CN102427795A - 含有聚胍*化合物的口腔组合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了基于聚胺的材料的改性，以形成可利用它们的抗微生物、防龋和粘液粘合性质的多胍化合物。本发明还涉及用于预防或治疗牙周病和龋齿的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有多胍化合物的口腔组合物。

Description

含有聚胍*化合物的口腔组合物及其制备和使用方法
发明领域
本发明包括包含在口腔可接受的载体中分布的多胍化合物的口腔护理组合物。本发明还包括用于制备含有多胍化合物的口腔组合物的方法及其使用方法。本发明还包括使活性成分靶向口腔上皮组织，在口腔表面上沉积抑菌材料或杀菌材料，延迟或预防牙齿龋齿，治疗或预防牙质敏感，堵塞牙质小管，治疗龋齿损害，使暴露的牙髓钙化，以及使牙齿的凹坑或裂缝的基底或全部钙化等的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的包含多胍化合物的口腔组合物。
发明背景
牙周病和龋齿为最流行的牙齿问题。除了影响口腔组织以外，牙周病还与多种全身疾病相关。牙龈炎(疾病的轻度形式)的特征在于宿主组织炎症和在齿龈边缘周围的细菌牙斑累积。通过改善的口腔卫生实践来治疗牙龈炎可显著逆转疾病状况。然而，任由不治疗，牙龈炎可导致更严重的且不可逆的牙周炎，牙周炎包括渐进失去牙齿周围的牙槽骨，并且任由不治疗，可导致牙齿疏松并随后失去。
龋齿是最具传染性的牙齿疾病，并且可导致牙釉质、牙质和牙骨质去矿化和丢失。如果不治疗，引起龋齿的细菌牙斑还可导致牙质过敏和疼痛，并随后失去牙齿。作为可发酵的碳水化合物的细菌降解的最终产物，酸溶解羟基磷灰石，该羟基磷灰石为构成牙釉质、牙质和牙骨质的大多数矿物质的磷酸钙矿物质。酸性剂(包括某些食品和口腔个人护理产品)也可引起牙齿去矿化。在后者中，许多是市售可得的漱口水和研磨牙膏。
发明概述
本发明包括包含基于聚胺的材料的组合物，所述基于聚胺的材料形成可利用它们的抗微生物、防龋和粘液粘合性质的多胍化合物。因此，本发明包括多胍化合物，所述多胍化合物包括具有抗微生物和酸中和性质的活性成分，以靶向与例如口腔的牙周病和龋齿有关的细菌牙斑。
在一个实施方案中，本发明包括一种口腔组合物，所述口腔组合物含有包括反荷离子的多胍化合物和口腔可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明包括用于制备口腔组合物的方法，所述口腔组合物包含在口腔可接受的载体中分布的包括反荷离子的多胍化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括在口腔中抑制细菌牙斑的方法，所述方法包括使哺乳动物的口腔上皮组织和/或牙齿与包含治疗有效量的包括反荷离子的多胍化合物的组合物接触。
在另一个实施方案中，本发明包括预防口腔的牙周病和龋齿发病的方法，所述方法包括使哺乳动物的口腔上皮组织和/或牙齿与包含治疗有效量的包括反荷离子的多胍化合物的组合物接触。
在另一个实施方案中，本发明包括在口腔表面上沉积在刷或漂洗后保留的抑菌材料或杀菌材料的方法，所述方法包括向口腔中递送包含治疗有效量的包括反荷离子的多胍化合物的口腔组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括延迟或预防牙齿龋齿的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多胍化合物的口腔组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗或预防牙质敏感的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多胍化合物的口腔组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括闭塞牙质小管的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多胍化合物的口腔组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗龋齿损害的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多胍化合物的口腔组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括使暴露的牙髓钙化的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多胍化合物的口腔组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括使牙齿的凹坑或裂缝的基底或全部钙化的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多胍化合物的口腔组合物。
附图简述
图1为说明使用本文所公开的组合物闭塞牙质小管的一系列图像。
图2为说明在用本文所公开的组合物处理后牙质表面的耐酸性的一系列图像。
图3为说明用对照组合物以及本文所公开的组合物处理所测定的牙质电导率之间的比较的图。上面的线代表含生物活性玻璃的样品，下面的线代表对照。
发明详述
本发明包括包含多胍化合物或其盐以及口腔可接受的载体的口腔护理组合物及其制备方法。本发明还包括用于预防或治疗牙周病和龋齿的方法，所述方法包括向口腔中递送包含治疗有效量的多胍化合物或其盐的口腔组合物。
I.多胍组合物
本发明包括口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含至少一种可利用其抗微生物、防龋和/或粘液粘合性质的多胍化合物或其盐。包含在本发明中的多胍化合物及其盐可在口腔表面上沉积治疗剂和反荷离子，用作抗微生物剂来抑制在使用所述组合物后长时间细菌类生物的生长，并保持升高的pH和促进再矿化。在一些实施方案中，本发明的多胍组合物包含：至少一种聚阳离子类物质、至少一种反荷离子类物质和至少一种口腔可接受的载体。
