EP1096929A1 - Composition therapeutique a base d'isoflavono des destinee a etre utilisee dans le traitement des tumeurs par des agents cytotoxiques - Google Patents

Composition therapeutique a base d'isoflavono des destinee a etre utilisee dans le traitement des tumeurs par des agents cytotoxiques

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Publication number
EP1096929A1
EP1096929A1 EP99929481A EP99929481A EP1096929A1 EP 1096929 A1 EP1096929 A1 EP 1096929A1 EP 99929481 A EP99929481 A EP 99929481A EP 99929481 A EP99929481 A EP 99929481A EP 1096929 A1 EP1096929 A1 EP 1096929A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
treatment
protocol
chosen
oncol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99929481A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Francis Univ. de Bruxelles Fac.Médecine DARRO
Robert Univ. de Bruxelles Fac. Médicine KISS
Armand Frydman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon France SAS
Original Assignee
Laboratoire L Lafon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire L Lafon SA filed Critical Laboratoire L Lafon SA
Publication of EP1096929A1 publication Critical patent/EP1096929A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the use of isoflavonoid type compounds in the treatment of cancers with cytotoxic agents.
  • Cancer is a disorder of the somatic genes in which genetic dysfunctions are amplified as the tumor process progresses from the precancerous lesion to that of malignant transformation, the cancerous tumor becoming metastatic and often resistant to drugs. cytotoxic.
  • the inventors are interested in a different approach.
  • the objective sought was to make the population of tumor cells more sensitive to the benchmark anticancer treatments in order to achieve a double benefit: 1) increase the cytotoxic activity therefore the efficiency and
  • a subject of the present invention is therefore the use in the treatment of cancers with at least one antitumor chosen from cytotoxic agents, of a compound having an activity on the proliferation of clonogenic cells, chosen from isoflavonoids and analogous compounds of the type chromone and in particular the compounds of formula:
  • - RR 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, an aikoxy group in C ⁇ C, a group -OCOR 7 , R 7 being an alkyl group in 0, -0 4 , at least one of the substituents R 1 ( R 2 , R 3 or R 4 being other than H and R 2 and R 3 which can together form a methylenedioxy group, R 5 is chosen from H, OH, a C r C 4 aikoxy group, an O-glycosyl group, and a cyclohexyl group,
  • R 6 is chosen from a cyclohexyl group, a phenyl group and a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH and an aikoxy group at 0, -0 4 , - and denotes either a double bond, or a simple bond.
  • a preferred class of compounds of formula I are those in which R ⁇ is chosen from the phenyl, 4-hydroxyphenyl group and the 4- (0, -0 4 alkoxy) phenyl groups.
  • Cytotoxic agents can be used at their usual dose and in this case their effectiveness is improved, or at lower doses given the increase in their anti-tumor efficacy if the objective sought is first to improve tolerance from patient to treatment.
  • the subject of the present invention is also a composition having an activity on the proliferation of clonogenic cells by interfering with the generation of clonogenic cells, either by stimulation of proliferation and recruitment, or by inhibition of proliferation, comprising a therapeutically effective amount of an isoflavonoid or an analogous compound of the chromone type, and in particular of a compound chosen from the compounds of formula:
  • - R ,, R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, an aikoxy group at 0, -0 4 , a group -OCOR 7 , R 7 being an alkyl group in C, -C 4l at least one of the substituents R ,, R 2 , R 3 or R 4 being other than H and R 2 and R 3 may together form a methylenedioxy group, - R s is chosen from H, OH, a C 1 -C 4 aikoxy group, an O-glycosyl group, and a cyclohexyl group,
  • - R ⁇ is chosen from a cyclohexyl group, a phenyl group and a phenyl group 1 to 3 times substituted with groups chosen from H, OH and a C 1 -C 4 aikoxy group )
  • the present invention also relates to the use of an isoflavonoid, in particular of a compound of formula I as defined above, for the manufacture of a medicament intended to interfere (by induction or inhibition) with the generation of clonogenic cells in tumors when treated with at least one cytotoxic agent.
  • isoflavonoids and in particular the compounds of formula I can be administered at the start of chemotherapeutic treatments either at once or over several days at the start of these treatments (for example for 5 to 7 days) and, depending on the chemotherapy protocol, at the start of each treatment cycle (for example for 2 to 5 days) during each course.
