggaaaatgtg tacggacttt tcttcatttg aaattgccat caagcgtca gcacagaaaa attttttcat atttgggctg tatctggcag gttccagcta tttctaccag ccaaataaga acttctttac ttgttccata ctaatcaaca cctgtggaga catgtaatac actgccaccc tgattcatga agatttaatt tacgtggaat caattggatc aacactaaac caagttctct tagtaaatat tactggtatt

120

180

240

300

360

420

449 <210> 193 <211> 372 <212> DNA <213 > Homo sapien <400> 193 tgacgcttgg ccacttgaca ccagggatgt akcagttgaa tataatcctg caattgtaca 60 tattggcaat ttcccatcaa acattctaga aagagacaac caggattgct aggccataaa 120 agctgcaata aataactggt aattgcagta atcatttcag gccaattcaa tccagtttgg 180 ctcagaggtg cctttggctg agagaagagg tgagatataa tgtgttttct tgcaacttct 240 tggaagaata actccacaat agtctgagga ctagatacaa acctatttgc cattaaagca 300 ccagagtctg ttaattccag tactgataag tgttggagat tagactccag tgtgtcaagt 360 ggccaagcgt ca 372 <210> 194 <211> 309 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(309) <223> n = a,t,c nebo G • · · · · · · • 109 atccatcgtg ggctgatgca agccctttat tcacactaga gacaaacgcc acaagatctg gcaggataac tttttgtgtt gtaatccttc ccacttgaca tgttgtgggc cagttctgan aaacaaactc gtaaaggata <400> 194 tgacgcttgg ttaggcttag cagaaacatt acatatacaa ttaagaaggg caagcgtca cttatgtaga accttcaata cactcgaatg tgcantctca ccatctataa cgttacaaaa aaacgtactg ctgtaaaata caaagtaact tacaactagt gtcaagtggc

120

180

240

300

309

<210>	195
<211>	312
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<22i> různévlastnosti <222> (1)...(312) <223> n = a,t,c nebo G <400> 195 tgacgcttgg ggactgcaac gggagcacag ctttcagata taaggcaatg ggccaagcgt ccacttgaca tatccccact atttgtccga aggtcacaaa gtgacacgga ca cccaatctcg tcccagatga tcccagactc catgaatggc tgcacgtgtn cacttcatcc ggggaccaan caagcactca tccgacaacc acctgtaatg tcccagcacc gtacacatta gcgtcactcc ggagtcagtc gttcatcgta tgatgaagta ggacccggat aggacagcgg cgtgctgagt agtgtcaagt

120

180

240

300

312

<210>	196
<211>	288
<212> <213>	DNA Homo sapien

<400> 196 tgtatcgacg tttatgaatt agtacatttt accatatttt aggcgggcag tagtggtctc acccaatctc acttagtaat ttattgttat atcacgaggt ctcagccatg gggtagtgtc aataataaac tgtagtgtac caggagatgg cagaactgtg tttatagtag aaatatatta accttctact agaccactac actcaattaa tgtgagaatg catttttgtg tattaaaaga gtcgatac acctctttcc gactaataca tatttactac aataggcccg

120

180

240

288 <210> 197 <211> 289 <212> DNA <213> Homo sapien <400> ttgggcacct atgggtgggt i caggagaagc acctataagt . aactgtggaa

197 tcaatatcat aatgtataca agaatggcaa agtttatttt cacaagaaca gacaggtgat gagtaggtac aacatttcat tggaattttc tagataaggg gtgataacca actggacaga cacactactc cacttaatat gagaccacta agaaggctac ggggtaattc aggatagcat tttcagactg cgtcgatac taagtgatta atagccaagg gcagtttaaa caggtaacta

120

180

240

289

<210>	198
<211>	288
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

110 • · <400: gtatcgacgt agatacccca aaaattcagg cggcaggaga aagaaagacc

198 agtggtctcc aagaaaggcg ctgtcaaaga ttgaagccct ccaatgagcg caagcagtgg cttgagtaaa gatttgctat ggccattgtc ggactcctgg gaagaaaacg gattccaagt gaggttgctc aagatgaagg agaccactac tgaaccaatt gggtcacaat tcaatgactt agctttgtgc gtcgatac aaaatgtatc ctcagatctt caggcacagt catgtatggc

120

180

240

288 <210> 199 <211> 1027 <212> DNA <213> Homo sapien <220> , , , _<._221> ruzne vlastnosti <222> (1)...(1027) <223> n = a,t,c nebo G <400 gctttttggg aancccaggg ttcaataata atttagtgac tttsgaccag gataaaagrt aatttcaccc gtcatacgag gtgaaaggca ctagcaaatt tttatatcct tctgagaaaa ttcatttttc aacccckgga gcggccgcct ttttccatat attgtttccg cctatcc • 199 aaaaacncaa tttccccatt gggggaatgg attacgacgs tgaacccatt tagaagtytt tttgttagcc aggggatggc tatcctcttg tgtctccaat tcctgattga gtgctacagt aggcaaggtg rctatcaaac gcaggtcaac gtcccntaaa cccccnttcc ntgggggaaa cagggaggtg gcccngaagt tggtaataaa gwacaggacc tctgcacgtt gataccttcc atggggattg tctatactga ctgtgtwatc gagttaccat ctctcttggt aactgttttg catcatcatc atatnggaaa ttanctngnc ccnccttnna gggggnttnn taaaaagncg tgcaaggttc gtgggsccaa tcatttccty aacagcatca ccttgaaggc atgatgatat ataccacaag cctaacagag aacctgatcc atagcgtcta cctataataa cagcgttckt accccccacc ttancctggc accggaaacc tngcaagggg gccaggggat cngcccgcca waaatatttg tgagatgrta ttaaatggag attcaattaa caggggtgat tacccttttg cgtaccctta acaatgcccg ttggtgctct cmtcatctcc watgtymcta ccttnggagc cntaacctnt ttaattttna ataaaggggg tgtaanagga tgnccgcggg tgatgtgatt gccataatca tggcatcacc gtgaccaatc accttcacag accatgtcga ttttacaaaa tctcgctwgt ccaattcatc tgatacmcga aatccctatt ntaccttgaa tccggtttaa accnggggtt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1027

<210> 200 <211> 207 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	200

agtgacatta cacttggtta ggacacttaa tatactacca cgacgctggc agcctgatcc ataagctata gcgtcgtaat catcttgaat ctctggttta aattatatgg gtcacta cctagggcat tcacaaagaa tccttgtcta gaagttgccc taggatggga gcaggagaca caaagttcag taaagaaagt actgcacagg

120

180

207 <210> 201 <211> 209 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 201 lil

tgggcacctt gaggttacat ttacttcttt tggtCctatc caatatctat ctggagtcct gggaactcaa cagcgtcgta taaaagcaca cgatatatca atgctagaaa atgtcacta aatactgaag ggaaaaaatg agaaaagggt aacacaccaa aagtgaacat gccctctttc gactatcaat tcacagagtt tctggcttcc

120

180

209

<210>	202
<211>	349
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(349) <223> n = a,t,c nebo G <400> ntacgctgca tcactgaaca tgcgggaccc gcagggagag tcaaacggca tggaaatcta

202 acactgtgga caccgaagac cgacgagcgt actcgaactc ttgggttata ttr.tcttgtt gccactggtt cgtggtatgg cactgggtac cactccgctg taccatcagc ccgctcttct tttattcccg taaccgttca agaccagatt gtgagcagcc tgaacttcac ccacagtgtt gcaggttatc cagtaatcgt cagccggaag ccatgttttc acacatctcc gcagcgtaa cagcaaacag tccagtcgtc agaaagcgcc aactcgaagt ttgaacccac

120

180

240

300

349

<210>	203
<211>	241
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> tgctcctctt cagttttcaa acaactgcta ttctcctttg a

203 gccttaccaa cgcaatatag ccaccaccac agtttcaggc cccaaagccc tatagtttat caacctaggg tcctctggga actgtgaaat ctgattcttt atttaggatt ctcctgttca atgaagtgaa tgatctccag ctccacagac tcaatgggtg tgacaaaatt gacactttaa cagaaattat gtaaatggct

120

180

240

241

<210>	204
<211>	248
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> tagccattta agtactggta cagaactaaa attaagtttt agaggagc

204 ccacccatct atgctctgat tactcaatgc gcaaaccswg catgttagtt tatgtgttca agagatgatt acmwwcargr acataagtgt tgtčtgtgtt tccaaataag cywgwackya ggtcagttta tatgtgtgtg aaagccgtgt ggcgatttga caaaaattca taatgtttca tggtaaggca

120

180

240

248 <210> 205 <211> 505 <212> DNA <213 > Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1) .- - (505) • « • ··· <223> n = A,T,C nebo G

112 tacgctgcaa ctacctttgc ctctaatact gagttccttt ggggtaataa ttttaatctg agttcttcta gggatttttt rgcctactat <400> 205 cactgtggag acggttaggg ggtgatgcta tacttttttt tgacttgttg acgcaggctt tagggtgata aggtagtggg gggtggtaaa ccattcatac taccgcggcc gaggtgatgt aacctttcct gttgattgta atgcggagga gattggtcca tgttganctt tggct aggtccctaa gttaaacatg ttttggtaaa tatgagcatg gatattgggc gaatgttttc attgggtgtg gaacgctttc

ttaaggaaca	agtgattatg	60
tgtcactggg	caggcggtgc	120
caggcggggt	aagatttgcc	180
cctgtgttgg	gttgacagtg	240
tgttaattgt	cagttcagtg	300
atgttactta	tactaacatt	360
aggagttcag	ttatatgttt	420
ttaattggtg	gctgctttta	480 505

<210>

<211>

<212>

<213>

206

179

DNA

Homo sapien

206 <400>

tagactgact catgtcccct accaaagccc gacagactat tctctggaga aaaataaaat ggccgggcat ggtagcacac acctgtaatc atgtaaggag ggaaattgta ccagctacta ctgagttctt ctttaaaaaa ggggacatga aaagactgaa aaaaaaaatc gtcagtcta

120

179

<210> 207 <211> 176 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	207

agactgactc atgťccccta ccccaccttc agactggtac tggtcagtgg cctgggggtt aggagttgga attgacacga tttagtgact tgctgtgctg ggggacctct gatgggatat ccgtgttcct attatatggg gggtggtaaa aacaggtcac atacaaattt tggcta

120

176 <210>

<211>

<212>

<213>

208

196

DNA

Homo sapien <400> agactgactc . aacattgcat ; agctgtaagg , gacatgagtc ;

• 208 atgtccccta tttaacaggg ataacttata ttgtaagaaa catgaaggat gccaagaagt agtcta tctctagtgc tactgtacaa ttaaggaata tgtgaaaaaa tgactttatt tgggtggtaa aaaaatgctg gcatctgggt atggctaggg

120

180

196 <210> 209 <211> 345 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(345) <223> n = a,t,c nebo G <400> 209

113 gacgcttggc tgtaagtttt aagaagatac gatttagagc ctggcttgac gtgccaagta cacttgacac tcctgtgccc ttctagcttt aaatttctta aaggttggaa tctaggaagt cttttatttt ccataagaat agaatgtgta ttctccttgc ttagtattac acttgggcat ttaaggattc gatagcttta ggtatagcca ctcatctgta atggtaaata gggtggtaaa ttaagtcatt aaaattatgc ggattcttgt acatggggat catgtaaaat tggct tangtnactt tggggtagca gaggaggggt aataatagaa gtttagaatg

120

180

240

300

345 <210> 210 <211> 178 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 210 gacgcttggc cacttgacac tagagtaggg gagtaaatat ttcaggcttt gtgggttgtg attgtagcat agaaatcagc catagacagg tttggccaac tttttctata aaggaccaga cagtctctct tgcaactact cagctctgcc acagaaatga atgggtggta aatggcta

120

178

<210>	211
<211>	454
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400 tgggcacctt caccacttgc ttttgattcg gtagacagca atgttccagc tgtcctcttt tacttctgaa cttgttcaca

211 caatatctat tgtttttgct atatcagcac tagtgtagag aacattaacg ttgttgtcaa ttcccattgg tcagtgtccc ccagcgcatc catgtatacc cgtataagag tggtatctcc cacattcatc ggacattaag cagaggccag tgagcataac taaattcgct aagtagcagt cagtgctttg atactcatct ttcctggcat ttgacatcgt atgtagagca ggaa tttttcttga ggtgtgaggc gccattaatt ggaatatttg tgtacggcct ctgtccagca gtcctctttt ttaaaaattt catgcttgtt tatcttcatt gatcagtgcc ttgtcagagc cgagttttac gcttgtccct

120

180

240

300

360

420

454

<210>	212
<211>	337
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> 212 tccgttatgc tttgcctcag tgatcacctg acgcagagaa gcattttgaa cattattgag cacccagaaa tcctatctga ggtttcttta actattaaag aacaaatttg gaaaattaat acctactgga ttcatgagca tttatcgact gtattcagaa ccgtggaaac atcacagcat gttacttatt catggttatt gtgtcatgac acgtgaagcc tttaatttgt aacggaa aacatcaagg actgatcgca aaggaaactt agcaattgtt tcttgaacag ctggaaccta ttgaaaacat acaaactgca tcgcaattcg tcaagaaaaa

120

180

240

300

337 <210> 213 <211> 715 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(715) <223> n = a,t,c nebo G ··♦·

114

<400: tcgggtgatg tttttccttc agtatccttc aaaaaagtat atgtcggtta atgcatttga acatacagaa aagcaccttg aattgagctc tttgtcaatt ttttcatgct aatttgactc • 213 cctcctcagg tcttctttac ttgtcacctt acattagcac gctgaacaga gaatgcaagc atacattaag tatagttcct tcagttcaga tntttagtta gctatgaaag ccagttcaca catcttccat tgataaattt gcagacttta tattaagctt attcatttta attgtcaaat atattagaaa cttctaaaat ttttaggaga atctgtataa aaatacccan ggcctgagga ccatctcttc ggactccttc aacataaaaa ggccttgaaa caatgcagag aaacatttta gtgtttttgc tgaagtagat attttaacag ttttataaat gacagggtta ngnatcnccc aagattagct ttgacactga tactcattgg cattttctat tgagaaaaga aatgctttct ttgtgtacta tttaaaaacc ggatttggtt gtcaaactgt tttataaang gaaatcctta gtcccaaatg tgacagcttt ttttaaaagg cttttattaa agggagctat taaagtgagc ctaattaggg catgtaattt ttgtctaaat atttagtccg gaaagangtt ttgcg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

715

<210>	214
<211>	345
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220> _o <22i> ^1112116 vlastnosti <222> (1)...(345) <223> n = a,t,c nebo G <400 ggtaangngc tcaggcccac tcccacctgc ctgctgttca catttgtttc gcctgtaatc • 214 atacntcggt ttgggcctgc ctgattcttc gctgccactg ttaaatatgg ccagcacttt gctccggccg ttttcccaaa atatgttggg tcctgcaaag gaagtgaaag gggagcctga ccggagtcgg tggcagctcc tgtccctgtt cctgcctttt tgccacctga ggaggcatca gggattcggg tctggacatg tttctggtgc taaatgcctc ggccgggcac cccga tgatgcctcc ccattccttc tatttcctga accattcctt agtggctcac

120

180

240

300

345 <210> 215 <211> 429 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 215 ggtgatgcct cctcaggcga agctcaggga ggacagaaac ctcccgtgga gcagaagggc 60 aaaagctcgc ttgatcttga ttttcagtac gaatacagac cgtgaaagcg gggcctcacg 120 atccttctga ccttttgggt tttaagcagg aggtgtcaga aaagttacca cagggataac 180 tggcttgtgg cggccaagcg ttcatagcga cgtcgctttt tgatccttcg atgtcggctc 240 ttcctatcat tgtgaagcag aattcaccaa gcgttggatt gttcacccac taatagggaa 300 cgtgagctgg gtttagaccg tcgtgagaca ggttagtttt accctactga tgatgtgtkg 360 ttgccatggt aatcctgctc agtacgagag gaaccgcagg ttcasacatt tggtgtatgt 420 gcttgcctt 429 <210> 216 <211> 593 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(593) • · · · <223> n = A,T,C nebo G

115 <400> 216 tgacacctat tctgtcctga aagagaacat cttgggtacc cggaggaggg ggatgaggaa cagaattgca agaagaccna aggaagatta ganaacattg gtccngcatc ggtatacaag gcaggctctg ttggatgtgg tcacagagcc gcaggttaag cagtgtgtag ttaatgaatt ttgtttanaa cctatanccc tgttcacagt tatatcagga gaagctgtct tctggaagga ctcagctcaa taacatacgt gagtagtacc gcttangggg' aaggatcaag ttatgaaagg ttgtcttgca ttccacaaat ggtgtatacc taggagcctt gaaacattgg gcccctgtgc aagcgtacac tcaatcaatg antagggcag cccagatgct

agccagcctt	tggccacctc	60
ttctcttctc	ttccccacca	120
tgggctcaga	atttcagagt	180
ctctggataa	ggagtacagc	240
cttagtctaa	aagcagcttt	300
aggtagaaag	tgctgggagt	360
agggcaaatc	aactgaaaga	420
gctatcatgg	agatctttct	480
ggacagggcc	agaagtanaa	540
ggacaaggtg	tca	593

<210> 217 <211> 335 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	217

tgacaccttg cctggttctg aggacaaatt acatgatctt tgattgagca accgtggcat tccagcatct tgggctccgt taatcttact ggacctggag ggcagccgag cgcccagatg gacgtgaaga ggcaatgaat ggactcaatg cctgatgaag atgctttatg ctggacaagg tgagcagctc tcttctgtga agcaggtccc aactggaaga gattgatcca tgtca agaggaggtg agtggatgaa tcactatcga caaccccaac cgcccgctac tcctggattt gactacatcc caagctctag cagagtgacc atccttacca

120

180

240

300

335

<210> 218 <211> 248 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	218

tacgtactgg tgtatgaaat gatgcgtccc ccgtagaatt tactttta tcttgaaggt gggactgtaa cgtcatgaaa agtgcaaatt cttaggtaga gtacagaggg tgttgtgtca ctaacgttgt gaaaaaatgt aagggtggcc ctgcccgaca tcatctaaga gaatatttaa cttatcgcca tttgccgaat ttatggttcc tcaaagacta gaagttggta tactgaaatt atgtttctag

120

180

240

248 <210>

<211>

<212>

<213>

219

530

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (i) n = A,T,C (530) nebo G <400> tgacgcttgg i cagccttttg ctctgtggac i gaggcgggag < cccccaacct

219 ccacttgaca ttactgttgc attggtgcat cacacaggac tctcactagt caagtagggg ttccctgtca tttcacacat taccttgtca tatangaaga ataaggacaa ccacggcccc accattctct gatgangata gccangccta agacccatna ctctgtaggg gtgtgctgtg ttctgcttca cagcagtcct atgatgtctg gccaactcac naaccttcta tcctgncccc ggtggcctgt