A.本发明的聚(胍
Figure BPA00001464489900041
)化合物
本发明包括包含至少一种聚胍
Figure BPA00001464489900042
化合物的口腔组合物。本文使用的术语“多胍”或“聚胍
Figure BPA00001464489900043
”可互换使用并且指式(I)的化合物：
Figure BPA00001464489900044
其中
当Z为CH时，R1为氢、氢氧化物、甲氧基化物和直链或支链、饱和或不饱和的任选羟基化的C1-C16烷基，或者当Z为N时，R1为氢和直链或支链、饱和或不饱和的任选羟基化的C1-C16烷基；
R2和R3各自独立地为氢或直链或支链、饱和或不饱和的任选羟基化的C1-C16烷基；
A为共价键或直链或支链、饱和或不饱和的任选羟基化的C1-C16烷基；
Z为CH或N；
X-为反荷离子，例如，碳酸氢根或氯离子；和
n为介于2-5,000的整数。
本发明的聚胍
Figure BPA00001464489900045
化合物可存在口腔可接受的带多电荷的离子或能解离成为带多电荷的离子的盐，其具有净正电荷。在一些实施方案中，所述聚阳离子类物质为聚胺。在一些实施方案中，所述聚阳离子类物质为聚胍化合物。
在一些实施方案中，所述多胍化合物包括至少一个侧基(R1)。在一些实施方案中，所述侧基(R1)为氢；羟基；和直链或支链、饱和或不饱和的任选羟基化的C1-C16烷基。在一个实施方案中，所述侧基为氢原子。
在一些实施方案中，所述多胍化合物包括碳水化合物链(A)。在一些实施方案中，所述烷基链(A)为直链或支链、饱和或不饱和的任选羟基化的C1-C16烷基。在一些实施方案中，所述烷基链(A)为被至少一个包括以下的基团任选取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C16亚烷基：羟基、羧基、羧酸酯基团或卤素；任选含有至少一个选自以下的官能团的亚烷基：胺、醚、硫醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲、被C1-C8烷基、羟基或卤素任选取代的C6芳基或C3-C8环。在一些实施方案中，所述烷基链(A)为一个或多个未被取代的或被C1-C8烷基、羟基或卤素取代的C6或C7芳基或C5-C7环烷基环。在一些实施方案中，所述碳水化合物链(A)选自：C10-C14多芳基或C6-C10多环烷基链，其可被至少一个选自以下的官能团间隔：C1-C8亚烷基、胺、酰胺、醚、硫醚、氢原子、氨基甲酸酯或脲。
在一些实施方案中，所述多胍化合物包括n个单元，其中n表示介于2-5,000的整数。
在某些实施方案中，所述聚胍
Figure BPA00001464489900051
化合物为：
Figure BPA00001464489900052
Figure BPA00001464489900061
Figure BPA00001464489900071
在一些实施方案中，所述多胍化合物具有抗微生物性质。在一个实施方案中，多胍化合物的抗微生物活性是由于存在强碱性阳离子结构，类似于洗必泰。不希望束缚于理论，该作用的机理是由于正电荷，该正电荷被在唾液蛋白中出现的酸性基团强吸引。结果是，该正电荷与口腔中的表膜和软组织强结合，该正电荷可在其中停留超过数小时。因此，通过粘附于带负电荷的细菌壁并随后分裂细菌牙斑粘附于表膜和牙龈所需的Ca2+盐桥，聚胍
Figure BPA00001464489900072
盐抑制细菌在口腔中生长。在一个实施方案中，本发明的多胍化合物为聚阳离子，由于它们对带负电荷的细菌细胞壁的亲和力而具有通常的抗微生物活性。在一个实施方案中，该相反电荷的相互作用导致与细菌膜有关并分裂细菌膜，可导致抑制细菌牙斑粘附或细菌细胞死亡。
在一些实施方案中，本发明的聚胍
Figure BPA00001464489900073
化合物具有粘液粘合性质。在一些实施方案中，这些粘液粘合性质包括静电和亲脂性相互作用。由于膜糖蛋白和糖脂，口腔表面(包括粘膜上皮)具有净负电荷。唾液中的糖蛋白也含有总体负电荷。此外，口腔表面含有大量的包埋在细胞膜中的磷酸盐和二齿螯合物带电荷类物质，它们可与聚阳离子相互作用，以产生可横过细胞脂质膜的强粘合剂亲脂性部分。因此，在一个实施方案中，本发明的聚胍化合物由于静电相互作用而对口腔粘膜表面具有强亲和力。
在一个实施方案中，所述聚胍
Figure BPA00001464489900075
化合物形成强粘合亲脂性部分，该亲脂性部分可被吸附在口腔组织内。在一个实施方案中，所述多胍化合物将相关的活性成分直接靶向口腔表面。在一个实施方案中，所述多胍化合物促进活性成分在口腔组织内的吸附。在一个实施方案中，所述活性成分选自抑菌材料和杀菌材料。在一个实施方案中，所述多胍化合物在口腔表面上沉积抑菌材料或杀菌材料，这些材料在刷和漂洗后保留长时间。
B.反荷离子
在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物包含至少一种反荷离子类物质。在一些实施方案中，反荷离子的来源选自：抗微生物剂、抗龋齿剂和酸-中和化合物。在一些实施方案中，本发明的口腔组合物结合选自以下的反荷离子：碳酸根和磷酸根。在一些实施方案中，所述反荷离子类物质为碳酸根。在一些实施方案中，所述反荷离子类物质为碳酸氢根。在一些实施方案中，所述反荷离子类物质为磷酸根。在一些实施方案中，所述反荷离子类物质为氯离子。
在一个实施方案中，所述至少一种反荷离子类物质为碳酸氢根。在一些实施方案中，本发明的口腔组合物还包含第二反荷离子类物质。在一些实施方案中，所述第二反荷离子类物质为碳酸根。在一个实施方案中，所述第二反荷离子类物质为碳酸钙。