  • Isoflavonoids and in particular the compounds of formula I are advantageously administered by infusion (generally in 1 to 3 hours) at doses of 5 to 50 mg / kg / day or 200 to 2000 mg / m 2 / day.
  • isoflavonoids should be administered in such a way that the tissue concentrations obtained are the highest that can be envisaged.
  • the intravenous route is to be preferred using:
  • lyocs for oral or perlingual absorption
  • instant or delayed release tablets for oral solutions, suspensions, granules, capsules, etc.
  • the compounds of formula (I) are for the majority of compounds of natural origin or are derivatives of compounds of natural origin. As examples, we can cite: - genistein,
  • Cytotoxic agents can be chosen from: i) intercalating agents, in particular doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, epirubicin, idarubicin, zorubicin, aclarubicin, pirarubicin, acridin, mitoxanthrone, l actinomycin D, eptilinium acetate; ii) alkylating agents chosen from platinum derivatives (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, etc.), iii) a compound chosen from other groups of alkylating agents:
  • BCNU carmustine
  • CCNU lamelonine
  • fotemustine fotemustine
  • streptozotocin
  • - ethyleneimines altretamine, triethylene-thiophosphoramide, iv) a compound chosen from other groups of anti-metabolic agents: - antifolics: methotrexate, raltitrexed,
  • - antipurics purinethol, thioguanine, pentostatin, cladribine
  • vinca-alkaloids disorganizing the mitotic spindle: vincristine, vinblastine, vinguerine, navelbine
  • a splitting agent, fragmenting DNA such as bleomycin, vii) one of the following compounds; plicamycin, Asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) an anti-cancer progestin steroid: medroxy-progesterone, megestrol, ix) an anti-cancer estrogenic steroid: diethylstilbestrol; tetrasodium fosfestrol, x) an anti-estrogen: tamoxifen, droloxifene, raloxifene, amino-gluthetimide, xi) a steroid antiandrogen (ex cyproterone) or a nonsteroidal antiandrogen (flutamide, nilut
  • the compounds of formula I can be combined with any treatment with major cytotoxic agents used in multidrug therapy for solid tumors such as: - doxorubicin
  • oxazophorin alkylating agents cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan
  • mitomycin C - anti-metabolites such as methotrexate, 5-FU, Ara-C, capecitabine
  • vinca alkaloids vincristine, vinblastine, vindesine, navelbine
  • taxoids paclitaxel, docetaxel
  • epipodophyllotoxin derivatives etoposide, teniposide
  • the compounds of formula I can be combined with treatment with the major cytotoxic agents used in oncohematology for the treatment of blood cancers:
  • cyclophosphamide mechlorethamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, etoposide, doxorubicin, daunorubicin;
  • methotrexate methotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicin, daunorubicin, L-asparaginase;
  • a cell is considered clonogenic if it has the capacity to proliferate and to give rise to a cell colony.
  • the “human tumor stem cells” or “human tumor stem cells” are the cells which are at the origin of the neoplastic cells which constitute a given tumor. These tumor stem cells are responsible for the recurrence processes observable after surgical resection of the primary tumors and are also responsible for the formation of metastases. At the level of a tumor or of a tumor cell line, these clonogenic stem cells differ from the other cells of the tumor or of the neoplastic cell line considered, by the fact that they retain their capacity to proliferate in the absence of any solid support.
  • the tumor cells are cultured on a semi-solid support constituted by agar. Only cells which do not require solid support for their growth (ie very tumorigenic cells called “anchorage-independent cells” by Ml Dawson et al., Cancer Res. 1995; 55: 4446-4451; also called clonogenic cells with reference to “clonal growth”) are capable of growing on such an agar-based support. Indeed, on such a medium, normal cells - which are growing in "adherent mode"("anchorage-dependentcells" according to the terminology of Ml Dawson) - such as fibroblasts, do not survive.
  • the tumor cell lines studied are maintained in culture in 25 cm 2 falcon dishes. They are then trypsinized and the cells well dissociated from each other. The percentage of living cells is determined after staining with trypan blue.
  • a cell suspension at a concentration of 5.10 4 to 15.10 "cells / ml (depending on the cell type considered) is prepared in a 0.3% agar solution. Then 200 ⁇ l of this suspension are sown in petri dishes 35 mm in diameter, in which are deposited 3 ml of a base layer consisting of a 0.5% agar solution. The 200 ⁇ l of cell suspension are in turn covered with 1.8 ml of an upper layer consisting of a 0.3% agar solution.
