CN1315852A - 药用气溶胶制剂 - Google Patents

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Abstract

色苷酸和/或萘多罗米的固体可药用盐的应用,用于以治疗上和预防上无效量在药用混悬液气溶胶制剂中作为载体改进分散特性,提高对湿分敏感的活性化合物的化学和物理稳定性,使剂量精确度更高,特别是在用低剂量的活性化合物的情况下如此,并且通常可避免使用表面活性剂。

Description

药用气溶胶制剂
本发明涉及药用混悬液气溶胶制剂以及色苷酸和萘多罗米盐的新用途。
为了制备药用计量了的剂量(metered-dose)的气溶胶，通常，适用的抛射剂仅仅是那些可以在室温下液化、并且在连续喷射内容物时在任何情况下使容器内压不降低或略微降低的抛射剂。以往，一般采用三氟烃类化合物(FCKWS)，如三氯三氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和1,2-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷(F114)，偶尔也采用短链烷烃类化合物，例如丙烷、丁烷和异丁烷。
由于因消除FCKWS类物质所产生的氯原子自由基所引起的臭氧问题，在蒙特利尔合约中许多国家达成了协议，他们未来将不再使用FCKWS类物质作为抛射剂。气体，例如二氧化碳、氮气等可以在加压下液化，但无法用作计量了的剂量气溶胶的抛射剂，因为内压会随着容器变空而急剧降低。但是，已证实氟化烷烃类化合物，特别是氢氟烷烃类(本发明中也称作“HFA”)，例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)适合作为FCKWS的替代品用于医药领域中，因为这些物质惰性并且毒性极低。根据其物理性质，例如压力、密度等，它们特别适合代替FCKWS类如F11、F12和F114在计量了的剂量的气溶胶中作为抛射剂。
然而，含FCKWS的计量了的剂量气溶胶中所用的常规赋形剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯和油酸在氢氟烷烃(例如HFA 134和HFA227)中无法充分溶解。因此提出，或是利用共溶剂如乙醇以已知方式提高溶解度，或是采用表面活性剂将活性化合物颗粒涂层或-替代的方式是-避免使用表面活性剂或利用特定的、抛射剂可溶的表面活性剂。这些建议可参见例如US-A-2868691、US-A-3014844、DE-A-2736500、EP-1-0372777、WO-A-91/11495、WP-A-0504112、EP-B-0550031、WO-A-91/04011、WP-A-0504112和WO-A-92/00061。
一般认为，在混悬液制剂的情况中，只有小于6μm的活性化合物颗粒是可吸入的。为了使活性化合物理想沉积在肺中，必须利用特定方法粉碎或微粉化，譬如采用钉盘(pinned-disk)，球磨机或空气喷射磨。然而，研磨加工通常导致表面积增大，同时伴随微粉化活性化合物的静电荷增多，由此常常损害流动行为和活性化合物的分散。界面一与电荷活性化的后果是，活性化合物微粒经常附聚，或活性化合物吸附在界面处，这明显表现在，例如积聚在装置或容器表面上。
在其中活性化合物悬浮在液化抛射剂内的气溶胶制剂中，容器中液相与气相交界处可能出现沉积或圆环形成。微粉化活性化合物微粒没有得到湿润或处理掉电荷并且改进其表面特性，混悬液仅是被不适当地稳定化或维持在分散状态。在多种情况中缺乏湿润或分散的活性化合物微粒还会使在界面处的吸附和粘着趋势增高，例如在容器内壁或阀门处，进而导致剂量降低并且每喷之间的剂量精确度降低。在悬浮液的情况中，通常需加入表面活性赋形剂或润滑剂来减少界面处的吸附，并且获得可接受的剂量精确度。在储藏过程中出现的可呼吸微粒比例(也称作微粒剂量(FPD))的改变或减少特别成问题，它可能导致气溶胶制剂的活性降低。
为了克服上述问题，通常容许加入表面活性物质，如在含FCKWS制剂中早已采用的那样。此外，在某些情况中，利用不同方法(例如涂层)改变表面性质可以有助于减小这些不利作用。然而，由于表面活性剂如油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯和卵磷脂无法充分溶解在氢氟烷烃如HFA 134a和/或HFA 227中，因此在多数情况中已经加入或必须加入乙醇作为极性共溶剂，以便更好地控制制药工艺中存在的问题。