在一些实施方案中，本发明的口腔组合物包含可中和酸和/或影响在口腔表面上出现的细菌代谢的反荷离子类物质。在一些实施方案中，所述反荷离子类物质可降低去矿化。在一些实施方案中，所述反荷离子类物质为磷酸根，通过在牙齿牙釉质上提供表面毒害以及通过水解为通过质量作用抑制牙齿牙釉质的增溶的正磷酸盐，可降低牙齿去矿化。
在一些实施方案中，所述反荷离子类物质为提供缓冲作用的碳酸根或碳酸氢根，该缓冲作用降低可用于溶解牙齿矿物质的在牙斑中和在牙齿表面上的酸的量。在一些实施方案中，通过保持pH接近通过牙斑细菌降解胍的最优pH，所述碳酸根或碳酸氢根反荷离子类物质增强多胍化合物的酸中和活性。通过许多细菌作为含氮化合物的来源而代谢胍。胍断裂，导致产生氨作为副产物，氨也有助于酸中和以及保持较高的pH水平。在一些实施方案中，所述碳酸根或碳酸氢根反荷离子类物质保持pH至pH 6.0至pH 9.0的水平。在一个实施方案中，所述口腔组合物的pH在pH 7.0至pH 8.0范围内。在一些实施方案中，当酸被中和时，所述碳酸根或碳酸氢根反荷离子类物质降低二氧化碳的浓度。
C.载体
可接受的口腔载体包括任何常规的口腔递送系统，例如牙齿护理产品、食品和香口胶。牙齿护理产品的实例可包括但不限于洁齿剂、局部溶液剂或糊剂、液体制剂或喷剂或浆状物形式的漱口水、粉末、凝胶剂或片剂、以及牙线。可含有本文所述的口腔组合物的食品的实例包括但不限于糖锭剂和糖果。
在一些实施方案中，本发明的口腔组合物可含有用于本领域普通技术人员已知的具体的口腔载体的任何常规的成分。例如，液体漱口水可含有溶剂，例如蒸馏水或去离子水、乙醇等；甜味剂，例如糖精、阿司帕坦等；和矫味剂，例如薄荷油、留兰香油等。洁齿剂糊剂或凝胶剂可含有例如水、甘油或山梨糖醇；常规的研磨剂，例如焦磷酸钙、氢氧化铝、树脂、不溶性碱金属偏磷酸盐等；粘合剂，例如羟乙基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素钠等；发泡剂，例如十二烷基硫酸钠、椰油甘油一酸酯磺酸钠、N-甲基-N-棕榈酰基氨基乙磺酸钠等；矫味剂；甜味剂；防腐剂和具体的制剂所需的任何其他成分。洁齿剂粉末可含有常规的研磨剂和矫味剂。片剂和粉末可含有例如媒介物，例如乳糖、甘露糖醇等；粘合剂，例如玉米淀粉、羧甲基纤维素等；和崩解剂。
用于局部施用于敏感牙齿部位(例如口腔暴露的牙根表面的后膛牙骨质)的洁齿剂或糊剂可为较简单的组合物，并且用软的施用器施用。这样的洁齿剂或糊剂可含有或可不含常规的研磨剂、发泡剂和矫味剂。局部化部位(例如，对于牙齿修复，在制作牙齿之后的牙质)也涉及较简单的组合物，并且包括用于牙髓封堵的填料、洞衬料和接合剂以及本领域技术人员已知的组合物所需的任何其他成分。例如，氧化锌和丁香酚可适用于牙齿接合剂组合物。
D.赋形剂
在一些实施方案中，本发明的多胍组合物还可包含至少一种赋形剂。所述赋形剂可选自适用于本发明的任何化学分组或类别的化合物。
在一些实施方案中，本发明的口腔组合物还包含钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐选自：碳酸钙、磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、氟化钙、一氟磷酸钙、焦磷酸钙钠、月桂酸钙、棕榈酸钙，和它们的组合。在一个实施方案中，所述钙盐为碳酸钙。在一些实施方案中，所述钙盐产生氢氧化钙，使牙齿牙釉质再矿化。在一些实施方案中，所述钙盐为氟化钙。在一些实施方案中，本发明的口腔组合物包含治疗有效量的氟化钙。
在一些实施方案中，本发明的口腔组合物还包含磷源。在一些实施方案中，所述磷源为选自以下的植酸盐或植酸：肌醇三磷酸盐(IP3)、肌醇四磷酸盐(IP4)、肌醇五磷酸盐(IP5)、肌醇六磷酸盐(IP6)，和它们的组合。这些化合物含有多个磷酸根基团，结果是能与阳离子形成离子桥。
在一些实施方案中，包含多胍化合物和碳酸氢根反荷离子类物质的本发明的口腔组合物还包含碳酸钙和植酸盐。在一些实施方案中，包含多胍化合物和碳酸氢根反荷离子类物质，并且还包含碳酸钙和植酸盐的所述口腔组合物能通过碳酸氢根和碳酸根离子的缓冲能力防止pH下降。本发明的多胍化合物每个链中能携带多个碳酸氢根反荷离子，用于酸中和。胍基团的大pKa值首先能稳定碳酸氢根反荷离子类物质。随后碳酸氢盐和碳酸盐能与由细菌牙斑所产生的来自碳水化合物发酵产物的酸性副产物直接反应并中和该酸性副产物。该升高的pH范围抑制龋齿的形成并通过钙离子的存在促进了再矿化。
在一些实施方案中，所述多胍化合物、碳酸钙和植酸盐还可相互作用，以形成复合物化合物。在一些实施方案中，所述多胍化合物和碳酸钙可与植酸盐键合，以形成钙胍植酸根复合物。在一些实施方案中，通过使用在Ca2+和胍
Figure BPA00001464489900111
聚阳离子之间形成离子桥的植酸盐，帮助本发明的基于多胍的口腔组合物中结合和递送Ca2+离子。
II.在本发明的组合物中的其他成分
在某些实施方案中，本发明可包括常规用于洁齿剂制剂的任何另外的添加剂。可使用任何合适的量或形式的任何合适的添加剂。用于本发明的合适的添加剂包括但不限于：表面活性剂、脱敏剂(包括钾盐)、氟源、增白剂、牙垢控制剂、抗菌剂、研磨剂(包括二氧化硅)、粘合剂、增稠剂、洗涤剂、粘附剂、泡沫调节剂、pH调节剂、口感剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂，它们的组合等。应理解的是，这些添加剂为任选的组分，并且可个别地或共同排除于本发明的自动化洗碟组合物。还应理解的是，虽然以上类别的材料中的每一种的通用特性可不同，但是可存在一些共同特性，并且在这些类别的材料中的两种或更多种内，任何给定的材料可用作多个目的。在某些实施方案中，选择这类添加剂与生物活性玻璃和组合物的其他成分相容。
A.表面活性剂
