CN1312712A - 用于借助细胞毒试剂治疗肿瘤过程的含异黄酮类的治疗组合物 - Google Patents

用于借助细胞毒试剂治疗肿瘤过程的含异黄酮类的治疗组合物 Download PDF

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CN1312712A CN99809547A CN99809547A CN1312712A CN 1312712 A CN1312712 A CN 1312712A CN 99809547 A CN99809547 A CN 99809547A CN 99809547 A CN99809547 A CN 99809547A CN 1312712 A CN1312712 A CN 1312712A
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Abstract

本发明涉及对肿瘤中的克隆形成细胞的增殖具有活性的组合物,其中含有治疗有效量的异黄酮类或类似的色酮化合物,特别是选自式(Ⅰ)的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6定义如权利要求2。所述组合物用来与细胞毒试剂一起治疗肿瘤。

Description

用于借助细胞毒试剂治疗肿瘤过程 的含异黄酮类的治疗组合物
本发明涉及异黄酮类化合物在借助细胞毒试剂治疗癌症方面的用途。
癌症属于体内基因紊乱，在此期间，基因机能障碍随着肿瘤的形成过程由癌症前期损伤进展到恶性转形变异而日趋严重，其结果是癌瘤变为转移性的并常对细胞毒药物产生抗性。
尽管在所有发达国家特别是通过实验和临床研究人们作出了巨大努力，然而由各种癌症(实体瘤和血癌)造成的死亡率仍高得无法令人接受。在很多国家，癌症是仅次于心血管疾病的第二大死因。
就新诊断的癌症而言，实体瘤和血癌(骨髓、血液、淋巴系统)的分布表明10例癌症中有9例是实体瘤。与血液肿瘤学(血细胞癌症的治疗成功率为40％至90％)所观察到的情况相反，只有少数晚期或扩散的实体瘤对化疗反应。这是1973至1992年间美国癌症总死亡率升高的部分原因。
令人遗憾地，还不能确定此趋势会仅仅由于在已有的化疗药物基础上出现新的抗肿瘤药物而被逆转，新的抗肿瘤药物如干扰微管形成的紫杉烷类(taxoid)(紫杉酚和docetaxel)(W.P.McGuire等，Am.Intern.Med.,1989)，得自喜树碱的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(托泊替堪和伊立替康)，维诺利宾(得自长春花的新生物碱)，吉西他滨(新的细胞毒抗代谢药)，raltitrexed(胸苷酸合成酶抑制剂)和米替福星(烷基-溶血磷脂类的第一个代表性化合物)。这些治疗作为一线治疗或二线治疗被加入其特异活性已被熟知的药物如阿霉素、顺铂、长春新碱、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶中。
在抗癌化疗中目前最难中的问题之一是由于恶性细胞的很多集落对已有的细胞毒物质表现出强抗性。通常，此问题由多抗药基因的存在或由某些类型的肿瘤中基因突变的频繁性导致。因此，癌症的治疗要求采用新方法，对常用治疗方法进行补充，更好地对抗肿瘤数量扩大和不均匀性及“细胞毒多药抗性”产生。
在这些新方法中，有些已显示功效。诱导编程性细胞死亡、抑制肿瘤血管生成和转移就是这样，更不必提及基因疗法或免疫疗法。
本发明人对各种研究均产生兴趣。要达到的目的是让肿瘤细胞的集落对标准抗癌治疗更敏感以便达到双重效益：
1)增强细胞毒活性并因此增大效果，及
2)通过降低剂量大来降低某些副作用的出现频率和严重程度，这可能随后引起抗肿瘤效果的增大。
这一设想源于对由具有低抗肿瘤活性或甚至缺乏此活性但可以引起已知抗肿瘤药物的细胞毒活性显著增加的物质带来的创新机制的发现。此新机制可能使这些物质刺激肿瘤中克隆形成细胞的聚集，因此使肿瘤对借助细胞毒试剂进行的常规治疗更敏感或者抑制克隆形成细胞的增殖，因此有利于肿瘤的退化。
因此，本发明涉及对肿瘤克隆形成细胞的增殖具有活性的化合物在借助至少一种选自细胞毒试剂的抗肿瘤试剂进行的癌症治疗中的用途，该化合物选自异黄酮类和色酮的类似化合物，并特别是下式化合物：
Figure A9980954700051
其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷氧基、其中R7是C1-C4烷基的-OCOR7基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可以形成亚甲二氧基，
R5选自H、OH、C1-C4烷氧基、O-葡糖基和环己基，
R6选自环己基、苯基和被选自H、OH和C1-C4烷氧基的基团取代1至3次的苯基，而
Figure A9980954700061
表示双键或单键。
式Ⅰ化合物的优选类型是其中R6选自苯基、4-羟基苯基和4-(C1-C4烷氧基)苯基的化合物。
这些细胞毒试剂可以其常规剂量使用并且在此情况下其功效得到增强，或者在所需目的首先是提高患者对治疗的耐受性的情况下，则考虑到其抗肿瘤效果的增强，以较低的剂量使用。
本发明的主题还包括通过干扰克隆形成细胞的产生对肿瘤中克隆形成细胞的增殖具有活性的组合物，这种干扰或者通过刺激增殖和聚集，或者通过抑制增殖实现，该组合物含有治疗有效量的异黄酮类或色酮类型的类似化合物，并特别是选自下式化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷氧基、其中R7是C1-C4烷基的-OCOR7基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可以形成亚甲二氧基，
R5选自H、OH、C1-C4烷氧基、O-葡糖基和环己基，
R6选自环己基、苯基和被选自H、OH和C1-C4烷氧基的基团取代1至3次的苯基，而
Figure A9980954700063
表示双键或者单键。
本发明还涉及异黄酮类，特别是上述式Ⅰ化合物在制备用于对在借助至少一种细胞毒试剂治疗期间肿瘤中克隆形成细胞的形成产生干扰(通过诱发或抑制)作用的药物方面的用途。
在用细胞毒试剂进行癌症化疗时，异黄酮类，特别是式Ⅰ的化合物可以在化疗开始时给药一次或在这些治疗开始时若干天内给药(例如5至7天)，并根据化疗方案，在每个疗程中的每个治疗周期的开始时(例如2至5天)给药。
异黄酮类，特别是式Ⅰ化合物以5至50mg/kg/天或200至2000mg/m2/天的剂量通过输液(一般1至3小时)给药是有利的。
为了对克隆形成细胞的形成产生最大的作用，异黄酮类的给药应使所获得的组织浓度达到可想象的最高点。
在疗程的急性期的治疗方案中，优选静脉途径，使用：
-用于借助输液管并以推荐的流速通过静脉输液直接给药的即用输液(袋、瓶等)；
-用于借助本领域技术人员已知的制药溶液再溶解以备静脉输液的冻干物；
-对于维持治疗，当化疗有利于细胞毒试剂的口服给药时，还可以包括口服途径。为此，可以使用口服冻干物(口服或经舌吸收)、即释或缓释片剂、口服溶液、混悬剂、颗粒剂、明胶胶囊等。
大多数式(Ⅰ)的化合物为天然来源的化合物或天然来源化合物的衍生物。例如，可以提及：
-金雀异黄素，
-鸡豆黄素，
-大豆黄素，
-芒柄花黄素，
-7-乙酰基芒柄花黄素，
-glycetein，
-二羟四氢黄酮或5,7,3＇,4＇-四羟基异黄酮，
-irizolone或6,7-亚甲二氧基-4＇-羟基异黄酮，
-野鸢尾黄素或3＇,5,7-三羟基-4＇,5＇,6-甲氧基异黄酮，
-鸢尾黄素或4＇,5,7-三羟基-6-甲氧基异黄酮，
-2-羟基-8-甲氧基-2,3-二氢异黄酮，
-4＇,7-二羟基-5-甲氧基异黄酮。
可以使用的其它异黄酮类由Donnelly等描述于Natural ProductReports,1995,321，或可以通过此文献中描述的方法制备。
细胞毒试剂可以选自：
ⅰ)嵌入试剂，特别是羟基红比霉素(阿霉素)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、佐柔比星、阿柔比星、吡柔比星、吖啶、米托蒽醌、放线菌素D、依利醋铵；
ⅱ)烷基化试剂，选自铂衍生物(顺铂、卡铂、奥沙利铂等)；
ⅲ)选自其它类型的烷基化试剂的化合物：
-环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、雌莫司汀，
-白消安、丝裂霉素C，
-亚硝基脲类：BCNU(卡莫司汀)、CCNU(罗氮芥)、福替目丁、链脲霉素，
-三嗪类或衍生物，丙卡巴肼、达卡巴嗪，
-哌泊溴烷，
-亚乙基亚胺类：六甲蜜胺、噻替派，
ⅳ)选自其它类型抗代谢试剂的化合物：
-抗叶酸类：甲氨蝶呤、raltitrexed，
-抗嘧啶试剂：5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(AFa-C)，
-羟基脲，
-抗嘌呤试剂：巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀、克拉屈滨，
-细胞毒核苷合成诱导剂：吉西他滨，
ⅴ)选自其它类型对微管蛋白具有亲和力的试剂的化合物，
-长春花属生物碱，其破坏有丝分裂的纺锤体：长春新碱、长春碱、长春地辛、navelbine，
-阻断有丝分裂纺锤体的脱聚作用的试剂：紫杉酚、docetaxel，
-通过抑制拓扑异构酶Ⅱ来引起DNA裂解的试剂：依托泊苷、替尼泊苷，
-引起DNA裂解的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：托泊替堪、伊立替康，
ⅵ)DNA裂解或碎片试剂，如博莱霉素，
ⅶ)下列化合物之一：普卡霉素、L-天冬酰胺酶、米托胍腙、达卡巴嗪，
ⅷ)抗癌孕激素：甲羟孕酮、甲地孕酮，
ⅸ)抗癌雌激素：己烯雌酚；磷雌酚四钠，
ⅹ)抗雌激素试剂：他莫昔芬、屈洛昔芬、雷洛西芬、氨鲁米特，
ⅹⅰ)甾类抗雄激素试剂(源于去乙酰环丙氯地孕酮)或非甾类抗雄激素试剂(氟他胺、尼鲁米特)。
具体地讲，式Ⅰ的化合物可以与借助用于实体瘤综合化疗中的主要细胞毒试剂实施的所有治疗结合，这些细胞毒试剂有如：
-阿霉素，
-烷基化试剂：氧杂磷酰胺类(oxazophorines)(环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)，
-亚硝基脲，
-丝裂霉素C，
-抗代谢药如甲氨喋呤、5-FU、Ara-C、capecitabine，
-干扰微管蛋白的试剂：长春花属生物碱(长春新碱、长春碱、长春地辛、navelbine)，紫杉类化合物(紫杉酚，docetaxel)，表鬼臼毒素衍生物(依托泊苷、替尼泊苷)，
-博来霉素，
-拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：托泊替堪、伊立替康。
类似地，式Ⅰ化合物可以与用于治疗血癌的主要细胞毒试剂的治疗结合：
-何杰金氏病：环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素、柔红霉素；
-急性白血病：甲氨喋呤、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、长春新碱、长春碱、阿霉素、柔红霉素、L-天冬酰胺酶；
-非何杰金氏恶性淋巴瘤：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺、甲氨喋呤、阿糖胞苷、长春新碱、长春碱、依托泊苷、阿霉素、柔红霉素、卡莫司汀、罗氮芥、顺铂；
-慢性淋巴性白血病：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺。
下面给出显示所得作用的药理实验结果。
1-与克隆形成细胞产生(克隆形成实验)的相互作用(刺激或抑制增殖)
本实验由Hamburger等(Science,1977；197,461-463)和Salmon等(New England J.Med.,298,1321-1327)描述。如果细胞具有增殖并产生细胞集落的能力，则该细胞被认为是克隆形成性的。“人肿瘤干细胞”源于构成已知肿瘤的瘤细胞。这些肿瘤干细胞与在原发性肿瘤切除术后可能观察到的复发有关，还与转移瘤的形成有关。在肿瘤或肿瘤细胞系中，这些克隆形成干细胞与肿瘤的其它细胞或肿瘤细胞系的区别在于在不存在任何固体载体的情况下，它们仍保持增殖的能力。
在本实验中，肿瘤细胞培养于琼脂组成的半固体载体上。只有不需要固体载体的细胞(即称为“固着独立细胞”的高度致瘤细胞，见M.I.Dawson等，Cancer Res.1995；55；4446-4451；根据“克隆性生长”还称为克隆形成细胞)才能在这样的琼脂基载体上生长。具体地讲，在这样的培养基中，以“固着方式”生长(按照M.I.Dawson的术语为“固着依赖细胞” )的正常细胞如成纤维细胞未能存活。在这样的载体上培养的肿瘤细胞集落中，正是这些克隆形成细胞(伴有无限次数的细胞分裂，并且其增殖被M.I.Dawson称为“固着独立性[克隆性]生长)才能够生长。在肿瘤或细胞系中这些克隆形成细胞的百分率为0.1％至0.001％。非克隆形成细胞(伴有有限次数的细胞分裂)在此实验中不生长，因为它们需要赖以生长的固体载体，其必须以“固着方式”发生(“固着依赖性[固着]生长”，见M.I.Dawson等，Cancer Res.1995；55:4446-51)。