120

180

240

300 e«99 ··

99

116

420

480

530 ttgccctatg acctcatccc tgttccatgc cctattctga tttctggtga actttggagc agcctggttt ntcctcctca ctccagcctc tctccatacc atggtanggg ggtgctgttc cacncaaang gtcaggtgtg tctggggaat cctnananct gccnggagtt tccnangcat tcttaaaaac cttcttgcct aatcanatng tgtccagtgg ccaaccntcn <210> 220 <211> 531 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 220 tgacgcttgg ccacttgaca ctaaatagca tcttctaaag gcctgattca gagttgtgga aaattctccc agtgtcaggg attgtcagga acagggctgc tcctgtgctc actttacctg ctgtgtttct gctggaaaag gagggaagag gaatggctga tttttaccta atgtctccca gtttttcata ttcttcttgg atcctcttct ctgacaactg ttcccttttg gtcttcttct tcttgctcag agagcaggtc tctttaaaac tgagaaggga gaatgagcaa atgattaaag aaaacacact tctgaggccc agagatcaaa tattaggtaa atactaaacc gcttgcctgc tgtggtcact tttctcctct ttcacatgct ctatccctct atcccccacc tattcatatg gcttttatct gccaagttat ccggcctctc atcaaccttc tcccctagcc tactggggga tatccatctg ggtctgtctc tggtgtattg gtgtcaagtg gccaagcgtc a <210> 221 <211> 530 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 221 attgacgctt ggccacttga cacccgcctg cctgcaatac tggggcaagg gccttcactg ctttcctgcc accagctgcc actgcacaca gagatcagaa atgctaccaa ccaagactgt tggtcctcag cctctctgag gagaaagagc agaagcctgg aagtcagaag agaagctaga tcggctacgg ccttggcagc cagcttcccc acctgtggca ataaagtcgt gcatggctta acaatggggg cacctcctga gaaacacatt gttaggcaat tcggcgtgtg ttcatcagag catatttaca caaacctcga tagtgcagcc tactatccac tattgctcct acgctgcaaa cctgaacagc atgggactgt actgaatact ggaagcagct ggtgatggta cttatttgtg tatctaaaca cagagaaggt acagtaagaa tatggtatca taaacttaca gggaccgcca tcctatatgc agtctgttgt gaccaaaatg tgtcaagtgg ccaagcgtca <210> 222 <211> 578 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<2215 různé vlastnosti <222> (1)...(578) <223> n = a,t,c nebo G <400> 222 tgtatcgacg tagtggtctc cgggctacta ggccgttgtg tgctggtagt acctggttca ctgaaaggcg catctccctc cccgcgtcgc cctgaagcag ggggaggact tcgcccagcc aaggcagttg tatgagtttt agctgcggca cttcgagacc tctgagccca cctccttcag gagccttccc cgattaagga agccagggta aggattcctt cctcccccag acaccacgaa caaaccacca ccccccctat tctggcagcc catatacatc agaacgaaac aaaaataaca aataaacnaa aaccaaaaaa aaaagagaag gggaaatgta tatgtctgtc catcctgttg ctttagcctg tcagctccta nagggcaggg accgtgtctt ccgaatggtc tgtgcagcgc

120

180

240

300

360

420

480

531

120

180

240

300

360

420

480

530

120

180

240

300

360

420 ···· ·· ·* <·♦-· ·· ·· ·«· · · · φ · · » • φ φ φ · · φ φ «φ φ • φ φ · φφ φ φφφ φ· ·· ·· ··· ♦♦ ···· aagtatcgga gggctggtgt tggagtggga gagtcagcag aagttgaacg gtgggcccgg gaccgctttc gctttttgtc ttagatttac tcnataca

117 cgactgcggg cggctcttgg gtttgctctt ggaggaagca tgtacttcga naccactacn

480

540

578

<210>	223
<211>	578
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> 223 tgtatcgacg atggacttac gtcactgttt ctgtagtgct gctgcttagg ttacaagcta ctcaatttct tgtaacatcc gaagcctttc acaagagtat tagtggtctc cctaaacata catttgattc ttgaatgcat tctggactgt attaagtcaa gggttcattt attcccaagc cttcacccag gggatatgga ctcttgcaaa tcttatcatc ctagaaggtt tttttgtttg cctggataaa ctaaatgdtt tgggtgccct aagcacaact cggagcaact gaccactacg ggactggctg attaccagtt agtcttagat catttttgtt gctgttaaaa ccttgttttg aaatcttagg tcacataata tgattttcta tcgataca gtgaatggtt gcaaaatatt atgttacttt tgcccaacct tattcaccag ccagacttgt gtgtgacttt ctttccagaa caacttccct tccctgaatt agaatgtgtt aacctgtatg gtcaattata tccagccatc tatgtcaatc cttagcatcc gttcattgct catcagagcc

120

180

240

300

360

420

480

540

578

<210>	224
<211>	345
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1)...(345) <223> n = a,t,c neboG <400> 224 tgtatcgacg tantggtctc ccaaggtgct gggattgcag gcatgagcca ccactcccag gtggatcttt ttctttatac ttacttcatt aggtttctgt tattcaagaa gtgtagtggt aaaagtcttt tcaatctaca tggttaaata atgatagcct gggaaataaa tagaaatttt ttctttcatc tttaggttga ataaagaaac agaaaaaata gaacatactg aaaataatct aagttccaac catagaagaa ctgcagaaga aatgaagaaa gtgatgatga tttagatttt gatattgatt tagaagacac aggaggagac cactacgtcg ataca

120

180

240

300

345

<210>	225
<211>	347
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> 225 tgtatcgacg aacagggacg ctctaagtat cctttgacaa tgactctgat aatgctggtg tagtggtctc caggcacagg tctttcctaa cagccttcaa acgttgttct tataacagac caaactgagg cagtttaaag aactgatcaa ctaacacaag gatgtctaaa tccaatggag tatgtgtgcc ggaatctgtt ggtgtgaagc aaaaggcatg gagctccaga accactacgt actagcacac tctaaattaa ctgtgctctt tctgacactc acaccaáagg cgataca aaagccttcc tttccacctt tcccaactcc ttcctgagtc gacaattcag

120

180

240

300

347 <210> 226 <211> 281 <212> DNA

118

9999		• ·	• 9		····	• 9		99
*	9	•	•	9	•	•	9	9 *
•	•	9	•	9	♦ 9 ·	9	9	9
•	•	•	• 9	•	9	• 9	•	9
♦ 9	•	•	•	•	•	9	9	9
··		9 ·	• ·		*•9	• 9		999·

<213> Homo sapien ^<^°^> různé vlastnosti <221> .

<222> (1) . . .(281) <223> n = a,t,c nebo G <400> 226 aggngnggga tcagtgtttt aaattaaatc atcaatactc gagtggattt ntgtatcgac ggacaatgag ttgtcatgac caacaaatca acacacctca gtagtggtct cccaacagtc gcaccattgt cacttattga aagtctggaa'ttcctgatga gaaagccaga aagaggatcc ggagaccact acgtcgatac tgtcattcag ctcctcagct ggttttacaa tttcaatatt a tctgcaggtg ctaaatgctg agtattttgg gcagaaccac

120

180

240

281

<210> <211> <212>	227 3646 DNA
<213>	Homo sapien
<400>	227

gggaaacact tttttctctc actctgcaaa cctcacaatt gtttccctac catgcaccat gaccctcagc ctcacccagt cggctatgtc aagtagcccc cccccttcct aatcctccct acacattggc gagagggaaa gaggaggaag tttctcaagt gggagctgct tgagtcacca tgacctggca cccagatagt agcttttaga cagctcaggc tagatcagcc ctgactcaaa ctggccgacc acagtagcag cagatgtgtt tcgccctcac acgcctttgc cagcaggtgg ggtaaccaga aacttgctgc acagaagaag ttcttcctga tacagtctac tcctcccagc ggtttctcag gtagaatggc gttcaagctg attgatcaat tcataatttt cggttcggct cccaccgcct ccctgtaggc tctactacca ggtttatgtc tctctgaaaa ccacctggga gtatccaaag ctagaggaat ggagggagaa cagaaaccta ggagtgtttt gcccccgaaa aaaaggaaac gatagcctaa agctgaaaaa tcatttgact ctccactatt tgatcttcaa cttcctcgag gtgggctcag tcaggctctc tactgtgcat ctgtaatcca aagctgattc ccacagtctc aaaactggcc ctctagaatc cacccattta cttgtaaggg aggattatgg caaagtttgg tgtggcgggt ggctgagttt acctccaagg cgccctgtac taaaaccagc tcatcaccca ctgagagagg ccttctttct gccccaggct tgactgtcaa agaggccaaa agtgattaga cttttgacga taaacttgtc tagagcacct atagccatgc tccaaaaact aaggtttttg agccactgat tcccctccca cctgttcatg aatgtgcccc aagggactac gctttaccag cgatggggta gtacgtggag cťgtaaagga agcagctcaa ctttccacag tcagaactca ttcatacccc ggaggagcaa ttggagccct agtccgcctt agttgagtgg tgttactgaa ggtcaggagc tcctcctgag tgcctctctc ctactccctt ttgcctcttg cacaagtccc acttctgact ttgacctcac cagctccttt aagtacaacc gacccaattg tttccaccgg taaggcgact ccaggaggct tcttaatttg agagggattt acagtcaaga aaagcatcct catggtgttt actgtcagga taggaaaggt gaaaggccgg caaacacctc aggatattaa ccatctacca catcaaaagg gatgcagtgt ccagatctgc gagccaataa gaactcttgg agctacctca ctccagtata aaaáaaggca ccccttgaag actcccggcc accccttccg ccagaccgtg tgaagaagag agggtcatcc gttgcaaccg tctgggtgat tgtataattg tgatggagtc tgaccctttt tcacatcaac ggacctaatt tatctcctcg gaagtcgtcc tatcagattt gcatttgtgg tgctggaatg ggttgaaaaa ggagtatcag aaatccagct actgttggaa ggatgccacc tgcagctgtt agcacaaaag cgttaacact ggagcgtggg aaaacacggc gactttcagt ctgacaatcc aaatcaggaa gaaaacttta gctcctccgg tgctgcagaa agctctggae ggtcactgaa tccctgatca tggctccact ttttcgcctc gagagtctcc catgtctcct tggtgggagg gagtgctcca gaaaacccat tgtactctgg cacctctgaa caataggccg gggacccaaa tgggtattca aggggcatga acaccccttt ctcaggcagc aataccagtc caaaaacaag agtttactgt acactacttc actactgaaa atgttcacag accatggaga gctgaattga gacagcaggt ctactcacct tgttgcccgt cacgcctcta cgcatactca ggttggtgga atcagtcacc agccgtttta

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 »•00 ···

119 • · · • 0 *

00·· agatccccca aggtaaatgc caggagaaaa accttctagt aaactgtcaa ctgtttgcca agtaaggcgt caagtagaac ggtgtaaatt tgggctgggt ctaagagatg ccccaacagg cctgaacaga ttccagagag acggctctga aacagagccc ctaagttggg cttctgtcaa caatgatttg taaccctgtt actctccctt ttcctcaagg gataagatac cccctctacc ggccctccac tagcagtaaa tcttcaaagc caaaaaaggt gtgggaaatt actggtagac tatggtagtt tagggtctga taaacattca gcatgaactg gtgtaagtct tcttaccttt cccaattggc tacaagatat cagggccctg aaggactccc aggtggatgg aactagaaac tgaagccatt acttatgtat attcccccaa tttagactct agctaagagc acttaacttg tgtggcaagc cttcagcaac cagcaaaaag gttttttttt ctaacagatc cctaaaccca gactttacag accttctctg aagtttttac taatggaccg atggaagctc caccctaaaa ccttccttta tgaaatcatg aaaaatatca catcctgcca ccattcattc tcctgcttgg cattcctgcg atgggtcccc agattaattc cttaagactc aaacacaagt ccctttcctt gccagatgga tgcaagctga tatatccgca caccaccctg attctgactc ctttttcttt aagcagctct gcccaggcca aagtaaaacc gatggactga tcaatgaaat gccttcgcct cattgtgcct aacactctta gccctactta tatgggaggg caaactaatt cttgttcgag ccgccaggtg aagagacctc tggattcatc agggctgggt tttttcttaa aatataaccc ggggaatgta taatcactca ctccatcttg čtcccagcac gttcccagga atcagtcagc actgaagact ctttttttct ccggtgcaca ccgtctccaa acaccgggct agcatttgct catccctcga tgtctatagt atcgacccca caaaattaat gagtaaggtg tgctgcctat tattacagta gaacccatcc acctgttgtt acaccgtcat actcccgcat caggcccctt ttttgtaaaa ccttgttata gtgtccaacc gcttgtttcc gctctttcac atccaagaat attcgtccaa agccatcagc tggatgatca cgtgcc acctgcgccc gaaaactcac gggtacaaat accaaaaacg catgggctgc ttagtcagtc gagctctggg cttagaaacc caccccttac cttgcctaag cctacagtct caatccaatt tgttaaaaag cacgatgcca caaaaaggcc aaaactgcac caatgcatag actgaggaat tggtttttac acctgaattg tggcagccgc gcaattaact ttgatcacag accgaggcaa ttagtatttt

2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 2640 2700 2760 2820 2880 2940 3000 3060 3120 3180 3240 3300 3360 3420 3480 3540 3600 3646 <210> 228 <211> 419 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(419) <223> n = a,t,c nebo G <400> 228 taagagggta gtgtgttaag tggtgacggt ataaggatag ttcgcatgta agctgcaaat caagatctaa agtgggaatt cccagatggc acacaagtga tggaaactgc actaatttta gcacagccgt tttggagtac ttacagaaga ggactgactt acgtacagga tcctgaaagt caatgcagaa agagtaaggc aagtgtcctg ggcagtggtg atgaagaatg tttgaagagt cacagaacgt acctaaccct agatgagttt aatggtgggt agactgtgtg taactaaaaa agcctggtaa agctggggtt ttaagaatga ggcaaaaaac gtgtttaatg gtatttttta gtaaggaaat aaccctacat ttcagggtta . ttgtttgttt anatattgaa ggtgcccaa

120

180

240

300

360

419

<210> 229 <211> 148 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	229

aagagggtac ctgtatgtag ccatggtggc aatgagagac tgattactac ctgctggaga 60 ttgtttaagt gagttaatat attaaggata aagggagcca ggttttttga ctgttggaga 120 aggaaattac agatattgaa ggtcccaa 148 ··· · *· ···

120

<210> 230 <211> 257 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	230

taagagggta aacagggtga ttgtttgtaa cttatttcac tactatgtac cmaaaaaaaa ctatagtcaa ctcgaaggat attacatgcc cctctta aaaatagaac tgataactta aaatgcttga tgtatcaaag catctcatat gaatgagtaa gacctactat attatacatt gaggatggat taacatagag accccattct accctataaa ttgatagtac tgtaattgga ccatgatgta tatgtacacc

120

180

240

257

<210>	231
<211>	260
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	231

taagagggta aaatgaaagc gtcccctcac. gggggtggag aagtccatgg cgggtatttg cagaacaaaa ctgactgcca gggattaatc taccctctta ctgatgggat ttattgaaca tttcattcta tgatacaggt ttttttttct aaagacaggg tctgaccttc atatttaaag ttctttttct actaaatctg cágtctaggt caactctgca ttggaaaaca gagaaatgaa taggagaata tgtgtgccag

120

180

240

260

<210>	232
<211>	596
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1) . .. (596) <223> n = a,t,c nebo G <400: tgctcctctt gtgggattaa atctgtgcac ggttcctcaa aaaagaactg attcataata cacagtgtgg catatactac ggacgaatac naaagtaaaa

232 gccttaccaa cattatttaa tgttggtggg aaaaaatttt aaatcaggat ctcaagagat tatatgcata aacttanatn tgcattattc atgggtggtt ccacaaatta aaaatcagaa aatgtaaaaa ttttaatcta tttgaggaaa ggaaacaacc caatggaata aaccttgagg ccttatatga gccanacagt gaaccataat gtattgacaa aggtgtggcc ctctatgatc tattcacatt taaatgtcca ttatttagtc acacaatgct agtatctaaa tggttaggcn gagatgtcac ggatgtgaag actatgggta gatcttgagg cccacatcca tcccgggatg tttaaaaaga nagtgaaata gtggtcaaac agaaganaan ctcatacctg aaattagaac acagcatgaa ttgtttatgc tttctgcttt aatggataaa aaaattctat agccacggaa tcttanagca cctant

120

180

240

300

360

420

480

540

596 <210> 233 <211> 96 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 233 tcttctgaag acctttcgcg actcttaagc tcgtggttgg taaggcaaga ggagcgttgg taaggcaaga ggagcgttgg taaggcaaga ggagca

121

··*·	·«	99	9 99 9	99	99
9	♦ 9	* ·	•	9	9	9 9
9	9 9	• ·	999	9	•	9
*	9 9 9	« *	*	9 9	9	9
• 9	9 9	• . 9	•	9	9	9
··	99	99	9 · ·	9 9		9999

<210>	234
<211>	313
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> tgtaagtcga agcaaagaaa ttgaaaagac aatagtacat tgacttcaat gctcgactta

234 gcagtgtgat gtagtttctt aacaaagagt aaacttagta ttggaaagag caa gataaaactt gtgatggaat ttagagtagt cataaataat tatctactgt gaatggatca ctgctcctgg acataaattt gcacgaagca aggttagatg atagttgctt caaaaatgct agaatagtac ggggcagggc ctctcaaaca cttatggatg gtgaacgttg ataaacttag ttgagagaat gcatcacact

120

180

240

300

313

<210>	235
<211>	550
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

aacgaggaca caaagtccag tttcccaaaa gttgggagta tcatgaacca ggcagaaggg ttttcgcgat ttctcatcac agctttccct gagattattc • 235 gatccttaaa tagcattatt atacatatgg gggatgggga aggagtataa ggagaagagg gtggcgctac taatattaga ccgtgtcttg aagaatgttg taaacatttt aagcacagca taaaggggga ttatttcaac gcgaagaaac atacgttttt ttaaaccctt cacacagtag agtgaaaaaa taaaaaatac gcatgaatgc aaataaaacc tatttgtacc gtttttggga ccaggatgcc tgaagacagc ctgttttaca gtagaaaata actgataaaa ctatgggrtt agagaggagt wgaagtccag gaggggtccc ttaagctctg gtctgtggtt agggttgaac agataatctc attttgtaca gaggataggg cttacacatt aaagagtgga asaagagaga oaccctattt tctctacttc tgactgaagt

120

180

240

300

360 420. 480 540 550

<210>	236
<211>	325
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

tagactgact aggaactcac attctgacat cagtcataaa tttcatagaa aagttagggg

236 catgtcccct tattgaatac atgctaaaac aggaaaaata acacaaaata acatgagtca accagagtag ataaatggaa atggatgaac ttgcatgatt gaatggtgtt gtcta ctagaattaa tttattcagc cttgaagact ccacttatat tgccagggct tagcacaagc cttaaaaagt ttatgataag gaggtaccta tttgaggaaa ctctacaccc ttggaaggaa taaaagaagc gagtagtcaa agggaatgac

120

180

240

300

325 <210> 237 <211> 373 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)..·(373) <223> n = a,t,c nebo G <400> 237

···· ··

122 tagactgact catgtcccct atctactcaa catttccact tgaagtctga taggcatctc agacttatct tgtcccaaag caaactcttt atttcttttc atcctagtct ttatttcttg tgctgtctta cccatctcaa aagagtgcca aaatccacca agttgctgaa acagaaatct aagaaatatc cttgattctt ctttttccca tctacttcac ttctaattca ttagtaaata atctgtttca gaaaaccaaa cacctcatgt tctcactcat aagggggagt tgaacaatga gaacacacag acacagggag gggaacatca cacaccacgg cccgtcaggg agtangggac atgagtcagt cta <210> 238 <211> 492 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různévlastnosti <222> (1)...(492) <223> n = a,t,c neboG <400> 238 tagactgact catgtcccct ataatgctcc caggcatcag aaagcatctc aaactggagc tgacaccatg gcagaggttt caggtaagtc acaaaagggg tcctaaagaa tttgccctca atatcagagt gattagaaga agtggacaga gctacccaag ttaaacatat gcgagataaa aaaaatatgg cacttgtgaa cacacactac aggaggaaaa taaggaacat aatagcatat tgtgctatta tgatgatgaa gaacctctct anaagaaaac ataaccaaag aaacaaagaa aattcctgcn aatgtttaat gctatagaag aaattaacaa aaacatatat tcaatgaatt cagaaaagtt agcaggtcan aagaaaacaa atcaaagacc. agaataatcc cattttagat tgtcgagtaa actanaacag aaagaatacc actggaaatt gaattcctac gtangggaca tgantcantc ta <210> 239 <211> 482 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(482) <223> n = a,t,c neboG <400> 239 tggaaagtat ttaatgatgg gcaacttgct gtttacttcc tacatatccc atcatcttct gtattttttt aaataacttt tttttggatt tttaaagtaa ccttattctg agaggtaaca tggattacat acttctaagc cattaggaga ctctatgtta aaccaaaagg aaatgttact agatcttcat ttgatcaata ggatgtgata atcatcatct ttctgctcta atggaaaagt actanaaaca tggaaccata atcttagatg aacaacgtta gaatttgcac taattctacg gaatttcagt áattcggcaa atgtcgggca gtgacacaac atttcatgac ggggacgcat ctaccaactt ctggcgataa gggccaccct tccctctgta cttacagtcc catttcatac acagtctttg attaaatatt cacatttttt ctctacctaa agaccttcaa gaccagtacg ta <210> 240 <211> 519 <212> DNA <213> Homo sapien

