CN1344150A - 用疏水-合-亲水共聚物水分散液治疗牙质过敏 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于清牙和治疗牙齿过敏的脱敏剂,含有一种有重复的疏水和亲水区的共聚物。优选的例子包括聚皂类如α-烯烃和马来酸酐的水解共聚物的单价盐,例如其结构在式(I)中表示。当涂刷或清洗或使用其他方法时,该共聚物阻塞牙质小管并将其封堵而不与口腔的外部环境接触,由此缓解牙齿敏感引起的疼痛。

Description

用疏水-合-亲水共聚物水分散液治疗牙质过敏
发明领域
本发明涉及治疗与牙齿过敏引起的疼痛和不适的组合物和方法。
相关技术的描述
牙质是牙釉质和牙骨质内的一部分牙齿,由于有大量细管或小管(称之为牙质小管),使其具有径向纹状表面。牙质小管从牙髓腔到牙周,通常在其根部直径大约2微米而在牙周可能更狭窄。牙质小管一般不暴露在口腔环境中,而常常被牙釉质或牙骨质所覆盖。而牙骨质又常常被牙床所覆盖。
虽在理论上还可望有其它解释,但小管暴露显然会引起牙齿过敏、刺激和疼痛症状。在该解释中,牙床线的衰退使牙骨质暴露而受侵蚀。侵蚀过的牙骨质又使得中空的牙质小管暴露。因为通过小管加速牙齿内外之间物质和能量的运送,所以该暴露的小管使牙齿内的神经受到外部口腔刺激物的过渡作用。通常环境的刺激如受热、冷、化学和物理以及机械压力或机械刺激(如刷牙,这些因素能够穿过开孔的牙质小管刺激神经并由此产生疼痛。过敏牙齿的疼痛显然是这些刺激所造成的,而这些刺激物又明显引起牙质小管内液体的移动,激活了牙髓神经末梢。这类疼痛当然妨碍了日常的口腔护理和治疗,致使受过敏牙齿折磨的患者不能经常刷牙,同样不能像平常一样享用某些食物和饮料。
现有技术中已经作过多种尝试来治愈或治疗过敏牙齿使之缓解相关的疼痛。缓解敏感牙齿疼痛的一种方法是降低过敏牙齿中神经的应激性。该技术通过改变神经的化学环境来干扰神经原来的触发过程。为这一目的所用的最为熟知的试剂是硝酸钾,它曾用于过敏牙齿的商用洁牙剂并在US3,863,006中进行过讨论。US4,631,185和US4,990,327中公开了使用含有钾盐如碳酸氢钾和氯化钾的口腔用组合物使牙齿脱敏,而US4,990327中描述了用锶和氟离子脱敏牙齿。US3,888,976公开了用锌和锶离子治疗过敏牙齿。US3,689,686中公开了氯化盐的一种特定的共混物。尽管用这些化学方法治疗有不同程度的缓解,但他们经常不是马上发挥作用。
治疗敏感性的另外一种方法是用“牙管封闭剂”将牙质小管全部或部分封闭。牙管封闭剂能够成功地在不同时间和不同程度上阻塞牙质小管。用作牙管封闭剂的特定物质在US5,718,885中提到了阳离子的氧化铝、在US5,589,159中提到了Laponite粘土和其他锂蒙脱石粘土以及在US4,992,258中提到的蒙脱石粘土。因此,如何选定和使用效果好的牙管封闭剂并不是一件很平常的事情。
使用水溶性或水膨胀性高分子电解质或其盐作牙管封闭剂也是已知的。另外,还已知马来酸共聚物能够在不同程度上成功地降低牙斑在牙齿上的沉积,如在US4,362,713中所述。
US4,057,021中使用了草酸盐涂到牙齿表面来缓解过敏性。其他建议过的药剂包括向含有磷灰石颗微粒的牙齿和牙床释放活性剂的各种聚合物体系(US4,634,589和4,710,372)。US5,300,290和5,320,842公开了使用固体聚合物颗粒如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚乙烯基甲苯,其中包括具有带离子电荷外表面的能够吸收带相反电荷的抗菌剂如氯已定的物质。
US5,250,288和5,211,939公开了含有带正电荷的聚苯乙烯颗粒的洁牙剂,据说它能够粘在牙齿表面使牙齿脱敏。该颗粒会阻断牙质小管,由此保护神经不暴露在外面的刺激物中。US5,374,417公开了一种洁牙和脱敏使过敏牙齿脱敏的洁牙剂,它的组成是一种含有合成阴离子的聚羧酸酯聚合物的钾盐作脱敏剂的标准牙膏基质或载体。聚羧酸酯聚合物颗粒显然能够在刷牙期间进入牙质小管并且它们的渗透能够阻断牙质小管并预防神经的物理、化学和/或渗透刺激。
US5,188,818公开了一种洁牙剂含有大约0.1%到20%的锶盐的马来酸酐/甲基乙烯基酯共聚物作脱敏剂。US5,270,031公开了能缓解过敏牙齿疼痛和不适的口腔用组合物,它由水溶性或水溶胀性的高分子电解质盐组成。该高分子电解质盐可含有阴离子、阳离子或两性离子的含钠、钙、钾、氨、锌和其他类似金属的甲基乙烯基醚和马来酸酐共聚物或聚丙烯酸聚合物。
当然,牙质过敏的问题不只是在口腔中引起,而且还在于人们长期熟知各种牙科应用的聚合物。US4,685,883公开了使用生物降解性微球释放化学治疗剂来治疗牙周疾病。US3,956,480公开了使用与阳离子型抗菌剂如氯已定络合的阴离子聚合物治疗牙齿。
尽管如此,为了使上述每种组合物成为有效的牙质小管阻断剂从而降低过敏牙齿的疼痛和不适,它们必须不仅能够暂时阻断牙质小管内部,而且也必须能够首先进入牙质小管。过敏性的人的牙质小管所含的有机物质能防止某些物质大量移动到小管中。此外,已有证据表明当活牙质暴露时有液体持续外流而除去了牙质的沾污层。这种体液从牙质小管外流能够抵抗脱敏物质进入牙质小管阻断液体移动的能力。这类物质只用牙刷(作为牙膏)使用或在溶液(漱口液)中使用,不需要用很大力来驱使脱敏物质进入活的过敏性牙质小管中。所以,对脱敏组合物的要求是对牙质小管内部和外部区域需要具有亲和力以便确保其发的浑脱敏作用。
申请人惊奇地找到了一种牙质小管阻断剂,它可用作脱敏剂并且能与局部使用的洁牙剂和口腔清洗成分配伍。本发明的脱敏剂是无毒的并且在感觉上是可接受的。它能够在使用后一段时间很容易移动到牙质小管入口处并保留在牙质小管中,至少部分阻断牙质小管。申请人已经发现本发明的脱敏剂对洁牙剂或口腔清洗液的质量不会有不利影响并且不会很稠地涂覆在牙齿或舌头上以致于降低常规洁牙剂所产生的清爽感觉。另外,该脱敏剂的存在也不会干扰洁牙剂的常规生产过程,如需要特殊的高剪力均化步骤来生产含有该脱敏剂的洁牙剂。