适用于本发明的表面活性剂包括但不限于：阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性(amphoteric)表面活性剂、两性(ampholytic)表面活性剂、两性离子表面活性剂，和它们的混合物，如本领域普通技术人员已知的。合适的表面活性剂可以任何合适的量或形式加入，可任选在表面活性剂系统中，并且可加入以提供任何期望的性质，包括但不限于清洁和/或发泡性质。合适的表面活性剂可包括阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含至少一种表面活性剂。在一个实施方案中，包含至少一种表面活性剂的组合物包含十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，组合物包含其量为0.5％重量-10％重量的十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，组合物包含其量为1％重量-5％重量的十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，组合物包含其量为1.5％重量-2％重量的十二烷基硫酸钠。
在一个实施方案中，包含至少一种表面活性剂的本发明的洁齿剂组合物包含泊洛沙姆。在一个实施方案中，包含泊洛沙姆的组合物包含环氧乙烷/环氧丙烷共聚物。在一个实施方案中，包含泊洛沙姆的组合物包含其量为1.0％重量-45.0％重量的环氧乙烷/环氧丙烷共聚物。在一个实施方案中，包含泊洛沙姆的组合物包含其量为5.0％重量-35.0％重量的环氧乙烷/环氧丙烷共聚物。在一个实施方案中，包含泊洛沙姆的组合物包含其量为10.0％重量-25.0％重量的环氧乙烷/环氧丙烷共聚物。
B.牙垢控制剂
在一些实施方案中，本发明的组合物可任选包含牙垢控制(抗牙结石)剂，配制该牙垢控制剂不影响本文详述的生物活性玻璃和/或钾盐的效力。在本文有用的那些中，牙垢控制剂包括以下这些试剂中的任一种的盐，例如它们的碱金属盐和铵盐：磷酸盐和聚磷酸盐(例如，焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐例如氮杂环烷烃-2，2-二膦酸盐(例如，氮杂环庚烷-2，2-二膦酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2，3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(EHDP)、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸盐和膦基烷烃羧酸。有用的无机磷酸盐和聚磷酸盐包括一碱价、二碱价和三碱价磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、焦磷酸一钠、焦磷酸二钠、焦磷酸三钠、焦磷酸四钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠，和它们的混合物。
C.氟离子源
适用于本发明的氟离子源可包括任何口腔可接受的粒状含氟离子的试剂，配制该试剂不影响生物活性玻璃的效力，并且该试剂可例如用作抗龋齿剂。合适的氟源可包括但不限于：离子氟化物，包括碱金属氟化物；胺氟化物，例如olaflur(N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)；氟化亚锡；氟化铟；和离子单氟磷酸盐，包括碱金属单氟磷酸盐例如氟化钾、氟化钠和氟化铵以及单氟磷酸钾、单氟磷酸钠和单氟磷酸铵；和它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明的洁齿剂组合物还包含氟源。在一个实施方案中，组合物还包含氟化物盐。在一个实施方案中，还包含氟化物盐的组合物包含单氟磷酸钠。在一个实施方案中，当氟离子源为离子单氟磷酸盐时，可任选加入甘油磷酸钙，已显示甘油磷酸钙增强离子单氟磷酸盐的活性。在一个实施方案中，组合物可包含提供介于100-3000ppm氟离子的氟源。在一个实施方案中，组合物可包含提供介于500-2000ppm氟离子的氟源。
D.增白剂
适用于本发明的增白剂可包括适用于口腔的任何治疗有效剂。合适的增白剂包括但不限于：二氧化钛、过氧化氢、三聚磷酸钠等。在一个实施方案中，本发明的洁齿剂组合物还包含增白剂。在一个实施方案中，本发明的组合物还包含二氧化钛。在一个实施方案中，可以适当的水平包含二氧化钛。
E.研磨剂
适用于本发明的研磨剂可包括任何口腔可接受的粒状研磨剂，配制该研磨剂以不影响生物活性玻璃的效力。用于本发明的合适的研磨剂可包括但不限于：二氧化硅、正磷酸锌、碳酸氢钠(小苏打)、塑料颗粒、氧化铝、水合氧化铝、碳酸钙、焦磷酸钙，和它们的混合物。所述二氧化硅研磨剂可为天然的无定形二氧化硅，包括硅藻土；或合成的无定形二氧化硅，例如沉淀二氧化硅；或硅胶，例如二氧化硅干凝胶；或它们的混合物。
通常，适用于本发明的洁齿剂组合物的研磨剂的量根据实验确定，根据本领域公知的技术，以提供可接受水平的清洁和抛光。在一个实施方案中，本发明的洁齿剂组合物包含研磨剂。在一个实施方案中，组合物包含二氧化硅研磨剂。在一个实施方案中，二氧化硅研磨剂以1％重量-30％重量的量存在。在一个实施方案中，二氧化硅研磨剂以5％重量-15％重量的量存在。在一个实施方案中，二氧化硅研磨剂以7％重量-10％重量的量存在。
F.口感剂
适用于本发明的口感剂可包括在洁齿剂组合物的使用期间赋予期望的质地或其他感觉的任何形式或量的任何口腔可接受的材料。合适的口感剂可包括但不限于：分散的矫味剂、甜味剂、唾液-刺激剂等。