然而，如果加入高浓度的乙醇，将会降低抛射剂混合物的密度，由此可能导致不希望的分层现象，尤其在混悬液的情况中。而且，不希望获得“湿喷雾”，因为抛射剂蒸发得比乙醇迅速。此外，由于保存过程中溶解度增高，可能会出现溶解效应，进而导致结晶生长和可呼吸微粒量(称作微粒剂量(FPD))的减少。
在乙醇浓度为10％或更高的情况中，另一个缺点是可吸入微粒(＜6μm)的比例降低，因为喷雾产生具有较高空气动力学直径的微粒，这归因于乙醇和抛射剂的蒸发特性不同。其后果是，对于活性至关重要的微粒剂量(FPD)发生降低。这可以用来解释为什么多数市售计量了的剂量的气溶胶配制为混悬液。
在含乙醇气溶胶的情况中，混悬液制剂偶尔也存在活性化合物稳定性的问题。此外，含水量对活性化合物的稳定性、活性化合物的分散以及微粒剂量也有不利影响。
为了测量气溶胶中可呼吸微粒的空气动力学粒度分布或FPD或微粒部分(FPF)，适宜采用冲击器，如5级多级液体冲击器(MSLI)或8级Andersen阶式碰撞取样器(ACI)，它们公开在美国药典(USP)第<601>章或欧洲药典(Ph.Eur.)的吸入剂专刊中。通过空气动力学微粒分布，利用所谓的“对数-概率曲线”(概率分布的对数表示)方式，可计算出气溶胶制剂的平均空气动力学粒径(质量中位空气动力学直径(MMAD))。由此，可以推断活性化合物是否更适合沉积在肺的上部区域或是下部区域。
如上文所述，给出高的剂量精确度(即每次喷雾之间恒定释放活性化合物)成为混悬液计量了的剂量气溶胶的主要问题，替代FCKWS类化合物也难以改善它。除了阀门和驱动器以外，剂量精确度主要取决于混悬液的性质，也就是取决于活性化合物是否易于和均匀分散在抛射剂中，以及混悬液保持这种不稳定平衡状态和其物理性质不改变的时间有多久。已证明，在有效、低剂量活性化合物的情况中尤其难以维持高的剂量精确度。例如，对于在很低剂量下就具有治疗活性的长效β激动剂富马酸福莫特罗，需要一种提供适当稳定的混悬液制剂，它在界面处不粘着并且在保存期间、于不同温度和含水量条件下不发生变化。对市场上常见产品的普遍调查发现，迄今为止还没有一种计量了的剂量的气溶胶可以使该活性化合物的计量量小于10μg/喷(即每次喷雾)，同时平均变化值好于±25％。
尽可能进一步地避免提到的、混悬液一计量了的剂量气溶胶中存在的问题，且尤其是提供一种药用混悬液气溶胶制剂，它具有改善了的悬浮一和耐久性能，进一步抑制了水对于活性物质的稳定性和分散性的不利效应，即使在低剂量的有效物质的情况下，也具有高的剂量精确度。
本发明的这一目的通过一种药用气溶胶制剂来达到，其中含有治疗上和预防上无效量的色苷酸和/或萘多罗米的固体可药用盐、有效量的、不同于上述物质且平均粒径小于6μm的微细药学活性化合物以及无毒液体抛射剂，其中活性化合物以悬浮形式存在。
已令人惊奇地发现，加入亚治疗浓度如5-100μg/喷的色苷酸和/或萘多罗米盐非常有助于药学活性化合物在氢氟烷烃和其他抛射剂中的悬浮。这些称作肥大细胞抑制剂的物质迄今为止是以其钠盐形式应用在局部制剂(滴眼液、喷鼻剂)中，并且在吸入产品中作为抗变态反应药。譬如，FR-A-2339604公开了含水量小于5重量％的色苷酸二钠，和含水量小于1重量％并且含有1-20重量％微细色苷酸二钠和优选FCKWS类化合物如F11、F12和F114作为抛射剂的气溶胶制剂。在WO-A-91/11495中，公开了含有部分氟化的低级烷烃如HFA 227、HFA125、HFA 134a或HFA152a的抛射剂混合物，和含有此类抛射剂混合物的粉末气溶胶，实施例中提及了适用的药物，特别是抗变态反应药，例如色苷酸二钠和萘多罗米，以及色苷酸二钠与拟β药物(β-mimetic)或PAF拮抗剂的活性化合物组合物。在WO-A-92/00061中，公开了含有氟烃抛射剂、聚乙氧基化表面活性剂和药物的气溶胶制剂，其中所用药物适宜是二羧酸的盐，例如萘多罗米或色苷酸的盐。然而，在已知制剂中，色苷酸或萘多罗米盐在各种情况中是以可吸入形式并且以治疗上和/或预防上有效的浓度应用。
