CN1321137C - 可德兰硫酸钠及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高分子化合物及其制备方法。目前生产可德兰硫酸盐的方法所使用的磺化剂活性较低，反应慢、含硫量不高。本发明可德兰硫酸钠的硫含量大于17%，小于20.5%。其制备方法是在加热条件下，将可德兰搅拌溶解在二甲亚砜溶液中，再进行高温减压蒸馏，将溶液蒸出20～40%，然后加入吡啶、氯磺酸，在搅拌状态下倾入含NaOH或碱性钠盐的乙醇溶液中，制成可德兰硫酸钠。采用本方法制备可德兰硫酸盐，工艺更为简单，并且可以提高产物中的含硫量。

Description

可德兰硫酸钠及制备方法

技术领域

本发明涉及一种高分子化合物及其制备方法。

背景技术

可德兰是水难溶性的β-(1-3)葡聚糖。其本身并不具备抗爱兹病病毒的活性，但其硫酸盐具有抗爱兹病病毒的活性，并且可德兰硫酸盐的含硫量多少与抗爱兹病病毒的活性大小成正比。由于可德兰硫酸盐除具有明显的抗爱兹病病毒的活性外，其毒性和抗凝血活性很低，因此可德兰硫酸盐可望作为治疗爱兹病用途。目前可德兰作为原料制备其硫酸盐采用两步反应(美国专利U.S.5,512,672)。其具体步骤是：首先六氢吡啶与硫酸反应，得到磺化剂硫酸六氢吡啶；然后硫酸六氢吡啶再与可德兰二甲亚砜溶液反应，然后经沉淀、洗涤、除盐，最后得到可德兰硫酸盐。按此方法反应得到的产物的含硫量为12.4-17％。由于该方法所使用的磺化剂活性较低，导致反应慢，并且产物中的含硫量不高。由于水比可德兰中的羟基反应活性更大，在合成硫酸化可德兰的反应中，更易于与磺化剂反应，即磺化剂被水解，因此水的存在会直接导致最终产物硫酸化可德兰含硫量的降低。同时，磺化剂水解会产生酸或酸性物质。酸的催化水解会导致可德兰分子链断裂，使高分子量的硫酸化可德兰产率下降。因此，可德兰在用于合成硫酸化可德兰的反应前，需要进行严格的除水处理。目前的可德兰的脱水活化方法耗时长、程序复杂、不易操作。

发明内容

本发明的目的是提供一种可作为药物使用、含硫量较高的可德兰硫酸钠，同时提供该物质的制备方法，并且该方法工艺和操作更为简单，能够简化反应步骤，提高反应速度。

本发明中可德兰硫酸钠的制备方法包括以下步骤：在加热条件下，将可德兰搅拌溶解在二甲亚砜溶液中，可德兰与二甲亚砜溶液的重量比为1∶50～100；可德兰完全溶解后，在温度为80～180℃、压力为0.1～100mmHg的条件下进行减压蒸馏，将溶液蒸出原体积的20～40％；蒸馏后的溶液在氮气或干燥剂的保护下进行冷却；在含有可德兰的二甲亚砜溶液中加入吡啶，可德兰与吡啶的重量比为1∶2～4，搅拌均匀；在搅拌状态下加入氯磺酸至以上溶液，可德兰与氯磺酸的重量比为1∶1.5～3，制成可德兰硫酸盐溶液；把可德兰硫酸盐溶液在搅拌状态下倾入含NaOH或碱性钠盐的乙醇或甲醇溶液中，制成可德兰硫酸钠初始反应产物并沉淀出来；沉淀物经过滤、洗涤后，溶解在去离子水中，然后进行除盐；除盐后所得的溶液倾入含NaOH或碱性钠盐的乙醇或甲醇溶液中进行沉淀，然后将沉淀物进行过滤、洗涤、除盐、干燥，得到可德兰硫酸钠。

按照该方法制备的可德兰硫酸钠的硫含量大于17％并且小于20.5％。

采用本方法制备可德兰硫酸盐，由于作为磺化剂使用的氯磺酸中的S-Cl键极易与可德兰的羟基反应，其反应活性较其他磺化剂(如硫酸六氢吡啶)要高。这样便使可德兰与氯磺酸反应更加容易，使反应在较短的时间内反应完毕，并且可以提高产物中的含硫量。在本发明中，无需预先制备磺化剂，直接把磺化剂氯磺酸加到含有吡啶的可德兰二甲亚砜溶液中，一步完成反应。与现有的可德兰硫酸盐的制备方法相比，缩短了工艺流程和反应时间，使工艺更为简单。

在通常情况下，对多糖进行干燥多使用干燥剂。本方法改变了普遍认为的高温会使多糖裂解，因而不适用溶解蒸馏的方法进行除水这一观点。实验证明，在高温条件下进行减压蒸馏，不但可以有效除去可德兰二甲亚砜溶液中的水分子，而且可德兰分子没有明显裂解，同时缩短了除水时间，过程简单、易于操作。经验证，本发明工艺简单、效率高，并且所得可德兰二甲亚砜溶液中的含水量低于0.01％，完全符合反应要求。