120

180

240

300

360

373

120

180

240

300

360

420

480

492

120

180

240

300

350

420

480

482 <220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(519) <223> η = a,t,c nebo G

123

····	• 0	0W	··*«	00	*·
Λ	•	0	0 «	•	0		0	0 ·
•		0	0	0	«00	0		0	0
•	•	0	0 0	0	0	« 0		0	0
0 0	0 ·	0	0	0	0		0	0
• 0	0«		<00		*0		«000

• 240 tagtggtctc agcccgacac gttgagatag aaaacccgat ggcgagacat gagggaaaca attatgacac ctgctctcct nggaactcgg <400> tgtatcgacg gctgtgcccc . aagccttgca ' gtctcggtat . tatggcggga < tgtttgggcg < tttgaactta . tattatcacc aaaaacttga :

cccatgtgat ccgtaaaggg aggaagggca tgtacatttg gttggcagca taaatctggc agattccttt accgcattcc agaccactac agtctgaaat tctgtgctga ctgtctcctg ttcaattctg atgctgcctt ctacgtgcac gctcacatgt ttgtgctgag gtcgataca

atagcctcat	gggatgagag	60
ggtggattag	taaaagagga	120
cctgcccctg	ggaactgaat	180
agataggaga	aaaaccaccc	240
gttatgcttt	actccacaga	300
atccaggcat	agtacctccc	360
ttttttgctg	accttctcct	420
ataatgaaaa	taatatcaat	480 519

<210>

<211>

<212>

<213>

241

771

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1) n = A,T, C (771) < nebo G

241 tagtggtctc ctcccgggta cagaggaggg gcttggtccc cagcctcgtc agccagagaa tgggggcttt tgctggttcc taccaatcca ccgccgtttg taaaccnttg tttatcccgc tnaaaccctg <400> tgtatcgacg actgtcacgg tgaagctcct aggacggtca cagtaataat ccanacttgg . atcatgaatt ccaacgtcac actacgtcca naactccccn ccccctaaaa ttaaaanttg tnaaatttnt cactcccgcc gaagtcactt tgggaacaga tccgccaaac ctcagcctgg gcgattagaa gcctgggtgc antgcaggga ctaattgccn ggattgncat ggcnttaatc cncccnattt ggsggttccc ttgacggggc atgagacaca gtgaccgagg acgagagtgc agcccagaga acccctgagg tgttggtacc aaatggttga gccgcctgca naacctttga cattgggtcc cccccccaac nnaattnnan

tgctatctgc	cttccaggcc	60
ccagtgtggc	cttgttggct	120
gggcagcctt	gggctgacct	180
tgctgcttgt	atatgagctg	240
tggtcaggga	ggccgtgttg	300
gccgattacc	gacctcataa	360
angagacatt	attataacca	420
tcnaactgtc	caagaaaacc	480
ggttcaacca	tattggggaa	540
aattttttcc	tattanttgt	600
atancttntt	tncccggttt	660
tttccaaaac	ccgaaaccnt	720
ttnaanctnc	c	771

<210>

<211>

<212>

<213>

242

167

DNA

Homo sapien <400>

tgggcacctt caatatcggg ctcatcgata tcctctctag gaacctctgg attttcaaat tctcctcctt tcctcctttt tctaaggtct

242 acatcacgct tctttgagga tctggtacaa gctgatgctg attcatccaa gcggtca ctgttgctgg attatctgcc

120

167

<210>	243
<211>	338
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

tgaggcctct aggtaaaaat caaggtattt gggaggagtg tcccgtatag

124

·«··	··	··	····	··	• Φ
•	0		• ·	•	• ·	9 ·
•	•	•	•	•	···	•	•	•
•	•	• ·	•	•	•	• ·	•	•
• 4	•	•	• ·	•	Φ	•	•
··	··			9··	*·	·«··

<400 ttgggcacct taaaaatcct atattcttga taataacagt gaaacaaatt gttcaactgt • 243 tcaatatcta tggcaagagt caaagctagc ggttttccta aagatactga acatgtatgt ctgatctaaa caatctccac atagagacag cacccatagg agacaacact tcttatgggc tagtgtggtt tttacaatag caattttaca gtgccaccaa acttaccatt aatcaaga tgttcctggc cttacaatgg ttcacctgtt cacagttgca ctaaccacca

120

180

240

300

338 <210> 244 <211> 346 <212> DNA <213> Homo sapien <400: tttttggctc tgcaaaaatc cactgataca gttgtataaa gcttatcttt agggaagaag • 244 ccatacagca atcaatatac attgatccaa aagagaaata acatgctaaa gaatgaagac cactctcatg ttgaagatcc taccagtttt tttagcttat atcatgatct gagctaagga ggaaatgtct ccgtgtaagg agtctggcat atttaagtac gtacattggt tattgaaggt gttctaaggt tacaatgtat tgaatcaaat catattgtaa gcagtgaata gcccaa caacccataa ttaatattat cactgttttt gaaaaaagat ttactgtaaa

120

180

240

300

346 <210> 245 <211> 521 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(521) <223> n = A,t,c nebo G <400> 245 accaatccca aacttcatga agatcaagta ctgtcttaag gcctcttgct tccttcccca aaatgtatat gaatcacctg gcccaaatca cacggatact ggcaggagtt atttgcccag ccaatgaccc anaagctcag ttgcttagag aagagcaaac tganatgggt ctanttgcgg gagggacaag attagtccca gtcgcacaat ctgcagatta gtccacaagg cagggtctgc atatgttaca atgcttgttc gcgcctgcan tatatcatcc ttttacagaa tagtgataga ttagagcaac gcagagattt cacgaancag gagaactttc cccantgttg gtccancata catttcatcc gaggaaactg gccagggctt tgttctccac ttgtctgttt gttctcaatg tgtatgcttg cagatnaaga t ctacagcagc agacttaggg gaagcgacgt aacagtgtaa tgctcattgc catagttatt tcacttacat tattgaangt

120

180

240

300

360

420

480

521 <210> 246 <211> 482 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(482) <223> n = A,T,C nebo G <400> 246 tggaaccaat ccaaataccc atcaatgata gactggataa agaaaatttg gcacatgttc • ·

125 accatgaaat actatgcagc cataaaaaag gatgagttca tatcctttgc agggacatgg atgaagctgg agaccatcat tctcagcaaa ctaacaaggg aacagaaaac caaacactgc atgttctcac tcttaagtgg gagctgaaca atgagaacac atggacacag ggaggggaac atcacacagt ggggcctgct ggtgggtagg ggtctagggg agggatagca ttaggagaaa tacctaatgt agatgacggg ttgatgggtg cagcaaacca ccatgacacg tgtataccta tgtaacaaac ctgcatgttc tgcacatgta ccccagaact taaagtgtta ataaaaaaat taagaaaaaa gttaagtatg tcatagatac ataaaatatt gtanatattg aaggtgccca aa

120

180

240

300

360

420

480

482

<210>	247
<211>	474
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(474) <223> n = a,t,c <_nebo G <400 ttcgatacag aagtgagaga gtgctgggaa agatcagtga tttggggtat gaggttatga atgaatgact aaaaannnaa

247 gcacagagta ggggcagaga gtgagggtač attgtacttc catanggcaa anggtttggt gtanaagcgt gnnnnngggg agcagaaaaa agacaagggc tcggggatga tccagaattt cagttgaggt actgactggt anaggatgaa aatattattt tggctgtggt atatgcaggg ggaacagtga gatttctggn ataggaggta actgacaang actattccac atgtggatat ttaaccaagt ggtgattata aaaagtggca ggagtcaaat gaagtcncag tctgggttat ganaaagggg tgaangtgcc gagtacagtt acaggtggtt aaaagtggta aactatccag tgggataatt gaccatggga tccnaaaact caaa

120

180

240

300

360

420

474

<210>	248
<211>	355
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(355) <223> n = a,t,c neboG <400> 248 ttcgatacag ccggatggnc cctgagggga attgantccc ttcctgtaga ctcaacagtt gcaaacatga acgaagacgc cgcaggaccc antgacacca nggccccctt tccgatggct actgcaggag actggancac ttatgaccct gagacacccc gtggaggaaa gtgatgggca ggtggtgacg gtgcttacgt cagaatcttc aaccaccagn gctccatnag tagtcatant atcatgatgt ccttttgctc acaacgggag atatcantat ttggtcatct taaccntgtn tgccgatggt tgttgatggc atggcactgg attgatgtag tcaacaggat tcgaa

120

180

240

300

355 <210> 249 <211> 434 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 249 ttggattggt cctccaggag aacaagggga aaaaggtgac cgagggctcc ctggaactca aggatctcca ggagcaaaag gggatggggg aattcctggt cctgctggtc ccttaggtcc

120

126

acctggtcct acccgctggc tggtgaagtc aggcatgcaa atttggttcc tcagaccaat ccaggcttac cagaaaggtg attcagcctt gcagatgcag ctcaattccc ccaa caggtcctca acagtggtct taccaatctt atgataatat tgaaacaaga aggcccaaag tccagggcct gtcctccaaa tcttgattac catcgagcat ggtaacaaag cctgggcctc aaaacgagaa tcggatggaa atgaaatttc gctctactgg caggtccacc gacatactga tggaagaaat caatgggtac

180

240

300

360

420

434 <210> 250 <211> 430 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

_<221> různé vlastnosti <222> (1) . . . (430) <223> n = a,t,c nebo G <400> 250 tggattggtc tcactagtta ggagagcggt tagcctcgcg gtcttcagta nagtgatctg ccagtcaact acatggcaga ttattattta ggtgcgatct ggtagatgga gagacagggt ccctcctcgg tcťcactagt.

gacaggattc ttttattttt tggctctctg áttacaggcg ttcgccatgt cctcacaaag tatggcctta caaggcagtg gagatgaagt caacccccgc cccaccgcca tgggcaggct tgctggaatt tcattttcac agaggaggat ctcgctttgt ctcaagcaat tgcccaacta ggtcttgaac acaggcatgg cacattctat acaatgcttc ctcccaggct tctcctgtct atttttttgt tcctgacctc gctgctgcac tggcccaaaa

120

180

240

300

360

420 aaaaaaaaan

430

<210> 251 <211> 329 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	251

tggtactcca ggagtctgtg tctctgaaga gtgcgccagt gataccagat agcaccgcct ccatyatggg ccgaggtgca tctcctgtaa tgcccgggaa acagcccgtc atctgcagtg gtcaaccgcc gctgrtgcag gggttctgga aggcctggag cttccaaggc gagtaccaa atcctcgccc tctggagcag tacaccttta tggatggggc caggtcacca tcctcctggc aggtgaaaaa agatctactg tcatctttcc tctcagtcga tgttctccaa gtccggggag gatcgcctgg tgatgactct taagtccatc

120

180

240

300

329 <210> 252 <211> 536 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 252 tggtactcca caggctcctc tatgtagatc ttaatggtcg agaggaagaa ggcccccttc tccttgctta agagtggcat gtttctggtc ctcagcccaa tgctctaacc ctgtactggc ttgagacttg ctgcctggaa ccagctctca gaatgtgcca cctatcttct caggctttgc ccttaattaa aggcttctgg ctaagaagtt tgtcctggag gggggcatca gcctagagta ccggggggag gtgtgcccac ccttgactca gaattaagag gacagtatta aaactgagaa cagctgggat tgttaaaaat ttagcatttc tccctgtggg aggagcctgg ctatgtgacc ggaacctatt gaaaaggatg tagcataaat aggaaaáctt tacaagggga tcagctagag tgatgaggct cccgagactt tctggtggag actattctcc tctcaacaag cagaccaaac ttgggcagca acccacacca actcácaact ctcaagagtg agcaggtgaa taccaa

120

180

240

300

360

420

480

536 • · <210> 253 <211> 507 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

_<22i> různévlastnosti <222> (1)...(507) <223> n = a,t,c nebo G <400> 253 ntgttgcgat cccagtaact cgggaagctg aggcgggagg atcacctgag ctcaggaggt60 tgaggccgca gtgagccggg accacgccac tacactccag cctggggcat agagtgagac120 cctccaagac agaaaagaaa agaaaggaag ggaaagggaa agggaaaagg aaaaggaaaa180 ggaaaaggaa aaggaaaaga caagacaaaa caagacttga atttggatct cctgacttca240 attttatgtt ctttctacac cacaattcct ctgcttacta agatgataat ttagaaaccc300 ctcgttccat tctttacagc aagctggaag tttggtcaag taattacaat aatagtaaca360 aatttgaata ttatatgcca ggtgtttttc attcctgctc tcacttaatt ctcaccactc420 tgatataaat acaattgctg ccgggtgtgg tggctcatgc ctgtaatccc ggcactttgg 480 gagaccgagg tgggcggats gcaacaa507 <210> 254 <211> 222 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> různévlastnosti <222> (1)...(222) <223> n = A,T,C _neb₀ θ ttggattggt actggccaca tctgttttac tccacatccc • 254 cactgtgagg ctttctcctg tccccaatgg tgctattcag aagccaaatc ccgccttcct taactccaaa tatagtccgt ggatccgaga caaagctgaa ccatagatgg ggaccaatcc gtctttttct gacacacaga ttagctnccc aa aaaggccagt gcaaggcgct tgctcatctt

120

180

222 <210> 255 <211> 463 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 255 tgttgcgatc gggagggagc ccttggtgtt agatgggaga agtgaacaca taggccctgt gagtgatggg gataaaaata cataaatgct acattaaggt aagagctgat gggcttggaa gaggcgagag gggggactgt aagccgtgga aattggtctg gaaatggaaa ggccatgaag gagagtgtcc ggtgtgcgaa gccctggťgg agactgtcag aagggggtta gctactgggg taaacaacat tttgttggaa cagacagagg ataggaagga gtgcagctgg caataatcca agcaaggagt aaaaaaaaaa gatgagggag gaagtgactt ggccactggt gtttgttctg agagttatgc cagtttggat gaaattatca aaa gattaagttg ttgaacaagg acaatagacg gtatgagtct agaataacat tttattctaa gatttacagt

120

180

240

300

360

420

463 <210> 256 <211> 262 • · <212> DNA <213> Homo sapien ttcctaaaaa ttctgttaaa ccttcatctg caacatcctg ι· ·

128 <400> 256 ttggattggt ccaatacatt cagaactgga tctattaata tttgatgttt caacctgctc aatgccaaaa cataatacta tagcttaaga ggaccaatcc aactctacyt cccttgggtt cataataata tcactttcač aa ttcctccttc ttatcaatat cataacaacc tttacagaag attaatgaat aagtattatc gatgcaaaca ttgatgttat

120

180

240

262 <210> 257 <211> 461 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(461) <223> n = a,t,c ineboG <400> 257 gnggnnnnnn taccgcttgt gggactatga cggataaacc ggatcatgga aggcgaccgg tcccgcttcc agtcgcgcga nnncaattcg nnctgggggt ccgcttgtag gacgcaaggg cagcaatatc cgacatcgcc cacgcgcatc gcagttcgag actcngttcc gtatggggga mtggkggtgt acgtgatcga cgcattcgyc gacaccgcac gagaagttca gtgcgtacct cntggtancc ctatgaccgc atgggggact agctgcgttc tgaaggcgtt gccgtaccgg cggtcaaccg acaagcggtc ggtcgacatg ttgtagctgg atgaccgctt ccgctctttc cgaccatcgc cgcgctcatc tggcccgcac a gccgcgggat gggtgtatgg gtcgggtggt gcatcggtag gtgctcgatc cgcggtccga gtcgacaaga

120

180

240

300

360

420

461

<210>	258
<211>	332
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<221> různé vlastnosti <222> (1)...(332) <223> n = a,t,c <nebo G <400> 258 tgaccgcttg ggggactatg ggtgtatggg tagctggggg accgcttgta aggagagttg tagctggggg accgcttgta ggactaggac tgtatggggg nctgggggtg tggttgggga tgtatggggg gctgggggtg cgcttgtagc actacgaccg tatgggggac aaaaaaaaaa actacgaccg tatgggggac tgggggtgta cttgtagctg tatgaccgct aa cttgtagctg tatgaccgct tgggggacta ggggtgtatg tgtgctgcct ggggtgtatg tgtagctggg tgaccgcttg ggggactatg gggggatggg

120

180

240

300

332 <210> 259 <211> 291 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221 > různé vlastnosti <222> (1)...(291) <223> n = a,t,c nebo G gaccgcttgt gaccgcttgt ctatgannga ctgggggact ggttngggan

129 <400: taccgcttgt gaccgcttgt gaccgcttgt gggtgtctgg gtgcnncctg

259 gaccgcttgt gaccgcttgt gaccgcttgt gggnctatga ggggatcnga gaccgcttgt gaccgcttgt nacngggggt nngantgtna ggagantngn gaccgcttgt gaccgcttgt gtctggggga cngggggtgt ggntagngat gaccgcttgt gaccgcttgt ntgtnactgg atganngact a

120

180

240

291 <210>

<211>

<212>

<213>

260

238

DNA

Homo sapien <400> taagagggta tttgaggtca ; ctctgaagag ; gcagagccct

260 ctggttaaaa gggatgaaaa gcccatgtat ccttatcctg ctggggtaat gatcttcctt atccttagct tacaggaaat ctagaatttt tttctttttt taattgcttt áaggaatctt

gaggcagaga	accaggatac	60
tttgcctgag	aaacttgctg	120
ttcttacagc	cctttcaagg	180
atagtatgta	ccctctta	238

<210> 261 <211> 746 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(746) <223> n = a,t,c nebo G <400> 261 ttgggcacct tgttctaagc tactagtatt cccaaggtaa gtaacccaca tgagtaacat gttcttgcag tcattgggaw tgtttaggat wacacaggga caagcggtca cnacgcgttt tgggcgttaa tcaatatcaa ctttaaacgt agtctcattt cacagctaag gagtcttcaa cacttaattc tggactgaca Htgggtgggc gacttttggc ccccctcaat aaacctaagt ggaatgcctn tcangggtcn tagctaacat actaattcat acagatgcaa aaatagaaaa tgagcctggg agtgagtagg gatgtttaca tgaatgttgg tggtcctagg ttctggtgtg gcggccggct agctngaatt naagcc ttattgagtg ttaatgctca catgcaggca aatattgaat gcctcactca ccaaatggag acgtctggcc ccagtgaagt gcaagctctg gctagaacca ggcagggtcc attctaanag tttatcgtat taatcacttt cagagaggtt ctggaaagtt gtttgctttt gtcagctacg atcagtwaat ttattcawgc tctgscacgg tgaaccactg acccatatgg ttgtccncnt cataaaacac agaaggtggg aattaacttg gggcttctgg acaaagcgaa agtttctgct ggactgatta catattttta aacacagaat gttgggggaa ggaaaactcc aaaattagcc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

746

<210>	262
<211>	588
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<220>

<221: různé vlastnosti <222> (1)...(588) <223> n = a,t,c nebo G

130 <400> 262 tgaccgcttg tttgtctgtt ttgctgagga tcaagtcccg tcttgcctgc agctgtggac caaattgtta tgctcctcac ctctnttnnc tttattatan tcatctcaca tcttctttct ggcaggagct cccactcatc tttccctttg tcagggtcct aaataaccac acccagaagt gnnngnnnng ^aggggag^ccg tggggtcctg cttttccttc agagactgct actgcttctc gacccaacaa tggctacagc atttcttaga ggcacaataa gnnngnccag attntttttc cacgcttttg ccatatcctc gtgagctcat accttcccct gcccctgtaa tgccatgtaa ttccagtacc ttcttgggga gaattaccac ctaacacaaa cctttgtagg ctaatttacg aggggtggga gaccaggctt tgagtgtgca aatatctcat caaatcatgt attattactt nttggaagac gcgggtca aaacctgaca tttgacttgt agtttatcct acaagtgggt tgactctgac ccagttctcg ctttacgaac ttttttttct ctggccngaa

120

180

240

300

360

420

480

540

588 <210? 263 <211? 730 <212> DNA <213? Homo sapien <220?