在商业应用中，色苷酸二钠在计量了的剂量气溶胶中的浓度是1mg和5mg/喷，并且在可吸入溶液或粉末中的浓度是每次使用20mg。此类产品的商品名称为Intal(Fisons)并且由不同的厂商提供。治疗上使用的萘多罗米钠是Tilade计量了的剂量气溶胶(Fisons)，浓度为2mg/喷。此外，还提供了抗变态反应药色苷酸二钠和β激动剂的组合产品，其中含有1mg色苷酸二钠，例如每次喷雾中含有0.5mg盐酸利浦特罗(Fisons提供的Aarane,Asta Medica提供的Allergopasmin)或0.05mg酚丙喘宁(Thomae提供的Ditec)。
进一步令人惊奇的发现是，如果色苷酸和萘多罗米以其盐的形式、以亚治疗剂量使用时，高剂量活性化合物色苷酸和萘多罗米可以作为载体使用，代替可吸入的已知载体如乳糖或葡糖。这两种物质的可药用盐适合保护其他活性化合物，而且可以获得具有良好产品特性的计量了的剂量气溶胶。如果将药学活性化合物如富马酸福莫特罗与作为载体的色苷酸和/或萘多罗米的可药用盐混合，可获得一种粉末混合物，该粉末混合物能够始终并且易于悬浮在不含表面活性剂的常规抛射剂中。本发明的阴离子载体原料可以以例如其钠盐形式存在，与活性化合物(例如盐酸福莫特罗、左布特罗(levalbuterol)硫酸盐等)形成缔合，它们仍然可以以低剂量精确给药。
另外还意外地发现，色苷酸和萘多罗米的盐如色苷酸二钠和萘多罗米钠，可以提高对湿分敏感的活性化合物如左布特罗硫酸盐、富马酸福莫特罗等的化学和物理稳定性，这些稳定性可能影响着它们的吸湿性，其中色苷酸和萘多罗米的盐可防止水对对湿分敏感的活性化合物产生某种程度的不利影响。
利用色苷酸和/或萘多罗米的盐(例如色苷酸二钠和/或萘多罗米钠)的混合物可以降低带静电荷的活性化合物如微粉化皮质类固醇的粘着趋势，并且改善其分散特性。
本发明作为载体的色苷酸和/或萘多罗米可药用盐可以以治疗上和预防上的无效量应用于改进混悬液气溶胶制剂的制备中，如果需要，可以完全免除或免除大部分赋形剂如油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯、卵磷脂、乳糖和葡萄糖，它们在氢氟烷烃如HFA 134a和HFA 227中溶解不充分或完全不溶解。本发明所用载体原料的另一个优越性是，较高剂量的钠盐业已被用作活性化合物，因此不再需要进行昂贵的安全性试验来证实其无害性。
本发明的气溶胶制剂基本适用于可在各种情况中作为混悬液气溶胶形式、以治疗上或预防上有效量给药的任何药学活性化合物。优选活性化合物的实例是拟β药物(beta mimetics)、抗胆硷能药和抗炎活性化合物(例如皮质类固醇、白三烯拮抗剂、细胞因子抑制剂、钙通道开放剂)。特别优选这样的制剂，它们含有的活性化合物包括：福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、左布特罗(levalbuterol)、异丙托铵(ipratropium)、氧托铵(oxitropium)、格隆铵(glycopyrronium)、噻托铵(tiotropium)、布地萘德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、罗波奈德(rofleponide)或这些活性化合物的可药用盐或衍生物，例如富马酸福莫特罗、酒石酸福莫特罗、沙美特罗xinafoate、氢溴酸非诺特罗、盐酸克仑特罗、异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、糠酸莫米松、二丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松或乙酸氟尼缩松，其中光学活性的活性化合物以其活性异构体或异构体混合物(例如外消旋体)的形式应用。如果必要，本发明的气溶胶制剂还含有两种或多种药学活性化合物，优选是氟替卡松、异丙托铵、氧托铵、格隆铵、噻托铵、布地萘德、莫米松、环索奈德、罗波奈德或其可药用盐或衍生物与左布特罗、福莫特罗和/或沙美特罗或其可药用衍生物的组合。如果需要，本发明的气溶胶制剂也含有已溶解的活性化合物；对于本发明，仅有的基本条件是，至少一种药学活性化合物以悬浮形式存在。如将在下文中解释的那样，然而，本发明的可药用色苷酸和萘多罗米盐仅仅是作为载体使用，也就是说，本发明范围中“药学活性化合物”不是指色苷酸或萘多罗米的可药用盐。