本文有用的矫味剂包括可用于增强组合物的味道的任何材料或材料的混合物。可使用任何口腔可接受的天然的或合成的矫味剂，例如矫味油、矫味醛、酯、醇、类似的材料，和它们的组合。矫味剂包括香草醛、鼠尾草、牛至属植物、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、柑橘油、水果油和香精，包括衍生自以下的那些：柠檬、桔子、酸橙、柚子、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等，由豆子和坚果衍生的香料，例如咖啡、可可粉、可乐类、花生、杏仁等、吸附和包封的矫味剂，和它们的混合物。本文中矫味剂还包括在嘴中提供香味和/或其他感觉效果的成分，包括凉爽或加温的效果。这样的成分包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉树醇、茴香脑、丁香酚、桂皮、oxanone、α-紫罗兰酮、丙烯基guaiethol、百里香酚、里哪醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-对-孟烷-3-甲酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-1-孟烷氧基丙-1，2-二醇、肉桂醛甘油缩醛(CGA)、methone甘油缩醛(MGA)，和它们的混合物。一种或多种矫味剂任选以0.01％-5％的总量存在，在多种实施方案中，任选以0.05-2％、0.1％-2.5％和0.1-0.5％的总量存在。
本文有用的甜味剂包括口腔可接受的天然的或人造的、有营养的或无营养的甜味剂。这样的甜味剂包括右旋糖、聚右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解的淀粉、氢化淀粉水解产物、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖、阿司帕坦、neotame、糖精及其盐、sucralose、基于二肽的强烈甜味剂、环已磺酸盐(cyclamates)、二氢查尔酮，和它们的混合物。一种或多种甜味剂任选以强烈取决于所选的具体的甜味剂的总量存在，但是通常在0.005％-5％，任选0.01％-1％的水平。
本发明的组合物可任选包含唾液刺激剂，配制该刺激剂以不影响本文详述的生物活性玻璃和/或钾盐的效力，例如，可用于改善口腔干燥。一种或多种唾液刺激剂任选以唾液刺激有效的总量存在。
G.闭塞剂
本发明的闭塞剂包括但不限于生物活性玻璃、精氨酸/碳酸钙、精氨酸碳酸氢盐/碳酸钙和小颗粒二氧化硅，或它们的组合。本文使用的术语“闭塞剂”是指有助于牙齿或牙齿表面再矿化的任何试剂，或者当施用于牙齿组织以预防和/或修复牙齿缺陷时，在牙齿表面上和在牙齿表面中沉积化合物的试剂。例如，用于再矿化牙齿的生物活性玻璃，例如无定形钙化合物，包括无定形磷酸钙、无定形氟化磷酸钙和无定形磷酸碳酸钙。当将本发明的闭塞剂施用于牙齿组织时，预防和/或修复牙齿缺陷。
1.生物活性玻璃
本发明的组合物通常包含一种或多种生物可接受的生物活性玻璃。
用于本发明的合适的生物可接受的和生物活性玻璃包括但不限于根据本发明能形成一层羟基碳酸磷灰石的无机玻璃材料。在一个实施方案中，本发明的洁齿剂组合物包含生物活性和生物可接受的玻璃。在一个实施方案中，所述组合物包含磷硅酸钠钙。在一个实施方案中，所述组合物包含其量为1.0％重量-20％重量的磷硅酸钠钙。在一个实施方案中，所述组合物包含其量为5.0％重量-15％重量的磷硅酸钠钙。在一个实施方案中，所述组合物包含其量为10％重量的磷硅酸钠钙。
合适的生物可接受的和生物活性玻璃可具有以下组成，包括：40％重量-86％重量的二氧化硅(SiO2)；0％重量-35％重量的氧化钠(Na2O)；4％重量-46％重量的氧化钙(CaO)；和1％重量-15％重量的氧化磷(P2O5)。优选地，所述生物可接受的和生物活性玻璃包括：40％重量-60％重量的二氧化硅(SiO2)；10％重量-30％重量的氧化钠(Na2O)；10％重量-30％重量的氧化钙(CaO)；和2％重量-8％重量的氧化磷(P2O5)。所述氧化物可作为固体溶液或混合氧化物、或氧化物的混合物存在。适用于本发明的示例性生物可接受的和生物活性玻璃包括NovaMin，其组成包括45％重量的二氧化硅、24.5％重量的氧化钠、6％重量的氧化磷和24.5％重量的氧化钙。
在一个实施方案中，除了硅、钠、磷和钙的氧化物以外，合适的生物可接受的和生物活性玻璃的组成还可包括：CaF2、B2O3、Al2O3、MgO和K2O。在某些实施方案中，CaF2的范围为0％重量-25％重量。B2O3的优选的范围为0％重量-10％重量。Al2O3的优选的范围为0％重量-4％重量。MgO的优选的范围为0％重量-5％重量。K2O的优选的范围为0％重量-8％重量。
生物可接受的和生物活性玻璃的“有效”量是足以在给予活性物质的人或低级动物受试者中具有期望的治疗或预防作用而没有过度不利的副作用(例如毒性、刺激或过敏响应)的量，当以本发明的方式使用时，与合理的收益/风险比相称。具体的有效量随着诸如以下因素而变：被治疗的具体病症、受试者的身体条件、同时进行治疗(如果有的话)的性质、所用的具体的活性物质、具体的剂型、采用的载体以及期望的剂量方案。
本发明的生物活性玻璃提供有效的材料与牙齿结构相互作用。本发明的生物相容的玻璃为不会触发不利的免疫响应的生物相容的玻璃。
根据本发明，已发现，具有特定粒径的生物活性玻璃可特别用于治疗上述病症。具体地，通过其中将小的和非常小的颗粒组合的本发明的组合物得到意外的结果。在某些实施方案中，例如，组合物的生物活性玻璃部分包含能与牙齿结构粘合的小的颗粒(例如，小于90微米)，并且与更小的颗粒(例如，小于10)组合使用，这些颗粒中较大的粘附于牙齿结构并用作离子储器，而较小的能进入并堵塞多种牙齿结构表面不规则的内部。
在一个实施方案中，适用于本发明的生物可接受的和生物活性玻璃为粒状非互连的生物活性玻璃。在一个实施方案中，所述玻璃的粒径范围小于90μm。在一个实施方案中，所述玻璃的粒径范围小于70μm。在一个实施方案中，所述玻璃的粒径范围小于50μm。在一个实施方案中，所述玻璃的粒径范围小于40μm。在一个实施方案中，所述玻璃的粒径范围小于30μm。在一个实施方案中，所述玻璃的粒径范围小于20μm。在某些实施方案中，所述组合物的生物活性玻璃部分的粒径小于20、10、5、4、3、2、1微米。