发明概述
本发明提供了一种含有小间距的亲水和疏水区域的脱敏剂。
本发明还提供了一种治疗牙质过敏的方法,给患齿使用含有小间距的亲水和疏水区域的脱敏剂。发明的详细描述
脱敏剂本发明的脱敏剂可以是能够阻断牙质小管并具有紧密相连的亲水和疏水区域的任何一种物质。虽然本发明主要考虑用某些聚合物和共聚物,但非聚合的物质也包含在本发明下述的构思中。
本发明的脱敏剂优选是一种聚合物。这里所用的“聚合物”是指包括均聚物和共聚物两者。共聚物可以包括交替共聚物、无规共聚物、统计结构共聚物、接枝共聚物和嵌段共聚物。本发明的聚合物优选是均聚物或交替共聚物,更优选交替共聚物。本发明的聚合物可以是直链或支链或甚至是交联形成网络的共聚物。虽然尚无理论上的解释,但显然本发明的脱敏剂可以提高牙质的流体动力学阻力而不增加口腔中存留液体的流体动力学抵抗性(粘性)。为了得到这样的结果,显然本发明的聚合物必须具有小间距的亲水和疏水区域。该脱敏剂应当有足够亲水性使之形成胶粒,还要有足够疏水性使之保持使用的有效性。
如上所述,本发明的脱敏剂优选是一种聚合物,更优选是一种具有紧密相邻的疏水和亲水区域的共聚物。更优选,该共聚物至少具有一种能够形成盐的亲水单体;最优选,该共聚物含有能够在含水系统中分散成胶粒的疏水/亲水共聚物的单价阳离子盐。疏水单体优选是长链α-烯烃而亲水单体优选是一种能够与相连的共聚物形成胶粒的强亲水性单体。优选的亲水单体是高度亲水的成盐单体,如羧酸和二酸。最优选的亲水单体是二酸如马来酸。其他阴离子聚合物盐也可以使用。共聚物优选是一种有规共聚物,在该共聚物链上两类单体是交替的。嵌段性共聚物也是可以用的,但不是优选的。本发明的脱敏剂明显堵塞了牙质小管而没有覆盖在牙齿或舌头上因而不会降低用常规牙膏时的清爽感觉。
本发明的脱敏活性剂优选是聚皂,由不同的交替单体亚单元组成的共聚物的盐。一种单体是高度疏水的并优选是含有至少大约8个碳原子、优选至少大约10个碳原子,更优选至少大约12个碳原子的长链α-烯烃。第二种单体是亲水性并且优选由马来酸或酸酐部分组成。
通常,该脱敏剂的结构由如下通式表示:
这是重复单元(即其中n>2)构成的共聚物。R是长链脂肪族基团,含高级烷基例如己基(C6H13)或辛基(C8H17)或更长链的基团,M+是单价阳离子,优选钠、钾、氨、胆碱、赖氨酸、三乙胺及它们的混合物。
活性脱敏剂能够含有任何数目的重复单体单元,但优选疏水/亲水共聚物的分子量从大约2,000到大约1,000,000道尔顿,优选约5,000到大约500,000道尔顿而最优选大约10,000到大约100,000道尔顿。
该聚合物更优选是交替的长链α-烯烃-合-马来酸酐共聚物的水解产物,其中α-烯烃具有至少大约10个碳原子,甚至更优选至少大约12个碳原子(如C12H24)或更高。这种性质的适当共聚物包括十四烯/马来酸酐共聚物、十八烯/马来酸酐共聚物、三十烯/马来酸酐共聚物及它们的混合物。
一种特别优选的脱敏剂是Chevron/GulfPA-18牌的聚酸酐树脂,这是一种马来酸酐和1-十八烯的摩尔比为1∶1的交替共聚物(CAS:“含有2,5-呋喃二酮的1-十八烯聚合物”;INCA:十八烯/MA共聚物)。该树脂的平均分子量为大约10,000到大约60,000道尔顿。甚至更优选的是该共聚物的水解阳离子盐,特别是它的单价盐。现已有报导把多价阳离子加到PA-18的单价盐中能够引起单价阳离子盐的水溶液沉淀。这样,单价盐在使用性能上是优选的。特别优选的是单价盐是碱性盐并最优选是钠盐或钾盐和氨、三乙胺、胆碱和赖氨酸的单价阳离子。这种盐的取代程度也会影响物质的脱敏性能。较高程度的取代一般会增加物质的亲水性。
优选的树脂PA-18的最初形式是不溶于水的,它是通过用氢氧化钠水溶液水解该树脂形成该聚合物的二钠盐而使其成为水溶或可分散的。尽管如此,也不需要全部水解。
另一方面,本发明的脱敏剂可以含有疏水/亲水寡聚体如马来酸改性的松香酯。在每种一种情况下,重要的是该共聚物容易分散在水溶液中并且在这样分散时形成胶粒。还有重要的是正如早已指出的,该聚合物可与组成牙膏配方的常规洁牙剂的其余成分相配伍。
该脱敏性共聚物加在牙膏配料中的量是洁牙制剂重量的大约0.5%到大约15.0%,优选从大约2%到大约10%,更优选从大约3%到大约8%,最优选大约6%。
其他成分  本发明的脱敏性洁牙剂组合物使用了许多常规牙膏成分来清洁牙齿并防止口腔和牙床疾病,同时也掺入新的脱敏剂来缓解患有过敏牙齿患者的疼痛。该脱敏剂不仅是与常规牙膏和漱口液制剂相配伍的,而且对牙质小管和管口具有亲和力。因此,该脱敏剂能够堵塞和阻断牙质小管和管口,由此防止牙髓腔内的神经被物理刺激物、热、冷或化学物刺激。阻塞牙质小管也妨碍了随后通过牙质的压力梯度转移以及来自口腔的细菌和其它微生物可能的感染。其他常规牙膏成分可以掺入如下本发明的制剂中。
用于本发明牙膏制剂中的增稠剂包括天然和合成的明胶、水胶体、纤维素衍生物、硅酸盐等。这些包括水合的硅石、硅酸盐、胶体硅石、羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟基乙基纤维素、角叉菜胶及它们的混合物,这些在本领域都是公知的。增稠剂优选是水合的硅石、胶体硅石及它们的混合物,而所用的粘合剂是纤维素衍生物如羟乙基纤维素。
可以加入增湿剂如甘油、山梨醇、聚乙二醇及它们的混合物来稳定该组合物并起到载体的作用,保持和稳定活性成分。