具体实施方式

实施例1：

取5.0千克可德兰原料悬浮在450升(ρ＝1.1g/ml)二甲亚砜溶液中，在搅拌状态下升温至180℃。完全溶解后，在该温度下，减压至100mmHg，进行减压蒸馏。蒸出180升溶液后，在干燥剂P₂O₅的保护下进行冷却。量取吡啶11升(ρ＝0.983g/ml)，加入含有可德兰的二甲亚砜溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入氯磺酸4.3升(ρ＝1.75g/ml)。连续反应3小时，得到可德兰硫酸盐溶液。然后把可德兰硫酸盐溶液在搅拌状态下倾入含3％氢氧化钠的乙醇溶液中，使可德兰硫酸盐初始反应产物沉淀出来。沉淀物过滤后，将滤饼用乙醇洗涤两次。将洗涤后的滤饼溶解在去离子水中。水溶液用超滤膜进行除盐。此除盐后所得的溶液倾入含3％氢氧化钠的乙醇中搅拌沉淀。然后过滤，滤饼用乙醇洗两次，最后减压干燥，可得6.9千克可德兰硫酸钠。

经元素分析法检测，所得可德兰硫酸钠的硫含量为17.2％。

实施例2：

取3.0千克可德兰原料悬浮在170升(ρ＝1.1 g/ml)二甲亚砜溶液中，在搅拌状态下升温至150℃。完全溶解后，在该温度下，减压至30mmHg，进行减压蒸馏。蒸出50升溶液后，在氮气的保护下进行冷却。量取吡啶8.4升(ρ＝0.983g/ml)，加入含有可德兰的二甲亚砜溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入氯磺酸3.6升(ρ＝1.75g/ml)。连续反应4小时，得到可德兰硫酸盐溶液。然后把可德兰硫酸盐溶液在搅拌状态下倾入含5％醋酸钠的乙醇溶液中，使可德兰硫酸盐初始反应产物沉淀出来。沉淀物过滤后，将滤饼用乙醇洗涤两次。将洗涤后的滤饼溶解在去离子水中。水溶液用超滤膜进行除盐。此除盐后所得的溶液倾入含5％醋酸钠的乙醇中搅拌沉淀。然后过滤，滤饼用乙醇洗两次，最后减压干燥，可得8.1千克可德兰硫酸钠。

经元素分析法检测，所得可德兰硫酸钠的硫含量为19.2％。

实施例3：

取10.0千克可德兰原料悬浮在500升(ρ＝1.1 g/ml)二甲亚砜溶液中，在搅拌状态下升温至50℃。完全溶解后，继续升温至80℃，减压至0.1mmHg，进行减压蒸馏。蒸出100升溶液后，在氮气的保护下进行冷却。量取吡啶40升(ρ＝0.983g/ml)，加入含有可德兰的二甲亚砜溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入氯磺酸17升(ρ＝1.75g/ml)。连续反应5小时，得到可德兰硫酸盐溶液。然后把可德兰硫酸盐溶液在搅拌状态下倾入含10％醋酸钠的甲醇溶液中，使可德兰硫酸盐初始反应产物沉淀出来。沉淀物过滤后，将滤饼用甲醇洗涤两次。将洗涤后的滤饼溶解在去离子水中。水溶液用超滤膜进行除盐。此除盐后所得的溶液倾入含10％醋酸钠的甲醇中搅拌沉淀。然后过滤，滤饼用乙醇洗两次，最后减压干燥，可得28.1千克可德兰硫酸钠。

经元素分析法检测，所得可德兰硫酸钠的硫含量为20.4％。

Claims (2)

1、可德兰硫酸钠的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

(1)在加热条件下，将可德兰搅拌溶解在二甲亚砜溶液中，可德兰与二甲亚砜溶液的重量比为1∶50～100；

(2)可德兰完全溶解后，在温度为80～180℃、压力为0.1～100mmHg的条件下进行减压蒸馏，将溶液蒸出原体积的20～40％；

(3)蒸馏后的溶液在氮气或干燥剂的保护下进行冷却；

(4)在含有可德兰的二甲亚砜溶液中加入吡啶，可德兰与吡啶的重量比为1∶2～4，搅拌均匀；

(5)在搅拌状态下加入氯磺酸至以上溶液，可德兰与氯磺酸的重量比为1∶1.5～3，制成可德兰硫酸盐溶液；

(6)把可德兰硫酸盐溶液在搅拌状态下倾入含NaOH或碱性钠盐的乙醇或甲醇溶液中，将可德兰硫酸钠初始反应产物沉淀出来；

(7)沉淀物经过滤、洗涤后，溶解在去离子水中，然后进行除盐；

(8)除盐后所得的溶液倾入含NaOH或碱性钠盐的乙醇或甲醇溶液中进行沉淀，然后将沉淀物进行过滤、洗涤、除盐、干燥，得到可德兰硫酸钠。

2、如权利要求1所述的方法制备的可德兰硫酸钠，其特征在于所述的可德兰硫酸钠的硫含量大于17％并且小于20.5％。