本发明的气溶胶制剂特别适用于低剂量给药的活性化合物。因此，本发明特别涉及可以以约0.1-100μg/次喷雾的有效剂量、优选至多以约50μg的剂量、特别优选约0.1-20μg/喷的剂量给药的活性化合物的气溶胶制剂。在市售MDI的每喷质量(计量了的剂量吸入剂)通常为约30-130mg(相应于约70mg-100μl的阈值)并且一般约为70mg/次喷雾。所以，低剂量活性化合物的优选气溶胶制剂通常含有约0.0001-0.2重量％，特别是至多约0.1重量％，尤其优选约0.0001-0.04重量％的悬浮活性化合物。
待悬浮的一种或多种活性化合物可以通过已知方式微粉化，例如钉盘(pinned-disk)，球磨机或空气喷射磨，或通过可控微晶化或沉淀并且悬浮在抛射剂中来获得。活性化合物微粒的适宜平均粒径应小于6μm，优选至少约1μm，本发明中的“平均粒径”始终平均(质量平均)空气动力学粒径，也称作中位质量空气动力学直径(MMAD)。
用作载体的色苷酸或萘多罗米的盐还适合以悬浮形式存在于本发明的气溶胶制剂中，其平均粒径小于6μm(优选至少约1μm)。可以以已知方式将它们自身或与药学活性化合物一起微粉化为预定粒度，并且悬浮在抛射剂中。若希望不将这些盐喷雾或不进入肺中，如果必要，色苷酸和萘多罗米也可以以较大粒度使用。
适用的载体主要是色苷酸或萘多罗米的所有可药用盐，其中一个或两个羧基以脱质子化形式存在，即阴离子形式。优选碱金属和碱土金属盐，特别优选钠盐和钾盐，更优选色苷酸二钠和萘多罗米钠。
如上所述，已知计量了的剂量气溶胶中色苷酸二钠和萘多罗米钠是以常规的1mg或2mg/次喷雾的治疗或预防上有效的量应用。相反，按照本发明色苷酸和萘多罗米的可药用盐不是作为治疗或预防活性化合物使用，而仅仅作为载体使用，因此其用量不具有显著的治疗或预防作用。按照本发明，色苷酸盐或萘多罗米盐的用量通常不超过500μg/次喷雾，其中该用量一般是约5-250μg，特别优选约10-100μg/次喷雾。色苷酸盐或萘多罗米盐在本发明气溶胶制剂中的比例通常不超过0.7重量％，优选约0.007-0.36重量％，特别优选约0.015至0.15重量％，基于制剂总量计。
基于悬浮的活性化合物计，色苷酸和萘多罗米盐的比例可以在较宽的范围内变化。但是通常，色苷酸盐和/或萘多罗米盐与一种或多种悬浮的药学活性化合物的重量比例约是10∶1至约1∶10，优选约5∶1至约1∶5。
优选地，可在选择色苷酸和/或萘多罗米盐时与药学活性化合物比较，以使这些物质的密度总体上与抛射剂的密度可比。例如，可悬浮在HFA 227中的微粉化富马酸福莫特罗可以与趋于沉降的色苷酸二钠混合，目的是使悬浮物质更好地保持在混悬液中并且减少飘浮或沉降。
适用于本发明气溶胶制剂的无毒液体抛射剂主要是常用于计量了的剂量气溶胶中的所有加压液化抛射剂，例如含氟氯烃类化合物，例如三氯一氟甲烷(F11)，二氯二氟甲烷(F12)，一氯三氟甲烷(F13)，二氯一氟甲烷(F21)，一氯二氟甲烷(F22)，一氯一氟甲烷(F31),1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷(F113),1,2-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷(F114),1-氯-1,1,2,2,2-五氟乙烷(F115),2,2-二氯-1,1,1-三氟乙烷(F123),1,2-二氯-1,1,2-三氟乙烷(F123a),2-氯-1,1,1,2-四氟乙烷(F124),2-氯-1,1,2,2-四氟乙烷(F124a),1,2-二氯-1,1-二氟乙烷(F132b),1-氯-1,2,2-三氟乙烷(F133),2-氯-1,1,1-三氟乙烷(F133a),1,1-二氯-1-氟乙烷(F141b)和1-氯-1,1-二氟乙烷(F142b)；烷烃，例如丙烷，丁烷和异丁烷；氟化烷烃，例如八氟丙烷(F218)和特别是氢氟烷烃，例如二氟甲烷(HFA 32)，全氟乙烷(HFA 125),1,1,2,2-四氟乙烷(HFA 134)，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a),1,1,2-三氟乙烷(HFA 143),1,1,1-四氟乙烷(HFA 143a)，二氟乙烷(HFA 152a),1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)等。
优选的抛射剂是通式(Ⅰ)的氢氟烷烃：