表面活性剂一般是用来清洁牙齿(和牙床)的水溶性去污剂。这类去污剂具有有用的起泡特性。有机的表面活性剂优选是阴离子型的、非离子型的或两性的,最优选是阴离子型的。阴离子型表面活性剂的适当例子是高级烷基硫酸酯及其盐如十二烷基硫酸酯的碱性盐或其他适当的盐、高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐如单硫酸单甘油酯的氢化可可油脂肪酸的碱性盐或其他适当的盐、烷基芳香基硫酸酯如十二烷基苯磺酸盐的碱性盐或其他适当的盐、高级脂肪酸磺基乙酸酯、1,2-二羟基丙烷磺酸酯的高级脂肪酸酯、以及低级脂肪族氨基羧酸化合物的高级脂肪族酰基酰胺如具有12到16个碳原子脂肪酸等的那些。最后提到的酰胺的例子是N-十二烷基肌氨酸以及N-十二烷基或N-棕榈酰基肌氨酸的碱性盐。
水溶性非离子表面活性剂的例子是环氧乙烷与各种含有羟基化合物的缩合产物,这些化合物是可以与环氧乙烷反应的并且具有疏水长链(如大约12到20个碳原子的脂肪链),该缩合产物(“聚羟亚烃或者乙氧基化物”)含有亲水的聚环氧乙烷部分如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其他脂肪部分的缩合产物,以及与环氧丙烷和聚环氧丙烷的缩合产物(如普流罗尼类物质)。
在上述去污剂中,高级脂肪醇硫酸酯是优选的(上述这类去污剂和其他去污剂中以及在该说明书中其它的“高级”使用在指明的烷基基团、脂肪酸等中时,指的是含有10到12个碳原子,优选12到18个碳原子,优选是线型排列)。优选阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠或十二烷基肌氨酸钠,同时也在制剂中起到发泡剂的作用。
牙膏基质中的磨光剂是不溶于水的物质,有时称之为研磨料。优选的磨光剂是含硅物质如硅石,并且一般是细颗粒如平均颗粒大小最大到大约10微米并且表面/体积比非常高,可以大到250平方米/克。优选的硅石是沉淀过的非晶形水合硅石如由J.M.Huber公司出售的Zeodent 113或115,但是也可以使用其他磨光剂,包括不溶于水的偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、磷酸钙二水合物、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、碳酸钙二水合物、氧化铝三水合物、硅酸铝、硅酸锆、煅烧过的矾土、皂粘土、硅胶或胶体硅石、以及复合非晶形硅酸铝的碱金属盐及其混合物。其他适当的磨光剂还包括在US4,070,510中所述的微粒状的热固性树脂,如蜜胺-、酚性-、和脲-、甲醛树脂以及交联的聚环氧化合物和聚酯。
防龋剂如氟化亚锡、氟化钠和钾、单氟磷酸钠和钾等可以用本领域所熟知的用量和方式掺入该牙科用组合物中。该含氟组合物不仅有助于预防龋洞而且还起到强化牙釉质表面的作用。
本领域所已知的其他赋型剂也可以加入本发明的牙膏制剂中,它们包括防龋剂和抗结石剂化合物如焦磷酸钾和氧化锌。还可以加入常用甜味剂如糖精、天冬甜精、阿糖精、蔗糖(sucralose)、环己烷氨基磺酸盐等。香料如薄荷、留兰香、薄荷醇、冬青油等以及FDA批准的食物颜料作着色剂也可以加入以获得更好的味道和视觉效果。
已知的脱敏剂也可以加入本发明制剂中,包括硝酸钾、氯化钾、碳酸氢钾和氯化锶。其他小管阻断剂还可以加入本发明的制剂中。
剂型  本发明的脱敏剂优选用于洁牙剂,尽管在其他体系中如漱口液、口用凝胶和其他运送体系也是可以接受的。这类洁牙剂可以使用载体(以维持和稳定其中所含的活性成分)、增稠剂、防龋剂、表面活性剂、致湿物、甜味剂、香料油、起泡剂、研磨料、抗结石剂、凝胶、稳定剂、着色剂等。载体或基质一般含有水、致湿物、去污剂和磨光剂或研磨料。
实施例
提供下列实施例是为了更全面地描述和详细说明含有本发明组合物的具体实施方案和制剂。这些仅是为了说明。显然,对这些制剂和制备方法可以作较小改变和变化,这是不需要仔细考虑的。
实施例1
使用表1中列出的配方制备牙膏组合物。脱敏剂是十八烯/马来酸酐共聚物的钠盐。各组份的重量百分比是以总配方100%的数值为准。在85℃把水、共聚物和氢氧化物加热并搅拌45分钟形成水溶性或分散性小管阻断剂。把肌氨酸盐、糖精、氟化物和酸搅拌在其中。冷却后,在真空下混合粘合剂和研磨料30分钟。然后再在真空下将十二烷基硫酸酯、甘油和增稠剂共混30分钟。最后混入香料油。
为了评估该组合物作为脱敏性洁牙剂的潜在活性,用US5,589,159中所述的改进的Pashley方法(见Spangberg,“试验牙髓病学”,CRC出版社,1989)将其刷在牙质盘上。结果是液压传导率降低,ΔLp为-92%。这种结果证实了该洁牙剂能有效阻断和堵塞小管,从根本上降低了牙质内液体的流动。
实施例2
按照实施例1中的相同方法制备了含有水解的十八烯/马来酸酐共聚物的第二种二钠盐(即十八烯/马来酸酐共聚物的二钠盐)作为脱敏剂的第二种牙膏配料。该配方也列在表1中。该组合物可以在比实施例1的洁牙剂更低的温度(如60℃)下加工。
表1-牙膏配方
            组份 实施例1wt% 实施例2wt%
             水     51.0     51.6
    十八烯马来酸酐共聚物     6.0     -
 十八烯马来酸酐共聚物的水解物     -     6.7
           氢氧化钠     1.3     -
       十二烷基肌氨酸钠     0.4     0.4
            糖精钠     0.3     0.3
            氟化钠     0.2     0.2
             磷酸     0.2     0.2
         羟乙基纤维素     2.3     2.3
        水合硅石研磨料     6.0     6.0
        十二烷基硫酸钠     1.2     1.20
             甘油     23.0     23.0
        水合硅石增稠剂     8.0     8.0
          水杨酸甲酯     0.1     0.1