通过例如在称为“软琼脂”的半固体培养基上培养哺乳动物肿瘤细胞系MCF7和MXT及结直肠细胞系HT-29)检测式(Ⅰ)化合物对获得的细胞集落的生长所产生的影响。在这样的培养基中，只有被M.I.Dawson称为“固着独立性(克隆性)细胞”的克隆形成细胞才存活并生长。这些细胞以“非固着” 形式生长的见证是肿瘤发生的程度。对其中有大量克隆形成细胞形成的肿瘤体积生长的抑制就成为细胞毒性得到增强的证据。
相反，该实验也可显示某种化合物能抑制克隆形成细胞的生成/增殖，因此使该肿瘤不易于生长并因此降低肿瘤细胞的数量。
被研究的肿瘤细胞系培养于25平方厘米的Falcon皿培养基中。然后将它们胰蛋白酶化并将细胞彼此之间完全分离。用锥虫蓝染色后检测存活细胞的百分率。在0.3％琼脂溶液中制备浓度为5×104至15×104细胞/毫升(根据细胞类型)的细胞悬浮液。接着，将200μl此悬浮液接种于直径为35mm的Petri培养皿中，其中被放置3ml由0.5％琼脂溶液组成的基础层。将200μl细胞悬浮液依次用1.8ml由0.3％琼脂溶液组成的上层覆盖。然后，将这些培养皿置于37℃、5％二氧化碳且湿度70％的孵育箱中直到处理时刻。在接种后约1至2小时进行处理。以比所需浓度高100倍的浓度制备被测化合物，并将50μl这些处理溶液置于相应培养皿中的上层琼脂上。在本实验中，被测产物的最终浓度为10-5、10-7和10-9M。然后，将这些培养皿在孵育箱中存放21天。在第21天，通过在上层加入100μl 1mg/ml的MTT(3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓，用RPMI 1640培养基制备)溶液在37℃下处理3小时。此后，通过在每个培养皿中加入2ml福尔马林将细胞集落固定。固定24小时后，将福尔马林蒸发掉，并用倒置显微镜检测染色细胞集落的数目，染色集落由代谢活性细胞组成，且其表面积大于100μm2。
每个实验条件下测定的克隆形成细胞的克隆平均数以设为100％的对照条件下计数的克隆形成细胞的克隆平均数为基准计的百分率表示。以对照条件为基准计的百分数表示的这些数值汇集于表Ⅰ。表Ⅰ
    细胞系     金雀异黄素(mol.l-1)
    10-5     10-7     10-9
    MCF7     66.9±2.9**     74.2±4.7*     89.2±0.9 NS
    HT-29     118.2±2.8**     108.9±2.3*     104.6±2.5 NS
    MXT     71±2.5**     118.5±2.2**     117.5±2.2**
-表1中总结的结果表示基于至少6组的平均值±平均值的标准误差(SEM)，
-对照条件=100％
-(NS:p＞0.05；*:p＜0.05；**:p＜0.01；***:p＜0.001)。
基于所研究的细胞系，金雀异黄素可以：
-收集肿瘤(浓度为10-5M和10-7M的细胞系HT-29和浓度为10-7M和10-9M的MXT)中的克隆形成细胞，也就是说与对照条件下所得结果相比这些细胞的集落数目显著增加，从而使它们对用细胞毒试剂进行的常规治疗更敏感，或
-能直接抑制这些克隆形成细胞的增殖(MCF7细胞，浓度为10-5M和10-7M)。
2-对非克隆形成细胞的细胞毒活性：“MTT实验”
借助于MTT比色实验评价式(Ⅰ)化合物对非克隆形成细胞的影响。
MTT实验的原理基于通过代谢活性存活细胞线粒体还原黄色产物MTT(3-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓)为蓝色产物甲。所得甲的量与培养孔(一个或多个)中的存活细胞量成正比。此量由分光光度法检测。
在37℃，在含MEM 25 MM两性离子缓冲剂(极限必需培养基)培养基的封闭停止培养皿中将这些细胞系以单层培养物的形式维持。该培养基适于多种哺乳动物二倍体或原代细胞的生长。然后，向此培养基中添加：
-5％FCS(胎牛血清)，该血清在56℃下灭活补体1小时，
-0.6mg/ml L-谷酰胺，
-200UI/ml青霉素，
-200μg/ml链霉素，
-0.1mg/ml庆大霉素。
所用的12种人癌症细胞系得自美国模式培养物保藏所(ATCC,Rockville,MD,USA)。这12种细胞系为：
-U-373MG(ATCC编码：HTB-17)和U-87MG(ATCC编码：HTB-14)，它们是两种成胶质细胞瘤，
-SW1088(ATCC编码：HTB-12)，它是星形细胞瘤，
-A549 (ATCC编码：CCL-185)和A-427(ATCC编码：HTB-53)，它们是两种非小细胞肺癌，
-HTC-15 (ATCC编码：CCL-225)和LoVo(ATCC编码：CCL-229)，它们是两种结直肠癌，
-T-47D(ATCC编码：HTB-133)和MCF7(ATCC编码：HTB-22)，它们是两种乳腺癌，
-J82(ATCC编码：HTB-1)和T24(ATCC编码：HTB-4)，它们是两种膀胱癌，
-PC-3(ATCC编码：CRL-1435)，它是前列腺癌。
就实验而言，将含20000至50000(根据使用细胞类型)细胞/毫升培养基的100μl细胞悬浮液接种于96孔平底多孔板中并在37℃下，在含5％二氧化碳和湿度70％的气氛中培养。培养24小时后，用含浓度为10-5至10-10M的不同被测化合物或用来溶解被测产物的溶剂(对照条件)的100μl新鲜培养基替换该培养基。在上述条件下培养72小时后，用以1mg/ml浓度溶解于RPMI 1640中的MTT黄色溶液100μl代替此培养基。在37℃下再将微孔板培养3小时，然后以400g离心10分钟。除去黄色MTT溶液并将细胞中形成的蓝色甲结晶溶解于100μlDMSO中。然后，将此微量板摇动5分钟。实验结束时由于仍存活的细胞将黄色产物MTT转化为蓝色甲所导致的蓝色着色，通过分光光度法用Dynatech Immunoassay System仪器在波长570nm和630nm检测，这两个波长分别对应于甲的最大吸收波长和背景噪声。用分光光度计中的软件计算平均光密度值和相对于该平均值的标准偏差(Std.Dev.)及标准误差(SEM)。
作为非限制性实例，作为异黄酮类之一的金雀异黄素对5种肿瘤细胞系U-87MG、J82、HCT-15、T-47D和A549获得的平均光密度值的结果，以相对于对照条件(设为100％)下检测的平均光密度值的百分数表示，见表Ⅱ。                          表Ⅱ
细胞系     金雀异黄素(mol.l-1)
    10-5     10-6     10-7     10-8     10-9     10-10
U-87MG  83.8±3.5** 98.1±4.4 NS  94.3±3.7 NS  100.1±6.6 NS  98.2±3.5 NS 108.6±2.3*
J82  87.0±1.0*** 99.3±1.1 NS  101.6±0.8 NS  101.8±1.8 NS  102.8±7.5 NS 104.2±1.5 NS
HCT-15  96.8±5.3 NS 100.9±6.0 NS  97.5±5.2 NS  89.2±3.5*  89.4±4.0* 90.5±3.3*
T-47D  923±2.2* 98.9±3.3 NS  95.1±1.6 NS  97.8±3.0 NS  100.0±3.4 NS 102.4±1.7 NS
A-549  81.4±4.8** 105.0±4.1 NS  101.6±5.4 NS  106.0±3.2 NS  108.9±2.1* 103.6±3.9 NS
-xx±yy=平均值±平均值的标准误差
-对照条件=100％
-(NS:p＞0.05；*:p＜0.05；**:p＜0.01；***:p＜0.001)。
金雀异黄素呈现低的抗肿瘤活性。在此情况下，此无毒产物只在浓度为10-5M时才引发对这些细胞系的整体细胞增殖的抑制，且此抑制不超过20％。在被测的其它浓度下，只显示一些次要功效。
3-最大耐受量(MTD)的确定：
用4至6周龄的B6D2F1/Jico小鼠进行最大耐受量的评价。以由2.5至160mg/kg渐增的剂量腹膜内进行这些化合物的给药。MTD值(以mg/kg表示)由对一次给药被测产物后14天内动物存活率的观察确定。在此期间内也监控动物的体重变化。当MTD值大于160mg/kg时，将MTD值默认为160mg/kg。
金雀异黄素MTD默认值为160mg/kg。此结果表明此异黄酮类产物不表现出任何直接毒性并可以以高组织浓度和高剂量使用。
4．-与细胞毒试剂结合的体内抗肿瘤活性
本实验在存在或不存在细胞毒试剂如环磷酰胺、依托泊苷、阿霉素或长春新碱的条件下在以下模型中进行：
-激素敏感的小鼠乳腺癌MXT(HS-MXT)，
-淋巴瘤P 388。
当检测产物的MTD值时，其对小鼠乳腺癌HS-MXT和淋巴瘤P388模型的体内抗肿瘤活性在剂量MTD/2、MTD/4和MTD/8数值下得到表征。在选择和使用此剂量与细胞毒试剂结合治疗的情况下，该剂量对这些各种模型均呈现最佳抗肿瘤活性。
在以下的所有实施例中，不论模型是什么(乳腺癌HS-MXT或淋巴瘤P 388)，对照条件是一组9只小鼠，连续5周并以每周5次(周一、周二、周三、周四及周五)的频率给药0.2ml含用来溶解所用的不同式(Ⅰ)化合物的溶剂的生理盐水。
在这些实验中检测下列参数：
ⅰ)-小鼠的存活率
此存活率以T/C之比的形式计算：
T=(被治疗组中位数小鼠存活天数)+[(被治疗的中位数小鼠-先于被治疗中位数小鼠死亡的小鼠数目)/(在被治疗中位数小鼠死亡之日小鼠死亡数目)]
C=(对照组中位数小鼠存活天数)+[(被治疗的中位数小鼠-先于被治疗中位数小鼠死亡的小鼠数目)/(中位数对照小鼠死亡之日小鼠死亡数目)]
此比例表示被治疗组中中位数小鼠平均存活时间与对照组小鼠中位数小鼠平均存活时间的比。因此，当指数T/C超过130％时，化合物引起动物存活率显著(P＜0.05)增加。相反，当此T/C值小于70％时，其具有毒性作用。
ⅱ)-肿瘤生长通过每周两次检查移植HS-MXT或P 388肿瘤的表面区域(周一和周五)确定肿瘤生长。此表面区域通过将肿瘤的两个最大垂直轴数值的乘积计算。用游标卡尺检查这些轴的数值。
4.1．小鼠乳腺癌(HS-MXT)
移植给4至6周龄的B6D2F1/Jico小鼠的激素敏感的MXT(HS-MXT)小鼠乳腺癌模型得自乳腺的输乳管(Watson C.等，Cancer Res.1977；37:3344-48)。
作为实例给出单独地或与细胞毒试剂组合使用金雀异黄素获得的实验结果。
治疗1
单独给药金雀异黄素。在移植后第7天(D7)连续4周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以20mg/kg的剂量第一次注射该产物。
治疗2
单独给药环磷酰胺(CPA)。在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗3
单独给药长春新碱(VCR)。在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以0.63mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗4
单独给药依托泊苷(ETO)。在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗5
金雀异黄素和环磷酰胺共同给药。在此情况下，在移植后第7天(D7)连续4周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以20mg/kg的剂量进行金雀异黄素的第一次注射，而在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行环磷酰胺的第一次注射。
治疗6
金雀异黄素和长春新碱共同给药。在此情况下，在移植后第7天(D7)连续4周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以20mg/kg的剂量进行金雀异黄素的第一次注射，而在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以0.63mg/kg的剂量进行长春新碱的第一次注射。
治疗7
金雀异黄素和依托泊苷共同给药。在此情况下，在移植后第7天(D7)连续4周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以20mg/kg的剂量进行金雀异黄素的第一次注射，而在移植后第14天(D14)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以10mg/kg的剂量进行依托泊苷的第一次注射。
由金雀异黄素获得的存活时间的结果示于表Ⅲ：表Ⅲ
    治疗     T/C(以％表示)
    1(金雀异黄素)     100
    2(CPA)     107
    3(VCR)     105
    4(ETO)     116
    5(金雀异黄素+CPA)     131
    6(金雀异黄素+VCR)     135
    7(金雀异黄素+ETO)     131
这些结果表明金雀异黄素与细胞毒试剂：环磷酰胺、长春新碱或依托泊苷共同给药，相对于对照组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间而言，显著增加了各治疗组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间。此外，用这些共同给药方式治疗的小鼠组中的中位数小鼠的平均存活时间的增加比单独使用金雀异黄素或这些细胞毒试剂治疗带来的明显地更长。