在某些实施方案中，这些颗粒中较大的(例如，小于90微米至小于20微米)提供另外的钙和磷的储器，使得可继续矿化或通过小的颗粒(例如，小于20微米至小于1微米)开始的磷酸钙层的沉积。在本发明的某些实施方案中，另外的钙和磷可被沥滤至所有的牙齿结构以及颗粒，这些颗粒已连接至牙齿结构的表面不规则处的内部或在其开口，例如牙质小管。这进而提供继续整个反应和继续这些颗粒中的较小的颗粒的生长，它们在这种表面不规则处的内部或开口之上堵塞，并且可导致有效涂布或填充表面不规则处。由于较小的颗粒由于它们较高的表面积而快速用尽它们的离子，这种过量浓度的钙和磷的离子使得这些颗粒中的较小的发生反应。这些颗粒中的较大的由于较长期的作用将更缓慢地反应和释放它们的离子。此外，这些颗粒中的较大的机械磨损多种表面不规则处的牙齿表面开口，使得小的颗粒进入并与表面不规则处反应。
该作用对于多种应用是非常有益的。例如，在预防龋齿或衰变中，本发明的组合物能渗透进入表面不规则处的最小的深处，并接受来自附近的较大颗粒的连续供应的离子，使得能在用尽它储存的离子供应之后而生长。这在密封凹坑和裂缝中也是非常有用的，并且得到更有效和更长持续的密封。
闭塞这些小管导致例如在牙周手术后显著降低敏感的量。在某些实施方案中，使用直径小于2微米并大于45微米的颗粒的混合物。已发现，该组合得到特别有效的组合物。
在某些实施方案中，所述生物可接受的和生物活性玻璃包括玻璃组合物，此类组合物包含以下组分，以重量计：
  成分   ％重量
  SiO2   40-60
  CaO2   10-30
  Na2O   10-35
  P2O5   2-8
  CaF2   0-25
  B2O3   0-10
在某些实施方案中，以下组成(以重量百分比计)构成生物活性玻璃：
  成分   ％重量
  SiO2   40-60
  CaO2   10-30
  Na2O   10-35
  P2O5   2-8
  CaF2   0-25
  B2O3   0-10
  K2O   0-8
  MgO   0-5
在多种实施方案中，所述生物活性玻璃以1％重量-35％重量、5％重量-30％重量、10％重量-25％重量、15％重量-20％重量和20％重量的量存在于所述组合物中。
2.精氨酸碳酸氢盐/碳酸钙
在某些实施方案中，所述闭塞剂包括精氨酸碳酸氢盐、氨基酸复合物和碳酸钙的颗粒。在某些实施方案中，精氨酸碳酸氢盐/碳酸钙为研磨剂。在某些实施方案中，所述精氨酸碳酸氢盐/碳酸钙复合物产生碱性环境，以进一步增强颗粒连接。
在某些实施方案中，所述精氨酸-碳酸氢盐/碳酸钙组合物可在牙齿龋齿和牙质过敏中对抗牙齿矿物质失去。在其他实施方案中，这些精氨酸-碳酸氢盐/碳酸钙组合物能中和酸产生和使牙齿结构再矿化。
在多种实施方案中，所述精氨酸碳酸氢盐/碳酸钙以1％重量-35％重量、5％重量-30％重量、10％重量-25％重量、15％重量-20％重量和20％重量的量存在于所述组合物中。
3.小颗粒二氧化硅
在某些实施方案中，所述闭塞剂包括二氧化硅，在某些实施方案，为小颗粒二氧化硅。近年来广泛用于牙齿领域的复合可贮存材料需要具有以下性质。在某些实施方案中，所述小颗粒二氧化硅包括平均粒径为0.01μm-100μm、0.1μm-50μm、1μm-10μm和5μm，或它们的组合的超细颗粒。
此外，存在小颗粒二氧化硅用作pH缓冲剂，使得制剂的pH范围符合ISO标准，以及提供增加闭塞益处。当与以前消费者和临床试验对照产品相比，体外保持力和牙质电导率研究显示显著改善保持力、降低牙质流体流量和耐酸性。
在多种实施方案中，所述小颗粒二氧化硅以1％重量-35％重量、5％重量-30％重量、10％重量-25％重量、15％重量-20％重量和20％重量的量存在于所述组合物中。
H.其他活性物质
在一些实施方案中，本发明的组合物可任选包含其他活性材料，可有效用于预防或治疗口腔的硬组织或软组织的疾病或病症，或者预防或治疗生理病症或疾病。在一些实施方案中，所述活性物质为“全身活性物质”，其可有效用于治疗或预防在整体或部分上不是口腔病症的病症。在一些实施方案中，所述活性物质为“口腔护理活性物质”，其可有效用于治疗或预防病症或在口腔(例如，牙齿、牙龈或口腔的其他硬组织或软组织)内提供美容益处。本文有用的口腔护理活性物质包括增白剂、防龋剂、牙垢控制剂、防牙斑剂、牙周病活性物质、研磨剂、口气清新剂、牙齿脱敏剂、唾液刺激剂，和它们的组合。
在一些实施方案中，本发明的组合物可任选包含抗菌剂，配制该抗菌剂以不影响本文详述的生物活性玻璃和/或钾盐的效力。抗菌剂的实例包括但不限于三氯生、氯化十六烷基吡啶
Figure BPA00001464489900201
和它们的组合。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含营养物质，配制该营养物质以不影响本文详述的生物活性玻璃和/或钾盐的效力。合适的营养物质包括维生素、矿物质、氨基酸，和它们的混合物。维生素包括维生素C和D、维生素B1、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、维生素B6、维生素B12、对氨基苯甲酸、生物类黄酮，和它们的混合物。营养补充剂包括氨基酸(例如L-色氨酸、L-赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、左卡尼汀和L-肉毒碱)、抗脂肪肝剂(例如胆碱、肌醇、甜菜碱和亚油酸)，和它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明的组合物还可含有防污染剂。合适的防污染剂可包括但不限于：羧酸、氨基羧酸酯化合物、膦基乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮等。可将所述防污染剂加入到洁齿剂组合物中，或者可作为单独的组合物提供，在洁齿剂之后使用。
在一些实施方案中，本发明的组合物还可包括增强生物玻璃和任何所得到的HAP沉积物的表面沉积/保持力的物质，包括但不限于Gantrez、釉基质、牛奶蛋白(酪蛋白)、壳聚糖、pluracare L1220(环氧乙烷/环氧丙烷共聚物)、聚环氧乙烷、PVP、甲基丙烯酸酯、虫胶、精氨酸，和它们的组合。