             总计    100.0     100.0
实施例3
使用表3中所列的组份把本发明的脱敏剂配制成漱口液组合物。按照漱口液组合物的常规可接受的制药步骤混合这些组份。再按照实施例1的Pashley方法来测定该组合物影响或减少牙质内液体流动的能力。在用实验漱口液搅动该牙盘后,该组合物使液压传导率ΔLp下降-92%,这表明显著降低了牙质内液体的流动。所以,在漱口液中使用该脱敏剂也会导致牙质小管的堵塞并降低牙齿的敏感性。
表2-实施例3漱口液的配方
        组份     重量%
        水     75.9
   十八烯马来酸酐     6.0
      氢氧化钾     1.4
       糖精钠     0.1
       氟化钠     0.1
       氯化钠     0.4
       丙二醇     8.0
       甘油     8.0
  麝香草酚+薄荷醇     0.1
       总计     100.0
实施例4和5
按照下列表3所列配方制备脱敏溶液。当使用实施例3中所述的Pashley方法实验时,组合物产生液压传导率下降ΔLp实施例为-88%,实施例5为-80%。
表3-脱敏溶液
        组份   实施例4wt%    实施例5wt%
         水      87.2       87.9
十四烯马来酸酐共聚物      6.0       -
三十烯马来酸酐共聚物      -       6.0
      氢氧化钾      1.6       0.9
       氟化钠      0.2       0.2
        甘油      5.0       5.0
        总计      100.0       100.0
实施例6-8
按照实施例1的方法制备洁牙剂组合物。配方列于表4。该洁牙剂组合物证实有本发明所述的可接受的物理特征。
表4--实施例6-8的洁牙剂配方
           组份   实施例6wt%   实施例7wt%    实施例8wt%
         去离子水     44.29     37.96     48.04
         氢氧化钾     1.70     -     -
         氢氧化钠     -     1.20     1.05
         PA-18树脂     6.00     4.00     6.00
         盐酸(3N)     1.00     1.00     -
         糖精钠     0.27     0.20     0.27
         氟化钠     0.24     0.24     0.24
   聚羟亚烃(Pluronic 127)     -     -     0.80
   羟乙基纤维素(Nattrosol250M)     1.70     1.80     1.20
  羧甲基纤维素钠(12M8P型)     -     -     0.50
  磨料性硅石(Zeodent 113)     6.00     -     6.00
  磨料性硅石(Tixosil 73)     -     4.0     -
  增稠性硅石(Zeofree 153)     -     -     11.00
  增稠性硅石(Zeodent 165)     5.00     -     -
  增稠性硅石(Sylodent 756)     -     3.00     -
    聚乙烯(Luvitol12M)     -     4.00     -
    脂肪酸酰胺烷基甜菜碱(TEGO-甜菜碱ZF 30%)     5.00     3.00     -
  十二烷基硫酸钠(30%溶液)     -     -     3.00
         甘油(96%)     13.00     37.90     6.00
     山梨醇溶液(70%)     15.00     -     14.00
         二氧化钛     -     0.70     0.70
           香料     0.80     1.00     1.20
           总计     100.0     100.0     100.0
实施例9(本发明)和实施例10(对照)
用表6中所示配方制备洁牙制剂。在刷牙后按照实施例1所述的方法测定制剂的液压传导率。
结果如下列表5所示。
表5--实施例9和10的液压传导率
    传导率-ΔLp    实施例9    实施例10
    -91      -29
表6--实施例9和10的洁牙剂配方
       组份    实施例9wt%    实施例10%
      纯化水      46.387        53.187
     氢氧化钠      1.1        0
  聚酸酐树脂(PA-18)      6.0        0
      氟化钠      0.243        0.243
      糖精钠      0.270        0.270
 Polyoxil 40硬脂酸酯      1.5        1.5
     二氧化钛      0.7        0.7
      黄原胶      0.5        0.8
   羟乙基纤维素      1.2        1.2
    Zeodent 113      10.0        10.0
    Zeofree 153      10.0        10.0
    山梨醇溶液      14.0        14.0
       甘油      6.0        6.0
  十二烷基硫酸钠      0.9        0.9