肿瘤生长的研究还揭示了下列结果。在下表Ⅳ中，在肿瘤移植后第28天，即第15次金雀异黄素给药后或不同细胞毒试剂的第6次单独或与金雀异黄素结合给药后，与对照条件比较，不同治疗1、2、3、4、5、6和7引起的HS-MXT肿瘤面积的降低(-)或增加(+)以百分率表示。在移植后第28天，89％对照动物(即9只动物中有8只)仍存活。                            表Ⅳ
    治疗     肿瘤面积(以％表示)
    1(金雀异黄素)     +2.6
    2(CPA)     -25
    3(VCR)     -32
    4(ETO)     -22
    5(金雀异黄素+CPA)     -20
    6(金雀异黄素+VCR)     -45
    7(金雀异黄素+ETO)     -41
这些结果表明，金雀异黄素与细胞毒试剂：长春新碱和依托泊苷的共同给药与单独使用金雀异黄素(没有相应的临床效果)或后两种细胞毒试剂相比以更大程度引起HS-MXT肿瘤生长显著减缓。
4.2．淋巴瘤P388：
在第0天(D0)，将P 388肿瘤切片(得自实验室内维持的肿瘤库)给4至6周龄的CDF1小鼠皮下移植入右胁腹。为了使条件接近于临床实际，我们等到移植后第5天(D5)才开始治疗。其原因是，这个时期后，皮下P 388肿瘤可触摸到。
例如，借助单独或者与长春新碱结合使用的金雀异黄素获得实验结果如下。
治疗1
单独给药金雀异黄素。在移植后第5天(D5)连续5周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以40mg/kg的剂量第一次注射该产物。
治疗2
单独给药长春新碱(VCR)。在移植后第5天(D5)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以0.63mg/kg的剂量进行该产物的第一次注射。
治疗3
共同给药金雀异黄素和长春新碱。在此情况下，在移植后第5天(D5)连续5周以每周注射5次(周一、周二、周三、周四和周五)的频率并以40mg/kg的剂量第一次注射金雀异黄素，在移植后第5天(D5)连续3周以每周3次(周一、周三和周五)的频率并以0.63mg/kg的剂量进行长春新碱的第一次注射。
上述治疗1、2和3获得的小鼠存活时间的结果示于表Ⅴ：表Ⅴ
    治疗     T/C(以％表示)
    1(金雀异黄素)     125
    2(VCR)     122
    3(金雀异黄素+VCR)     169
这些结果表明金雀异黄素与长春新碱共同给药，相对于对照组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间而言，非常显著地增加了各治疗组小鼠中中位数小鼠的平均存活时间。此外，共同给药治疗组小鼠中的中位数小鼠平均存活时间非常明显地长于单独使用金雀异黄素或长春新碱治疗的各组小鼠中的中位数小鼠的平均存活时间。
借助细胞毒试剂进行的在单一或综合化疗方案中使用式Ⅰ化合物的方式实例如下。
A．实体瘤
1/肺癌
1.1．非小细胞肿瘤(晚期)：
-对于推荐的方案(T.Le Chevalier等，J.Clin.Oncol.1994；12:360-367)，添加金雀异黄素或另一种异黄酮类的静脉输液：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1、D8、D15、D22、D29和D36
 navelbine     30mg/m2/天 静脉注射 D1、D8、D15、D22、D29和D36
    顺铂     120mg/m2 静脉注射 D1和D29
此疗程重复8次。
1.2．小细胞肿瘤(晚期)：
-对于推荐的方案CAV或VAC(B.J.Roth等，J.Clin.Oncol.1992；10:282-291)，增加异黄酮类输液：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1
    环磷酰胺 1000mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
    阿霉素 40至50mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
    长春新碱 1至1.4mg/m2快速浓注(最大2mg) 静脉注射     D1
此疗程每21天重复6次。
-对于推荐的Pt-E方案(B.J.Roth等，J.Clin.Oncol.1992；10:282-291)，增加金雀异黄素输液：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
    顺铂 20mg/m2/天输液20至60分钟 静脉注射     D1-D5
依托泊苷 80mg/m2/天输液60分钟 静脉注射     D1-D5
每隔21天重复每个循环且每个疗程包括6个循环。
1.3．非小细胞支气管局部晚期或转移癌：
单一化疗：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1、D8、D15，然后1周/休息
吉西他滨 1000mg/m2/天输液0.5小时 静脉注射 D1、D8、D15，然后1周/休息
此疗程可以包括此4周循环的重复。吉西他滨/顺铂结合：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5、D8-D15
吉西他滨 1000mg/m2/天输液0.5小时 静脉注射 D1、D8、D15
    顺铂 20mg/m2/天输液20-60分钟 静脉注射     D1
此疗程包括每隔21天重复此循环。
2/乳腺癌
-作为手术后乳腺癌的辅助治疗的CMF方案(G.Bonnadonna等，N.Engl.J.Med.；1976；294:405-410):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D14
环磷酰胺     100 mg/m2/天 口服 D1-D14
甲氨蝶呤     40mg/m2快速浓注 静脉注射 D1和D8
    5-FU     600mg/m2 静脉注射 D1和D8
每隔28天重复每个循环，且此疗程包括6个循环。
-AC方案(B.Fisher等，J.Clin.Oncol.；1990；8:1483-1496)，作为辅助性治疗：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1
 阿霉素 60mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
环磷酰胺 600mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
每隔21天重复每个循环，且此疗程包括4个循环。
-转移的乳腺癌：
-在FAC方案(A.U.Buzdar等，Cancer 1981；47:2537-2542)及其各种改变形式，按照下列(非限制性)方案增加异黄酮类的输液：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/ 天或5-50mg/kg/天输液1小时     静脉注射 D1-D5和D8-D12或D1-D5
    5-FU  500mg/m2/天快速浓注     静脉注射 D1和D8或D1-D2
阿霉素 50mg/m2快速浓注     静脉注射 D1或D1和D2
环磷酰胺 500mg/m2 快速浓注静脉注射或口服     D1D1
每隔3周重复每个循环直到诊断该疾病出现新的进展为止。
-CAF方案(G.Falkson等，Cancer 1985；56:219-224):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D14
环磷酰胺     100mg/m2/天 口服 D1-D14
阿霉素 30mg/m2快速浓注 静脉注射 D1和D8
5-FU  500mg/m2快速浓注 静脉注射 D1和D8
每隔28天重复每个循环直到诊断该疾病出现新的进展为止。
-CMF方案：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5和D8-D12
环磷酰胺 600mg/m2/天快速浓注 静脉注射 D1和D8
甲氨喋呤 40mg/m2/天快速浓注 静脉注射 D1和D8
5-FU  600mg/m2/天快速浓注 静脉注射 D1和D8
每隔3至5周重复此循环，且每个疗程包括6个循环。
-CMF-VP方案：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D15-D19,D22-D26
环磷酰胺 2至2.5mg/kg/天 口服     每日
甲氨喋呤 25至50mg/m2/天 静脉注射 D1,D8,D15,D22
    5-FU  300至500 mg/m2/天 静脉注射 D1,D8,D15,D22
长春新碱 0.6至1.2 mg/m2/天 静脉注射 D1,D8,D15,D22
泼尼松     30 mg/m2/天 口服 由D1至D10
每隔4周重复此疗程。
-FEC方案：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5和D8-D12
    5-FU 600mg/m2/天 静脉注射 D1和D8
  表柔比星 50mg/m2 静脉注射     D1
  环磷酰胺 600mg/m2 静脉注射     D1
每隔3周重复此疗程。
-在MMC-VBC方案(C.Brambilla等，Tumori,1989；75:141-144)中：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5和D15-D19
丝裂霉素C  10mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
  长春碱 50mg/m2/天快速浓注 静脉注射     D1和D15
每隔28天重复此疗程直到诊断此疾病出现进展为止。
-在NFL方案(S.E.Jones等，J.Clin.Oncol.1991；9:1736-1739)中：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
米托蒽醌 10mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
    5-FU  1000mg/m2输液24小时 静脉注射     D1-D3
甲酰四氢叶酸 100mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
此疗程包括两个循环，间隔为21天，然后需要进行评价。
当使用紫杉化合物时，也可以结合异黄酮类的输液来治疗转移的乳腺癌，例如：
-在可能对蒽环类具有抗药性的伴有转移的形式的治疗中采用paclitaxel(F.A.Holmes等，J.Natl Cancer Inst.1991；83:1797-1805):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
 paclitaxel 175mg/m2输液3至24小时 静脉注射     D1
每隔21天重复此循环直到诊断此疾病出现新进展为止。
-局部晚期或转移性乳腺癌，在细胞毒性化疗(包括蒽环类)后产生抗药性或复发或在辅助治疗期间复发，用docetaxel:
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
 docetaxel  100mg/m2或60-100mg/m2输液1小时(或24小时) 静脉注射    D1
每隔21天重复此循环，每疗程包括2个循环或直到该疾病出现进展为止。
-在强化剂量方案中，结合自身骨髓细胞和外周血干细胞移植，在初期治疗的巩固阶段，例如：
-CPB方案(W.P.Peters等，J.Clin.Oncol.1993；11:132-1143),其中在D-1、D0和D1天进行干细胞静脉内输注：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D-6-D-1
环磷酰胺 1875mg/m2输液1小时 静脉注射 D-6-D-4
    顺铂 55mg/m2/天连续输液24小时 静脉注射 D-6-D-4
卡莫司汀(BCNU) 600mg/m2/天输液2小时 静脉注射     D-3
-CTCb方案(K.Antman等，J.Clin.Oncol.1992；10:102-110)，其中在D0天进行干细胞的静脉内输注：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D-7-D-1
环磷酰胺 1500mg/m2连续输液24小时(4个剂量) 静脉注射     D-7-D-3
  噻替派 125mg/m2连续输液24小时(4个剂量) 静脉注射     D-7-D-3
   卡铂 200mg/m2连续输液24小时(4个剂量) 静脉注射     D-7-D-3
-CTM方案(L.E.Damon等，J.Clin.Oncol.1989；7:560-571和I.C.Henderson等，J.Cellular Biochem.1994(Suppl 18B):95)，其中在D0天进行造血干细胞的静脉内输注：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D-6-D-1
环磷酰胺 1500mg/m2/天输液1小时 静脉注射 D-6-D-3
  噻替派 150mg/m2/天输液2小时 静脉注射 D-6-D-3