<221? m různé vlastnosti <222? (1)...(730) <223> n = a,t,c nebo G <400? 263 tttttttttt agactgcaaa ttanatttat ggttgggctg aaatctggtt ctcagcatac ttagttcagg tcgtcaccaa tgggagtgac catttcacaa ggannagact ccagctgaag gccctttgnc tttggcctga aagattaaat aaatggaaaa gctgggtata ttattttagc acaacaagtc aggaaatgcg gatgttaagg cacaaaggaa caaaactcng ttctgaactg gcaactgaaa gtaaaagttg ttagggcatt tactgaaaac agtgatatgt acctccccac cccttttcct gaagtctgcc agccaaggan gaacaaacct ggcgctgaac ggccagaagg ttatgaaatt tcttgtatac tggatataca tgtcagtaca gtcactccca agccctctac tccgctctag aaagaggcat aaactttgga tgtctcatca ataancctca ggaatcttcc tccatatact agtaatgttt agttgaaaat cagatgacat caaaagcctt acataaacaa gtgaccgcaa ctgaaaggaa gaccgtttct atcatttaag ttgaatgtct aggtcctcaa caaaagagta aagataccta tcaggagtga ctaaaaccac cccaattggc attccttagt ggcccagttc ataaggggaa aganccctgg cccttcgttt tcacagtctc nacagggctc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

730 <210> 264 <211> 715 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> irůzné vlastnosti <222> (1)...(715) <223> n = a,t,c nebo G <400> 264 tttttttttt tttggccagt atgatagtct ctaccactat attgaagctc ttaggtcatt tacacttaat gtggttatag atgctgttga gcttacttct accaccttgc tatttctccc gtctcttttt tgttcctttt ctcttctttt cctcccttat tttataattg aattttttag gattctattt tatatagatt tatcagctat aacactttgt attcttttgt tttgtggttc ttctgtcatt tcaatgtgca tcttaaactc atcacaatct attttcaaat aatatcatat aaccttacat ataatgtaag aatctaccac catatatttc catttctccc ttccatccta

12 0 180 240 300 360

131 tgtntgtcat ttgcttaaaa tttattctca gcattggttt ctgggagagg ggccgggaaa attttttcct tgtgatcaat aatxmaccta tttccggctt aattctccca tagaaattcc ttatatatgt attccttcaa atatttccta aagaacctcc agcttgggcc aagttaacag tttaaagaca taatagtata ngaaacgtaa ccatntctna tctaaagcac ttnanntgta gntanttttt aaattcaaaa tacntttcaa tctaagcaga ctccntnang ntttttnttn tgggaggttt taaatntctg gaatctgaag attaagtctt gttaaanttt tcncc

420

480

540

600

660

715

<210> 265 <211> 152 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	265

tttttttttt tttcccaaca caaagcacca tgattcccat gaagaggtta tgatttctaa ggttaaatct tttttttttg agacggagtt ttatctttcc agaaaacatg ta tcacaatttt gctactatac caacatagtt tatcaatcag

120

152 <210>

<211>

<212>

<213>

266

193

DNA

Homo sapien <220>

<221: různé vlastnosti <222>

<223>

(1) n = A,T,C (193) nebo G <400> taaactccgt aagggactgt ctccccaatt gagacggagt

266 ccccttctta ttccgtaact ctggtgccaa tta atcaatatgg gttgtgggta cttggacaac aggctaccca ttcacgacca atgctttttt ctccacatta ggcttctaaa tttttttttt ccttcttttc cctcttaaaa tttttttttn

120

180

193 <210>

<211>

<212>

<213>

267

460

DNA

Homo sapien <400> tgttgcgatc , atttacgtct ttcttgaatg ttgcagcaag < gctcagagat < ggtgtttttg i aaaacactga ; tactggcatg ;

• 267 ccttaagcat tatctttaga tcaattccca gctacaatgc gcccttcacc gactccctcg atgctggggc acccataaaa gggtgctatt gattgggaag agtaacaaca' gtgtgtcagg tatgggattc tcccatgatc atgcccagga gtactccaaa ggaggatgtg aaaaaaatgg accctgatgg tcccagggag aatctgatct gagagctctc gttgttcagg gatcgcaaca

tggagaagaa aatacctgga	60
aggacgtgga gaacagcttc	120
cacttgctaa ggatcctaaa	180
gccaatttct gagggcagtg	240
cggttggggg acaacatcaa	300
acatctgtga cttcatccga	360
aacgcctcgt gcaagccgaa	420 460

<210>

<211>

<212>

<213>

268

533

DNA

Homo sapien <220>

<221> i různé vlastnosti <222> (1) . . . (533) <223> n = a,t,c neboG

132 ♦ ··· ·· ♦ · ···· ·· ·· • · · · · · ··«· • · · · · ··· · · · • · ··· · ··· · · • · · · ·· · · · · ·· ·· ·· ··· *· ···· <400> 268 tgttgcgatc accttcgccc acgcccgggc aaattctttg aagttggaac tgcctcattc tccataacta caactccggt ttcacgcatg cgttgataga gtggggaccc gcgttcgatt gggggtttaa agtcgccatt atcaacctga gcgcgctcga gagttgcgca acacggaata atagcgacgt cgagtacgtc taccggaagc ggccgcgggg cccgaaatcg aggcacgcat cctcgtcttc tttcaagttn aactcgtcca ggtaatgagt tacggcgtcg gcgagctgca aatttgaggt ctttctttga aagtgacggt gtacgcgcca cgaaactgtt gtaccgggaa gcatggcacg tcacttagag gtgggcttgc atctctatca atccgcaccg tgtgtcttca ggtccgtgcg cgcctccacn tgggatcgca cctccgactt taccctctgg gcccccggcc gtatgtagcc cctccagcat gcagctccac tgcgaattcc atttggcatg aca

120

180

240

300

360

420

480

533

<210> 269 <211> 50 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	269

tttttttttt ttcgcctgaa ttagctacag atcctcctca caagcggtca <210> 270 <211> 519 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 270 tgttgcgatc gctgagtcac tgcacaccag tgtccaccac caaaagcgtc tcaccaggaa taatgggctc ccagagtctg ccttgggttg caaataaccc gtgaacggtc ctcagggctg ctcctggcac gagtatttct ttcacacacc caccagttcc catgggcatc catgtgcatc accagcttct agtgcaagca acctcctcca tcttccgaca ttctcagtct tcacagtaaa agggcaggga tctttcacct atcatctggg tgcacacttc gccgcgtgcc gcaggatgga gggacttcgg tgttgttgtc catcagactt tgacattctt catcacagaa atcgcaaca gcagaagcca agagcagagg caggatggag cagcttcgag aatcagcttg tgctgggacc ggaggccact cccaaccagc ccgtcctttg tgcagcatgc ctgccgtacg cacattttgt gtcacctcct tcgtgcttct ttggcgggga gcacagatct

120

180

240

300

360

420

480

519

<210>	271
<211>	457
<212>	DNA
<213>	Homo sapien

<400> 271 tttttttttt ccaatggccc gaacagcaca aaaagctggt attagtgaag ccaaataatg ggaacacctc ttctctgaag ttcgggcggc gctatgagga atggcaagac gccccgactg gatgtgtgtt acttcagaaa aaaaactggt attaagattt gaccggacgt ggtgagcgtg cattttcgcc cgtgcaggct catctactgc aaacttgaaa agaatctgag taggatggca gcactcctcc tccggcttcg tactttacgg gaaccagtcg caagtaggag gtaacagcag tgtcttcagg atcaaga agtagcggct aggagttcca gttctaagga tacgagaggg aagagcctta tgcctacact ccaacctggt gcacgtcgtg ccgggccgtg cgccgggggg gctgaagcac ttggaaagat acttaagtat ggaaatgttg

120

180

240

300

360

420

457 <210> 272 <211> 102 • · · ·

DNA

Homo sapien ctctggcttg ggctcaagcc ga

133 <212>

<213>

272 <400>

tttttttttt ttgggcaaca acctgaatac cgcaggggaa atgcaactgg ccaggtcaca cttttcaagg gggcaatcaa

102 <210>

<211>

<212>

<213>

273

455

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1)...(455) nebo G η = A,T,C <400> tttttttttt ggcaatcaac : gtttaagtct ggccgaagtt ; tctcgtgttt ggcaatcaag ; gtttaagtct ggccgaagtt ;

273 ttggcaatca aggtttaagt tcggccgaag aatctcgtgt ttggcaatca aggtttaagt tcggccgaan aatctcgtgt acaggtttaa cttcggccga ttaatctcgt ttttggcaat acaggtttaa cttcggccga ttaatctcgt ttttggcaat gtcttcggcc agttaatctc gtttttggca caacaggttt gtcttcggcc agttaatctc gtttttggca caana gaagttaatc gtgtttttgg atcaacaggt aagtcttcgg gaagttaatc gtgtttttgg atcaacaggt tcgtgttttt caatcaacag ttaagtcttc ccgaagttaa tcgtgttttt caatcaacag ttaantctcc

120

180

240

300

360

420

455 <210?

<211>

<212>

<213>

274

461

DNA

Homo sapien <400> tttttttttt tggcaaacca . tccctgggat i acagaaccaa . aattcaacag i caaaataata i actggaagca ' attcaacata <

274 ttggccaata aatccagcag gcaaggctgg agacaaaaac cccttcatgc agagctattt ttccctttga gtattggaag cccttgatga cacatcaaaa ttcaacataa cacatgatta taaacactct atgacaaacc aaactggcac ttctggccag acatcaatgt agcttatcca gaaaatcaat tctcaataga taataaacta cacagccaat aagacaagga ggcaatcaag ggtaaaatac gtgggcttca catcacataa <210>

<211>

<212>

<213>

275

729

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

různé vlastnosti (1)...(729) n = A,T,C nebo G <400> tttttttttt ttggccaaca catgaaaaca taggaaggtg ccaagtcttc gctgttacag cacgtgggag caaacatttc gaaaatcctc ccatgatcaa aaatgtaatc tgcagaaaag gccttggaca gatattgatg atcatactga tgccctctct a gaatgtatct atgggcaaag caccgctcct

120

180

240

300

360

420

461 gttttattat agatagacga gttttacaac atcggccaag

120

275

	134	··· · ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··	• · ···» • · · • · ··· • · · • · · • · · · ·
ctccccaaac	cccaccttca	cagcctcttc	cacacgtctc	ccanagattg	ttgtccttca	180
cttgcaaatt	canggatgtt	ggaagtngac	atttnnagtn	gcnggaaccc	catcagtgaa	240
ncantaagca	gaantacgat	gactttgana	nacanctgat	gaagaacacn	ctacnganaa	300
ccctttctnt	cgtgttanga	tctcnngtcc	ntcactaatg	cggccccctg	cnggtccacc	360
atttgggaga	actccccccn	cgttggatcc	ccccttgagt	ntcccattct	ngtcccccan	420
accngncttg	ngngncantn	cnncctcnca	ccntgtttcc	ctgnngtnaa	aatnngtttt	480
nccgccnccc	naattcccac	ccnaatcaca	gcgaanccng	aaggccttcn	naagtgttta	540
angcccngng	gtttcctcnt	ntanttgcag	cctaccctcc	cncttnnnnt	tncgngttgg	600
tcgcgccctg	gncncgcctn	gttcctcttt	nnggnnacaa	cctngntcnn	nggcncntcn	660
nnnctnttcc	tnnnactagc	tngcctntcc	ncnccgnggn	ncanngcaca	ttncncnnac	720
tntgtnncc						729

·· ·· * * * · • · » • · ♦ • · · »· ·*· <210>

<211>

<212>

<213>

276

339

DNA

Homo sapien <400> tgacctgaca tacagagaaa . ttcccaaagt gcttttgaaa . aactattaag tatgtaggtg • 276 tgtagtagat aatagaaaag tctgacttca atcaaatgag tgctagcaaa ttgactttaa acttaataaa tacaaattgt ttctaagaca ataatctatt tatacatttt tggatgtcag tatttgtgga tgtcagtgtt gggttagtat tagattgata aatctcattt gtčaatccc atgaatggat ttgaaggaaa ctccatacat atttatttag tccacctctt gaagtggagt attatgatct aattttactt actggctata gtgatatagc

120

180

240

300

339 <210>

<211>

<212>

<213>

277

664

DNA

Homo sapien <220>

<221>

<222>

<223>

•různé vlastnosti (1)...(664) nebo G η = A,T,C <400> tgacctgaca aagcatccaa ; taagaccaca < agaaatagcc aagagggttt i gaataagtga < actctttgta ; gtacagtgca ; cctttagggt < aagatgatta < nccctgctta < tgcc > 277 tccataacaa aggaaacaaa gattttacat tcctaatgta tgcatcctgg gcattcagaa atggctttca aacgcgaact cttgattaaa gtacttctcg ggggaatttt aatctttctc tgatggtaag tcaacaggta agccctggct tcagatnaag cttgagctag tctaaaataa tctgcagaca tcataaatat acttgtatgt taaagaagat cattatattc accgtgccaa gctcacagta cagtattgcc aagcaatggt caggaggagg catggtacgt atccaataac tagatggatc ccaggcatgt ggctctccat

ttctagggga	atttcttgaa	60
gtggggagca	gacaccaaag	120
ctttgcccga	cactgtgggc	180
atccaaatgc	gccatgctga	240
gtgctgagga	aatcccatac	300
actaagatga	tgtgtgagca	360
gccaccagtt	tcacgagcaa	420
agatactcta	attttagctg	480
gcaagttgta	aggntgctaa	540
tgttttaaan	tctgccttag	600
gttcanggtc	aatcacnaat	660 664

<210>

<211>

<212>

<213>

278

452

DNA

Homo sapien <220>

135 ···· *· ·· ···· ··4« ··♦ ··♦ · * · « • · · · · ··· · · * • · · · 4 « ···· ·♦ ·· 9« »·♦ ··«··· <22i> různé_vlastnosti <222> (1)...(452) <223> n = a,t,c nebo G <400 tgacctgaca gacacagagt ctgcaatctg gcaatccttc gatacatagc ggaaaaatgt gccaattctg atatccaaan

278 ttgaggaaga gggcctctga ctgtgctttg ttcttcaact ccatagtgcc cttgaaagat tatggttgca ctgtctgtca gcacacacct taattcatga ggggttgcct aacattttgc cagagctgaa ctataggtca tgcagatctt gatgtcaggt ctgaaattcc aatgcattct cactgtgctc agtatttgct cctctggttg ccaatgctgt ggagaagagt ca ttaggttcag gaagtcatcc ctggatatca gggattttta agagaagttg catcttacaa acgcctctgg aagggcattt agaatggagg cacaaaagct ctgcagacat ccaaggagcg cttgaacttg aagtcacggg

120

180

240

300

360

420

452

<210> 279 <211> 274 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	279

tttttttttt ttcggcaagg ccactgcgag agcacaccaa ccctggttct gtgtcgtgtc aactggctac tgtttaaáat tacggtacaa gacgtgtttg caaatttact acaaagtagg cccattggct tgaatatgaa ggcatgtcag ggtgctgctt tctgcaaaag gaaggggttt ttatccctaa ggagtcagac taattaggta gtca tgcacaatct ggaaggggga gcacttttgg cgcggttatt acactgaccc ggctgtttgt

120

180

240

274

<210> 280 <211> 272 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	280

tacctgacat gaaaatgaat gttgaatgga acctttaaaa acatgggatt ggagaaataa gaactagcaa aaaggtgagt aactacatta gataactact cttgtagtat tgcgtgtatc ttcagaagga tttatggtca gatgtcaggt tttgcgtgca aacatgaata tatatatgcc taagtccatc ca atggaatact aatccccaaa ctctaaatcc cagaaaatat atatgagggt acataataat atttatgtaa ttaaaaacct

120

180

240

272 <210> 281 <211> 431 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různé vlastnosti <222> (1)...(431) <223> n = a,t,c nebo G <400> tttttttttt aatttttatg tagcattaat aaatatatca tttgaatttg aaattcaggg

281 ttggccaata ttctcttgaa cagaaaatat tagtcccaca caacgcctga acttggtcat gcatgattta taatcaaaag tgcatagcct gtttatttca tgtaaatata yatcagggta aacattggaa agtaggcaac ctagcctcct tgtatatttt taaattctta tgacagcana aaagtcaaat attggttcct tagagtaggt ctgcctgaat ccaatcagaa tccctgtara gagcaatgcg cattcttgaa gtgctctctc cacatagaca acatagcaag aacactgata

120

180

240

300

360 *·· · β · • · » cacactcaca cacgtatgca acgtggagat gtcgcyttww kkktwywcwm rmrycrwcgn aatcacttan n

136

420

431

<210>	282
<211>	98
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	282

attcgattcg atgcttgagc ccaggagttc tggacaacag agcgagtccc tgtgccaaaa aagactgcag tgagccactg cacttcaggc aaaaaaaa <210> 283 <211> 764 <212> DNA <213> Homo sapien <220> . , , _<221> ruzne vlastnosti <222> (1) . . - (764) <2 23 > n ~ a , τ, c < nebo G <400> 283 tttttttttt tataaactgc gggccascat cgtttttcct hacasgatga ttggcggtgg cmcttgawtc natctgcact acncccccct cnctntnctn ngnnanttct cccnnacttt nggnccaccc ttcgcaagca tgtatctagg tgcacagtgg gtattatctg atccaawggt gggcatasgc cncnccttnn anctccctcn cncctttccc cnnatcgttc ttccttccct atttaccttt nnccctnatc cgtgcacttt ggcaggacca astgcaaagg taacataata caygaggatg ctgkgccccg nntnccntna ccccttntgg ctnccncccn cncctnntaa cccnacgcnn ncaccctagc nctnnctctn attgaatgac agggggcagg ttgcaggcta tggtagactg cccasaatca gtcacgtcsc tntgcccgcc antctcntcc tnatcccngn ctacnctttn tgcgtgcgcc nctctacttn tcnnctcntt actgtagaca ggcaacagcc tgggcggcta tcacagagcc gggcccasat caaccwtcty cncctcctng ttcaantaan nccnctatca nacnanncct cgtctngcct acccanccnc cccc ggtgtgtggg ccagcgtgca ctavtaaccc gaatwccart sttcaggcac cctgtcccta ngtcaaccng nttatccttn ntcntnccct cactnatncc nnnctncgna tcctacctcc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

764

<210> 284 <211> 157 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	284

caagtgtagg atttctcccc aaataagcta cacagtgatg ttccaggaac gtttaagata aaagcctgga gtcttgcatg cgttccccta gcaaacacaa gatgatcaaa cacttga tctgtgggta gatcagctcc attaacgttt tggtcaacat

120

157

<210> <211>	285 150
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	285

attcgattgt tactgtatga actcagacaa cttcatttac caatatgcta attaagtgtc agtggaagaa cagaataggc gtcagtcaca aaatccgtag aaagaccaca agacagaaag

120

··♦ ·	9*	99	• 99«	9»	99
•	4	9	9	9	•	4	•	9 6
	• 9	9	9	4» 99	9 9	•
9	9	4	9 ·	9	9 9	•	•	•
• 9	9	9	9	9	•	•	9	•
• 9	··	• 9		·»	• 999

tagatgagca gctgcctagg tctgagtaca

150 <210> 286 <211> 219 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 286 attcgatttt ataaatgcaa gcaaccttgg caggtcttta tttttttttg gtctcaccac ttaggatcaa caagttcggg gccatgatga cagatgtgaa tccaatattc ctggattggt aattcttact ccctcagatt ttttgtctgg attacagtaa actttgaagg aatctcctga accatctggg aagtcaggat ggctgagttg ctgagtaca

120

180

219 <210> 287 <211> 196 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 287 attcgattct atccatactc actgtgagag tatcatagcc tgaggctacc agaaggaacc agtacatttc tcaaga aggagctagg aaccctgctg tcttggttta agaagaggca acaccttaat agccaagaga tggaacaaat ttcagcttct atctgtcttt tttccctcat ggcctctaga tggtacttta