                   CxHyFz    (Ⅰ)
其中x是1、2或3的数，y和z分别是≥1的整数并且y+z=2x+2。通常，特别适用的是那些其中x是2或3的式Ⅰ全氟烷烃。
特别优选的气溶胶制剂是那些含有HFA 134或HFA 227或这两种抛射剂混合物的气溶胶制剂。HFA 134a和HFA 227在20℃下的蒸气压分别是约6巴和4.2巴。两种抛射剂的密度也不同(HFA 134a是约1.2g/ml并且HFA 227是约1.4g/ml)，在对抛射剂或抛射剂混合物作适当选择以使其密度与活性物质的密度更好匹配来说是至关重要的，由此使后者更好地保持在悬浮液中。如果必要，还可以通过加入共溶剂或其他抛射剂来降低抛射剂的密度，例如乙醇、乙醚、丙烷、正丁烷或异丁烷。
本发明的制剂适宜含有一种或多种式Ⅰ的氢氟烷烃，特别优选1,1,1,2四氟乙烷(HFA 134a)和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)，它们在总的制剂中的比例适宜是至少约50重量％，特别优选至少约80重量％。通常，这些抛射剂的适宜用量是90重量％或更多。
如果必要，本发明的气溶胶制剂可以含有氮或特别是约0.001至10重量％的二氧化氮(笑气)和/或二氧化碳作为抛射剂。浓度一般优选是约0.01至3重量％，特别优选的浓度是约0.1至1.0重量％；如果制剂含有相对高比例的共溶剂时，更高的该浓度才是有用意义的。事实上令人惊奇地发现，如果在常规抛射剂、特别是上述氢氟烷烃中加入少量一氧化二氮和/或二氧化碳，可以获得具有更良好性质的抛射剂。与一氧化二氮和二氧化碳单独作为抛射剂相比，此类抛射剂混合物使容器中的内压随着容器变空仅仅略微降低，由此使它们可能用作计量了的剂量气溶胶的抛射剂。此外，意外地发现，加入一氧化二氮和/或二氧化碳使药学活性化合物易于悬浮，从而避免加入或至少减少加入表面活性物质和/或共溶剂的比例，通过加入一氧化二氮，可以减少活性化合物在口咽中的有害沉积，同时提高微粒剂量。此外，通过加入这些抛射剂，可以置换出氢氟烷烃或其他抛射剂中的氧，从而增强氧化敏感活性化合物的保存稳定性，而且依赖于一氧化二氮和/或二氧化碳的量，气溶胶容器中的内压可以以一种方式调节，以使之最适合于各特定用途。
通常，气溶胶制剂适宜在20℃下具有约3-10巴的内压，特别是约3.5-6巴。当使用共溶剂或具有低蒸气压的抛射剂时，优选通过加入一氧化二氮和/或二氧化碳，相应提高在各情况下均较低的压力。
以已知方式、通过向微粉化药学活性化合物和色苷酸和/或萘多罗米的可药用盐中加入抛射剂，可以制备本发明的气溶胶制剂，并且，如果必要，可在加压下引入一氧化二氮和/或二氧化碳。这些步骤原则上可以以任何所需顺序进行。当采用一氧化二氮和/或二氧化碳时，通常适宜地首先将它们引入抛射剂中，随后加入微粉化活性化合物和色苷酸和/或萘多罗米盐中。制剂可以用普通搅拌器和均化器制备。对于注入，可以采用已知方法，例如冷却或加压填充技术，或这些技术的改进方法。适用的容器例如是由玻璃、塑料或铝支持的耐压容器，它们可以带有如10-140μl的计量给药阀门，并且可以由市场上购得，可以是吸气引发口咽管接合器。
尽管在色苷酸和/或萘多罗米盐的应用中和在采用一氧化二氮和/或二氧化碳的各情况下通常会使共溶剂和表面活性剂的加入成为不必要，但加入少量共溶剂偶尔也是适宜的。适用的共溶剂例如是水、具有1-3个碳原子的醇、具有3-6个碳原子的烷烃和具有2-4个碳原子的二烷基醚。优选共溶剂的实例是：乙醇，丙醇，异丙醇，乙二醇，丙二醇，甘油，丙烷，丁烷，异丁烷，戊烷，甲醚和乙醚；特别是乙醇，甘油、丙二醇和乙醚或其混合物，通常特别优选乙醇。同时具有滑动剂作用的共溶剂混合物优选是乙醇与甘油和/或丙二醇，以及乙醚和甘油和/或丙二醇。通常，如果存在，共溶剂的比例不大于约15重量％，优选不大于约10重量％，最好不大于约5重量％，基于制剂总量计。
本发明的气溶胶制剂优选基本上不含有表面活性剂，即适宜含有少于约0.0001重量％的表面活性剂。如果必要，它们可以含有表面活性剂例如油酸、卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯、鲸蜡基氯化吡啶鎓、苯扎氯铵、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一油酸酯、聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物、聚氧丙烯/聚氧乙烯/乙二胺嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油等。如果存在，其中表面活性剂的比例可以优选为约0.0001至1重量％，特别优选约0.001至0.1重量％，基于制剂总量计。