米托蒽醌 10-15mg/m2输液1小时 静脉注射 D-6-D-3
3/妇科癌症
3.1．卵巢癌：
-治疗卵巢肿瘤，特别是转移的：
ⅰ)PAC方案(G.A.Omura等，J.Clin.Oncol.1989；7:457-465)：按照下列方案进行异黄酮类的输液：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
    顺铂 50mg/m2(或40-90mg/m2)输液1至2小时 静脉注射     D1
  阿霉素 50mg/m2快速浓注(或30至50mg/m2) 静脉注射     D1
环磷酰胺 1000mg/m2输液1至2小时(或200至600mg/m2) 静脉注射     D1
每隔21至28天重复此循环，且此疗程包括8个循环。
ⅱ)六甲蜜胺方案，按照A.Marietta等(Gynecol.Oncol.1990；36:93-96):
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12
    六甲蜜胺 200mg/m2/天，分为4个剂量     口服     D1-D15
此疗程包括两个循环，间隔为28天。
ⅲ)Paclitaxel方案：可以向W.P.McGuire等(Ann.Intern.Med.1989；111:273-279)描述的paclitaxel方案中加入异黄酮类：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D3
    paclitaxel  135mg/m2输液3小时或24小时 静脉注射     D1
此疗程包括两个这样的循环，间隔为28天(最后进行评价)。
-治疗转移性且顽固性的卵巢肿瘤，可以向基于托泊替堪的二次方案中添加异黄酮类：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
    托泊替堪 1.5mg/m2/天输液0.5小时 静脉注射     D1-D5
按照A.P.Kudelka等(J.Clin.Oncol.1996；14:1552-1557)，此疗程包括两个循环，间隔为21天(最后进行评价)。
3.2滋养层肿瘤：
-对于发病危险性低的患者，可以用异黄酮类结合H。Takamizawa等(Semin.Surg.Oncol.1987；3:36-44)描述的方案：
    剂量 途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
甲氨喋呤(MTX)     20mg/天 肌内注射     D1-D5
放线菌素(DACT) 0.5mg/天快速浓注 静脉注射     D1-D5
(MTX-DATC方案)。3.3子宫癌：-按照如下方案异黄酮类还可以与CAV(或VAC)方案结合：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D3
环磷酰胺 750-1200mg/m2输液 静脉注射     D1
阿霉素 45-50mg/m2输液 静脉注射     D1
长春新碱 1.4mg/m2 静脉注射     D1
此疗程包括每隔21天重复此循环。
-在FAP方案中：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
 5-氟尿嘧啶(5-FU) 600mg/m2/天 静脉注射 D1,D8
阿霉素 30mg/m2 静脉注射    D1
    顺铂 75mg/m2 静脉注射    D1
此疗程包括每隔21或28天重复此循环。
4/睾丸癌和前列腺癌
-异黄酮类还可以与睾丸癌方案结合：
BEP方案：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
博来霉素 30mg/m2输液 静脉注射     D1
依托泊苷 100mg/m2/天输液 静脉注射     D1-D5
    顺铂     20mg/m2/天 静脉注射     D1-D5
此疗程包括3个循环，频率为每21天1循环。
5/膀胱癌
-异黄酮类也可以与CISCA2(也称为PAC)方案结合：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
    顺铂     50mg/m2 静脉注射     D1
环磷酰胺 60mg/m2输液 静脉注射     D1
  阿霉素 75mg/m2输液 静脉注射     D1
此循环每隔3周重复。
-MVAC方案(按照C.N.Sternberg等，J.Urol.1988；139:461-
469)：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D15-D18,D22-D25
甲氨喋呤 30mg/m2快速浓注 静脉注射 D1,D15,D22
长春新碱     3mg/m2 静脉注射 D2或D2,D15,D22
阿霉素 30mg/m2快速浓注 静脉注射     D2
顺铂 70-100mg/m2输液1小时 静脉注射     D1或D2
每隔4至5周重复此循环，最少2个循环。
6/鼻咽肿瘤/头颈癌
-异黄酮类可以与用于这些癌症治疗的综合化疗方案结合：
6.1鼻咽癌：
-ABVD方案：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D8-D10或D15-D17
  阿霉素 30mg/m2/天 静脉注射 D1和D8或D15
博来霉素 10mg/m2/天 静脉注射 D1和D8或D15
  长春碱 6mg/m2/天 静脉注射 D1和D8或D15
达卡巴嗪 200mg/m2/天 静脉注射 D1和D8或D15
此疗程包括1至6个循环，重复频率为每4周1循环。
6.2转移的头颈癌：
-在Pt-FU方案(例如，对于咽癌)中：按照DVAL研究组(NewEngl.J.M.1991；324:1685-1690)的方法：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
   顺铂 100mg/m2输液1小时 静脉注射    D1
 5-氟尿嘧啶(5-FU) 1000mg/m2/天连续输液 静脉注射 D1-D5
此疗程包括2个循环，频率为每3周1个循环。
7/软组织肉瘤
-将异黄酮类引入方案如CYVADIC方案中：
-按照H.M.Pinedo等(Cancer 1984；53:1825):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D10或D15-D17
环磷酰胺(Cy) 500mg/m2快速浓注 静脉注射     D2
长春新碱(V) 1.5mg/m2/天快速浓注 静脉注射 D1,D8,D15
阿霉素(A) 50mg/m2快速浓注 静脉注射     D2
达卡巴嗪(DIC) 250mg/m2/天输液15分钟 静脉注射     D1-D5
此疗程包括每4周重复此循环，先进行2个循环。
8/转移的耐激素前列腺癌
-VBL-雌莫司汀方案，按照G.R.Hudis等(J.Clin.Oncol.1992:
10:1754-1761):
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D8-D10,D15-D17,D22-D24,D29-D31,D36-D38
    长春碱 4mg/m2/天快速浓注 静脉注射 D1,D8,D15,D22,D29,D36
   雌莫司汀 200mg/m2,1日3次(600 mg/m2/天)     口服 六周内每天
此治疗循环持续6周，随之是2周的间隔期。
9/胚细胞癌
ⅰ)对于预后有利的肿瘤：
-Pt-E方案，按照G.J.Bosl等(J.Clin.Oncol.1988；6:1231-1238):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
顺铂(Pt) 20mg/m2/天输液20至60分钟 静脉注射 D1-D5
依托泊苷(E) 100mg/m2/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
此疗程包括4个循环，频率为每21或28天1个循环。
ⅱ)对于转移的肿瘤
-PEB方案，按照S.D.Williams等(N.Eng.J.Med.1987；316:
1435-1440):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D9-D11,D16-D18
顺铂(P) 20mg/m2/天输液20至60分钟 静脉注射     D1-D5
依托泊苷(E) 100mg/m2/天输液1小时 静脉注射   D2,D9,D16
博来霉素(B) 30U(或mg)/天快速浓注 静脉注射     D1-D5
此疗程包括4个循环，频率为每21天一个循环。
10/肾癌
-转移的肾癌：异黄酮类可以引入到M.J.Wilkinson等(Cancer1993；71:3601-3604)描述的方案中：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D15
    氟尿苷 0.075mg/kg/天连续输液 静脉注射     D1-D14
此疗程包括2个循环，间隔为28天。
-肾胚细胞瘤：将异黄酮类引入DAVE方案：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D8-D10
  放线菌素D  0.6mg/m2/天 静脉注射     D1,D8
    阿霉素 30mg/m2/天 静脉注射     D1,D8
    环磷酰胺 200mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D1,D8
每3至4周一个循环。
11/消化道癌症
11.1食道癌
-可以将异黄酮类引入FAP方案，按照：
    剂量 途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D8-D10
5-氟尿嘧啶(5-FU)     600mg/m2 静脉注射     D1,D8
    阿霉素     30mg/m2 静脉注射     D1
    顺铂     75mg/m2 静脉注射     D1
每隔3至4周重复此循环。
11.2胃癌
-在晚期和/或转移的胃癌中：
-EAP方案(按照P.Preusser等，J.Clin.Oncol.1989；7:1310):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D10
依托泊苷 120mg/m2/天输液1小时 静脉注射 D3,D4,D5或D4-D6
阿霉素 20mg/m2/天快速浓注 静脉注射     D1,D7
顺铂 40mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D2,D8
每28天1个循环。
-FAMtx方案：按照J.A.Wils等(J.Clin.Oncol.1991；89:827):
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D3
氟尿嘧啶(5-FU)(F) 甲氨喋呤给药1小时后，1500mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
阿霉素(A) 30mg/m2快速浓注 静脉注射     D15
甲氨喋呤(Mtx) 1500mg/m2输液30分钟 静脉注射     D1
此疗程先包括两个循环，间隔期为28天。
-在某些患者体内，此方案或其变化形式(用表柔比星代替阿霉素)可以按照下列方式使用：
    剂量 途径 天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3
氟尿嘧啶(5-FU)     1500mg/m2 静脉注射 D1
阿霉素(A)或表柔比星(E) 30mg/m2快速浓注60mg/m2快速浓注 静脉注射静脉注射 D1=FAMTxD1=FEMTx
甲氨喋呤(在5-FU前输液)     1500mg/m2 静脉注射 D1
甲酰四氢叶酸     15mg/m2/天 口服 D2-D4
12/结直肠癌
-异黄酮类可以引入结直肠癌的FU-左旋咪唑辅助治疗方案(按照C.G.Moertel等，N.Eng.J.Med.1990；322:352):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D29-D31
5-氟尿嘧啶 450mg/m2/天快速浓注 静脉注射     D1-D5
5-氟尿嘧啶 450mg/m2快速浓注 静脉注射     D29
左旋咪唑 50mg，每日三次     口服 3天/周，隔周
诱发期D1-D5后，52周内每周重复用5-FU快速浓注治疗；在5-FU快速浓注的当天，接着在随后的2天，以相同的频率重复异黄酮类治疗。
-为了治疗对于5-尿嘧啶(5-FU)治疗具有抗性并发生转移的结直肠癌：
-按照M.L.Rothenberg等(J.Clin.Oncol.1996；14:1128-1135):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D8-D10,D15-D17,D22-D24
伊立替康 125mg/m2/天 静脉注射 D1,D8,D15,D22
此疗程包括两个循环，间隔期为42天。
13/卡波济氏肉瘤
-异黄酮类可以与使用配制为脂质体形式的蒽环类的两种方案结合：