  • the dishes are then placed in an incubator at 37 ° C, 5% CO 2 and 70% humidity until treatment. This is carried out approximately 1 to 2 hours after seeding.
  • the test compounds are prepared at a concentration 100 times greater than the desired concentration and 50 ⁇ l of these treating solutions are deposited on the upper agar layer of the corresponding boxes. the final concentration of the tested products is 10 "5 , 10 " 7 and 10 “9 M.
  • the dishes are then kept for 21 days in the incubator.
  • the dishes are treated by depositing on the upper layer 100 ⁇ l of a solution of MTT (bromide of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazoiinium) at 1 mg / ml prepared with RPMI 1640 medium for 3 h at 37 ° C. After this time, the cell colonies are fixed by adding 2 ml of formalin per dish. After 24 hours of fixation, the formalin is evaporated and the number of colored cell colonies, therefore made up of metabolically active cells, and whose surface is greater than 100 ⁇ m 2 is determined using an inverted microscope.
  • MTT bromide of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazoiinium
  • the average number of clonogenic cell clones determined for each experimental condition studied is expressed as a percentage relative to the average number of clonogenic cell clones counted in the control condition and set equal to 100%. These values, expressed as a percentage relative to the control condition, are recorded in Table I.
  • genistein can:
  • MCF7 cell line at concentrations of 10 "5 M and 10 " 7 M).
  • the principle of the MTT test is based on the mitochondrial reduction by the metabolically active living cells of the product MTT (bromide of 3- (4,5-dimethylthiazol-2- yl) -2.5 diphenyltetrazolium) yellow in color, a blue product, formazan.
  • the quantity of formazan thus obtained is directly proportional to the quantity of living cells present in the culture well (s). This quantity of formazan is measured by spectrophotometry.
  • the cell lines are maintained in monolayer culture at 37 ° C. in closed-cap culture dishes containing MEM 25 MM HEPES base medium.
  • FCS Fetal Calf Serum
  • the 12 human cancer cell lines that were used were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). These 12 cell lines are:
  • A549 (ATCC code: CCL-185) and A-427 (ATCC code: HTB-53) which are two non-small cell lung cancers,
  • 100 ⁇ l of a cell suspension containing 20,000 to 50,000 (depending on the cell type used) cells / ml of culture medium are seeded in 96-well multi-well plates with a flat bottom and are incubated at 37 ° C, below atmosphere comprising 5% CO2 and 70% humidity. After 24 hours of incubation, the culture medium is replaced by 100 ⁇ l of fresh medium containing either the various compounds to be tested at concentrations varying from 10 -5 to 10 -10 M or the solvent used for setting solution of the products to be tested (control condition).
  • the culture medium is replaced by 100 ⁇ l of a yellowish solution of MTT dissolved at a rate of 1 mg / ml in RPMI 1640.
  • the microplates are incubated for 3 hours at 37 ° C then centrifuged for
  • the results of the average optical density expressed as a percentage relative to the average optical density measured in the control condition (posed equal to 100%), will be given in Table II, obtained with an isoflavonoid: genistein, on the 5 tumor cell lines U-87MG, J82, HCT-
  • Genistein has a weak anti-tumor power. This non-cytotoxic product induces, when this is the case, an inhibition of the overall cell proliferation of these lines only at the concentration of 10 "5 M and this inhibition does not exceed 20%. At the other concentrations tested, only a few marginal effects can be highlighted.
  • the evaluation of the maximum tolerated dose was carried out in B6D2F1 / Jico mice aged 4 to 6 weeks.
  • the compounds were administered intraperitoneally at increasing doses ranging from 2.5 to 160 mg / kg.
  • the value of the DMT (expressed in mg / kg) is determined from the observation of the survival rate of the animals over a period of 14 days after a single administration of the product considered. The weight evolution of the animals is also monitored during this period. When the value of the DMT is greater than 160 mg / kg, the value of the DMT is assimilated to 160 mg / kg by default.
  • Genistein is associated by default with a DMT equal to 160 mg / kg. This result suggests that the products of the isoflavonoid family do not exhibit any toxicity. direct and can be used at high tissue concentrations, therefore at high dosages.