此外，如果必要，本发明的气溶胶制剂可以含有缓冲物质或稳定剂，例如柠檬酸、抗坏血酸、EDTA钠、维生素E、N-乙酰基半胱氨酸等。通常，如果存在，此类物质的用量不大于约1重量％，例如约0.0001至1重量％，基于制剂总量计。
本发明所述色苷酸和/或萘多罗米盐的应用能够制备药学活性化合物，特别是低剂量给药的活性化合物的改进混悬液气溶胶制剂。因此，本发明另外涉及色苷酸和/或萘多罗米的固体可药用盐的应用，它以治疗上和预防上无效量在医用混悬液气溶胶制剂中用于减少有害吸附作用或提高剂量精确度和/或降低吸附药学活性化合物的对湿分敏感性。
利用本发明的制剂技术，可以将活性化合物或活性化合物组合物制备成为具有有利特性的计量了的剂量气溶胶，这通过一些实施例进一步举例说明。
                        实施例1
将6g微粉化富马酸福莫特罗和12g微粉化色苷酸二钠称量在一个加压容器中。随后密封并且抽空该加压容器，搅拌下加入预先在另一加压容器中用3重量％乙醇处理的、分别为35g的HFA 134a和HFA 227。均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                        实施例2
将2g微粉化异丙托溴铵和10g微粉化色苷酸二钠混合，并且称量在一个加压容器中。随后密封并且抽空该加压容器，加入预先在另一加压容器中充入二氧化碳气体、并且在20℃下将压力调节至5巴的10kgHFA 227。将该混合物均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                        实施例3
将2.5g微粉化格隆溴铵和2.5g微粉化萘多罗米钠混合，并且称量在一个加压容器中。随后密封并且抽空该加压容器，加入HFA 227和HFA 134a的10.5kg混合物(重量比例90∶10)，该混合物预先在另一加压容器中用1重量％乙醇处理，充入一氧化二氮气体并且20℃下将压力调节至5.5巴。将该混合物均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                        实施例4
将由5g微粉化富马酸福莫特罗、20g微粉化格隆溴铵和25g微粉化色苷酸二钠组成的粉末混合物称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，搅拌下加入预先在另一加压容器中用2重量％乙醇处理且充入一氧化二氮气体、并在20℃下将压力调节至5巴的70kg HFA227。均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                      实施例5
将2.5g微粉化格隆溴铵、5g微粉化左布特罗和5g微粉化萘多罗米钠称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，加入HFA 227和HFA 134a的10.5kg抛射剂混合物(重量比例80∶20)，该混合物预先在另一加压容器中充入一氧化二氮气体，并且20℃下将压力调节至5.25巴。将该混合物均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                      实施例6
将5g微粉化富马酸福莫特罗、30g微粉化丙酸氟替卡松和10g微粉化色苷酸二钠称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，搅拌下加入预先在另一加压容器中用2重量％乙醇处理且充入一氧化二氮气体、并在20℃下将压力调节至5巴的70kg HFA 227。均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                      实施例7