ⅰ)P.S.Gill等(J.Clin.Oncol.1995；13:996-1003)和C.A.Presant等(Lancet 1993；341:1242-1243)描述的方案：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3和D15-D17
柔红霉素脂质体 20mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D1,D15
在评价效果前，此疗程包括以28天为间隔重复的两个循环。
ⅱ)M.Harrison等(J.Clin.Oncol.1995；13:914-920)的方案：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D3
阿霉素脂质体 20mg/m2输液30分钟 静脉注射     D1
在评价效果前，此疗程包括以28天为间隔重复的两个循环。
14/转移性黑素瘤
-异黄酮类还可以参加治疗转移性恶性黑素瘤的结合方案中：
-DTIC/TAM方案：按照G.Cocconi等(N.Eng.J.Med.1992；327:516)，此疗程包括重复的4个循环，频率为每21天1循环，按照如下方案：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
达卡巴嗪(DTIC) 250mg/m2/天输液[如果中央导管，15至30分钟]或[如果外周输液250ml则30分钟] 静脉注射     D1-D5
他莫昔芬(TAM)     20mg/m2/天 口服     D1-D5
此疗程包括4个循环，频率为每21天1个循环。
15/神经内分泌肿瘤
-异黄酮类可以与C.G.Moertel等(Cancer 1991；68:227)描述的方案结合：
-Pt-F方案：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D3
依托泊苷 130mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D1-D3
    顺铂 45mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D2,D3
此疗程包括每28天重复的两个循环。
16/胰腺癌
-晚期胰腺腺瘤：异黄酮类可以与吉西他滨治疗结合，按照M.Moore等(Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1995；14:473)的方案：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D8-D10,D15,D22,D29,D36,D43,D57
吉西他滨 100mg/m2输液0.5小时 静脉注射 D1,D8,D15,D22,D29,D36,D43,D57,接着每周一次连续3周，接着停止1周，并进行评价
B．血液肿瘤
1/急性成人白血病
1.1．急性成淋巴细胞性白血病
1.1.1．Linker方案
异黄酮类可以添加到Linker方案，即诱导化疗和巩固化疗中(见C.A.Linker等，Blood 1987；69:1242-1248和C.A.Linker等，Blood1991；78:2814-2822)，按照如下方案：ⅰ)诱导化疗：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D15-D19
    柔红霉素 每隔24小时快速浓注50mg/m2(在50岁以上的患者体内30mg/m2) 静脉注射 D1,D2,D3
   长春新碱 2mg快速浓注 静脉注射 D1,D8,D15,D22
    泼尼松 60mg/m2/天     口服     D1-D28
 L-天冬酰胺酶 6000U/m2 肌内注射     D17-D28
ⅱ)巩固化疗(方案A)：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12
    柔红霉素 每隔24小时快速浓注50mg/m2 静脉注射     D1,D2
    长春新碱 2mg快速浓注 静脉注射     D1,D8
    泼尼松 60mg/m2/天，分为3个剂量     口服     D1-D14
 L-天冬酰胺酶 12000U/m2 肌内注射 D2,D4,D7,D9和D14
巩固化疗A包括4个连续的循环，如上所述=循环1,3,5和7。
ⅲ)巩固化疗(方案B和C)：
此方案描述如下，相应于巩固循环2、4、6和8(方案B)及9(方案C)，由C.A.Linker等描述：
方案B：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12
  Ara-C  300mg/m2输液2小时 静脉注射 D1,D4,D8,D11
替尼泊苷 165mg/m2输液2小时(4个循环) 静脉注射 D1,D4,D8,D11
方案C：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
甲氨喋呤 690mg/m2连续输液42小时 静脉注射     D1-D2
甲酰四氢叶酸 15mg/m2每6小时     口服     D2-D5
1.1.2．Hoelzer方案
所要求保护的产物可以加到此综合化疗方案的细胞毒试剂中(D.Hoelzer等，Blood 1984,64:38-47；D.Hoelzer等，Blood 1988；71:123-131)，按照如下方案：
ⅰ)诱导化疗/阶段1：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D15-D19
柔红霉素     25mg/m2 静脉注射 D1,D8,D15,D22
长春新碱 1.5mg/m2(最大2mg) 静脉注射 D1,D8,D15,D22
  泼尼松     60mg/m2 口服     D1-D28
 L-天冬酰胺酶 5000U/m2(最大2mg) 肌内注射     D1-D14
ⅱ)诱导化疗/阶段2：
诱导化疗的阶段2可以如下进行：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D29-D33,D36-D40,D43-D47
环磷酰胺     650mg/m2(最大1000mg) 静脉注射 D29,D43,D57
阿糖胞苷 75mg/m2/天输液1小时 静脉注射 D31-D34,D38-D41,D45-D48,D52-D55
巯基嘌呤     60mg/m2 口服     D29-D57
甲氨喋呤 10mg/m2/天(最大15mg) 静脉注射 D31,D38,D45,D52
ⅲ)再诱导化疗/阶段1：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D15-D19,D22-D26
阿霉素     25mg/m2/天 静脉注射 D1,D8,D15,D22
地塞米松     10mg/m2/天 口服     D1-D28
长春新碱 1.5mg/m2/天(最大2mg) 口服 D1,D8,D15和D22
ⅳ)再诱导化疗/阶段2：
诱导化疗的阶段2可以如下进行：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D31-D35,D38-D42
环磷酰胺 650mg/m2(最大1000mg) 静脉注射     D29
阿糖胞苷 75mg/m2 静脉注射 D31-D34,D38-D41
硫鸟嘌呤 60mg/m2 口服     D29-D42
1.2．急性髓细胞性白血病：
1.2.1．任何年龄的成人的治疗
按照如下方案,异黄酮类可以加到以前由R.O.Dilleman等(Blood,1991；78:2520-2526),Z.A.Arlin等(Leukemia 1990；4:177-183)和P.H.Wiernik等(Blood 1992；79:313-319)描述利用标准剂量阿糖胞苷实施的治疗过程中：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D12
阿糖胞苷 100-200mg/m2/天连续输液 静脉注射     D1-D7
柔红霉素或米托蒽醌或伊达比星 45mg/m2/天快速浓注(如果年龄不小于60岁则30mg/m2/天)12mg/m2每天快速浓注13mg/m2每天快速浓注 静脉注射静脉注射静脉注射 D1-D3或D8-D10D1-D3D1-D3
1.2.2．年龄小于60岁的成人的治疗
ⅰ)诱导化疗：
此诱导循环包括按照如下方案给药高剂量阿糖胞苷：
    剂量     途径     天数
    异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D10
Ara-C(阿糖胞苷) 2000mg/m2/天每12小时输液2小时 静脉注射 D1-D6
柔红霉素或阿糖胞苷 60mg/m2/天连续输液24小时3000mg/m2/天每12小时输液1小时 静脉注射静脉注射 D4-D6D1-D6
柔红霉素 45mg/m2每24小时快速浓注 静脉注射 D7-D9
(为了降低中枢神经系统毒性，在肾功能不全的情况下调整阿糖胞苷剂量至肌酸酐廓清)，按照L.E.Damon等(Leukemia 1994；8:535-541),G.L.Phillips等(Blood 1991；77:1492-1435)和G.Smith等(J.Clin.Oncol.1997；15:833-839)。
ⅱ)巩固化疗：
下述循环将重复8次，频率为每4至6周1个循环(按照R.J.Mayer等，N.Engl J.Med.1994；331:896-903):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
阿糖胞苷然后阿糖胞苷 3000mg/m2每隔12小时输液3小时(4个循环)每12小时100mg/m2/天 静脉注射皮下注射 D1,D3,D5D1-D5
柔红霉素 45mg/m2快速浓注(4个循环) 静脉注射 D1
ⅲ)巩固化疗(用大剂量阿糖胞苷)：
下述循环将重复两次,并按照G.L.Phillips等(Blood 1991；77:1429-1435)；S.N.Wolff等(J.Clin.Oncol.1989；7:1260-1267)；R.J.Mayer等(N.Engl J.Med.1994；331:896-903)进行。
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D10
阿糖胞苷 3000mg/m2每12小时输液1小时 静脉注射 D1-D6
柔红霉素 30-45mg/m2/天快速浓注每天一次 静脉注射 D7-D9
1.2.3．60岁以上成人的治疗
可以将要求保护的物质加到如下巩固化疗方案中：
ⅰ)按照R.O.Dilman等(Blood 1991；78:2520-2526),Z.A.Arlin等(Leukemia 1990；4:177-183),P.H.Wiernik等(Blood 1992；79:313-319):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D6
阿糖胞苷 100-200mg/m2连续输液24小时 静脉注射     D1-D5
柔红霉素或米托蒽醌或伊达比星 30-45mg/m2/天快速浓注12mg/m2/天快速浓注12mg/m2/天快速浓注 静脉注射静脉注射静脉注射     D1,D2D1,D2D1,D2
ⅱ)按照R.J.Mayer等(N.Engl.J.Med.194；331:896-903):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D6
阿糖胞苷然后阿糖胞苷 100mg/m2连续输液24小时(4个循环)每12小时100mg/m2 静脉注射皮下注射     D1-D5D1,D5
柔红霉素 45mg/m2/天快速浓注(4个循环) 静脉注射     D1
ⅲ)按照C.A.Linker等(Blood 1993；81:311-318),N.Chao等(Blood 1993；81:319-323)和A.M.Yeager等(N.Eng.J.Med.1986；315:145-147):
此方案包括自身骨髓移植(在D0天进行)：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D-7-D-2
  白消安 1mg/kg每天四次(共16个剂量) 口服 D-7-D-4
依托泊苷 60mg/m2/天输液10小时 静脉注射     D-3
或
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D-9-D-1
白消安 1mg/kg每天四次 口服     D-9-D-6
环磷酰胺 50mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D-5-D-2
ⅳ)在与HLA相合同种异体骨髓移植的情况下，按照：
P.J.Tutscha等，Blood 1987；70:1382-1388,
F.R.Applebaum等，Ann.Int.Med.1984；101:581-588:
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D-7-D-1
白消安 1mg/kg每天四次(共16个剂量) 口服     D-7-D-4
环磷酰胺 60mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D-3-D-2