120

180

196 <210>

<211>

<212>

<213>

288

199

DNA

Homo sapien <400> attcgatttc . tttgttgaaa taggtactga . cagagtgcac • 288 agtccagtcc cagaacccac ttcattgagt aaaacattta agattcaagt gaccgagatg tggactgaa attgtcaatt tgatccctta ctagcccttg actactctgt atatatgcca ggttcaagtg araagattca attaccatgc atccctctcc

120

180

199 <210> 289 <211> 182 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 289 attcgattct tagtaataca gtattataat aa tgaggctaca gaagcaagta cttagggacc aacctgtaca tctgtatatg accattatat gtatgttact taaacattaa atgtggtcca ctactgaata aaaggtacag tcattggcca ctgtaggcaa tgaaacttca aaaaaaaaaa

120

180

182 <210> 290 <211> 1646 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 290 ggcacgagga gaaatgtaat tccatatttt tattgagtga ttgggttatc aaacacccac ttgaaataga agtataagtt gctaccattt atttgaaact tattccatat tttaattgga aaactttaat tttgttaaat ttatatggct tttgataaca ttgaaagata gtattttacc

120

180

138 atctttaatc tgaggccaaa tcttgaaact actctaggct ttaaatatct tttccaaaaa ccaaccaatt gcagtctcct actttaagag gacccatatt cttttcaatg agatgtgggc ctgagaagct gagcagaagc atcatttctt cagtgcattg agataatctg tttgtttgtt kgcatactac atttatatga ctggtaattt gtttatagca gcatgcagtc ttggccttat aaaaaaaaaa atcttggaaa agtaaaggct cagtggctct cttaaaaatc tttaatagta agtcaggtga tcatatttat taaaggtaga gtgactctaa atcatattca tagggaaaaa agaaggtttg gttgtatggg aaaccacatg ctgtattaat acaatgggtt aagcctgttt tctattttgt atgcagttct gtgcatttca ttttatttac gaagttattt aatattttgt gttaaataaa aaaaaaaaaa atacaagtcc ttaaattata atctaacctt tgcccacacc acatgtattt atttcagcac ttaagattga acaaatactt aaaaacagag cttaaaaaaa cttagtcacc Hgggtggaca tcagagaaaa tctcagctat ttccaaaggg gatatttttc tattttaaaa' tggtttttta ttaaccaatg actatgtcaa aatatgttta atttctatgg acagttagtg aagacctgtt aaaaaa tgtgaacaac acatatggga actatctcct aatcttagaa tatggaccaa actgagttgg ttccatactc tctatttttt aacaaatatg tgatttcctg ctgaaaaccc ttgtatgtgt tgaatgctta attattattt ttttaccctc tttaaaagaa ctttttatgt ctttgttttt tctgtttggc tggtttctta aagagataac cattccagcg gacagtattc tgggatgtat cactctttca ttcjttagtag cactctttct gctctgaaaa attgacattt gaatttctta cgttttcaag tttcaccatt tctcagttgt tgcacctttt acaaaataaa ttaaattaaa gaagctgttc attttttatg tatttaaatg aaatataatt tctgtggttg tgttttgttt taatgtaatt atatttattg agtttgatat gatattttgg agcaacgcct tttttatttt cctagcagca tatgtttttt ctaagactaa gaatttgtct tcgactattt tcccagaaga gagaatccct gtgggattgg attaagcacg ggcaacttct taaaacttgt ccctgtatca acatcttcaa cataaagtga ctttgaaaaa atgaaagcca atgttgtttg tgttttgttt aaagttgtta tgtagaagta gttttcatgt tgtttgcgag gatagcttct taaaaaaaaa

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1646

<210>	291
<211>	1851
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	291

tcatcaccat cttccgtgtt tcacttcctt ttgctgtttt caaattacat aagatacatc cagcaagtat tgattaaaaa ggccatgctt atttatcttc ttggatcagt cctttgtcag gcacgagttt tttgcttgtc ggactttacc acctgggatc cgctcccctg cttcacagag gtccatccag cagccatcaa acagaggatg cacaggtact aagagatgaa tgccagcagc cttcattctt taagcctttg cagaagagat gatgatgact aacattttgc gagagcagtt tttcaccact gttttttgat attgtagaca gccatgttcc agctgtcctc tactacttct cctcttgttc ccaccaggca catgaaggcg cagcagggga gagtcgttgt ggaggaagaa acttctggac agatccagaa gaaatcatgt gacactgcag ggcaccgtta cttcaatagc tgactcttcc ttttaacatc agaaacagca tcaagtagag cttccatatc tgctgttttt tcgatatcag gcatagtgta agcaacatta tttttgttgt gaattcccat acatccgtgt gctctgtgga ctgtcatcgt agcagtggca ggtctccaga atgcaggaaa agcaggtcac accacaatat catctgcggc tatatctgca gtcaggtttt cataaatctt tctgatgtca tgtttttctt tactctctgg ggctgactat tatccagcgc gctcatgtat caccgtataa gagtggtatt acgcacattc caaggacatt tggcagaggc ccctgagcat gcttgtccag agtctcccca gcaccacttg agtgcccacg tgaaagatgc ttccagcaag ccattcacaa aacatggtgg caacgtaata ctgggaatcc ctagctctgg gctttaagtc tgtagtcaga ccgtctttcc acttgctgat atttaaattc accaagtagc gagcagtgct tccatactca atcttcctgg aagttgacat cagatgtaga gacgatgaga atcttctcca agcgaccacg cacctcttgc ttgctct-tgc atgcacgatg gtggagaaag acaaacactt aacctaccca ctcttcatcc cacatgagta ctggctgttt ttgttctgga aagtaactgg agatcttgag ccacaacata gcttttttct agtggtgtga ttggccatta tctggaatat cattgtacgg cgtctgtcca gcagtcctct tcctttctgg tggacgtggt ttgctcttgc tcccaagcgt cgctccccct gtatactcct ctgtccaccc ttcagccaga atcacacatc ataacaaaat

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080 1140 1200 1260 1320 1380

139 aatataattt ccagtcgcag tgtgtttctt gctcctgaga tcacataaac tttgacaaaa cttttcccca aaggtatgtc tcctctggag agaagccaca ccccagtgat aacaccccag agaattaaaa tccagcatcc tttagtatta ccttctatgc ccatatggat ctgaagctct gcagcctcaa ctcttccggt gcaaagtcac ttgtatttat tgttggctgt ctgttttgct gaactatgaa gtcctcagcc gttatcccga ctaacacagg ataagcatct tgttgcagtt gggcttgtca gagggtttta ggaagaactc atcagcgcca agctgccgca caagtcaata caacagacac ctcagaggaa taggtggttt attctcgtgc cccgaagaag cggacaggar gcacacggtg aatgtgataa agaaaaggca atgcttctaa ttattacttt c

1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1851

<210>	292
<211>	1851
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	292

tcatcaccat cttccgtgtt tcacttcctt ttgctgtttt caaattacat aagatacatc cagcaagtat tgattaaaaa ggccatgctt atttatcttc ttggatcagt cctttgtcag gcacgagttt tttgcttgtc ggactttacc acctgggatc cgctcccctg cttcacagag gtccatccag cagccatcaa acagaggatg cacaggtact aagagatgaa aatataattt ccagtcgcag tgtgtttctt gctcctgaga tcacataaac tttgacaaaa cttttcccca aaggtatgtc tgccagcagc cttcattctt taagcctttg cagaagagat gatgatgact aacattttgc gagagcagtt tttcaccact gttttttgat attgtagaca gccatgttcc agctgtcctc tactacttct cctcttgttc ccaccaggca catgaaggcg cagcagggga gagtcgttgt ggaggaagaa acttctggac agatccagaa gaaatcatgt gacactgcag tcctctggag agaagccaca ccccagtgat aacaccccag agaattaaaa tccagcatcc tttagtatta ccttctatgc ggcaccgtta cttcaatagc tgactcttcc ttttaacatc agaaacagca tcaagtagag cttccatatc tgctgttttt tcgatatcag gcatagtgta agcaacatta tttttgttgt gaattcccat acatccgtgt gctctgtgga ctgtcatcgt agcagtggca ggtctccaga atgcaggaaa agcaggtcac accacaatat catctgcggc tatatctgca ccatatggat ctgaagctct· gcagcctcaa ctcttccggt gcaaagtcac ttgtatttat tgttggctgt ctgttttgct gtcaggtttt cataaatctt tctgatgtca tgtttttctt tactctctgg ggctgactat tatccagcgc gctcatgtat caccgtataa gagtggtatt acgcacattc caaggacatt tggcagaggc ccctgagcat gcttgtccag agtctcccca gcaccacttg agtgcccacg tgaaagatgc ttccagcaag ccattcacaa aacatggtgg caacgtaata gaactatgaa gtcctcagcc gttatcccga ctaacacagg ataagcatct tgttgcagtt gggcttgtca gagggtttta ctgggaatcc ctagctctgg' gctttaagtc tgtagtcaga ccgtctttcc acttgctgat atttaaattc accaagtagc gagcagtgct tccatactca atcttcctgg aagttgacat cagatgtaga gacgatgaga atcttctcca agcgaccacg· cacctcttgc ttgctcttgc atgcacgatg gtggagaaag acaaacactt aacctaccca ctcttcatcc ggaagaactc atcagcgcca agctgccgca caagtcaata caacagacac ctcagaggaa taggtggttt attctcgtgc cacatgagta ctggctgttt ttgttctgga aagtaactgg agatcttgag ccacaacata gcttttttct agtggtgtga ttggccatta tctggaatat cattgtacgg cgtctgtcca gcagtcctct tcctttctgg tggacgtggt ttgctcttgc tcccaagcgt cgctccccct gtatactcct ctgtccaccc ttcagccaga atcacacatc ataacaaaat cccgaagaag cggacaggar gcacacggtg aatgtgataa agaaaaggca atgcttctaa ttattacttt c

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1851

<210> 293 <211> 668 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	293

cttgagcttc caaataygga agactggccc ttcagtattt tgaagataaa attrgtagat ttacacasgt caatgttaaa atgaatgcat ctataccttg ttttttgatt cgatatcagc

120 • · • · • ·

140 accrtataag agcagtgctt tggccattaa tttatctttc attrtagaca gcrtagtgya 180 gagtggtatt tccatactca tctggaatat ttggatcagt gccatgttcc agcaacatta 240 acgcacattc atcttcctgg cattgtacgg cctgtcagta ttagacccaa aaacaaatta 300 catatcttag gaattcaaaa taacattcca cagctttcac caactagtta tatttaaagg 360 agaaaactca tttttatgcc atgtattgaa atcaaaccca cctcatgctg atatagttgg 420 ctactgcata cctttatcag agctgtcctc tttttgttgt caaggacatt aagttgacat 480 cgtctgtcca gcaggagttt tactacttct gaattcccat tggcagaggc cágatgtaga 540 gcagtcctat gagagtgaga agacttttta ggaaattgta gtgcactagc tacagccata 600 gcaatgattc atgtaactgc aaacactgaa tagcctgcta ttactctgcc ttcaaaaaaa 660 aaaaaaaa 668 <210> 294 <211> 1512 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 294 gggtcgccca gggggsgcgt gggctttcct cgggtgggtg tgggttttcc ctgggtgggg 60 tgggctgggc trgaatcccc tgctggggtt ggcaggtttt ggctgggatt gacttttytc 120 ttcaaacaga ttggaaaccc ggagttacct gctagttggt gaaactggtt ggtagacgcg 180 atctgttggc tactactggc ttctcctggc tgttaaaagc agatggtggt tgaggttgat 240 tccatgccgg ctgcttcttc tgtgaagaag ccatttggtc tcaggagcaa gatgggcaag 300 tggtgctgcc gttgcttccc ctgctgcagg gagagcggca agagcaacgt gggcacttct 360 ggagaccacg acgactctgc tatgaagaca ctcaggagca agatgggcaa gtggtgccgc 420 cactgcttcc cctgctgcag ggggagtggc aagagcaacg tgggcgcttc tggagaccac 480 gacgaytctg ctatgaagac actcaggaac aagatgggca agtggtgctg ccactgcttc 540 ccctgctgca gggggagcrg caagagcaag gtgggcgctt ggggagacta cgatgacagt 600 gccttcatgg agcccaggta ccacgtccgt ggagaagatc tggacaagct ccacagagct 660 gcctggtggg gtaaagtccc cagaaaggat ctcatcgtca tgctcaggga cactgacgtg 720 aacaagaagg acaagcaaaa gaggactgct ctacatctgg cctctgccaa tgggaattca 780 gaagtagtaa aactcstgct ggacagacga tgtcaactta atgtccttga caacaaaaag 840 aggacagctc tgayaaaggc cgtacaatgc caggaagatg aatgtgcgtt aatgttgctg 900 gaacatggca ctgatccaaa tattccagat gagtatggaa ataccactct rcactaygct 960 rtctayaatg aagataaatt aatggccaaa gcactgctct tatayggtgc tgatatcgaa 1020 tcaaaaaaca aggtatagat ctactaattt tatcttcaaa atactgaaat gcattcattt 1080 taacattgac gtgtgtaagg gccagtcttc cgtatttgga agctcaagca taacttgaat 1140 gaaaatattt tgaaatgacc taattatctm agactttatt ttaaatattg ttattttcaa 1200 agaagcatta gagggtacag tttttttttt ttaaatgcac ttctggtaaa tacttttgtt 1260 gaaaacactg aatttgtaaa aggtaatact tactattttt caatttttcc ctcctaggat 1320 ttttttcccc taatgaatgt aagatggcaa aatttgccct gaaataggtt ttacatgaaa 1380 actccaagaa aagttaaaca tgtttcagtg aatagagatc ctgctccttt ggcaagttcc 1440 taaaaaacag taatagatac gaggtgatgc gcctgtcagt ggcaaggttt aagatatttc 1500 tgatctcgtg cc 1512 <210> 295 <211> 1853 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 295 gggtcgccca gggggsgcgt gggctttcct cgggtgggtg tgggttttcc ctgggtgggg 60 tgggctgggc trgaatcccc tgctggggtt ggcaggtttt ggctgggatt gacttttytc 120 ttcaaacaga ttggaaaccc ggagttacct gctagttggt gaaactggtt ggtagacgcg 180 atctgttggc tactactggc ttctcctggc tgttaaaagc agatggtggt tgaggttgat 240 tccatgccgg ctgcttcttc tgtgaagaag ccatttggtc tcaggagcaa gatgggcaag 300 • · · ·

141

tggtgctgcc gttgcttccc ctgctgcagg gagagcggca agagcaacgt gggcacttct360 ggagaccacg acgactctgc tatgaagaca ctcaggagca agatgggcaa gtggtgccgc420 cactgcttcc cctgctgcag ggggagtggc aagagcaacg tgggcgcttc tggagaccac480 gacgaytctg ctatgaagac actcaggaac aagatgggca agtggtgctg ccactgcttc

540ccctgctgca gggggagcrg caagagcaag gtgggcgctt ggggagacta cgatgacagy 600 gccttcatgg gcctggtggg aacaagargg gaagtagtaa aggacagctc gaacatggca rtctayaatg tcaaaaaaca gtsgtgaaat ractgctctc gcaaaatrtt agtcatcatc atctcttctg caaaggctta ttttggttta cctatgagac gcggtgtctc tcaggagatc aaacttagct ggagaatggc ccagcctggg akcccaggta gtaaagtccc acaagcaaaa aactcstgct tgayaaaggc ctgatccaaa aagataaatt agcatggcct ttttaatyaa atacttgctg gatgtatctt atgtaatttg aaaacagcaa aaggaagtga atgttttttt taggctttga acgcctgtaa gagaccatcc gggtgtggtg atgaacccgg tgacagagca ccacgtccrt cagaaaggat gaggactgct ggacagacga cgtacaatgc tattccagat aatggccaaa cacaccactg gaaaaaagcg tatgttgtgg ctcaagatct ccagttactt tccagaacaa aaacagccag tttttgcctt gaatcaatag ttccagcacc tggctaacac gcgggtgcct gaggtggagg agactctgtc ggagaagatc ctcatcgtca ctacatctgg tgtcaactta caggaagatg gagtatggaa gcactgctct ytacttggtr aatttaaaat atcagcaagt ggaaagacgg tctgactaca gacttaaagc ccagaggcat aataatatta attctttttt ttgagaggct ggtgaaaccc gtagtcccag ttgcagtgag tcaaaaaaaa tggacaagct tgctcaggga cctctgccaa atgtccttga aatgtgcgtt ataccactct tatayggtgc tacatgagca gcrctggata atagtcagcc ccagagagta' aagaaaaaca tgacatcaga ggaaactttt gatagtccca taagaatctt gaggtgggca catctctact ctactcagga ccgagatccg aaaaaaaaaa ccacagagct cackgaygtg tgggaattca caacaaaaag aatgttgctg rcactaygct tgatatcgaa aaaacagcaa gatatggaag ytctacttga tgctgtttct gatgttaaaa ggaagagtca aaatttaaac aatgaaatwa ttggctagga gatcacgaga aaaaatacaa rgctgaggca ccactacact aaa

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1853 <210> 296 <211> 2184 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 296 ggcacgagaa aaaaccacct tttcctctga tgtgtctgtt ttattgactt ctgcggcagc gtggcgctga ggagttcttc tggatgaaga ttgggtaggt aaagtgtttg gctttctcca ccatcgtgca ggcaagagca agcaagaggt acgtggtcgc atggagaaga atctcatcgt ctctacatct gatgtcaact gccaggaaga ttaaaaccct atgacaagcc gaactgcaac gagatgctta gcctgtgtta ttcgggataa tggctgagga cttcatagtt gtattacgtt tccaccatgt tttgtgaatg ccttgctgga tgcatctttc acgtgggcac gcaagtggtg ttggggagac tctggacaag catgctcagg ggcctctgcc taatgtcctt tgaatgtgcg cagcaaaaca cacagccaac aataaataca tgtgactttg gaccggaaga cttgaggctg cagagcttca catccatatg gtgcagatat tgccgcagat gatattgtgg agtgacctgc atttcctgca ttctggagac ctgccactgc tacgatgaca ctccacagag gacacggatg aatgggaatt gacaacaaaa ttaatgttgc ggcatagáag ataatactaa aggatgctgg cttttaattc gctggggtgt catcactggg gtgtggcttc gctccagagg actgcagtgt gacatgattt tttctggatc tgtccagaag tttcttcctc cacaacgact ttcccctgct gcgccttcat ctgcctggtg tgaacaagag cagaagtagt agaggacagc tggaacatgg ggacatacct atggggaaaa attttgtcaa tgtttatgtg ttctcaggag gaagaaacac tctgcgactg aaaattatat cttcatctct cagtacctgt tcatcctctg tttgatggct cctggatgga cctctgtgaa gcaggggagc ggatcocagg gggtaaagtc ggacaagcaa aaaactcgtg tctgacaaag cactgatcca taaagtaata gttagaagca atgccttttc attatcacat ccaccgtgtg aytcctgtcc gcttcttcgg tattttgtta tgatgtgtga gtctggctga tgggtggaca gaggagtata cagggggagc gacgcttggg ggcaagagca taccacgtcc cccagaaagg aagaggactg ctggacagac gccgtacaat aatattccag