      薄荷油      0.816        0.816
      薄荷醇      0.252        0.252
      茴香脑      0.132        0.132
       总计      100        100
对这些实施例和本文所述的主题可以进行的不超出本发明的构思或范围的各种修改,这对本领域技术人员来说是显而易见的。

Claims (10)

1.一种治疗过敏牙齿的组合物,含有每个分子中有重复的疏水和亲水基团的脱敏剂。
2.权利要求1的组合物,其中所述的脱敏剂选自下组:聚合物、共聚物、全部或部分水解的聚合物和共聚物、及它们全部和部分的盐。
3.权利要求2的组合物,其中所述的脱敏剂是从亲水和疏水单体衍生的。
4.权利要求3的组合物,其中所述的疏水单体含有一种烯烃。
5.权利要求3所述的组合物,其中所述的亲水单体选自一组成盐单体。
6.权利要求5的组合物,其中所述的成盐单体选自:羧酸、二羧酸、二羧酸酸酐、羧酸和二羧酸的酯以及它们全部或部分的盐。
7.权利要求6的组合物,其中所述的疏水单体是α-烯烃。
8.权利要求3的组合物,其中所述的亲水单体选自:马来酸、马来酸酐、及其盐。
9.权利要求2的组合物,其中所述的共聚物主要含有具有下列通式的重复单元:
其中R表示至少8个碳原子的脂肪族基团而M+是单价阳离子。
10.一种使过敏牙齿脱敏的方法,它包括给过敏牙齿使用权利要求1-9中任一项所定义的脱敏剂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100544700C (zh) * 2003-02-05 2009-09-30 Fmc有限公司 磨损性降低的牙膏组合物
CN101683312B (zh) * 2003-02-05 2013-01-16 Fmc有限公司 磨损性降低的牙膏组合物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2362341A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 Charles F. Cox Acid resistant film forming dental composition and method of use
US10470985B2 (en) 1999-11-12 2019-11-12 The Procter & Gamble Company Method of protecting teeth against erosion
US20040146466A1 (en) 1999-11-12 2004-07-29 The Procter & Gamble Company Method of protecting teeth against erosion
US20070059257A1 (en) * 2000-08-18 2007-03-15 Block Drug Company, Inc. Dentinal composition for hypersensitive teeth
AU2001286581A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Block Drug Company Inc. Dental composition for hypersensitive teeth
US7972632B2 (en) 2003-02-28 2011-07-05 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors
US7108868B2 (en) 2002-03-22 2006-09-19 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Isolation of a dual cox-2 and 5-lipoxygenase inhibitor from acacia
US8034387B2 (en) 2002-04-30 2011-10-11 Unigen, Inc. Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments
AU2003228777C1 (en) 2002-04-30 2009-08-13 Unigen, Inc. Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent
EP1631304A4 (en) * 2003-04-04 2007-03-21 Unigen Pharmaceuticals Inc FORMULATION FOR INHIBITING CYCLOOXYGENASE (COX) AND LIPOXYGENASE (LOX) FOR SKIN CARE
US20060062744A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Jeffrey Lokken Composition for whitening teeth and method of making the same
US20060183081A1 (en) * 2004-09-27 2006-08-17 Al Bevilacqua Tooth bleaching system and method
CN101421007B (zh) * 2005-05-10 2011-11-16 强生消费者公司 低刺激性组合物及其制备方法
US20090239972A1 (en) * 2005-11-09 2009-09-24 Jayanth Rajaiah Denture Adhesive Compositions and Methods