2/慢性成人白血病
2.1慢性髓细胞性白血病
在成髓细胞期，异黄酮类可以加到由C.A.Koller等(N.Engl.J.Med.1986；315:1433-1438)描述的HU-Mith治疗中：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D15-D19,D22-D26
羟基脲 500mg/天     口服     每天
光神霉素 25μg/kg/天输液2-4小时 静脉注射 3周内每天，然后每周3次
2.2．慢性淋巴细胞性白血病
2.2.1 FCG-CLL方案
异黄酮类可以加入到E.Kimby等(Leuk.Lymphoma 1991；5(suppl.)93-96)和FCGCLL(Blood 1990；75:1422-1425)描述的“脉冲式苯丁酸氮芥”联合形式中：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5，D-8-D12,D15-D22
苯丁酸氮芥或苯丁酸氮芥和泼尼松     0.1mg/kg/天每14天0.4mg/kg/天75mg/天 口服口服口服 每天一次D1D1-D3
2.2.2氟达拉宾-CdA方案
按照H.G.Chun等(J.Clin.Oncol.1991；9:175-188),M.J.Keating等(Blood 1989；74:19-25/J.Clin.Oncol.1991；9:44-49)和A.Saven等(J.Clin.Oncol.1995；13:570-574):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D8(每月一次，6至12个循环)
氟达拉宾或克拉立平(cladibrine) 25-30mg/m2/天输液30分钟[每4周6至12个循环]0.09mg/kg/天连续输液[每28至35天1个循环，1至9个循环(中间值：4个循环)] 静脉注射静脉注射     D1-D5D1-D7
3/淋巴增殖性疾病
3.1何杰金氏病
异黄酮类可以加入到常规治疗何杰金氏淋巴瘤的多化疗方案中：
3.1.1 AVDB方案
按照G.Bonnadonna等(Cancer Clin.Trials 1979；2:217-226)和G.P.Canellos等(N.Engl.J.Med.1993；327:1478-1484):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D15-D18
阿霉素(A) 25mg/m2快速浓注 静脉注射     D1,D15
博来霉素(B) 10U/m2快速浓注 静脉注射     D1,D15
长春碱(V) 6mg/m2快速浓注 静脉注射     D1,D15
达卡巴嗪(D) 375mg/m2快速浓注 静脉注射     D1,D15
此疗程包括6至8个循环，频率为每28天1个循环。
3.1.2 MOPP/ABVD方案
按照G.Bonnadonna等(Ann.Intern.Med.1986；104:739-746)和G.P.Canellos等(N.Engl.J.Med.1993；327:1478-1484):
每28天MOPP方案应与ABVD方案交替进行(参见3.1.1)，且此疗程包括6个循环：MOPP方案：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D8-D11和D14-D17
氮芥(M) 6mg/m2快速浓注 静脉注射 D1,D8
长春新碱(O) 1.4mg/m2快速浓注(无最大值) 静脉注射 D1,D8
丙卡巴肼(P) 100mg/m2/天     口服 D1-D14
泼尼松(P) 40mg/m2/天     口服 D1-D14
3.1.3 Stanford V方案
按照N.L.Bartlett等(J.Clin.Oncol.1995；13:1080-1088):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D15-D19,D22-D26
阿霉素     25mg/m2 静脉注射     D1,D15
长春碱 6mg/m2快速浓注(如果年龄不小于50岁则在循环3中4mg/m2) 静脉注射     D1,D15
氮芥(M) 6mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
长春新碱 1.4mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg)[如果年龄不小于50岁则在循环3中1mg/m2] 静脉注射     D1,D22
博来霉素     5U/m2 静脉注射     D8,D22
依托泊苷     60mg/m2     口服     D15,D16
泼尼松(P)     40mg/m2/天     口服 每周一次(1-9周)
此疗程包括3个循环，频率每28天1个循环。
3.1.4 EVA方案
按照G.P.Canellos等(Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1991；10:273):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
依托泊苷(E) 100mg/m2输液2小时     口服 D1,D2,D3
长春碱(V) 6mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
阿霉素 50mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
此疗程包括6个循环，频率为每28天1个循环。
3.1.5 B-CAVe方案
按照W.G.Harker等(Ann.Intern.Med.1984；101:440-446):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D3
博来霉素(B) 5U/m2快速浓注 静脉注射     D1
罗氮芥(CCNU) 100mg/m2 口服     D1
    阿霉素 60mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
长春碱(Ve) 5mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
此疗程包括8个循环，频率为每28天1个循环。
3.2．非何杰金氏淋巴瘤
3.2.1．恶化程度低的
ⅰ)-CVP方案
-按照C.M.Bagley等(Ann.Intern.Med.1972；76:227-234)和C.S.Portlock等(Blood 1976；47:747-756):
    剂量     途径  天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
环磷酰胺(c) 300-400mg/m2/天     口服 D1,D5
长春新碱(V) 1.4mg/m2快速浓注(最大2mg) 静脉注射 D1
泼尼松(P) 100mg/m2/天     口服 D1-D5
此循环每21天重复至最大反应为止。
ⅱ)-I-COPA方案
-按照R.V.Smalley等(N.Eng.J.Med.1992；327:1336-1341)
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
环磷酰胺(C) 600mg/m2/天 静脉注射    D1
长春新碱(O) 1.2mg/m2快速浓注(最大2mg) 静脉注射    D1
泼尼松(P) 100mg/m2/天 静脉注射 D1-D5
阿霉素(A) 50mg/m2快速浓注 静脉注射    D1
 α干扰素(I)     6MU/m2 肌内注射 D22-D26
此疗程包括8至10个循环，频率为每28天一个循环。
ⅲ)-氟达拉宾-CdA方案
-按照P.Solol-Celigny等(Blood 1994；84(Supp.1):383a)，H.Hoeschster等(Blood 1994；84(Supp.1):564a)和A.C.Kay(J.Clin.Oncol.1992；10:371-377)
    剂量 途径 天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D7
氟达拉宾或氟达拉宾和环磷酰胺 25mg/m2/天输液0.5小时20mg/m2/天600-1000mg/m2/天 静脉注射静脉注射静脉注射     D1-D5D1-D5D1
或克拉屈滨 0.1mg/m2/天输液24小时 静脉注射     D1-D7
对于氟达拉宾，每个循环每隔28天重复，对于克拉屈滨，每隔35天重复每个循环。
3.2.2．中度恶化的
ⅰ)-CHOP或CNOP方案
-按照EM McKelvey等(Cancer 1976；38:1484-1493),J.O.Armitage等(J.Clin.Oncol.1984；2:898-902),S.Paulovsky等(Ann.Oncol.1992；3:205-209)
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
环磷酰胺(C) 750mg/m2/天 静脉注射     D1
阿霉素(H) 50mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
长春新碱(O) 1.4mg/m2快速浓注(最大：2mg) 静脉注射     D1
泼尼松(P) 100mg/m2/天(每天一个剂量)     口服     D1-D5
对于CHOP方案
对于年龄超过60岁的患者，米托蒽醌(N)可以用来代替(CNOP方案)的阿霉素(剂量：12mg/m2，以每循环的D1天静脉内快速浓注方式)。
CHOP或CNOP方案的疗程包括6至8个循环，频率为每21天1个循环。
ⅱ)-MACOP-B方案
-按照P.Klimo等(Ann.Intern.Med.1985；102:596-602)和I.A.Cooper等(J.Clin.Oncol.1994；12:769-778)
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5，D8-D12,D15-D22,D29-D33,D43-D47,D57-D61,D71-D75
甲氨喋呤(M) 100mg/m2快速浓注，然后300mg/m2输液4小时 静脉注射 D8,D36,D64
甲酰四氢叶酸 15mg每日4次     口服 D9,D37,D65
阿霉素(A) 50mg/m2快速浓注 静脉注射 D1,D15,D29,D43,D57,D71
环磷酰胺(c) 350mg/m2快速浓注 静脉注射 D1,D5,D29,D43,D57,D71
长春新碱(O) 1.4mg/m2快速浓注(最大：2mg) 静脉注射 D8,D22,D36,D50,D64,D78
泼尼松(P)     75mg/天     口服 12周内每天
博来霉素(B) 10U/m2快速浓注 静脉注射 D22,D50,D78
此治疗方案延续12周并相应于1个循环。
ⅲ)-VACOP-B方案
按照J.M.Connors等(Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1990,9:254):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D15-D22,D29-D34,D43-D47,D57-D61,D71-D75
依托泊苷(V)     50mg/m2 静脉注射     D15,D43,D71
依托泊苷     100mg/m2     口服 D16,D17,D44,D45,D72,D73
阿霉素(A) 50mg/m2/天快速浓注 静脉注射 D1,D15,D29,D43,D57,D71
环磷酰胺(c) 350mg/m2快速浓注 静脉注射 D8,D22,D36,D50,D64,D78
长春新碱(O) 1.2mg/m2快速浓注 静脉注射 D8,D22,D36,D50,D64,D78
泼尼松(P) 45mg/m2/天 口服 1周内每天1次，此后11周内每天4次
每个循环持续12周。
ⅳ)-m-BACOD/M-BACOD方案
-按照M.A.Shipp等(Ann.Int.Med.1986；140:757-765)和A.T.Skarin等(J.Clin.Oncol.1983；1:91-98)
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D15-D19
甲氨喋呤(m)或(M) 200mg/m2输液4小时3000mg/m2输液4小时 静脉注射静脉注射 D8,D15或D15
甲酰四氢叶酸 10mg/m2每天4次(共6个剂量) 口服 D9,D16或D16
博来霉素(B)     4U/m2快速浓注 静脉注射     D1
阿霉素(A) 45mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
环磷酰胺(C) 600mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
长春新碱(O) 1mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
地塞米松(D)     6mg/m2/天 口服     D3-D5
此疗程包括10个循环，频率为每21天1个循环。
ⅴ)-ProMACE/CytaBOM方案
-按照D.L.Longo等(J.Clin.Oncol.1991；9:25-38):