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 • φ φ · • · • » · ·

142 • · · · · · ···· • · φ φ · · · · φ · · φ φ φφφ φ φφφ φ φ • ΦΦ φφ φ φφφ ·· ·· φφ φφφ φφ φφφφ atgagtatgg aagcactgct tgctacttgg cgaatttaaa gatcagcaag tggaaagacg ttctgactac agacttaaag gccagaggca taataatatt gattcttttt cttgagaggc cggtgaaacc tgtagtccca gttgcagtga ctcaaaaaaa aaataccact cttatacggt tatacatgag tgcgctggat tatagtcagc gccagagagt aaagaaaaac ctgacatcag tggaaacttt agatagtccc ttaagaatct tgaggtgggc ccatctctac gctactcagg gccgagatcc aaaaaaaaaa ctacactatg gctgatatcg caaaaacagc agatatggaa cctctacttg atgctgtttc agatgttaaa aggaagagtc taaatttaaa aaatgaaatw tttggctagg agatcacgag taaaaataca argctgaggc gccactacac aaaa ctgtctacaa aatcaaaaaa aagtggtgaa gaactgctct agcaaaatgt tagtcatcat aatctcttct acaaaggctt cttttggttt acctatgaga agcggtgtct atcaggagat aaaacttagc aggagaatgg tccagcctgg tgaagataaa caagcatggc atttttaatc catacttgct tgatgtatct catgtaattt gaaaacagca aaaggaagtg aatgtttttt ctaggctttg cacgcctgta cgagaccatc tgggtgtggt catgaacccg gtgacagagc ttaatggcca ctcacaccac aagaaaaaag gtatgttgtg tctcaagatc gccagttact atccagaaca ' aaaacagcca ttttttgcct agaatcaata attccagcac ctggctaaca ggcgggtgcc ggaggtggag aagactctgt

1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2184 <210> 297 <211> 1855 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<22i> různévlastnosti <222> (1) . . . (1855) <223> n = a,t,c neboG <400 tgcacgcatc cacgcgcacg gccgcccccg cgtaacggct ttggctggca tcttggattg tcgcgttcct gctgggtgtt gggcgtgggc atccccctgc gtaacntgct ctggctgtta agaagccatt cagggggagc gacgcttggg cggcaagagc gtaccacgtc ccccagaaag aaagaggact gctggacaga ggccgtacaa aaatattcca attaatggcc gatctactaa agggccagtc acctaattat cagttttttt • 297 ggccagtgtc ttgcacgcgc cataaccgtc tggctgccct tgtagccgct acgcttcctc ttgctggact ttctccgggg tttccccggg tggggttggc agttggtgaa aaagcagatg tggtctcagg ggcaagagca agcaagaggt aacgtggkcg crtggagaag gatctcatcg gctctacatc cgatgtcaac tgccaggaag gatgagtatg aaagcactgc ttttatcttc ttccgtattt ctaagacttt tttttaaatg tgtgccacgt ggcagcggct agactggcct gtaacggctt tggcttggct cttggatkga tgacctttty gggktkgccc tgggtgtggg agggattgac actggttggt gtggctgagg agcaagatgg acgtgggcac gcaagtggtg cttggggaga atctggacaa tcatgctcag tggcctctgc ttaatgtcct atgaatgtgc gaaataccac tcttatacgg aaaatactga ggaagctcaa attttaaata cacttctggt acactgacgc tggctggctt gtaacggctt gcacgtgcat ttgcattytt cgtttcctcc tctgctgggt ttcctggggt ttttcctggg ttttttcttc agacgcgatc ttgattcaat gcaagtggtg ttctggagac ctgcccactg ctacgatgac gctccacaga ggacactgay caatgggaat tgacaacaaa gttaatgttg tctacáctat tgctgatatc aatgcattca gcataacttg ttgttatttt aaatactttt cccctgagat gtaacggctt gcaggcgcac gctgcacgcg tgctkggctk ttggatkgac ttggcattcc gggcgtgggk gtggggtggg aaacagattg tgctggtact gccggctgct cgccactgct cacaacgact cttcccctgc agcgccttca gctgcctggt gtgaacaaga tcagaagtag aagaggacag ctggaacatg gctgtctaca gaatcaaaaa ttttaacatt aatgaaaata caaagaagca gttgaaaaca gtgcacgccg gcacgcgcac gccgcacgcg cgttaacggc ggcgttgkty gtttcytyty tttggggtgg cgcccccagg ctgtgctggg gaaacccgga actgtttctc tcttctgtga tcccctgctg cctctgtgaa tgcaggggag tggakcccag ggggtaaagt rggacaagca taaaactcgt ctctgacaaa gcactgatcc atgaagataa acaaggtata gacgtgtgta ttttgaaatg ttagagggta ctgaatttgt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 • · · · • · • φ acttactatt caaaatttgc gtgaatagag tgcgcctgtc

143

aaaaggtaat tgtaagatgg acatgtttca tacgaggtga tttcaatttt cctgaaatag atcctgctcc agtggcaagg tccctcctag gttttacatg tttggcaagt tttaagatat gatttttttc aaaactccaa tcctaaaaaa ttctgatctc ccctaatgaa gaaaagttaa cagtaataga gtgcc

1680

174 0

1800

1855 <210> 298 <211> 1059 <212> DNA <213> Homo sapien <400> gcaacgtggg ggtgcaagtg gcgcttgrgg aagatctgga atcgtcatgc catctggcct caacttaatg gaagatgaat tatggaaata ctgctcttat cttcaaaata atttggaagc ctttatttta aatgcacttc tatttttcaa ttgccctgaa agagatcctg tgtcagtggc

298 cacttctgga gtgctgccca agactmcgat caagctccac tcagggacac ctgccaatgg tccttgacaa gtgcgttaat ccactctrca ayggtgctga ctgaaatgca tcaagcataa aatattgtta tggtaaatac tttttccctc ataggtttta ctcctttggc aaggtt.taag gaccacaacg ctgcttcccc gacagygcct agagctgccc tgaygtgaac gaattcagaa caaaaagagg gttgctggaa ctaygctrtc tatcgaatca ttcattttaa cttgaatgaa ttttcaaaga ttttgttgaa ctaggatttt catgaaaact aagttcctaa atatttctga actcctctgt tgctgcaggg tcatggagcc tggtggggta aagarggaca gtagtaaaac acagctctga catggcactg tayaatgaag aaaaacaagg cattgacgtg aatattttga agcattagag aacactgaat tttcccctaa ccaagaaaag aaaacagtaa tctcgtgcc gaagacgctt gagcggcaag caggtaccac aagtccccag agcaaaagag tcstgctgga yaaaggccgt atccaaatat ataaattaat tatagatcta tgtaagggcc aatgacctaa ggtacagttt ttgtaaaagg tgaatgtaag ttaaacatgt tagatacgag gggagcaaga agcaacgtgg gtccgtggag aaaggatctc gactgctcta cagacgatgt acaatgccag tccagatgag ggccaaagca ctaattttat agtcttccgt ttatctaaga ttttttttta taatacttac atggcaaaat ttcagtgaat gtgatgcgcc

120

180

0

300

360

420

480

540

600

660

0

780

840

900

960

102Q

1059 <210> 299 <211> 329 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 299

Met

Asp

Ile

Val

Ser

Gly

Ser

His

Pro

Leu

Trp

Val

Asp

Ser

Phe

1

5

10

15

Leu

His

Leu

Ala

Gly

Ser

Asp

Leu

Ser

Arg

Ser

Leu

Met

Ala

Glu

20

25

30

Glu

Tyr

Thr

Ile

Val

His

Ala

Ser

Phe

Ile

Ser

Cys

Ile

Ser

35

40

45

Leu

Asp

Gly

Gin

Gly

Glu

Arg

Gin

Glu

Gin

Arg

Gly

His

Phe

Trp

Arg

50

55

60

Pro

Gin

Arg

Leu

Cys

Glu

Asp

Ala

Trp

Glu

Gin

Glu

Val

Gin

Val

65

70

75

80

Val

Leu

Pro

Leu

Pro

Leu

Gin

Gly

Ser

Gly Lys

Ser Asn

Val

85

90

95

Val

Ala

Trp

Gly

Asp

Tyr

Asp

Ser

Ala

Phe

Met

Asp

Pro

Arg

Tyr

100

105

110

His

Val

His

Gly

Glu

Asp

Leu

Asp

Lys

Leu

His

Arg

Ala

Trp

115

120

125

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

Asp

Leu

Ile

Val

Met

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

130

135

140

Val

Asn

Lys

Arg

Asp

Lys

Gin

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

His

Leu

Ala

Ser

• · ♦ · • · • ·

··

145

150

155

160

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

Val

Lys

Leu

Val

Leu

Asp

Arg

Cys

165

170

175

Gin

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

Asn

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

Thr

Lys

Ala

180

185

190

Val

Gin

Cys

Gin

Glu

Asp

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

Leu

Glu

His

Gly

195

200

205

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

Thr

Leu

His

Tyr

210

215

220

Ala

Val

Tyr

Asn

Glu

Asp

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

Ala

Leu

Tyr

225

230

235

240

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

Lys

Asn

Lys

His

Gly

Leu

Thr

Pro

Leu

245

250

255

Leu

Gly

Ile

His

Glu

Gin

Lys

Gin

Val

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

260

265

270

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg

Tyr

Gly

Arg

Thr

Ala

Leu

275

280

285

Ile

Leu

Ala

Val

Cys

Gly

Ser

Ala

Sér

Ile

Val

Ser

Pro

Leu

290

295

300

Glu

Gin

Asn

Val

Asp

Val

Ser

Gin

Asp

Leu

Glu

Arg

Pro

Glu

305

310

315

320

Ser

Met

Leu

Phe

Leu

Val

Ile

Met

325 <210> 300 <211> 148 <212> PRT <213> Homo sapien <220>

<22i> Varianta’

<222> <223> <400>

(1) . . . (148) Xaa = jakákoliv aminokyselina 300

Met

Thr

Xaa

Pro

Ser

Trp

Ser

Pro

Gly

Thr

Ser

Val

Glu

Lys

Ile

1

5

10

15

Trp

Thr

Ser

Thr

Glu

Leu

Pro

Trp

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

20

25

30

Asp

Leu

Ile

Val

Met

Leu

Arg Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Xaa

Asp

Lys

35

40

45

Gin

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

50

55

60

Val

Lys

Leu

Xaa

Leu

Asp

Arg

Cys

Gin

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

65

70

75

80

Asn

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

Xaa

Lys

Ala

Val

Gin

Cys

Gin

Glu

Asp

85

90

95

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

100

105

110

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Xaa

Tyr

Asn

Glu

Asp

115

120

125

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

Ala

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

130 135 140

Lys Asn Lys Val

145

<210>	301
<211>	1155
<212>	DNA
<213>	Homo sapien
<400>	301

atggtggttg aggagcaaga agcaacgtgg atgggcaagt ggcgcttctg tggtgctgcc ggagactacg gacaagctcc ctcagggaca tctgccaatg gtccttgaca tgtgcgttaa accactctgc tatggtgctg catgagcaaa ctggatagat gtcagccttc gccagagagt aaagaaaaac accagaaata aggttgattc tgggcaagtg gcacttctgg ggtgccgcca gagaccacga actgcttccc atgacagtgc acagagctgc ctgacgtgaa ggaattcaga acaaaaagag tgttgctgga actacgctat atatcgaatc aacagcaagt atggaaggac tacttgagca atgctgtttc agatgctaaa aataa catgccggct gtgctgccgt agaccacgac ctgcttcccc cgactctgct ctgctgcagg cttcatggag ctggtggggt caagaaggac agtagtaaaa gacagctctg acatggcact ctataatgaa aaaaaacaag cgtgaaattt tgctctcata aaatattgat tagtcatcat aatctcttct gcctcttctg tgcttcccct gactctgcta tgctgcaggg atgaagacac gggagcggca cccaggtacc aaagtcccca aagcaaaaga ctcctgctgg ataaaggccg gatccaaata gataaattaa catggcctca ttaatcaaga cttgctgtat gtatcttctc catgtaattt gaaaacagca tgaagaagcc gctgcaggga tgaagacact ggagtggcaa tcaggaacaa agagcaaggt acgtccgtgg gaaaggatct ggactgctct acagacgatg tacaatgcca ttccagatga tggccaaagc caccactgtt aaaaagcgaa gttgtggatc aagatctatc gccagttact atccagaaaa atttggtctč gagcggcaag caggagcaag gagcaacgtg gatgggcaag gggcgcttgg agaagatctg catcgtcatg acatctggcc tcaacttaat ggaagatgaa gtatggaaat actgctctta acttggtgta tttaaatgca agcaagtata tggacagacg ttctgactac tgtctcaaga

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1155 <210> 302 <211> 2000 <212> DNA <213> Homo sapien <400: atggtggttg aggagcaaga agcaacgtgg atgggcaagt ggcgcttctg tggtgctgcc ggagactacg gacaagctcc ctcagggaca tctgccaatg gtccttgaca tgtgcgttaa accactctgc tatggtgctg catgagcaaa ctggatagat gtcagccttc gccagagagt aaagaaaaac ctgacatcag atgtctcaag • 302 aggttgattc tgggcaagtg gcacttctgg ggtgccgcca gagaccacga actgcttccc atgacagtgc acagagctgc ctgacgtgaa ggaattcaga acaaaaagag tgttgctgga actacgctat atatcgaatc aacagcaagt atggaaggac tacttgagca atgctgtttc agatgctaaa aggaagagtc aaccagaaat catgccggct gtgctgccgt agaccacgac ctgcttcccc cgactctgct ctgctgcagg cttcatggag ctggtggggt caagaaggac agtagtaaaa gacagctctg acatggcact ctataatgaa aaaaaacaag cgtgaaattt tgctctcata aaatattgat tagtcatcat aatctcttct acaaaggttc aaataaggat gcctcttctg tgcttcccct gactctgcta tgctgcaggg atgaagacac gggagcggca cccaggtacc aaagtcccca aagcaaaaga ctcctgctgg ataaaggccg gatccaaata gataaattaa catggcctca ttaatcaaga cttgctgtat gtatcttctc catgtaattt gaaaacagca aaaggcagtg ggtgatagag tgaagaagcc gctgcaggga tgaagacact ggagtggcaa tcaggaacaa agagcaaggt acgtccgtgg gaaaggatct ggactgctct acagacgatg tacaatgcca ttccagatga tggccaaagc caccactgtt aaaaagcgaa gttgtggatc aagatctatc gccagttact atccagaaca aaaatagcca aggttgaaga atttggtctc gagcggcaag caggagcaag gagcaacgtg gatgggcaag gggcgcttgg agaagatctg catcgtcatg acatctggcc tcaacttaat ggaagatgaa gtatggaaat actgctctta acttggtgta tttaaatgca agcaagtata tggacagacg ttctgactac agacttaaag gccagagaaa agaaatgaag

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260

146 aagcatgaaa aatggtgata cctgacaacg aaacagatgc tcagaggaag tttatggcta ctgactaatg agaacacctg caaaatgata attctgattc cttagttgta gccatgctaa aaaaaaaaaa gtaataatgt atggattaat aaagtgaaga caaaatactc agtcacaaag tcgaagaaat gtgccactgc aaagccagca ctcagaagca atgaagaaaa agaaagaaaa gactggagct aaaaaaaaaa gggattacta tcctcaaagg gtatcacaga ttctgaaaac gcttgagggc gaagaagcac tggcaatggt atttcctgac attttgtgaa gcagatagaa agacatcttg agacacaatg gaaaacctga aagagcagaa atttgcgaat agcaacccag agtgaaaatg ggaagtactc gatgatggat actgagaatg gaacagaaca gtggttgaaa catgaaaata aaacatcaga ctaatggtgt cacctgaaaa tagtttctga aacaagactt gccagccaga atgtcggatt taattcctcc aagagtatca ctggaatatt aaatgaattc gtacgttgcg gccagctaaa cactgctggc tcagcaattt ctacaaagaa aaagctgaca gctagaaaat cccagaaaac aaggaagagc cagtgacgaa acacgatgag tgagctttct ggaagaaatt aaaaaaaaaa

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740 1800 1860 1920 1980 2000

<21Č> 303 <211> 2040 <212> DNA <213> Homo sapien
<400>	303

atggtggttg aggagcaaga agcaacgtgg atgggcaagt ggcgcttctg tggtgctgcc ggagactacg gacaagctcc ctcagggaca tctgccaatg gtccttgaca tgtgcgttaa accactctgc tatggtgctg catgagcaaa ctggatagat gtcagccttc gccagagagt aaagaaaaac ctgacatcag atgtctcaag aagcatgaaa aatggtgata cctgacaacg aaacagatgc tcagaggaag caagaaccag gaaatgaaga actgctggca cagcaatttc aagcaatttt gaaaagcaga gaaaaagaca gagctagaca aggttgattc tgggcaagtg gcacttctgg ggtgccgcca gagaccacga actgcttccc atgacagtgc acagagctgc ctgacgtgaa ggaattcaga acaaaaagag tgttgctgga actacgctat atatcgaátc aacagcaagt atggaaggac tacttgagca atgctgtttc agatgctaaa aggaagagtc aaccagaaat gtaataatgt atggattaat aaagtgaaga caaaatactc agtcacaaag aaataaataa agcacggaag atggtgatga ctgacactga gtgaagaaca tagaagtggt tcttgcatga caatgaaaca catgccggct gtgctgccgt agaccacgac ctgcttcccc cgactctgct ctgctgcagg cttcatggag ctggtggggt caagaaggac agtagtaaaa gacagctctg acatggcact ctataatgaa aaaaaacaag cgtgaaattt tgctctcata aaatattgat tagtcatcat aatctcttct acaaaggttc aaataaggat gggattacta tcctcaaagg gtatcacaga ttctgaaaac gcttgagggc ggatggtgat tactcatgtc tggattaatt gaatgaagag gaacactgga tgaaaaaatg aaatagtacg tcagagccag gcctcttctg tgcttcccct gactctgcta tgctgcaggg atgaagacac gggagcggca cccaggtacc aaagtcccca aagcaaaaga ctcctgctgg ataaaggccg gatccaaata gataaattaa catggcctca ttaatcaaga cttgctgtat gtatcttctc catgtaattt gaaaacagca aaaggcagtg ggtgatagag gaaaacctga aagagcagaa atttgcgaat agcaacccag agtgaaaatg agagagctag ggattcccag cctccaagga tatcacagtg atattacacg aattctgagc ttgcgggaag ctaaaaaaaa tgaagaagcc gctgcaggga tgaagacact ggagtggcaa tcaggaacaa agagcaaggt acgtccgtgg gaaaggatct ggactgctct acagacgatg tacaatgcca ttccagatga tggccaaagc caccactgtt aaaaagcgaa gttgtggatc aagatctatc gccagttact atccagaaca aaaatagcca aggttgaaga ctaatggtgt cacctgaaaa tagtttctga aacaagactt gccagccaga aaaattttat aaaacctgac agagcagaac acgaacáaaa atgagattct tttctcttag aaattgccat aaaaaaaaaa atttggtctc gagcggcaag caggagcaag gagcaacgtg gatgggcaag gggcgcttgg agaagatctg catcgtcatg acatctggcc tcaácttaat ggaagatgaa gtatggaaat actgctctta acttggtgta tttaaatgca agcaagtata tggacagacg ttctgactac agacttaaag gccagagaaa agaaatgaag cactgctggc tcagcaattt ctacaaagaa aaagctgaca gaaaagatct ggctatcgaa taatggtgcc acctgaaagc tgatactcag gattcatgaa ttgtaagaaa gctaagactg aaaaaaaaaa

120

180 240 300 360 42.0 480 540 600 660 720 780 840 900 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 14-4 0 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040

147

<210> <211>	304 384
<212>	PRT
<213>	Homo sapien

<400>

304

Met

Val

Glu

Val

Asp

Ser

Met

Pro

Ala

Ser

Val

Lys

1

5

10

15

Pro

Phe

Gly

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

Arg

Cys

Phe

20

25

30

Pro

Cys

Arg

Glu

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

Gly

Thr

Ser

Gly Asp

35

40

45

His

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

50

55

60

Cys

Arg

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Arg

Gly

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

65

70

75

80

Gly

Ala

Ser

Gly

Asp

His

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leú

Arg

Asn

85

90

95

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Arg

Gly

Ser

100

105

110

Gly

Lys

Ser

Lys

Val

Gly

Ala

Trp

Gly

Asp

Tyr

Asp

Ser

Ala

Phe

115

120

125

Met

Glu

Pro

Arg

Tyr

His

Val

Arg

Gly

Glu

Asp

Leu

Asp

Lys

Leu

His

130

135

140

Arg

Ala

Trp

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

Asp

Leu

Ile

Val

Met

145

150

155

160

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Asp

Lys

Gin

Lys

Arg

Thr

Ala

165

170

175

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

Val

Lys

Leu

180

185

190

Leu

Asp

Arg

Cys

Gin

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

Asn

Lys

Arg

Thr

195

200

205

Ala

Leu

Ile

Lys

Ala

Val

Gin

Cys

Gin

Glu

Asp

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

210

215

220

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

225

230

235

240

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Ile

Tyr

Asn

Glu

Asp

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

245

250

255

Ala

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

Lys

Asn

Lys

His

Gly

260

265

270

Leu

Thr

Pro

Leu

Gly

Val

His

Glu

Gin

Lys

Gin

Val

275

280

285

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg

Tyr

290

295

300

Gly Arg

Thr

Ala

Leu

Ile

Leu

Ala

Val

Cys

Gly

Ser

Ala

Ser

Ile

305

310

315

320

Val

Ser

Leu

Glu

Gin

Asn

Ile

Asp

Val

Ser

Gin

Asp

Leu

325

330

335

Ser

Gly

Gin

Thr

Ala

Arg

Glu

Tyr

Ala

Val

Ser

His

Val

340

345

350

Ile

Cys

Gin

Leu

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

Lys

Gin

Met

Leu

Lys

Ile

355

360

365

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Asn

Val

Ser

Arg

Thr

Arg

Asn

Lys

370 375 380 • 9 · · · »