将20g微粉化噻托溴铵和10g微粉化萘多罗米钠称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，搅拌下加入由HFA 227和HFA134a(重量比例70∶30)形成的70kg抛射剂混合物，该混合物预先在另一加压容器中用0.5重量％乙醇处理。均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                    实施例8
将3g微粉化格隆溴铵、3g微粉化沙美特罗xinafoate和3g微粉化色苷酸二钠混合并且称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，加入由HFA 227和HFA 134a形成的(重量比例80∶20)10.5kg抛射剂混合物，该混合物预先在另一加压容器中充入一氧化二氮气体并且20℃下将压力调节至5.25巴。均化该混合物后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                    实施例9
将由10g微粉化布地萘德和1g微粉化色苷酸二钠组成的粉末混合物称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，搅拌下加入由HFA 227和HFA 134a形成的(重量比例65∶35)7kg抛射剂混合物，该混合物预先在另一加压容器中用1重量％乙醇处理。均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                    实施例10
将0.5g微粉化富马酸福莫特罗和2.0g微粉化色苷酸二钠称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，搅拌下加入预先在另一加压容器中用3重量％乙醇和0.02重量％甘油处理且充入一氧化二氮气体、并在20℃下将压力调节至5巴的7.0kg HFA 227。均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                    实施例11
将由10g微粉化布地萘德、0.5g微粉化酒石酸福莫特罗和1g微粉化色苷酸二钠组成的粉末混合物称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，搅拌下加入预先在另一加压容器中用2重量％乙醇和0.2重量％丙二醇处理的70kg HFA 227。均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                    实施例12
将由0.5g微粉化酒石酸福莫特罗、10g微粉化氟替卡松和1g微粉化色苷酸二钠组成的粉末混合物称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，搅拌下加入预先在另一加压容器中用2重量％乙醚和分别为0.02重量％的苯扎氯铵、柠檬酸和丙二醇处理的7kg HFA 227。均化后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。
                    实施例13
将3g微粉化格隆溴铵、3g微粉化沙美特罗xinafoate、3g微粉化色苷酸二钠、0.03g EDTA钠和0.03g甘油混合并且称量在一个加压容器中。密封并且抽空该加压容器后，加入由HFA 227和HFA 134a形成的(重量比例75∶25)10.5kg抛射剂混合物，该抛射剂混合物预先在另一加压容器中充入一氧化二氮气体，并在20℃下将压力调节至5.25巴。均化该混合物后，利用加压填充技术将所得混悬液分配在铝制计量容器中，用计量阀密封。

Claims (18)

1．一种药用气溶胶制剂，含有治疗上和预防上无效量的色苷酸和萘多罗米的固体可药用盐、有效量的微细药学活性化合物和无毒液体抛射剂，所述药学活性化合物不同于色苷酸和萘多罗米的可药用盐，并且具有小于6μm的平均粒径，其中所述活性化合物以悬浮的形式存在。