    剂量 途径 天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12
环磷酰胺(C) 650mg/m2输液0.5小时 静脉注射     D1
阿霉素(A)     25mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
依托泊苷 120mg/m2输液1小时 静脉注射     D1
泼尼松(P)     60mg/天 口服 D1-D14
阿糖胞苷     300mg/m2快速浓注 静脉注射     D8
博来霉素(B)     5U/m2快速浓注 静脉注射     D8
长春新碱(O)     1.4mg/m2快速浓注 静脉注射     D8
甲氨喋呤     120mg/m2快速浓注 静脉注射     D8
甲酰四氢叶酸 25mg/m2每天4次(共4个剂量) 口服     D9
此疗程包括6至8个循环,频率为每14天1个循环。
3.2.3．低或中度恶化
ⅰ)-ESHAP抢救方案
-在复发或一线治疗失败的情况下，按照W.S.Velasquez等(J.Clin.Oncol.1994；12:1169-1176)
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
依托泊苷(E)     40mg/m2输液2小时 静脉注射 D1-D4
甲基泼尼松(S) 500mg/天输液15分钟 静脉注射 D1,D4
阿糖胞苷(HA) 2000mg/m2输液3小时 静脉注射    D5
顺铂(P) 25mg/m2/天快速浓注，连续输液24小时 静脉注射 D1-D4
此疗程包括6个循环，频率为每28天1个循环。
ⅱ)-MINE抢救方案
-在复发或一线治疗失败的情况下，按照F.Cabanillas等(Semin.Oncol.1990；17(Suppl.10):28-33)
    剂量 途径 天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
异环磷酰胺(I) 1330mg/m2输液1小时 静脉注射 D1-D3
巯乙磺酸钠(M) 1330mg/m2异环磷酰胺输液，在每一剂量异环磷酰胺给药后4和8小时，266mg/m2快速浓注 静脉注射 D1-D3
米托蒽醌(M) 8mg/m2输液15分钟 静脉注射 D1
依托泊苷(E) 65mg/m2/天输液1小时 静脉注射 D1-D3
此循环每隔21天重复。
3.3．非何杰金氏淋巴瘤：Burkitt氏淋巴瘤，小细胞淋巴瘤，成淋巴细胞淋巴瘤
3.3.1．Magrath方案
-所要求保护的产物可以按照如下方案与Magrath方案结合：
ⅰ)-循环1
-按照I.T.Magrath等(Blood 1984；63:1102-1111)
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12
阿糖胞苷     30mg/m2 鞘内 D1,D2,D3,D7
环磷酰胺 1200mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
甲氨喋呤 12.5mg/m2(最大：12.5mg) 鞘内     D10
甲氨喋呤 300mg/m2/天输液1小时，然后60mg/m2/小时输液41小时 静脉注射     D10-D11
甲酰四氢叶酸 15mg/m2快速浓注，每天4次(8个连续剂量) 静脉注射 甲氨喋呤给药开始后42小时开始
ⅱ)-循环2至15
-按照I.T.Magrath等(1984，同上)。
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D3,D10-D11
阿糖胞苷     45mg/m2 鞘内 D1、D2(循环2和3),D1(循环4和6)
环磷酰胺(C) 1200mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
阿霉素 40mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
长春新碱 1.4mg/m2快速浓注(最大：2mg) 静脉注射     D1
甲氨喋呤 12.5mg/m2(最大：12.5mg) 鞘内 D3、D10(循环2和3),D10(循环4,5,6)
甲氨喋呤 300mg/m2输液1小时，然后60mg/m2连续输液41小时 静脉注射 D10、D11(循环2和6),D14、D15(循环7-15)
甲酰四氢叶酸 15mg/m2快速浓注，每天4次(8个连续剂量) 静脉注射 甲氨喋呤给药开始后42小时开始
此疗程包括14个循环，频率为每28天1个循环。
3.4 Waldenstrom氏巨球蛋白血症
3.4.1 CVP方案
按照M.A.Dimopoulous等(Blood 1994；83:1452-1459)和C.S.Portlock等(Blood 1 976；47:747-756)描述的CVP方案：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
环磷酰胺(C) 300-400mg/m2/天 口服     D1-D5
长春新碱(V) 1.4mg/m2/天快速浓注(最大：2mg) 静脉注射     D1
泼尼松(P) 100mg/m2/天 口服     D1-D5
此疗程无限期延长(每21天1个循环)。
3.4.2氟达拉宾-CdA方案
按照H.M.Kantarjian等(Blood 1990；75:1928-1931)和M.A.Dinopoulous等(Ann.Intern.Med.1993；118:195-198):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5
氟达拉宾 25-30mg/m2输液0.5小时 静脉注射 D1-D5
或
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D7
克拉屈滨 0.09mg/m2/天连续输液 静脉注射 D1-D7
对于氟达拉宾，此疗程包括6至12个循环，间隔期为28天，对于克拉屈滨，此疗程包括2个循环，间隔期也是28天。
3.5多发性骨髓瘤
3.5.1 MP方案
按照R.Alexanian等(JAMA 1969；208:1680-1685)，A.Belch等(Br.J.Cancer 1988；57:94-99)和F.Mandelli等(N.Engl.J.Med.1990；322:1430-1434):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
美法仑(M)     0.25mg/kg/天 口服     D1-D4
泼尼松(P)     100mg/天 口服     D1-D4
或
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
美法仑(M)     9mg/m2/天 口服     D1-D4
泼尼松(P)     100mg/天 口服     D1-D4
此疗程包括至少12个循环，每4至6周1个循环。
3.5.2 VAD方案
按照B.Barlogie等(N.Engl.J.Med.1984:310:1353-1356):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
长春新碱(V) 0.4mg/天连续输液24小时 静脉注射     D1-D4
阿霉素(A) 9mg/m2/天连续输液24小时 静脉注射     D1-D4
地塞米松(D) 40mg/天 静脉注射 D1-D4,D9-D12,D17-D20
3.5.3 MP-α干扰素方案
按照O.Osterborg等(Blood 1993；81:1428-1434):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
美法仑(M) 0.25mg/kg/天     口服     D1-D4
泼尼松(P) 2mg/kg/天     口服     D1-D4
α干扰素 7MU/m2/天 皮下注射 D1-D5和D22-D26
此疗程包括此循环的无限重复，频率为每42天1个循环。
3.5.4 VCAP或VBAP方案
按照S.E.Salmon等(J.Clin.Oncol.1983；1:453-461):
VCAP方案：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 200-2000mg/m2/天或5-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D1-D5
长春新碱(V) 1mg/m2快速浓注(最大：1.5mg) 静脉注射     D1
阿霉素(A) 30mg/m2快速浓注 静脉注射     D1
泼尼松(P)     60mg/m2/天 口服     D1-D4
环磷酰胺(C)     125mg/m2 口服     D1-D4
VBAP方案：用卡莫司汀(BCNU)代替环磷酰胺，其余相同：
    剂量 途径     天数
    卡莫司汀 30mg/m2输液1小时 静脉注射     D1
C．儿童患有的肿瘤-儿科肿瘤学
异黄酮类也可加入到儿科治疗的综合化疗方案中以便改善抗肿瘤效果，同时借助对克隆形成细胞的收集和调动与降低活性剂量的可能性降低副作用的严重程度。
1/Ewing氏肉瘤/原发性神经外胚层肿瘤
异黄酮类可以引入VCR-Doxo-CY-Ifos-Mesna-E方案(E.D.Berger等，J.Clin.Oncol.1990；8:1514-1524；W.H.Meyer等，J.Clin.Oncol.1992；10:1737-1742):
    剂量     途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D11,D15-D18,D22-D27
长春新碱 2mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg) 静脉注射 D1,D8,D15,D43
阿霉素 30mg/m2/天输液24小时 静脉注射 D1-D3,D43-D45
环磷酰胺 2.2g/m2输液0.5小时 静脉注射     D1,D43
异环磷酰胺 1800mg/m2/天输液1小时 静脉注射 D22-D26,D63-D67
巯乙磺酸钠 360mg/m2输液15分钟，频率为每3小时5个剂量 静脉注射 与环磷酰胺和异环磷酰胺一起给药
依托泊苷 100mg/m2输液1小时 静脉注射 D22-D26,D63-D67
根据肉瘤起初严重性以及反应幅度，此疗程包括6至10个这样的循环。
2/急性儿科成淋巴细胞白血病
2.1．诱导化疗(D1-D30天)
异黄酮类可以加入到推荐的方案中(P.S.Gaynon等，J.Clin.Oncol.，1993,11,2234-2242；J.Pullen等，J.Clin.Oncol.,1993,11:2234-2242；J.Pullen等，J.Clin.Oncol.,1993,11:839-849；V.J.Land等，J.Clin.Oncol.,1994,12:1939-1945):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5和D22-D27和D1,D8,D15和D22
长春新碱 1.5mg/m2快速浓注(最大剂量约2mg) 静脉注射 D1,D8,D15,D22
L-天冬酰胺酶 6000IU/m2 肌内注射 3周内每周3次
泼尼松 60mg/m2，每天3个剂量 口服     D1-D28
柔红霉素 25mg/m2/天输液15分钟 静脉注射 D1,D8,D15和D22
甲氨喋呤 根据年龄 鞘内     D15,D28
阿糖胞苷 根据年龄 鞘内     D1
根据骨髓检查的结果，在治疗方案的第28天向巩固期过渡。
2.2．巩固/维持化疗
异黄酮类可以引入维持方案(P.S.Gaynon等，J.Clin.Oncol.,1993,11,2234-2242；J.Pullen等，J.Clin.Oncol.,1993,11:839-849；V.J.Land等，J.Clin.Oncol.,1994,12:1939-1945)，按照如下方案：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D15-D20和D94-D99,D101-D106,D108-D113,D122-D127
环磷酰胺 1000mg/m2输液0.5小时 静脉注射     D1,D15,D122
L-天冬酰胺酶     6000U/m2 肌内注射 在D97至D122之间每周3次
阿糖胞苷 75mg/m2/天输液15分钟 静脉注射/皮下注射 由D2、D9、D16、D23、D123、D1开始的4天系列
阿霉素 25mg/m2/天输液15分钟 静脉注射     D94,D101,D108
巯基嘌呤 60mg/m2/天 口服 D1-D91,D143至治疗结束
甲氨喋呤 20mg/m2/天 口服 在D36至D72以及D143至治疗结束，每周一次
泼尼松 40mg/m2/天(每天分为3个剂量) 口服 在D143至治疗结束每月连续5天
硫鸟嘌呤 60mg/m2/天 口服     D122-D135
长春新碱 1.5mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg) 静脉注射 D94,D101,D108，然后在D143至治疗结束每月一次