US20090238776A1 (en) * 2005-11-09 2009-09-24 Arif Ali Baig Oral Care Compositions and Methods
US7446088B2 (en) * 2006-05-05 2008-11-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions comprising low-DP polymerized surfactants and methods of use thereof
US7417020B2 (en) * 2006-05-05 2008-08-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions comprising low-DP polymerized surfactants and methods of use thereof
CA2656294C (en) 2006-06-26 2014-08-12 Bp Exploration Operating Company Limited Wellbore fluid
US20090186090A1 (en) * 2007-04-30 2009-07-23 Colgate-Palmolive Oral Care Composition to Reduce or Eliminate Dental Sensitivity
US20080267891A1 (en) * 2007-04-30 2008-10-30 Colgate-Palmolive Company Oral Care Composition To Reduce Or Eliminate Dental Sensitivity
US20080268001A1 (en) * 2007-04-30 2008-10-30 Lynette Zaidel Oral care composition to reduce or eliminate dental sensitivity
GB0801836D0 (en) * 2008-01-31 2008-03-05 Glaxo Group Ltd Novel composition
AU2009256366B2 (en) * 2008-06-04 2014-09-04 The Procter & Gamble Company Oral care compositions and methods
US20100047742A1 (en) * 2008-08-25 2010-02-25 Pitcock Jr William Henry Tubule-blocking silica materials for dentifrices
US8758729B2 (en) 2009-05-18 2014-06-24 Colgate-Palmolive Company Oral compositions containing polyguanidinium compounds and methods of manufacture and use thereof
US8828366B2 (en) * 2009-06-29 2014-09-09 L'oreal Hydrating cream foundation in emulsion form
GB0912768D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Glaxo Group Ltd Novel composition
AR079639A1 (es) 2009-12-17 2012-02-08 Colgate Palmolive Co Composicion de pasta de dientes anti-erosiva
AR080076A1 (es) 2010-01-29 2012-03-14 Colgate Palmolive Co Producto de cuidado oral para el cuidado de esmalte sensible
US20110206749A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 J.M. Huber Corporation Silica materials for reducing oral malador
US8658139B1 (en) 2010-02-27 2014-02-25 Squigle, Inc. Prevention and treatment of oral diseases
JP5730915B2 (ja) 2010-03-10 2015-06-10 ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー 義歯接着剤組成物
US20110236444A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Darsillo Michael S Antimicrobial Silica Composites
GB201105408D0 (en) 2011-03-30 2011-05-11 Glaxo Group Ltd Composition
US10123953B2 (en) 2012-06-21 2018-11-13 The Procter & Gamble Company Reduction of tooth staining derived from cationic antimicrobials