III.用于制备含有多胍化合物的口腔组合物的方法
通过本领域普通技术人员已知的任何方式，通过聚胺的改性，可实现多胍化合物的合成。在温和的含水条件下，可高效率地完成伯胺部分向胍
Figure BPA00001464489900202
基团的转换。在一些实施方案中，用于制备本发明的口腔组合物的方法首先包括选择至少一种含伯胺的聚合物，如流程1中举例说明的。
Figure BPA00001464489900211
在一些实施方案中，所述含伯胺的聚合物为壳聚糖、聚烯丙基胺、聚乙烯基胺、聚氨基烷基丙烯酰胺、聚乙烯基咪唑、聚氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸化合物，和它们的组合。在一些实施方案中，用于制备本发明的口腔组合物的方法接下来包括将在所述聚合物上的伯胺部分转化为胍
Figure BPA00001464489900212
基团。
在一些实施方案中，用于制备本发明的口腔组合物的方法然后包括以一定的量，并在形成聚胍
Figure BPA00001464489900213
反荷离子复合物的条件下，使用反荷离子溶液滴定。在一些实施方案中，用于制备本发明的口腔组合物的方法还包含以一定的量，并在形成钙聚胍
Figure BPA00001464489900214
反荷离子复合物的条件下，用钙源滴定所述聚胍
Figure BPA00001464489900215
反荷离子复合物。
IV.用于预防或治疗牙周病和龋齿的方法
本发明还包括用于预防或治疗牙周病和龋齿的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有多胍化合物的口腔组合物。本文使用的由本发明定义的口腔组合物的治疗有效量为能预防或治疗牙周病和龋齿的口腔组合物的量。在一些实施方案中，治疗有效量为能减少或中和由碳水化合物代谢引起的牙斑所产生的酸的量。在一些实施方案中，治疗有效量为通过质量作用或通过有利于再矿化，通过提供钙来抑制牙齿的增溶，能减少牙齿牙釉质、牙质和牙骨质的去矿化的量。在一些实施方案中，可将本发明的口腔组合物经口施用，而不会去钙化或另外破坏牙齿牙釉质。
在一些实施方案中，将活性成分靶向口腔上皮组织的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物。在一些实施方案中，在口腔表面上沉积在刷或漂洗后保持长时间的抑菌材料或杀菌材料的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物。在一些实施方案中，延迟或预防牙齿龋齿的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物。在一些实施方案中，治疗或预防牙质敏感的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物。
在另一个方面，治疗、减少或预防牙质敏感的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物，使得组合物接触牙齿的表面，其方式能将一部分组合物引入到牙质小管的开口中。在一个实施方案中，一部分组合物进入牙质小管，其中已进入小管的所述组合物有效堵塞(即，“闭塞”)小管，使得某些物质、矿物质、离子、化合物等的通过受到抑制或增强，导致牙齿脱敏。在一些实施方案中，堵塞牙质小管的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物。在一些实施方案中，治疗龋齿损害的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物。在一些实施方案中，使暴露的牙髓钙化的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物。在一些实施方案中，使牙齿的凹坑或裂缝的基底或全部钙化的方法包括向口腔中递送治疗有效量的本发明的口腔组合物。
实施例
实施例1
提供优异的牙齿敏感缓解的包括闭塞剂和钾盐的单管牙膏产品
本发明的示例性实施方案包括包含一种或多种闭塞剂和一种或多种钾盐的单管牙膏产品。在一个示例性实施方案中，为了更快缓解，使用单管技术，将快速闭塞剂例如生物活性和生物可接受的玻璃(例如，乐凡命)与钾组合。发现含有钾的不含水生物活性和生物可接受的玻璃制剂提供显著的体外闭塞。
在另一个示例性实施方案中，意外地发现，通过加入市售可得的小颗粒二氧化硅(例如，Sorbosil AC-43)，所述生物活性和生物可接受的玻璃(例如，乐凡命)制剂具有另外的闭塞益处。
进行体外剂量响应研究，以确定快速闭塞的最优生物活性和生物可接受的玻璃(例如，乐凡命)水平。制备含有5％、7.5％和10％的生物活性和生物可接受的玻璃(例如，乐凡命)的产品。通过共焦显微镜，在6次和10次刷后，评价产品。在6次处理之后，10％生物活性和生物可接受的玻璃(例如，乐凡命)制剂显示显著的闭塞，而在10次处理之后，所有的生物活性和生物可接受的玻璃(例如，乐凡命)水平提供显著的闭塞。参见图1。
为了提高5％生物活性和生物可接受的玻璃(例如，乐凡命)在6次处理时的闭塞，研究体外加入二氧化硅(例如，Ineos AC43二氧化硅)的影响。如图1中的共焦显微镜图像所示，加入9％二氧化硅(例如，Ineos AC43二氧化硅)，在6次处理时显著改善闭塞。
体外评价两种主导系统的耐酸性。将经过6次处理的牙质圆盘在Coke Classic中浸泡1分钟。图像示于图2。两种系统均显示显著的耐酸攻击。
为了增加稠化和防止分离，将多种胶加入到该不含水基于甘油的制剂。在某些实施方案中，羧甲基纤维素提供最佳整体口感。聚羧乙烯(carbopol)提供稠化，但是，在某些实施方案中赋予粘性感觉。将制剂优化。将所有的主导制剂在40℃下稳定4周。
10％乐凡命/20％Pluraflo/CMC(无KCl)
