CN1338475A - 医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医用材料技术领域。具体涉及一种医用可吸氧化再生纤维素止血材料的制备方法。本发明的方法是以再生纤维素为原料,用氧化体系在一定的工艺条件下氧化后,得到的产物再经酸处理,离子化稳定处理,制得医用可吸收氧化再生纤维素止血材料。用本发明方法制得的材料具有良好的止血和吸收能力,在医学临床上有广泛应用价值。

Description

医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法

技术领域：

本发明涉及医用材料技术领域。具体涉及一种医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法。

发明背景：

氧化纤维素可用于医疗业，作为医用缝合线或医用止血纱布。美国强生医疗器材公司以氧化再生纤维素为原料开发的“SURGICEL”)中译为“速即纱”)作为可吸收的止血纱布，在外科手术中已获得了广泛的临床应用，并取得了较高的经济与社会效益。这类材料能在结扎或其它传统止血方法无法实施或不能奏效时，可帮助控制毛细血管、静脉和小动脉的出血，并可留置于人体内，7-10天被人体吸收。

目前市场销售的医用可吸收氧化纤维素止血纱布，原料多采用再生纤维素纱布，主要以以下几种体系进行氧化：NO₂类氧化体系：亚硝酸盐类氧化体系。

早在1942年，Edward C Yackel等人就研究了在气相下NO₂对纤维素的氧化。他们发现其产物具有不同于其它氧化纤维素的性质，为C6位选择氧化纤维素。其产品因含氮而呈现黄到棕色。而且产物高度降解，这可能是因为非均相反应所致。另一大缺点是：反应速度过慢，一般需60-70h，因为这几大缺点，该法已为其他方法所替代。如：

(1)以CCI₄为惰性催化酶，用NO₂作为氧化剂制备氧化纤维素，由于反应是在液体中进行的，更加可以控制，使反应双方可以更好地接触，因而产物质量均一；

(2)用8％的NO₂水溶液氧化，其反应速度较高。

(3)首先在8℃的NO₂湿润纤维素材料，然后再置于热的二氧化氮液中进行氧化反应。连续反应时，最后得到的这种产物较好；

相对于早期的制备方法，这些方法均有着各自的优点，但是他们的共同缺点是废气回收困难，NO₂价格昂贵。

美国专利US4100341报道了用含NO₂的硝酸水溶液氧化体系制备医用可吸收氧化纤维素止血纱布的方法。C₆位伯醇基团可以95％被氧化，该氧化体系有着极高的选择性，反应产物检测不到C₂，C₃位置的氧化迹象。在工业生产中，最佳的纤维素浓度为3-7g/100ml氧化液，这样反应液的粘度不会太大，较为经济。

以亚硝酸盐与硝酸及硫酸的混合物释放氮的氧化物作氧化剂，硫酸作催化剂来氧化纤维素的原料，在氧化过程中，纤维素大分子降解强烈，得到的氧化产物在室温下极不稳定，而且不易粘附在出血组织表面。

美国专利US1593513报道了用含有硝酸和氢氧化钠的氧化液氧化木质或棉的纤维素，其中用亚硝酸钠催化氧化反应，氧化时间为20-30h。

氧化液中亚硝酸质量分数和氧化时间与氧化程度的关系如下：亚硝酸质量分数(％)    氧化时间(/h)    氧化程度(COOH含量)(％)

1.8-2.0               24                  8.4

                      24                  9.2

                      32                  10.0

2.2-2.4               24                  12.3

                      28                  13.5

                      32                  14.2

2.6-2.8               24                  15.7

                      28                  16.9

                      32                  17.4

上述的氧化产物经处理后，其终产品稳定，连续性好，有弹性，可折叠成任意形状、尺寸的垫片。

本发明的目的在于克服上述方法的不足之处，设计工艺简单，设备要求低的新方法。

本发明提供了一种医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法。

本发明的方法有以下特点：

(1)本发明采用氧化剂……亚硝翁盐离子如TEMPO的亚硝翁盐离子，在一定的工艺条件下，选择性氧化再生纤维素原料，产物再经酸处理，与金属阳离子交换，制得的医用可吸收氧化再生纤维素的选择性氧化程度高、降解程度低，可使产物保持纤维或纱布状态。

(2)所述的氧化体系TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基)-NaBr-NaClO的用量及反应条件如下：

TEMPO：1.0％-5.0％(对纤维素原料重)；NaBr：10％-50％；NaClO溶液(有效氯含量5％-16％)：30-80ml，分批加入；

温度：0℃-15℃；PH：9-11.0；浴比：150ml；

搅拌速度：200-400转/min；

(3)本发明的核心是通过TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基)-NaBr-NaClO氧化体系选择性氧化纤维素葡萄糖残基C₆位伯羟基来制备选择性氧化程度高而降解程度低的氧化纤维素，关键在于氧化体系中各试剂的用量、温度及NaClO的加入方法。所得产物的形态决定于温度、TEMPO的用量和NaClO的加入方法。反应温度升高，虽然可加快反应速度，但所得产物的聚合度却大大降低，当在室温下反应时，所得产物为极细的粉末状，不能保持纤维形态。在该氧化体系中，TEMPO的用量甚少，但对反应速度和纤维素大分子链的降解有着巨大的影响。TEMPO用量增大，氧化反应速度明显加快，但纤维素大分子链的降解也是明显的，不利于产物形态的保持，TEMPO的最佳用量为1.0％-5.0％(对纤维素原料重)。NaClO也是纤维素类物质的氧化剂，但其属于非选择性氧化，在氧化过程中因β消除反应的发生，将导致纤维素大分子链的降解，研究表明，与NaClO一次性加入相比，NaClO分批加入能大大降低纤维素大分子链的降解，每次NaClO的最佳加入量为5-10ml。