9 <210> 305 <211> 656 <212> PRT <213> Homo sapien

148 <400> 305

Met

Val

Glu

Val

Asp

Ser

Met

Pro

Ala

Ser

Val

Lys

1

5

10

15

Pro

Phe

Gly

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

Cys Arg

Cys

Phe

20

'25

30

Pro

Cys

Arg

Glu

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

Gly

Thr

Ser

Gly

Asp

35

40

45

His

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

50

55

60

Cys

Arg

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Arg

Gly

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

65

70

75

80

Gly

Ala

Ser

Gly

Asp

His

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leů

Arg

Asn

85

90

95

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Arg

Gly

Ser

100

105

110

Gly

Lys

Ser

Lys

Val

Gly

Ala

Trp

Gly

Asp

Tyr

Asp

Ser

Ala

Phe

115

120

125

Met

Glu

Pro

Arg

Tyr

His

Val

Arg

Gly

Glu

Asp

Leu

Asp

Lys

Leu

His

130

135

140

Arg

Ala

Trp

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

Asp

Leu

Ile

Val

Met

145

150

155

160

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Asp

Lys

Gin

Lys

Arg

Thr

Ala

165

170

175

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

Val

Lys

Leu

180

185

190

Leu

Asp

Arg

Cys

Gin

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

Asn

Lys

Arg

Thr

195

200

205

Ala

Leu

Ile

Lys

Ala

Val

Gin

Cys

Gin

Glu

Asp

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

210

215

220

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

225

230

235

240

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Ile

Tyr

Asn

Glu

Asp

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

245

250

255

Ala

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

Lys

Asn

Lys

His

Gly

260

265

270

Leu

Thr

Pro

Leu

Gly

Val

His

Glu

Gin

Lys

Gin

Val

275

280

285

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg

Tyr

290

295

300

Gly

Arg

Thr

Ala

Leu

Ile

Leu

Ala

Val

Cys

Gly

Ser

Ala

Ser

Ile

305

310

315

320

Val

Ser

Leu

Glu

Gin

Asn

Ile

Asp

Val

Ser

Gin

Asp

Leu

325

330

335

Ser

Gly

Gin

Thr

Ala

Arg

Glu

Tyr

Ala

Val

Ser

His

Val

340

345

350

Ile

Cys

Gin

Leu

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

Lys

Gin

Met

Leu

Lys

Ile

355

360

³⁶⁵

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Gin

Asp

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

Glu

370

375

380

Glu

Ser

Gin

Arg

Phe

Lys

Gly

Ser

Glu

Asn

Ser

Gin

Pro

Glu

Lys

• ·· · ··

149

385 390 395 400

Met

Ser Gin Glu Pro Glu 405

Ile Asn Lys

Asp 410

Gly Asp

Arg Glu Val 415

Glu

Met

Lys

His

Glu

Ser

Asn

Val

Gly

Leu

Glu

Asn

420

425

430

Leu

Thr

Asn

Gly

Val

Thr

Ala

Gly

Asn

Gly

Asp

Asn

Gly

Leu

Ile

Pro

435

440

445

Gin

Arg

Lys

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Asn

Gin

Phe

Pro

Asp

Asn

Glu

450

455

460

Ser

Glu

Tyr

His

Arg

Ile

Cys

Glu

Leu

Val

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

465

470

475

480

Lys

Gin

Met

Pro

Lys

Tyr

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Gin

Asp

485

490

495

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

Glu

Ser

Gin

Arg

Leu

Glu

Gly

Ser

Glu

500

505

510

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Leu

Glu

Asn

Phe

Met

Ala

Ile

Glu

Met

Lys

515

520

525

Lys

His Gly

Ser

Thr

His

Val

Gly

Phe

Pro

Glu

Asn

Leu

Thr

Asn

Gly

530

535

540

Ala

Thr

Ala

Gly

Asn

Gly

Asp

Gly

Leu

Ile

Pro

Arg

Lys

Ser

545

550

555

560

Arg

Thr

Pro

Glu

Ser

Gin

Phe

Pro

Asp

Thr

Glu

Asn

Glu

Tyr

565

570

575

His

Ser

Asp

Glu

Gin

Asn

Asp

Thr

Gin

Lys

Gin

Phe

Cys

Glu

Gin

580

585

590

Asn

Thr

Gly

Ile

Leu

His

Asp

Glu

Ile

Leu

Ile

His

Glu

Lys

Gin

595

600

605

Ile

Glu

Val

Glu

Lys

Met

Asn

Ser

Glu

Leu

Ser

Leu

Ser

Cys

Lys

610

615

520

Lys

Glu

Lys

Asp

Ile

Leu

His

Glu

Asn

Ser

Thr

Leu

Arg

Glu

Ile

625

630

635

640

Ala

Met

Leu

Arg

Leu

Glu

Leu

Asp

Thr

Met

Lys

His

Gin

Ser

Gin

Leu

645

650

655

<210>

306

<211>

671

<212>

PRT

<213>

Homo sapien

<400>

306

Met

Val

Glu

Val

Asp

Ser

Met

Pro

Ala

Ser

Val

Lys

1

5

10

15

Pro

Phe

Gly

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

Arg

Cys

Phe

20

25

30

Pro

Cys

Arg

Glu

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

Gly

Thr

Ser

Gly

Asp

35

40

45

His

Asp Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

50

55

60

Cys

Arg

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Arg

Gly

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

65

70

75

80

Gly

Ala

Ser

Gly

Asp

His

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Asn

85

90

95

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Arg

Gly

Ser

100

105

110

Gly

Lys

Ser

Lys

Val

Gly

Ala

Trp

Gly

Asp

Tyr

Asp

Ser

Ala

Phe

• · » · ····

150

115

120

125

Met

Glu

Pro

Arg

Tyr

His

Val

Arg

Gly

Glu

Asp

Leu

Asp

Lys

Leu

His

130

135

140

Arg

Ala

Trp

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

Asp

Leu

Ile

Val

Met

145

150

155

160

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Asp

Lys

Gin

Lys

Arg

Thr

Ala

165

170

175

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

Val

Lys

Leu

180

185

190

Leu

Asp

Arg

Cys

Gin

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

Asn

Lys

Arg

Thr

195

200

205

Ala

Leu

Ile

Lys

Ala

Val

Gin

Cys

Gin

Glu

Asp

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

210

215

220

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn.

Ile

Pro

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

225

230

235

240

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Ile

Tyr

Asn

Glu

Asp

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

245

250

255

Ala

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

Lys

Asn

Lys

His

Gly

260

265

270

Leu

Thr

Pro

Leu

Gly

Val

His

Glu

Gin

Lys

Gin

Val

275

280

285

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg

Tyr

290

2 95

300

Gly

Arg

Thr

Ala

Leu

Ile

Leu

Ala

Val

Cys

Gly

Ser

Ala

Ser

Ile

305

310

315

320

Val

Ser

Leu

Glu

Gin

Asn

Ile

Asp

Val

Ser

Gin

Asp

Leu

325

330

335

Ser

Gly

Gin

Thr

Ala

Arg

Glu

Tyr

Ala

Val

Ser

His

Val

340

345

350

Ile

Cys

Gin

Leu

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

Lys

Gin

Met

Leu

Lys

Ile

355

360

365

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Gin

Asp

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

Glu

370

375

380

Glu

Ser

Gin

Arg

Phe

Lys

Gly

Ser

Glu

Asn

Ser

Gin

Pro

Glu

Lys

385

390

395

400

Met

Ser

Gin

Glu

Pro

Glu

Ile

Asn

Lys

Asp

Gly

Asp

Arg

Glu

Val

Glu

405

410

415

Glu

Met

Lys

His

Glu

Ser

Asn

Val

Gly

Leu

Glu

Asn

420

425

430

Leu

Thr

Asn

Gly

Val

Thr

Ala

Gly

Asn

Gly Asp

Asn

Gly

Leu

Ile

Pro

435

440

445

Gin

Arg

Lys

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Asn

Gin

Phe

Pro

Asp

Asn

Glu

450

455

460

Ser

Glu

Tyr

His

Arg

Ile

Cys

Glu

Leu

val

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

465

470

475

480

Lys

Gin

Met

Pro

Lys

Tyr

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Gin

Asp

485

490

495

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

Glu

Ser

Gin

Arg

Leu

Glu

Gly

Ser

Glu

500

505

510

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Lys

Arg

Ser

Gin

Glu

Pro

Glu

Ile

Asn

Lys

Asp

515

520

525

Gly

Asp

Arg

Glu

Leu

Glu

Asn

Phe

Met

Ala

Ile

Glu

Met

Lys

530

535

540

His

Gly

Ser

Thr

His

Val

Gly

Phe

Pro

Glu

Asn

Leu

Thr

Asn

Gly

Ala

545

550

555

560

• ·· · ···· • · * · · « · • ··*· · · · • · · » · » · • · · · · · ·♦ ··· ·· ·«»·

151

Thr Ala Gly Asn Gly 565

Asp Asp Gly Leu

Ile 570

Pro Pro Arg Lys

Ser 575

Arg

Thr

Pro

Glu

Ser

Gin

Phe

Pro

Asp

Thr

Glu

Asn

Glu

Tyr

His

580

585

590

Ser

Asp

Glu

Gin

Asn

Asp

Thr

Gin

Lys

Gin

Phe

Cys

Glu

Gin

Asn

595

600

605

Thr

Gly

Ile

Leu

His

Asp

Glu

Ile

Leu

Ile

His

Glu

Lys

Gin

Ile

610

615

620

Glu

Val

Glu

Lys

Met

Asn

Ser

Glu

Leu

Ser

Leu

Ser

Cys

Lys

625

630

635

640

Glu

Lys

Asp

Ile

Leu

His

Glu

Asn

Ser

Thr

Leu

Arg

Glu

Ile

Ala

645

650

655

Met

Leu

Arg

Leu

Glu

Leu

Asp

Thr

Met

Lys

His

Gin

Ser

Gin

Leu

660

665

670

<210> 307 <211> 800 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 307 atkagcttcc acttcatttt agaatgctta tttttcttgg catcagtaag ctagtgtttc cactgcaggt ctttcagatg atgggacaaa ggcttggccc ttacaatact accttatgtc acatcccaca tcctattagt gcttctgaca tggtacataa ggactctaac tcctccttgt ggccactaaa tgttgctgtg tcttgggcag ggaaacactc tttgacccac caacattctc atcctgcagc caagctttct ggaggacctc gataagcctc acactagaga catctttata aggtttttga ggtctaggag tccgaccttc tcagtgagca ggggagaaac aggcatcaac aaaccctgga tctctgatgg ttgacctttt tttcattgaa tcagcttacc tccctcccct ggacaggggt gaatgtgttg gacaggcaag ctcgttcctc caactattcc aaaacaaacc aggctcacct aaaagaggtg ggaaaaatgg ctgtaagagg ggagaataca cccatatcct ccctcagggt aaaatcccaa gtaagggcca ggtgcagatt cttgtggtct gatcagcagg aaaaccatgg ttgaaatgca gctcattttt ccacctgagg gaaggcaaat ctatgcaaag agcctcccta atggccctcc tactaacagg ctcaatccaa ttcaagaatg gggaggaaaa gtccagggac gcrgttttgt tcctaagcca tttgcactat gaagtacaga ggagtgaaat cttgaaattt tagctcccct

120

180

240

3C0

360

420

480

540

600

660

720

780

800 <210> 308 <211> 102 <212> PRT <213> Homo sapien <220>

<22i> Varianta <222> (1)...(102) < 2 2 3 > ₌ j^ko liv aminokyselina <400> 308

Met	Gly	Xaa	Phe	Val	Phe	Gin	Met
1				5
Ser	Pro	Leu	Lys	Cys	Ile	Leu	Ser
			20
Thr	Leu	Glu	Lys	Glu	Val	Ala	His
		35					40
Gin	His	Ser	Leu	Ser	Asp	Gly	Glu
	50					55

Gly	Asn	Thr	Gin	Ala	Ser	Thr	Gly
	10					15
Gin	Trp	Asp	Lys	Phe	Asp	Pro	Gin
25					30
Phe	Phe	Cys	Thr	Met	Ala	Trp	Pro
				45
Lys	Trp	Pro	Pro	Glu	Gly	Ser	Thr
			60

• 9 * · 9 9 •9 9999

152

Asp

Tyr

Asn

Thr

Ile

Leu

Gin Leu

Asp

Leu

Phe

Cys

Lys

Arg

Glu

Gly

65-

70

75

80

Lys

Trp

Ser

Glu

Ile

Pro

Tyr Val

Gin

Ala

Phe

Ser

Leu

Lys

Glu

85

90

95

Asn

Thr

Leu

Cys

Lys

Ala

100 <210> 309 <211> 9 <212> PRT < 213 > Artificiální sekvence »<

<220>

<223 > Vyrobeno v laboratoři <400> 309

Leu Met Ala Glu Glu Tyr Thr Ile Val <210> 310 <211> 9 <212> PRT <213> Artificiální sekvence <

<220>

<223> Vyrobeno v laboratoři <400> 310

Lys Leu Met Ala Lys Ala Leu Leu Leu <210> 311 <211> 9 <212> PRT < 213 > Artificiální sekvence:

<220>

<223 > Vyrobeno v laboratoři <400> 311

Gly Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Ile

5 <210> 312 <211> 10 <212> PRT <213> Artificiální sekvence^lce <220>

<223: Vyrobeno v laboratoři <400> 312

Lys Leu Val Leu Asp Arg Arg Cys Gin Leu 15 10

153

·**·		0·			··
•	• ·	•	•	•	•	9	• »
•	• *	•	•	• ·«	•	•	«
• o	• «	•	•	•	•	•	•
• t	·«			···	• Λ

<210>

<211>

<212>

<213>

313

1852

DNA

Homo sapiens

313 <400> ggcacgagaa aaaaccacct tttcctctga tgtgtctgtt ttattgactt ctgcggcagc gtggcgctga ggagttcttc tggatgaaga ttgggtaggt aaagtgtttg gctttctcca ccatcgtgca ggcaagagca agcaagaggt aacgtggtcg catggagaag gatctcatcg gctctacatc cgatgtcaac tgccaggaag gatgagtatg aaagcactgc ctgctacttg gcgaatttaa ggatcagcaa ctggaaagac tttctgacta aagacttaaa agccagagct tgggattccc ttaaaaccct atgacaagcc gaactgcaac gagatgctta gcctgtgtta ttcgggataa tggctgagga cttcatagtt gtattacgtt tccaccatgt tttgtgaatg ccttgctgga tgcatctttc acgtgggcac gcaagtggtg cttggggaga atctggacaa tcatgctcag tggcctctgc ttaatgtcct atgaatgtgc gaaataccac tcttatacgg gtatacatga atgcgctgga gtatagtcag ggccagagag caaagaaaaa gctgacatca agaagattta agaaaacctg cagcaaaaca cacagccaac aataaataca tgtgactttg gaccggaaga cttgaggctg cagagcttca catccatatg gtgcagatat tgccgcagat gatattgtgg agtgacctgc atttcctgca ttctggagac ctgccactgc ctacgatgac gctccacaga ggacacggat caatgggaat tgacaacaaa gttaatgttg tctacactat tgctgatatc gcaaaaacag tagatatgga ccctctactt tatgctgttt cagatgttaa gaggaagagt tggctattga actaacggtg ggcatagaag ataatactaa aggatgctgg cttttaattc gctggggtgt catcactggg gtgtggcttc gctccagagg actgcagtgt gacatgattt tttctggatc tgtccagaag tttcttcctc cacaacgact ttcccctgct agcgccttca gctgcctggt gtgaacaaga tcagaagtag aagaggacag ctggaacatg gctgtctaca gaatcaaaaa caagtggtga agaactgctc gagcaaaatg ctagtcatca aaatctcttc cacaaaggct agaagaatga ccgctgctgg ggacatacct atggggaaaa attttgtcaa tgtttatgtg ttctcaggag gaagaaacac tctgcgactg aaaattatat cttcatctct cagtacctgt tcatcctctg tttgatggct cctggatgga cctctgtgaa gcagggggag tggatcccag ggggtaaagt gggacaagca taaaactcgt ctctgacaaa gcactgatcc atgaagataa acaagcatgg aatttttaat tcatacttgc ttgatgtatc tcatgtaatt tgaaaacagc taaaggaagt agaacacgga caatggtgat taaagtaata gttagaagca atgccttttc attatcacat ccaccgtgtg aytcctgtcc gcttcttcgg tattttgtta tgatgtgtga gtctggctga tgggtggaca gaggagtata cagggggagc gacgcttggg cggcaagagc gtaccacgtc ccccagaaag aaagaggact gctggacaga ggccgtacaa aaatattcca attaatggcc cctcacacca caagaaaaaa tgtatgttgt ttctcaagat tgccagttac aatccagaac gaaaacagcc agtactcatg ga

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1852 <210>

<211>

<212>

<213>

314

879 DNA Homo sapiens

314 catttcctgc cttctggaga gctgccactg actacgatga <400> atgcatcttt aacgtgggca tgcaagtggt gcttggggag gatctggaca agctccacag gtcatgctca ctggcctctg cttaatgtcc gatgaatgtg ggaaatacca ctcttatacg gggacacgga ccaatgggaa ttgacaacaa cgttaatgtt ctctacacta gtgctgatat atttcttcct ccacaacgac cttcccctgc cagcgccttc agctgcetgg tgtgaacaag ttcagaagta aaagaggaca gctggaacat tgctgtctac cgaatcaaaa ccctggatgg tcctctgtga tgcaggggga atggatccca tggggtaaag agggacaagc gtaaaactcg gctctgacaa ggcactgatc aatgaagata aacaagcatg acagggggag agacgcttgg gcggcaagag ggtaccacgt tccccagaaa aaaagaggac tgctggacag aggccgtaca caaatattcc aattaatggc gcctcacacc cggcaagagc gagcaagagg caacgtggtc ccatggagaa ggatctcatc tgctctacat acgatgtcaa atgccaggaa agatgagtat caaagcactg actgctactt

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

154

···· •	* ·	•	•	•	•	«·> •	V· • ·
•	•	•	•	•	···	•	•	•
•	•	• «	•	•	9 ·	•	•	•
• ·	• «	r.	•	•	•	•	•
··		• 0		···

ggtatacatg agcaaaaaca aatgcgctgg atagatatgg agtatagtca gccctctact cggccagaga gtatgctgtt gcaagtggtg aaatttttaa aagaactgct ctcatacttg tgagcaaaat gttgatgtat tctagtcatc atcatgtaa tcaagaaaaa agcgaattta 720 ctgtatgttg tggatcagca 780 cttctcaaga tctggaaaga 840 879 <210> 315 <211> 293 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 315

