CN1313470C - N－甲基苯并噻唑力复霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了一种式1结构的N-甲基苯并噻唑力复霉素化合物的制备方法。该化合物具有抗菌谱广、抗菌力强、作用维持时间长的特点，对结核分枝杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性菌有抑菌或杀菌作用，对利福类以外的抗结核物耐药的结核分枝杆菌有较强作用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及一种N-甲基苯并噻唑力复霉素的制备方法。
背景技术
结核病是一种严重影响人民健康的疾病。目前我国约有肺结核患者700多万，临床上迫切需要有疗效好、毒副作用小的抗结核新药。
中国四川抗菌素工业研究所曾报道了式I的N-甲基苯并噻唑力复霉素；国内对该产品的药理与毒性进行了较系统的研究，体外试验表明，该药对金葡菌、结核菌有高效。对常用抗生素和其它利福霉素耐药的金黄色葡萄球菌有效，对小鼠实验结核病的疗效高于利福平，试用于临床治疗结核和麻风已获得很多的疗效，对分枝杆菌M607的活性比利福平高10倍，毒性小，由于该药血浆蛋白的结合率为81.36％，吸收程度差，未进一步进行临床研究。见“利福霉素类半合成抗生素的研究概况”《抗生素》10(4)：223-229，1985。
式I
本发明人进一步研究N-甲基苯并噻唑力复霉素的生物效应，测定结果如下：
1.抑菌活力，见表1
表1 N-甲基苯并噻唑力复霉素的抑菌活力
| 菌名 | 培养基 | M.I.C(R75-1)(γ/ml) | M.I.C(力复平)(γ/ml) | 备注 |
| 金黄色葡萄球菌209ρ | / | 0.0031 | 0.0031 | |
| 耐其他抗生素全葡1支 | / | 0.0031 | 0.0031 | |
| 耐力复霉素SV全葡1支 | / | 0.25 | ＞100 | |
| 大肠杆菌单分技杆菌607 | 培养28小时培养48小时培养72小时 | 100＜0.0470.0950.095 | 6.250.0950.2512.5 | |
| 强毒人型结核 | 苏通 | ＜0.01 | 0.025 | |
| 杆菌H37RV | 苏通加血清 | 2.5-5 | 5 | |
| 杆菌H37RV | 苏通加血清 | 2.5-5 | 5 | |
| 鸟型结核杆菌 | 苏通 | ＜0.25 | ＜0.25 | |
| 海鱼分枝杆菌 | 苏通 | ＜0.01 | 0.1 | |
| 海鱼分枝杆菌 | 苏通加血清 | 0.5 | 1 |
2.动物感染后的治疗试验及临床试验：小白鼠用H37RV杆菌感染接种，以N-甲基苯并噻唑力复霉素及力复平，平行对照，按相同剂量给药；计算动物半数死亡时间结果与力复平相同。N-甲基苯并噻唑力复霉素经84例结核病患者临床试验，剂量体重55公斤以下为450kg/天，55公斤以上为600mg/天，一次口服，并用异烟肼300mg。考察痰菌转阴率，病灶吸收显效率，及空洞闭合率等均和力复平的疗效基本相似。毒付作用很小。小鼠LD50口服为6884mg/kg(对照力复平为824mg/kg)。
N-甲基苯并噻唑力复霉素还对5例瘤型麻风(LL型)患者及4例界线类偏瘤型麻风患者进行治疗24周，均取得令人满意的结果，症状显著改善，细菌形态指数从治疗前30％以上下降至0.7-0.8％。细菌指数也有一定程度的下降，疗效和力复平基本相似。
N-甲基苯并噻唑力复霉素体外抑菌活力较力复平强，体内作用和力复平近似，主要由于体内吸收较差，和血浆蛋白结合率较高，如能从改进晶型或改进剂型等方面着手，N-甲基苯并噻唑力复霉素是一个非常有前途的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计N-甲基苯并噻唑力复霉素的制备。本发明提供了上述结构式的N-甲基苯并噻唑力复霉素的制备方法，该方法包括下列步骤：
将反应式中所示利福霉素衍生物II溶解在有机溶剂如乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃或二甲亚砜之中，使其与胺在酸存在下、在温度20℃～溶剂沸点这一范围内，反应1小时到1个月。在此反应过程中或可有氧化剂存在。