RU2667547C2 (ru) * 2013-03-15 2018-09-21 ВЕРТЕЛЛУС ХОЛДИНГЗ ЭлЭлСи Полиамидная композиция с модифицированной ударной вязкостью
US10858467B2 (en) * 2013-10-28 2020-12-08 Joseph Laurino Conducting polymer, 1-octadecene, polymer with 2,5 furnadione, metal salts
CN106794132B (zh) * 2014-08-29 2020-07-24 日油株式会社 牙本质过敏症缓和用口腔组合物
EP3445314B1 (en) * 2016-04-18 2021-12-22 Unilever IP Holdings B.V. Oral care composition
USD823469S1 (en) 2016-04-18 2018-07-17 Conopco Inc. Tooth cleaning appliance
US11191709B2 (en) 2019-04-26 2021-12-07 The Procter & Gamble Company Reduction of tooth staining derived from cationic antimicrobials

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888976A (en) 1972-09-21 1975-06-10 William P Mlkvy Zinc and strontium ion containing effervescent mouthwash tablet
US3863006A (en) 1973-01-29 1975-01-28 Milton Hodosh Method for desensitizing teeth
US3956480A (en) 1974-07-01 1976-05-11 Colgate-Palmolive Company Treatment of teeth
US4070510A (en) 1976-03-12 1978-01-24 Acme Chemical Company Aqueous polish composition
US4057621A (en) 1976-05-24 1977-11-08 Pashley David H Desensitizing oxalate dental composition and method of treatment
CH654202A5 (en) * 1979-06-07 1986-02-14 Colgate Palmolive Co Process for the production of an oral composition with antitartar activity
US4362713A (en) * 1980-07-25 1982-12-07 Johnson & Johnson Products Inc. Salts of maleic acid copolymers as dental plaque barrier agents
US4380610A (en) * 1981-12-21 1983-04-19 Conoco Inc. Polyacetal comb polymers
US4685883A (en) 1983-09-12 1987-08-11 Jernberg Gary R Local delivery of chemotherapeutic agents for the treatment of periodontal disease
US4631185A (en) 1984-03-13 1986-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of desensitizing hypersensitive dentin employing compositions containing potassium salts
US4634589A (en) 1984-05-18 1987-01-06 Wurttembergische Parfumerie-Fabrik Gmbh Dentifrice for hypersensitive teeth
GB8527962D0 (en) 1985-11-13 1985-12-18 Neirinckx R D Desensitizing dental composition
SE507731C2 (sv) 1988-12-29 1998-07-06 Colgate Palmolive Co Antibakteriell oral antiplaquekomposition
US5334375A (en) * 1988-12-29 1994-08-02 Colgate Palmolive Company Antibacterial antiplaque oral composition
US5202112A (en) * 1991-08-01 1993-04-13 Colgate-Palmolive Company Viscoelastic dentifrice composition
US4992258A (en) 1989-10-23 1991-02-12 Colgate-Palmolive Company Dentrifice composition
US4960586A (en) * 1989-11-15 1990-10-02 Gillette Canada Inc. Aqueous stannous fluoride non-abrasive home treatment gel compositions