10％乐凡命/3.75％KCL/CMC
5％乐凡命/3.75％KCL/9％AC43/CMC
实施例2
在下表1中举例说明10％乐凡命牙膏与常规的非闭塞二氧化硅牙膏对照的电导率数据，共焦激光显微镜图像显示乐凡命剂量响应和AC43二氧化硅的提高作用。结果图示于图3。
表1：在用本文所公开的组合物处理之后测定的电导率
Figure BPA00001464489900241
本发明不限于在实施例中所公开的具体的实施方案的范围，这些实施方案旨在举例说明本发明的少数几个方面，并且在功能上等同的任何实施方案在本发明的范围内。实际上，除了本文已显示和描述的那些以外，对本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且将落入所附权利要求的范围内。
对于已引用的任何参考文献，通过引用而全文结合到本文中。

Claims (24)

1.一种口腔组合物，所述组合物包含：
a.式(I)的多胍化合物：
Figure FPA00001464489800011
其中：
X表示口腔可接受的反荷离子；
Z为CH或N；
R1、R2和R3各自独立地为氢或直链或支链、饱和或不饱和的任选羟基化的C1-C16烷基；
A表示直链或支链、饱和或不饱和的任选羟基化的C1-C16烷基；或者A表示被至少一个选自以下的基团任选取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C16亚烷基：羟基、羧基、羧酸酯基团或卤素；任选含有至少一个官能团的亚烷基，所述至少一个官能团选自：胺、醚、硫醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲，被C1-C8烷基、羟基或卤素任选取代的C6芳基或C3-C8环烷基环；或者A表示一个或多个未被取代的或被C1-C8烷基、羟基或卤素取代的C6或C7芳基或C5-C7环烷基环；或者A表示C10-C14多芳基或C6-C10多环烷基链，所述C6-C10多环烷基链可被至少一个选自以下的官能团间隔：C1-C8亚烷基、胺、酰胺、醚、硫醚、氢原子、氨基甲酸酯或脲；
n表示介于2-5,000的整数；和
b.口腔可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，其中所述反荷离子为碳酸氢根(HCO3 -)。
3.权利要求1的组合物，所述组合物还包含钙盐。
4.权利要求3的组合物，其中所述钙盐为碳酸钙、磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、氟化钙、一氟磷酸钙、焦磷酸钙钠、月桂酸钙、棕榈酸钙，和它们的组合。
5.权利要求4的组合物，其中所述钙盐为碳酸钙。
6.权利要求1的组合物，所述组合物还包含磷源。
7.权利要求6的组合物，其中所述磷源为选自以下的植酸盐或植酸：肌醇三磷酸盐(IP3)、肌醇四磷酸盐(IP4)、肌醇五磷酸盐(IP5)、肌醇六磷酸盐(IP6)，和它们的组合。
8.权利要求1的组合物，其中所述口腔组合物为牙齿护理产品、食品和香口胶。
9.一种制备权利要求1的口腔组合物的方法，所述方法包括：
a.选择至少一种含伯胺的聚合物；
b.将在所述聚合物上的伯胺部分转化为胍基团；和
c.以一定的量，并在形成多胍反荷离子复合物的条件下，使用反荷离子溶液滴定。
10.权利要求9的方法，其中所述含伯胺的聚合物为壳聚糖、聚烯丙基胺、聚乙烯基胺、聚氨基烷基丙烯酰胺、聚乙烯基咪唑、聚氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸化合物，和它们的组合。
11.权利要求9的方法，其中所述反荷离子溶液为碳酸氢根(HCO3 -)溶液。
12.权利要求9的方法，其中所述多胍反荷离子复合物为多胍碳酸氢根复合物。
13.权利要求9的方法，所述方法还包括以下步骤：
d.以一定的量，并在形成钙多胍反荷离子复合物的条件下，用钙源滴定所述多胍反荷离子复合物。
14.权利要求13的方法，其中所述复合物为钙多胍碳酸氢根复合物。
15.权利要求13的方法，其中所述钙源为碳酸钙、磷酸一钙、磷酸二钙、磷酸三钙、氟化钙、一氟磷酸钙、焦磷酸钙钠、月桂酸钙、棕榈酸钙，和它们的组合。
16.权利要求15的方法，其中所述钙源为碳酸钙。
17.一种将活性成分靶向口腔上皮组织的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的权利要求1的口腔组合物。
18.一种在口腔表面上沉积在刷或漂洗后保留长时间的抑菌材料或杀菌材料的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的权利要求1的口腔组合物。
19.一种延迟或预防牙齿龋齿的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的权利要求1的口腔组合物。
20.一种治疗或预防牙质敏感的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的权利要求1的口腔组合物。
21.一种堵塞牙质小管的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的权利要求1的口腔组合物。
22.一种治疗龋齿损害的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的权利要求1的口腔组合物。
23.一种使暴露的牙髓钙化的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的权利要求1的口腔组合物。
24.一种使牙齿的凹坑或裂缝的基底或全部钙化的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的权利要求1的口腔组合物。
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