所得产物III与抗坏血酸或亚硫酸氢钠等还原剂作用生成关键中间体IV，再与N-甲基苯并噻唑腙缩合，得N-甲基苯并噻唑力复霉素粗品。
N-甲基苯并噻唑力复霉素粗品用氯仿溶解后加入丙酮、乙醇、四氢呋喃等溶媒后呈结晶析出。但采用各种溶媒所得的结晶，用人工肠胃液溶解观察，其溶解度差异不大，归纳重结晶方法，见表2。
表2 N-甲基苯并噻唑力复霉素重结晶
| 粗晶用量 | 氯仿用量 | 其他溶媒用量 | 重结晶得量(g) | 备注 |
| 1克 | 3ml | 丙酮6ml | 0.7g | |
| 1克 | 3ml | 乙醇3ml | 0.9g | |
| 1克 | EA15ml加热溶解，冷后析出 | 0.7g | ||
| 1克 | 四氢呋喃5ml加热溶解冷后析出 | 0.7g |
本发明采用的反应溶剂有如乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮或乙醇等等。在它们当中，乙酸乙酯、乙酸丁酯可产生很好的效果，故为本发明所优先采用。
反应进行中其温度在20℃～溶剂沸点的范围内，最好在40～50℃的范围内。虽然完成该反应要经过一个小时到大约一个月的时间，但是最佳反应时间可以借助薄层色谱等方法确定，这是因为该反应时间的长短取决于本发明所采用的胺的种类和数量、氧化剂存在与否、氧化剂的种类和数量以及反应温度等因素。
在该反应过程中可被用作氧化剂的物质有空气、氧气、二氧化锰、氧化银、铁氰酸钾、过氧化氢等。其中二氧化锰、氧化银是本发明优选的、能够产生出良好效果的氧化剂。
本发明方法制得的产品经测定结果如下：
以下为N-甲基苯并噻唑力复霉素测得的理化数据：
本品系橙红色结晶性粉末，无臭无味，在氯仿中易溶，在乙酸乙酯中溶解，在甲醇中微溶，丙酮中略溶，水中几乎不溶，
(1)分子量：886.9
(2)熔点：196℃-198℃分解
(3)元素分析：计算值：C＝62.29％、H＝6.14％、N＝6.32％
S＝3.61％
实例： O＝62.32％、H＝6.44％、N＝6.14％
S＝3.20％
(4)紫外吸收峰：λmax(m/u) 225 315 374 510
E1cm 1％ 496 202 242 198
(5)红外图谱：KBr片岛津100(cm-1)3450、2960、2920、2650、1740、1720、1650、1600、1580、1550、1515、1480、1420、1320、1245、1210、1160、1120、1095、1060、1040、1020、990、940、895、855、800。
可以肯定，已从3-甲酰利福霉素转化成另一化合物，见图1。
(6)核磁共振图谱：在CDCl3溶液中，用二甲硅(TMS)作为标准加D2O交换，测得图谱，发现较3-甲酰利福霉素在化学结构上多一个甲基，在6-7ppm处出现侧链峰，见图2
(7)薄板层析：
采用硅胶H薄板，展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1，上行层析从本品得斑点位置，可以肯定已生成一个新的化合物。
(8)经质谱测定分子量为886，和计算值相符，X光衍射确证系结晶。
N-甲基苯并噻唑力复霉素SV具有抗菌谱广、抗菌力强、作用维持时间长的特点，对结核分枝杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性菌有抑菌或杀菌作用，对利福类以外的抗结核药物耐药的结核分枝杆菌有较强作用。
附图说明
图1N-甲基苯并噻唑力复SV的红外图谱
图2N-甲基苯并噻唑力复SV的核磁共振图谱
具体实施方式
(1)制备中间体III
实施例1
物料名称 投料量 投料比
S-Na盐(II) 6kg 1(基础)
乙酸乙酯 40L 1∶5-7
MnO2 2.4kg 1∶0.3-0.5
叔丁胺 2.88kg 1∶0.35-0.55
多聚甲醛 72g 1∶0.012
浓H2SO4 240ml