Met His Leu Ser Phe

Pro

Ala Phe Leu

Pro Pro Trp Met 10

Asp

Arg 15

Gly

5

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

Gly

Thr

Ser

Gly

Asp

His

Asn

Asp

Ser

20

25

30

Val

Lys

Thr

Leu

Gly

Ser

Lys

Arg

Cys

Lys

Trp

Cys

His

Cys

Phe

35

40

45

Pro

Cys

Arg

Gly

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

Ala

Trp

Gly Asp

50

55

60

Tyr

Asp

Ser

Ala

Phe

Met

Asp

Pro

Arg

Tyr

His

Val

His

Gly

Glu

65

70

75

80

Asp

Leu

Asp

Lys

Leu

His

Arg

Ala

Trp

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

85

90

95

Lys

Asp

Leu

Ile

Val

Met

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Arg

Asp

100

105

110

Lys

Gin

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

115

120

125

Glu

Val

Lys

Leu

Val

Leu

Asp

Arg

Cys

Gin

Leu

Asn

Val

Leu

130

135

140

Asp

Asn

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

Thr

Lys

Ala

Val

Gin

Cys

Gin

Glu

145

150

155

160

Asp

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

165

170

175

Pro

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Val

Tyr

Asn

Glu

180

185

190

Asp

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

Ala

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

195

200

205

Ser

Lys

Asn

Lys

His

Gly

Leu

Thr

Pro

Leu

Gly

Ile

His

Glu

210

215

220

Gin

Lys

Gin

Val

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

Ala

Asn

Leu

225

230

235

240

·· · ·

155

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg 245

Tyr

Gly

Arg

Thr

Ala 250

Leu

Ile

Leu

Ala

Val 255

Cys

Gly

Ser

Ala 260

Ser

Ile

Val

Ser

Pro 265

Leu

Glu

Gin

Asn 270

Val

Asp

Val

Ser

Ser 275

Gin

Asp

Leu

Glu

Arg 280

Arg

Pro

Glu

Ser

Met 285

Leu

Phe

Leu

Val

Ile

Met

290 <210>

<211>

<212>

<213>

316

584 DNA Homo sapiens

316 <400> agttgggcca ttttttgtgg gaggcttatc gaggtcctcc agaaagcttg gctgcaggat gagaatgttg tttgtgggtc cctgagtgtt cccctgccca aattcccctc tcctttggag actaatagga tgtgggatgt gacataaggt agtattgtaa gggccaagcc aaatttgtcc tcccatctga agaactatca cccctacagc atttctttgc aggggagcta aaatttcaag atttcactcc tctgtacttc atagtgcaga cattggctta aagacaaaac aactcctgag ttgaagggga ttattttctt tagggaggct ctttgcatag atttgccttc cctcaggtgg aaaaaaaatg ggatgcattt tgcccatggt ccáacaacta cataaccaat ctgggtgggg aggatatggg tgtattctcc cctcttacag ccatttttcc agccacctct caaaggtgag tttggtttgt aaaa agcctggggt gtgattagag ggtaagctga ttcaatgaaa aaaaggtcaa ccatcagaga ttttccaggg cctgttgatg tttgtttctc

120

180

240

300

360

420

480

0

584 <210>

<211>

<212>

<213>

317

829 DNA Homo sapiens

317 <400> attagcttcc acttcatttt agaatgctta tttttcttgg catcagtaag ctagtgtttc cactgcaggt ctttcagatg atgggacaaa ggcttggccc ttacaatact accttatgtc acatcccaca tcctattagt gcttctgaca tggtacataa ggactctaac tcctccttgt ggccactaaa tgttgctgtg tcttgggcag ggaaacactc tttgacccac caacattctc atcctgcagc caagctttct ggaggacctc gataagcctc acactagaga catctttata aggtttttga ggtctaggag tccgaccttc tcagtgagca ggggagaaac aggcatcaac aaaccctgga tctctgatgg ttgacctttt tttcattgaa tcagcttacc ctctaatcac tccctcccct ggacaggggt gaatgtgttg gacaggcaag ctcgttcctc caactattcc aaaacaaacc aggctcacct aaaagaggtg ggaaaaatgg ctgtaagagg ggagaataca cccatatcct ccccacccag ccctcagggt aaaatcccaa gtaagggcca ggtgcagatt cttgtggtct gatcagcagg aaaaccatgg ttgaaatgca gctcattttt ccacctgagg gaaggcaaat ctatgcaaag agcctcccta aagaaaata atggccctcc tactaacagg ctcaatccaa ttcaagaatg gggaggaaaa gtccagggac gcagttttgt tcctaagcca tttgcactat gaagtacaga ggagtgaaat cttgaaattt tagctcccct

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

829

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCEí 4.Ř VSE TEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

Claims

(1) sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317;

(1) sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317;

1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317;

uvedenému pacientovi, a tím dosažení inhibice vývoje karcinomu prsu u pacienta.

1. Izolovaný polypeptid obsahující imunogenní část proteinu nebo jeho varianty, kde uvedený protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnuj ící:

(a) sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317.

(b) sekvence, které hybridizují na sekvenci uvedenou v kterékoliv ze SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 za středně přísných podmínek; a (c) sekvence komplementární k sekvencím uvedeným v (a) nebo (b).
(2) sekvence, které hybridizují na sekvence uvedené v SEQ

ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 za středně přísných podmínek; a (3) sekvence komplementární k sekvencím uvedeným v (1) a (2);

(ii) polynukleotidy kódující polypeptidy bodu (i); a (iii) buňky prezentující antigen, které exprimují polypeptid bodu (i);

tak, že T-lymfocyty prolíferují;

(b) klonování alespoň jedné proliferované buňky za zisku klonovaných T-lymfocytů; a (c) podání účinného množství proliterovaných T-lymfocytů pacientovi a tím inhibici vývoje karcinomu u pacienta.

(2) sekvence, které hybridizují na sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 za středně přísných podmínek; a (3) sekvence komplementární k sekvencím uvedeným v (1) a (2) ;

(ii) polynukleotidy kódující polypeptidy bodu (i); a (iii) buňky prezentující antigen, které exprimují polypeptid bodu (i);

tak, že T-lymfocyty proliferují;

(b) podání účinného množství proliferovaných T-lymfocytů pacientovi a tím inhibici vývoje karcinomu u pacienta.

2. Izolovaný polypeptid podle nároku 1, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 nebo sekvencí komplementární k jakékoliv z uvedených polynukleotidových sekvencí.
3. Izolovaný polypeptid obsahující sekvenci uvedenou v jakékoliv ze SEQ ID NO: 299, 300, 304-306, 308 a 315.
···· ·♦ ·· ···· ·· ·· • « · · · 4 · * *· • · · « · · · · ·· · • 9 <·♦ * · · · ·♦

163

4. Izolovaný polynukleotid kódující alespoň 15 aminokyselinových

157 zbytků proteinu nebo jeho varianty, která se liší v jedné nebo více substitucí, delecí, adicí a/nebo insercí tak, že schopnost varianty reagovat s antisérem specifickým pro antigen není významně snížena, kde nádorový protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidem obsahujícím sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 nebo sekvence komplementární k jakékoliv z uvedených polynukleotidových sekvencí.
5. Izolovaný polynukleotid kódující protein nebo jeho variantu, kde nádorový protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidem obsahujícím sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 nebo sekvence komplementární k jakékoliv z uvedených polynukleotidových sekvencí.
6. Izolovaný polynukleotid obsahující sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268,

269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317.
7. Izolovaný polynukleotid obsahující sekvenci, která hybridizuje na sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, • · · · « ·

158

200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 za středně přísných podmínek.
8. Izolovaný polynukleotid komplementární k polynukleotidu podle jakéhokoliv z nároků 4-7.
9 9 9 9 9 9 ··* *· 99 9 9 reporterová skupina je vybrána ze skupiny zahrnující radioizotopy, fluorescentní skupiny, luminiscentní skupiny, enzymy, biotin a barviva.

9 9 9 9 · · * · ··

9 9 9 9 9 999 · ··

9. Expresní vektor vyznačující se tím, že obsahuje polynukleotid podle jakéhokoliv z nároků 4-7.
10 až 40 sousedních nukleotidů uvedených v jakékoliv ze SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317.

10. Hostitelská buňka vyznačující se tím, že je transformovaná expresním vektorem podle nároku 9.
11. Izolovaná protilátka nebo její vazebný fragment pro antigen vyznačující se tím, že obsahuje protein, který obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidem obsahujícím sekvenci vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214, 216, 218, 219, 221-240, 243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266, 268, 269, 271-273, 275, 276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 nebo sekvence komplementární k jakékoliv z uvedených polynukleotidových sekvencí.
12.

12. Fúzní protein vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden polypeptid podle nároku 1.
13. Fúzní protein podle nároku 12 vyznačující se tím, že obsahuje zesilovač exprese, který zesiluje expresi fúzního proteinu v hostitelské buňce transfektované polynukleotidem kódujícím fúzní protein.

159
14. Fúzní protein podle nároku 12 vyznačuj ící se tím, že obsahuje T-lymfocytámí epitop, který není přítomen v polypeptidu podle nároku 1.
15. Fúzní protein podle nároku 12 vyznačuj ící se tím, že obsahuje afinitní koncovku.
16. Izolovaný polynukleotid kódující fúzní protein podle nároku
17. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje fyziologicky přijatelný nosič a alespoň jednu složku vybranou ze skupiny zahrnující:

(a) polypeptid podle nároku 1;

(b) polynukleotid podle nároku 4;

(c) protilátku podle nároku 11;

(d) fúzní protein podle nároku 12; a (e) polynukleotid podle nároku 16.
18. Vakcína vyznačující se tím, že obsahuje imunostimulační činidlo a alespoň jednu složku vybranou ze skupiny zahrnuj ící:

(a) polypeptid podle nároku 1;

(b) polynukleotid podle nároku 4;

(c) protilátku podle nároku 11;

(d) fúzní protein podle nároku 12; a (e) polynukleotid podle nároku 16.
19. Vakcína podle nároku 18 vyznačující se tím, že imunostimulačním činidlem je adjuvans.
20. Vakcína podle nároku 18 vyznačuj ící se tím, že imunostimulační činidlo indukuje především odpověď typu I.

• · • · · ·

160
21. Způsob pro inhibici vzniku karcinomu prsu u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství farmaceutického prostředku podle nároku 17 pacientovi.
22. Způsob pro inhibici vzniku karcinomu prsu u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství vakcíny podle nároku 18 pacientovi.
23. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje buňku prezentující antigen, která exprimuje polypeptid podle nároku 1, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23 vyznačující se tím, že buňkou prezentující antigen je dendritická buňka nebo makrofág.
25. Vakcína vyznačující se tím, že obsahuje buňku prezentující antigen, která exprimuje polypeptid obsahující alespoň imunogenní část proteinu nebo jeho varianty, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující:

(a) sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317;

(b) sekvence, které hybridizují na sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 za středně přísných podmínek; a (c) sekvence komplementární k sekvencím uvedeným v (a) a (b).
26. Vakcína podle nároku 25 vyznačuj ící se tím, že imunostimulačním činidlem je adjuvans.

φ ·

I

161
27. Vakcína podle nároku 25 vyznačující se tím, že imunostimulační činidlo indukuje především odpověď typu I.
28. Vakcína podle nároku 25 vyznačující se tím, že buňkou prezentující antigen je dendritická buňka.
29. Způsob pro inhibici vývoje karcinomu prsu u pacienta vyznačuj ícísetím, že zahrnuje podání účinného množství buňky prezentující antigen, která exprimuje polypeptid obsahující alespoň imunogenní část proteinu nebo jeho varianty, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující:

(a) sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317;

(b) sekvence, které hybridizují na sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 za středně přísných podmínek; a (c) sekvence komplementární k sekvencím uvedeným v SEQ ID NO:
30. Způsob podle nároku 29vyznačující se tím, že buňkou prezentující antigen je dendritická buňka.
31. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 21, 22 a 29 vyznačující se tím, že karcinomem je karcinom prsu.
32. Způsob pro odstranění nádorových buněk z biologického vzorku vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování biologického vzorku s T-lymfocyty, které specificky reagují s proteinem, který je kódovaný polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnuj ící:

• · ·· • · ·

162 (i) polynukleotidy uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317;

(ii) sekvence komplementární k uvedeným polynukleotidům;

kde krok kontaktování je proveden za podmínek a doby dostatečné pro odstranění buněk exprimujících antigen ze vzorku.
33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že biologickým vzorkem je krev nebo její frakce.
34. Způsob pro inhibici vzniku karcinomu prsu u pacienta vyznačuj ícísetím, že zahrnuje podání biologického vzorku zpracovaného způsobem podle nároku 32 pacientovi.
35. Způsob pro stimulaci a/nebo expanzi T-lymfocytů specifických pro protein vyznačující se tím, že zahrnuje kontaktování T-lymfocytů s alespoň jednou složkou vybranou ze skupiny zahrnuj ící:

(a) polypeptid obsahující alespoň imunogenní část proteinu nebo jeho varianty, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnuj ící:

(i) sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317;

(ii) sekvence, které hybridizují na sekvence uvedené v SEQ

ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314,

316 a 317 za středně přísných podmínek; a (iii) sekvence komplementární k sekvencím uvedeným v (i) a (ii) ;

(b) polynukleotidy kódující polypeptidy bodu (a); a (c) buňky prezentující antigen, které exprimují polypeptid bodu (a) ;

za podmínek a doby dostatečné pro umožnění stimulace a/nebo expanze T-lymfocytů.
36. Izolovaná populace T-lymfocytů vyznačující se tím, že T-lymfocyty jsou připraveny způsobem podle nároku 35.
37. Způsob pro inhibici vzniku karcinomu prsu u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství populace T-lymfocytů podle nároku 36 pacientovi.
38. Způsob pro inhibici vzniku karcinomu prsu u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) inkubaci CD4 + a/nebo CD8+ T-lymfocytů izolovaných od pacienta s alespoň jednou složkou vybranou ze skupiny zahrnující:

(i) polypeptid obsahující alespoň imunogenní část proteinu nebo jeho varianty, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující:
39. Způsob pro inhibici vzniku karcinomu prsu u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) inkubaci CD4+ a/nebo CD8+ T-lymfocytů izolovaných od pacienta • · * ·

164 s alespoň jednou složkou vybranou ze skupiny zahrnující:

(i) polypeptid obsahující alespoň imunogenní část proteinu nebo jeho varianty, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnuj ící:
40. Způsob pro stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti karcinomu u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) kontaktování biologického vzorku získaného od pacienta s vazebným činidlem, které se váže na protein, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnuj ící sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 a sekvence komplementární k uvedeným polynukleotidovým sekvencím;

(b) detekování množství polypeptidů ve vzorku, který se váže na vazebné činidlo; a (c) srovnání množství polypeptidů s předem určenou hraniční

165 ·♦·· ·· ·· ♦·♦· ♦· ·· ♦ · · · ♦ · ♦ • 99 9 9*99 9 9 » • · ♦ · ·· · · · · •tf ·· ·» ··· ·· ·#·♦ hodnotou a z toho určení.přítomnosti u pacienta.

nebo nepřítomnosti karcinomu
41. Způsob podle nároku 40 vy z na vazebným činidlem je protilátka.

m, že
42. Způsob podle nároku 43 v y z n a protilátkou je monoklonální protilátka.

m, že
43. Způsob karcinomem podle nároku 40vyznaču je karcinom prsu.

>* m, v ze pro sledování progrese karcinomu u pacienta se t í m, že zahrnuje kroky:

v první
44. Způsob vyznačuj ící (a) kontaktování biologického vzorku získaného od pacienta době s vazebným činidlem, které se váže na protein, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 a sekvence komplementární k uvedeným polynukleotidovým sekvencím;

(b) detekování množství polypeptidů ve vzorku, který se váže na vazebné činidlo;

(c) opakování kroku (a) a (b) za použití biologického vzorku získaného od pacienta (d) srovnání množství množstvím detekovaným karcinomu u pacienta.

ve druhé době; a polypeptidů detekované v kroku (c) s v kroku (b) a z toho sledování progrese
45. Způsob podle nároku 44 vyznačuj vazebným činidlem je protilátka.

ící se tím, že
46. Způsob podle nároku 45 vyznačuj ící se tím, že ···« ·Φ ·· ···· ♦·♦ · * φ * · * · · * ·· • φ φ · · Φ · · * 9· φ φ φ·· · φ · » · *

166 *··*♦· «. ·. · .-«»·.

protilátkou je monoklonální protilátka.
47. Způsob podle nároku 44 vyznačující se tím, že karcinomem je karcinom prsu.
48. Způsob pro stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti karcinomu u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) kontaktování biologického vzorku získaného od pacienta s oligonukleotidem, který hybridizuje na polynukleotid kódující protein, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 a sekvence komplementární k uvedeným polynukleotidovým sekvencím;

(b) detekování množství polynukleotidu ve vzorku, který hybridizuje na oligonukleotid; a (c) srovnání množství polynukleotidu, který hybridizuje na oligonukleotid, s předem určenou hraniční hodnotou a z toho určení přítomnosti nebo nepřítomnosti karcinomu u pacienta.
49. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že množství polynukleotidu, který hybridizuje na oligonukleotid, je určeno pomocí polymerasové řetězové reakce.
50. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že množství polynukleotidu, který hybridizuje na oligonukleotid, je určeno pomocí hybridizačního testu.
51. Způsob pro sledování progrese karcinomu u pacienta vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) kontaktování biologického vzorku získaného od pacienta s oligonukleotidem, který hybridizuje na polynukleotid kódující protein, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je ·«·· ·· ·«·* ·· ·♦ • · ♦ ♦· · » «Τ ♦ * • 99 «···♦ 9 9 * • · · · ♦ Φ ♦ · φ ·Φ

167 · · · · · · · · * ·».«·· kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující sekvence uvedené v SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-86, 142-253, 255-298, 301-303, 307, 313, 314, 316 a 317 a sekvence komplementární k uvedeným polynukleotidovým sekvencím;

(b) detekování množství polynukleotidu ve vzorku, který hybridizuje na oligonukleotid; a (c) opakování kroku (a) a (b) za použití biologického vzorku získaného od pacienta ve druhé době; a (d) srovnání množství polynukleotidu detekované v kroku (c) s množstvím detekovaným v kroku (b) a z toho sledování progrese karcinomu u pacienta.
52. Způsob podle nároku 51 vyznačující se tím, že množství polynukleotidu, který hybridizuje na oligonukleotid, je určeno pomocí polymerasové řetězové reakce.
53. Způsob podle nároku 51 vyznačující se tím, že množství polynukleotidu, který hybridizuje na oligonukleotid, je určeno pomocí hybridizačního testu.
54. Diagnostický kit vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) jednu nebo více protilátek podle nároku 11; a (b) detekční činidlo obsahující reporterovoou skupinu.
55. Kit podle nároku 54 vyznačující se tím, že protilátky jsou imobilizovány na pevném nosiči.
56. Kit podle nároku 54 vyznačující se tím, že detekční činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující anti-imunoglobuliny, protein G, protein A a lektiny.
57. Kit podle nároku 54 vyznačující se tím, že

168 • ·· · ·♦ *♦ ··»· 9«·· • 9 9 ♦·« 9 9 99
58. Oligonukleotid obsahující 10 až 40 sousedních nukleotidů, který hybridizuje za středně přísných podmínek na polynukleotid, který kóduje protein, kde protein obsahuje aminokyselinovou sekvenci, která je kódovaná polynukleotidovou sekvencí vybranou ze skupiny zahrnující SEQ ID NO: 1, 3-26, 28-77, 142, 143, 146-152, 154-166, 168-176, 178-192, 194-198, 200-204, 206, 207, 209-214,

216, 218, 219, 221-240,

268, 269, 271-273, 275,

301-303, 307, 313, 314, uvedených

243-245, 247, 250, 251, 253, 255, 257-266,

276, 278, 280, 281, 284, 288, 291-298,

316317sekvencí komplementární polynukleotidových sekvencí.
59. Oligonukleotid podle nároku 58, kde oligonukleotid obsahuje
60. Diagnostický kit vyznačující se tím, že obsahuj e:

(a) oligonukleotid podle nároku 59; a (b) diagnostické činidlo pro použití v polymerasové řetězové reakci nebo hybridizačním testu.

•l‘ole6ná advokátní kancelář vSeUČKA zelený švorčík kalenský