WO1993005680A1 (en) 1991-09-13 1993-04-01 Gillette Canada Inc. Polymeric particles for dental applications
US5250288A (en) 1991-09-13 1993-10-05 Gillette Canada, Inc. Method for desensitizing teeth
US5211939A (en) 1991-09-13 1993-05-18 Gillette Canada Method for desensitizing teeth
US5374417A (en) * 1991-10-17 1994-12-20 Colgate Palmolive Company Desensitizing dentifrice
US5240697A (en) 1991-10-17 1993-08-31 Colgate-Palmolive Company Desensitizing anti-tartar dentifrice
US5270031A (en) * 1991-12-20 1993-12-14 Block Drug Company Inc. Dentinal desensitizing compositions
US5188818A (en) * 1992-03-30 1993-02-23 Isp Investments Inc. Toothpaste composition containing strontium salt of maleic anhydride-methyl vinyl ether copolymer
JPH10504528A (ja) * 1994-06-06 1998-05-06 ブロック ドラッグ カンパニー インコーポレイテッド サブミクロンの粒子による歯の感覚過敏症の治癒
JP3466350B2 (ja) * 1994-12-13 2003-11-10 サンメディカル株式会社 象牙質知覚過敏症用歯科用組成物
US5589159A (en) * 1995-04-11 1996-12-31 Block Drug Company Inc. Dispersible particulate system for desensitizing teeth
US5800803A (en) * 1997-02-10 1998-09-01 Colgate-Palmolive Company Oral composition exhibiting enhanced uptake by dental tissue of noncationic antibacterial agents
US5885551A (en) * 1997-08-01 1999-03-23 Smetana; Alfred J. Treatment for dentinal hypersensitivity
US6096292A (en) * 1998-07-28 2000-08-01 Block Drug Company, Inc. Polymeric desensitizing compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100544700C (zh) * 2003-02-05 2009-09-30 Fmc有限公司 磨损性降低的牙膏组合物
CN101683312B (zh) * 2003-02-05 2013-01-16 Fmc有限公司 磨损性降低的牙膏组合物

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01008431A (es) 2004-03-10
NO20014025L (no) 2001-10-19
JP2002540085A (ja) 2002-11-26
CA2365254A1 (en) 2000-08-24
AU2563800A (en) 2000-09-04
ES2249246T3 (es) 2006-04-01
BR0008960A (pt) 2001-11-27
EP1152738B1 (en) 2005-11-02
WO2000048561A8 (en) 2001-11-01
WO2000048561A1 (en) 2000-08-24
NZ513617A (en) 2001-09-28
HUP0200158A2 (hu) 2002-05-29
NO20014025D0 (no) 2001-08-17
DE60023652D1 (de) 2005-12-08
IL144898A0 (en) 2002-06-30
DE60023652T2 (de) 2006-08-10
DK1152738T3 (da) 2006-01-16
CZ20012989A3 (cs) 2002-01-16
ZA200106807B (en) 2002-08-21
HK1043934A1 (zh) 2002-10-04
BG105910A (en) 2002-04-30
PL351136A1 (en) 2003-03-24
EP1152738A1 (en) 2001-11-14
ATE308304T1 (de) 2005-11-15
CA2365254C (en) 2008-11-18
KR20020002392A (ko) 2002-01-09
US6241972B1 (en) 2001-06-05
AR025151A1 (es) 2002-11-13
TR200102402T2 (tr) 2002-01-21
EP1152738B8 (en) 2006-02-01

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