2．如权利要求1所述的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸和/或萘多罗米的盐是碱金属盐或碱土金属盐，优选钠盐或钾盐。
3．如权利要求1或2的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸和/或萘多罗米的盐是色苷酸二钠或萘多罗米钠。
4．如权利要求1-3中任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸和/或萘多罗米的盐以粒径小于6μm的悬浮的形式存在。
5．如权利要求1-4任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸或萘多罗米的盐以5-250μg，优选10-100μg/次喷雾的量存在。
6．如权利要求1-5任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，色苷酸和/或萘多罗米盐和悬浮药学活性化合物的重量比例10∶1至1∶10，优选5∶1至1∶5。
7．如权利要求1-6任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，作为药学活性化合物包括拟β药物、抗胆硷能剂、抗变态反应药或抗炎活性化合物。
8．如权利要求1-7任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，药学活性化合物包括福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、左布特罗、异丙托铵、氧托铵、格隆铵、噻托铵、布地萘德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、罗波奈德或这些活性化合物的可药用盐或衍生物。
9．如权利要求1-8任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，悬浮活性化合物以0.0001至0.2重量％，优选至多0.1重量％的量存在。
10．如权利要求1-9任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，含有氟替卡松、异丙托铵、氧托铵、格隆铵、噻托铵、布地萘德、莫米松、环索奈德、罗波奈德或其可药用盐或衍生物与左布特罗、福莫特罗和/或沙美特罗或其可药用衍生物的组合作为药学活性化合物。
11．如权利要求1-10任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，含有一种或多种通式(Ⅰ)的氢氟烷烃作为抛射剂：
                 CxHyFz          (Ⅰ)
其中x是1、2或3的数，y和z分别是≥1的整数并且y+z=2x+2。
12．权利要求1-11任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，含有1,1,1,2-四氟乙烷和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
13．权利要求1-12任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，含有0.0001至10重量％的一氧化二氮和/或二氧化碳。
14．如权利要求1-13任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，在20℃下具有3-10巴，优选3.5至6巴的压力。
15．如权利要求1-14任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，含有共溶剂，优选乙醇、甘油、丙二醇和/或乙醚。
16．如权利要求15所述的气溶胶制剂，其特征在于，它含有至多15重量％，优选至多10重量％的共溶剂。
17．如权利要求1至16任一项所述的气溶胶制剂，其特征在于，基本上不合有表面活性剂。
18．色苷酸和/或萘多罗米的固体可药用盐的应用，用于以治疗上和预防上无效量在药用混悬液气溶胶制剂中提高剂量精确度和/或降低悬浮药学活性化合物的对湿分敏感性。
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