先将S-Na盐(II)悬浮于乙酸乙酯中，滴加浓硫酸，不断搅拌，加入上述其它原材料，保持温度48℃～50℃，反应8小时，冷却放出，离心过滤，将离心后的MnO2再经乙酸乙酯充分洗涤，合并滤洗液。
实施例2
物料名称 投料量 投料比
S-Na盐(II) 6kg 1(基础)
乙酸丁酯 30L 1∶5-7
氧化银 1.35g 1∶0.25-0.45
叔丁胺 2.7kg 1∶0.35-0.55
多聚甲醛 65g 1∶0.01
浓H2SO4 220ml
先将S-Na盐(II)悬浮于乙酸丁酯中，滴加浓硫酸，不断搅拌，加入上述其它原材料，保持温度45℃～48℃，反应10小时，冷却放出，离心过滤，将离心后的MnO2再经乙酸丁酯充分洗涤，合并滤洗液。
(2)制备中间体IV
实施例3
将实施例一所得的滤洗液，倒入结晶罐中，加入2N H2SO4 20L、维生素C18公斤，搅拌10～15分钟(其时薄板检查出现紫色斑点)用20％食盐水50L分二次洗涤，放去洗水。
实施例4
将实施例二所得的滤洗液，倒入结晶罐中，加入2N H2SO4 20L、亚硫酸氢钠22公斤，搅拌20～25分钟(其时薄板检查出现紫色斑点)用20％食盐水50L分二次洗涤，放去洗水。
(3)制备I的粗品
实施例5
取N-甲基苯并噻唑腙(含水量50％左右，系上海染化三厂制得得染料中间品未烘干)3公斤，加入乙酸乙酯20L，加热至沸腾回流后，趁热过滤，滤液倒入实施例三所得原液中，搅拌，转成橙红色，加入水60L及冰40公斤，冰乙酸500ml，即有大量片状结晶析出，静置过夜。次日分去水液，将结晶液离心分离，再用E.A洗涤，最后用小量丙酮洗涤，常压烘干得粗品，收率42～48％。
实施例6
取N-甲基苯并噻唑腙(含水量50％左右，系上海染化三厂制得得染料中间品未烘干)3公斤，加入乙酸丁酯25L，加热至沸腾回流后，趁热过滤，滤液倒入实施例四所得原液中，搅拌，转成橙红色，加入水60L及冰40公斤，冰乙酸500ml，即有大量片状结晶析出，静置过夜。次日分去水液，将结晶液离心分离，再用E.A洗涤，最后用小量丙酮洗涤，常压烘干得粗品，收率42～48％。
(4)精制：
实施例7
将实施例五所得粗品1kg在室温下用氯仿1L溶解后，过滤。收集滤液，搅拌下加入1.5L丙酮至有结晶析出。继续搅拌0.5小时，加入0.5L丙酮，静置结晶。12小时后滤出结晶，50℃干燥4小时，得成品0.7kg。收率70.0％。
实施例8
将实施例六所得粗品1kg在室温下用氯仿1L溶解后，过滤。收集滤液，搅拌下加入0.8L乙醇至有结晶析出。继续搅拌1小时，加入0.2L乙醇，静置结晶。24小时后滤出结晶，50℃干燥4小时，得成品0.9kg。收率90.0％。
所得成品质量：效价950γ/mg～980γ/mg，干燥失重2～2.5％，灰份0.3％以下，pH5～7.5，在307mμ杂质吸收底，不大于0.05，在374mμ杂质吸收度不大于0.05，参照力复平进行小鼠安全试验，无死亡。
Claims (2)
1.一种式I结构的N-甲基苯并噻唑力复霉素的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)式II力福霉素衍生物溶解在有机溶剂中，与叔丁胺或三乙胺在浓硫酸与氧化剂存在下，于20℃到各溶剂沸点范围内，反应1小时-30天，制得III，再与抗坏血酸或亚硫酸氢钠还原反应，制得关键中间体IV；
(2)式IV与N-甲基苯并噻唑腙缩合，制得式IN-甲基苯并噻唑力复霉素粗品；
(3)N-甲基苯并噻唑力复霉素粗品用氯仿溶解后加入丙酮、乙醇或四氢呋喃后析出结晶为纯化的式I化合物。
2.根据权利要求1所述一种式I结构的N-甲基苯并噻唑力复霉素化合物的制备方法，其特征在于其中所述步骤(1)的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、丙酮、乙醇或二甲亚砜；反应中使用的氧化剂为空气、氧气、二氧化锰、铁氰酸钾或过氧化氢。
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| 利福霉素类半合成抗生素的研究概况 游金莺，中国抗生素杂志，第4期 1985 * |
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