甲氨喋呤 根据年龄 鞘内 D1,D8,D15,D22,D123,D130，然后在D143至治疗结束3个月一次
3/急性儿科髓细胞性白血病
异黄酮类可以按照如下方案加入到诱导和巩固/维持方案中：
3.1．诱导化疗
按照Y.Ravindranath等，J.Clin.Oncol.1991,9:572-580；M.E.Nesbit等，J.Clin.Oncol.1994,12:127-135；R.J.Wells等，J.Clin.Oncol.1994,12:2367-2377:
    剂量     途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D10-D13
阿糖胞苷 根据年龄     鞘内     D1
柔红霉素 20mg/m2/天输液24小时 静脉注射 D1-D4,D10-D13
阿糖胞苷 200mg/m2/天输液24小时 静脉注射 D1-D4,D10-D13
硫鸟嘌呤 100mg/m2/天，每天分为两个剂量     口服 D1-D4,D10-D13
依托泊苷 100mg/m2/天输液24小时 静脉注射 D1-D4,D10-D13
地塞米松 6mg/m2,每天分为3个剂量 静脉注射/口服 D1-D4,D10-D13
此循环从D28开始重复。
3.2．巩固/维持化疗
按照Y.Ravidranath等，J.Clin.Oncol.1991,9:572-580；M.E.Nesbit等，J.Clin.Oncol.1994,12:127-135；R.J.Wells等，J.Clin.Oncol.1994,12:2367-2377:
    剂量 途径     天数
阿糖胞苷     根据年龄 鞘内 D1,D28,D56
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D13,D28-D33,D56-D61,D89-D94
阿糖胞苷 3000mg/m2每12小时输液3小时 静脉注射 D1-D2,及D8-D9
L-天冬酰氨酶 阿糖胞苷用药3小时后6000IU/m2 肌内注射     D2,D9
长春新碱 1.5mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg) 静脉注射     D28,D56
硫鸟嘌呤 75mg/m2/天 口服     D28-D84
阿糖胞苷 25mg/m2/天快速浓注 静脉注射 D28-D31,D56-D59
环磷酰胺 75mg/m2/天输液0.5小时 静脉注射 D28-D31,D56-D59
阿糖胞苷 25mg/m2/天快速浓注 皮下注射/静脉注射     D89-D93
硫鸟嘌呤 50mg/m2/天 口服     D89-D93
依托泊苷 100mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D89,D92
地塞米松     2mg/m2/天 口服     D89-D92
柔红霉素 30mg/m2输液15分钟 静脉注射     D89
4/儿科何杰金氏病
按照E.A.Gehan等描述，异黄酮类可以加入到MOPP-ABVD方案中(Cancer 1990；65:1429-1437),S.P.Hunger等(J.Clin.Oncol.1994；12:2160-2166)和M.M.Hudson等(J.Clin.Oncol.1993；11:100-108):
    剂量 途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5和D8-D12
氮芥(M)     6mg/m2快速浓注 静脉注射    D1,D8
长春新碱(O) 1.5mg/m2快速浓注(最大2mg) 静脉注射    D1,D8
丙卡巴肼(P)     100mg/m2/天 口服    D1-D14
泼尼松(P) 40mg/m2/天(每天分为3个剂量) 口服    D1-D14
阿霉素(A) 25mg/m2/天输液15分钟 静脉注射    D29,D43
博来霉素(B)     10U/m2输液15分钟 静脉注射    D29,D43
长春碱(V) 6mg/m2快速浓注(最大2mg) 静脉注射    D29,D43
达卡巴嗪(D) 375mg/m2输液15分钟 静脉注射    D29,D43
此循环应以每8周1个循环的频率重复6次，此疗程包括6个循环。
如果要进行自体骨髓移植(自身移植物)，可以按照如下方案(其中同种异基因移植在D0天发生)使用R.Chopra等(Blood 1993；81:1137-1145),C.Wheeler等(J.Clin.Oncol.1990；8:648-656)和R.J.Jones等(J.Clin.Oncol.1990,8:527-537)所述CVB方法进行：
    剂量 途径     天数
    异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D-7,D-1
    环磷酰胺 1800mg/m2/天，1小时输液2次 静脉注射 D-7,D-6,D-5,D-4
卡莫司汀(BCNU) 112mg/m2/天输液0.5小时 静脉注射 D-7,D-6,D-5,D-4
    依托泊苷 500mg/m2/天，1小时输液2次 静脉注射 D-7,D-6,D-5,D-4
5/儿科成淋巴细胞淋巴瘤
异黄酮类也可以与诱导化疗方案(A.T.Meadows等,J.Clin.Oncol.1989,7:92-99；C.Patte等，Med.Ped.Oncol.1992,20:105-113和A.Reiter等，J.Clin.Oncol.1995,13:359-372)及维持化疗方案结合：
5.1诱导化疗
    剂量     途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D17-D22,D24-D29
环磷酰胺 1200mg/m2输液0.5小时 静脉注射     D1
阿糖胞苷     根据年龄     鞘内     D1
长春新碱 1.5mg/m2快速浓注(最大2mg) 静脉注射 D3,D10,D17,D24
泼尼松 60mg/m2/天，每天分为3个剂量     口服     D3-D28
柔红霉素 60mg/m2输液15分钟 静脉注射     D17
L-天冬酰氨酶 6000U/m2/天输液15分钟 肌内注射 D17-D35，每周3次
甲氨喋呤     根据年龄     鞘内     D17,D-31
5.2维持化疗：
按照如下方案：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D15-D20,D29-D34
环磷酰胺 1000mg/m2输液0.5小时 静脉注射     D1
长春新碱 1.5mg/m2快速浓注(最大2mg) 口服 D1,D5(从循环2至10)
甲氨喋呤 300mg/m2/天(60％输液15分钟及40％输液4小时) 静脉注射     D15
甲酰四氢叶酸 10mg/m2/每4小时 口服     D16
柔红霉素 30mg/m2输液0.5小时 静脉注射     D29
甲氨喋呤     根据年龄 鞘内 D1,D8,D15(循环1)，然后每月一次(循环2至10)
此疗程包括10个循环。
6/儿科成神经细胞瘤
采用R.P.Castleberry等(J.Clin.Oncol.1992；10:1299-1304),A.Garaventa等(J.Clin.Oncol.1993；11:1770-1779)和D.C.West等(J.Clin.Oncol.1992；11:84-90)推荐的综合化疗方案Doxo-E-Cy-Pt:
    剂量     途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D28-D35,D58-D65
阿霉素 25mg/m2/天输液15分钟 静脉注射 D2,D30,D58
依托泊苷 100mg/m2输液1小时 口服/鼻内、胃 D2,D5,D30,D33,D58,D61
环磷酰胺 1000mg/m2输液0.5小时 静脉注射 D3,D4,D31,D32,D59,D60
顺铂 60mg/m2输液6小时 静脉注射 D1,D28,D56
9周后进行对治疗反应的评价以便确定是否采取手术切除、放疗或新的化疗。
7/儿科骨肉瘤
异黄酮类可以加入到如M.Hudson等(J.Clin.Oncol.1990；8:1988-1997),P.A.Meyers(J.Clin.Oncol.1992；10:5-15)和V.H.C.Bramwell等(J.Clin.Oncol.1992；10:1579-1591)描述的Doxo-Pt-Mtx-Lcv方案中：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D21-D26,D28-D33
阿霉素 25mg/m2/天输液24小时 静脉注射 D1-D3
顺铂 120mg/m2输液6小时 静脉注射     D1
甲氨喋呤 12mg/m2/天输液1小时 静脉注射     D21,D28
甲酰四氢叶酸 每6小时100mg/m2     口服     D22,D29
8/儿科横纹肌肉瘤
Vcr-Dact-CY-Mesna方案(H.Maurer等，Cancer 1993；71:1904-1922和L.R.Mandell等，Oncology 1993；7:71-83)可以包括异黄酮类的静脉内输液，方案如下：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,D22-D27,D43-D47
长春新碱 1.5mg/m2/天快速浓注(最大2mg) 静脉注射 D1,D8,D15,D22,D29,D36,D43,D50和D57
放线菌素D  0.015mg/kg快速浓注(每天最大剂量：0.5mg) 静脉注射 D1-D5,D22-D27,D43-D47
环磷酰胺 2.2g/m2输液1小时 静脉注射 D1,D22,D43
巯乙磺酸钠 360mg/m2输液1小时，每3小时5个剂量 静脉注射 D1,D22,D43
在治疗的第9周末评价效果以决定随后的治疗(手术、放疗，继续化疗)。
9/儿童体内的Wilm氏肿瘤
在G.J.D＇Angio等(Cancer,1989；64:349-360)和D.M.Green等(J.Clin.Oncol.1993；11:91-95)描述的Vcr-Dact方案中：
    剂量     途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射 D1-D5,D8-D12,然后每周
长春新碱 2mg/m2快速浓注(最大剂量：2mg) 静脉注射 D7，然后每周
放线菌素D  0.045mg/kg快速浓注(P≤30kg)，1.35mg/m2(P＞30kg)，(最大剂量：3mg) 静脉注射 D1，然后每3周
此方案在手术切除后开始。
在自体骨髓移植(自身移植)情况下，按照A.Garaventar等(Med.Pediatr.Oncol.1994；22:11-14),E-Thio-Cy方案可以修改如下：
    剂量 途径     天数
异黄酮类 100-200mg/m2/天或2-50mg/kg/天输液1小时 静脉注射     D-8-D-1
依托泊苷 1800mg/m2(输液24小时) 静脉注射     D-8
噻替派 300mg/m2/天输液2小时 静脉注射  D-7,D-6,D-5
环磷酰胺 50mg/kg/天输液1小时 静脉注射  D-4,D-3,D-2,D-1
骨髓移植在D0天进行。

Claims (8)

1．对肿瘤中克隆形成细胞的增殖具有活性的组合物，其中含有治疗有效量的异黄酮类或色酮类型的类似化合物。
2．权利要求1的组合物，其中异黄酮类选自下式化合物：
Figure A9980954700021
其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷氧基、其中R7是C1-C4烷基的-OCOR7基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可以形成亚甲二氧基，
R5选自H、OH、C1-C4烷氧基、O-葡糖基和环己基，
R6选自环己基、苯基和被选自H、OH和C1-C4烷氧基的基团取代1至3次的苯基，而 表示双键或者单键。
3．权利要求2的组合物，其中异黄酮类选自金雀异黄素，大豆黄素和鸡豆黄素。
4．异黄酮类或色酮类型的类似化合物在制备用于干扰在借助至少一种细胞毒试剂治疗肿瘤期间肿瘤中克隆形成细胞生成的药物方面的用途。
5．下式的化合物在制备用来干扰在借助至少一种细胞毒试剂治疗肿瘤期间肿瘤中克隆形成细胞生成的药物方面的用途：其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H、OH、C1-C4烷氧基、其中R7是C1-C4烷基的-OCOR7基团，取代基R1、R2、R3或R4中的至少一个不是H，而R2和R3一起可以形成亚甲二氧基，
R5选自H、OH、C1-C4烷氧基、O-葡糖基和环己基，
R6选自环己基、苯基和被选自H、OH和C1-C4烷氧基的基团取代1至3次的苯基，而 表示双键或者单键。
6．权利要求5的用途，其中式Ⅰ化合物选自金雀异黄素，大豆黄素和鸡豆黄素。
7．用至少一种细胞毒试剂对患者体内的肿瘤进行化疗的方法，该方法包括在用此细胞毒试剂治疗期间给药治疗有效量的异黄酮类或色酮类型的类似物。
8．权利要求7的方法，其中异黄酮类或色酮类型的类似物在化疗初始时刻和在每个化疗循环开始时给药。
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