以新西兰兔(雌、雄各半，2.5-4kg/只)作动物实验，研究表明：用TEMPO-NaBr-NaClO氧化体系，在本发明的工艺条件下制备的絮状和纱布状医用氧化纤维素材料均能在2min内止血，并于8天内基本吸收，其中絮状物6天即已吸收完全。

用本发明方法制得的医用可吸收氧化纤维素止血材料可以是长丝、短纤或纱布形态，聚合度在200-500之间。

本发明使用的氧化剂是亚硝翁盐离子，该亚硝鎓盐离子是用氧化剂氧化亚硝酰自由基得到的，其中的氧化剂可以是具有氧化能力的酶、次卤酸及其盐、氯化亚铜＋氧气、氯气、氮氧化物等。

亚硝鎓盐离子可以在氧化反应体系内产生，也可以在体系外制得后再加入到氧化反应体系中，以氧化再生纤维素原料；

一定的工艺条件主要指氧化剂要分批加入到反应体系中；

再生纤维素原料经氧化后的产物用过量甲醇或乙醇(2-3倍体积)浸泡，洗净后再用酸调PH至1.0-2.0，浸泡2-6h；经酸泡后得到氧化再生纤维素材料，再选择K⁺，Mg²⁺，Cu²⁺，Al³⁺，Ca²⁺的水溶性盐中的一种进行离子交换，可得到热稳定的氧化纤维素材料；

本发明的氧化纤维素材料可用作可吸收止血材料。

动物实验研究表明：该类材料具有良好的止血和吸收能力，能用于体内微细血管的止血。

实例一：2g絮状粘胶纤维，TEMPO100mg，NaBr0.96g，NaClO溶液60ml，于8℃下发生反应，用0.4mol/LNaOH溶液保持反应液的PH在10.0左右，分4次加入NaClO溶液，消耗31mlNaOH(此时羧基含量约为20％)时，终止反应，把反应液倾倒入过量的乙醇(300ml)中，析出物用0.01mol/LHCL浸泡两次，每次3h，40℃下真空烘干，即可制得絮状医用可吸收氧化纤维素材料。该材料在实验兔体内6天可吸收完全。

实例二：2g粘胶纤维纱布，TEMPO80mg，NaBr0.96g，NaClO溶液60ml，于4℃下发生反应，用0.4mol/LNaOH溶液保持反应液的PH在10.0左右，分4次加入NaClO溶液，消耗23.5mlNaOH(此时羧基含量约为15％)时，终止反应，把反应液倾倒入过量的乙醇(300ml)中，析出物用0.01mol/LHCl浸泡两次，每次3h，40℃下真空烘干，即可制得纱布状医用可吸收氧化再生纤维素止血材料。该材料在实验兔体内8天可基本吸收。

实施例三：以上制备的氧化纤维素原料0.5g加入到100ml0.1MCa(Ac)₂溶液中振荡过夜，滤出沉淀物用无离子水洗净，40℃下真空烘干，经离子化处理后产物的热性能得以提高，热降解温度从372℃提高到405℃，其止血更为迅速。

Claims (5)

1.一种医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法，其特征在于该方法是以再生纤维素为原料，用氧化体系在一定的工艺条件下氧化后，得到的产物再经酸处理，离子化稳定处理，制得医用可吸收氧化再生纤维素止血材料。

2、根据权利要求1所述的一种医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法，其特征在于其中所述的氧化中使用氧化剂为亚硝鎓盐离子，并且该亚硝鎓盐离子是以具有氧化能力的酶、次卤酸及其盐、氯化亚铜+氧气、氯气或氮氧化物氧化亚硝酰自由基得到的。

3、根据权利要求1所述的一种医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法，其特征在于其中所述的氧化体系为2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基TEMPO——NaBr——NaClO，其用量相对纤维素原料的重量为：TEMPO0.1％-8.0％，最佳范围为1.0％-5.0％；NaBr为5.0％-80.0％，最佳范围为10.0％-50.0％；NaClO溶液的有效氯含量5％-16％为30-80ml。

4、根据权利要求1所述的一种医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法，其特征在于其中氧化反应的条件为温度0℃-15℃、PH9.0-11.0、浴比150ml、搅拌速度200-400转/min。

5、根据权利要求1所述的一种医用可吸收氧化再生纤维素止血材料的制备方法，其特征在于其中所述NaClO是分批加入的，每次为5-10ml。