  • MXT-HS - Hormone-sensitive MXT murine mammary adenocarcinoma
  • cytotoxic agents such as cyclophosphamide, etoposide, doxorubicin or vincristine.
  • the control condition is represented by a batch of 9 mice to which is administered for 5 consecutive weeks and at the rate of 5 administrations. (Monday, Tuesday, Wednesday, Thursday and Friday) per week a volume of 0.2 ml of physiological saline containing the solvent used to dissolve the various compounds of formula (I) used.
  • mice 0- the survival rate of mice.
  • This survival rate was calculated as a T / C ratio:
  • This ratio represents the average survival time of the median mouse in the batch of treated mice compared to the average survival time of the median mouse in the batch of control mice.
  • a molecule induces a significant increase (P ⁇ 0.05) in the survival of animals when the T / C index exceeds 130%.
  • it has a toxic effect when this T / C value is less than 70%.
  • ii) - Tumor growth by measuring twice a week (Monday and Friday) the surface of grafted MXT-HS and P388 tumors. This area is calculated by taking the product of the value of the two largest perpendicular axes of the tumor. The value of these axes is measured using a caliper.
  • the model of hormone-sensitive murine mammary adenocarcinoma MXT (MXT-HS) grafted on B6D2F1 / Jlco mice aged from 4 to 6 weeks is a model derived from the milk ducts of the mammary gland (Watson C. et al. Cancer Res. 1977; 37: 3344- ⁇ 8).
  • results obtained using genistein will be given either alone or in combination with cytotoxic agents.
  • Genistein is administered alone.
  • the first injection of the product is carried out on the seventh day post-transplant (D7) for four consecutive weeks at a rate of 5 injections per week (Monday, Tuesday, Wednesday, Thursday and Friday) and at a dose of 20 mg / kg.
  • Cyclophosphamide (CPA) is given alone.
  • the first injection of the product is made on the fourteenth day post-transplant (D14) for three consecutive weeks at the rate of 3 injections per week (Monday, Wednesday and Friday) and at a dose of 10 mg / kg.
  • Vincristine (VCR) is administered alone.
  • the first injection of the product is made on the fourteenth day post-transplant (D14) for three consecutive weeks at the rate of 3 injections per week (Monday, Wednesday and Friday) and at a dose of 0.63 mg / kg.
  • ETO Etoposide
  • D14 fourteenth day post-transplant
  • Genistein is co-administered with cyclophosphamide.
  • the first injection of genistein is carried out on the seventh day post-transplant (D7) for four consecutive weeks at the rate of 5 injections per week (Monday, Tuesday, Wednesday, Thursday and Friday) at a dose of 20 mg / kg and the first injection of cyclophosphamide is given on the fourteenth day post-transplant (D14) for three consecutive weeks at the rate of 3 injections per week (Monday, Wednesday and Friday) at a dose of 10 mg / kg.
  • Genistein is co-administered with vincristine.
  • the first injection of genistein is carried out on the seventh day post-transplant (D7) for four consecutive weeks at the rate of 5 injections per week (Monday, Tuesday, Wednesday, Thursday and Friday) at a dose of 20 mg / kg and the first injection of vincristine is performed on the fourteenth day post-transplant (D14) for three consecutive weeks at the rate of 3 injections per week (Monday, Wednesday and Friday) at a dose of 0.63 mg / kg.
  • Genistein is co-administered with etoposide.
  • the first injection of genistein is carried out on the seventh day post-transplant (D7) for four consecutive weeks at the rate of 5 injections per week (Monday, Tuesday, Wednesday, Thursday and Friday) at a dose of 20 mg / kg and the first injection of etoposide is given on the fourteenth day post-transplant (D14) for three consecutive weeks at the rate of 3 injections per week (Monday, Wednesday and Friday) at a dose of 10 mg / kg.
  • CDF1 mice aged 4 to 6 weeks are grafted with a piece of tumor P388 (from a tumor bank maintained in the laboratory) subcutaneously in the right flank on day D0.
  • P388 from a tumor bank maintained in the laboratory
  • Genistein is administered alone.
  • the first injection of the product is made on the fifth day post-transplant (D5) at the rate of 5 injections per week (Monday, Tuesday, Wednesday, Thursday and Friday) for five consecutive weeks and at a dose of 40 mg / kg.
  • Vincristine (VCR) is administered alone.
  • the first injection of the product is made on the fifth day post-transplant (D5) at the rate of 3 injections per week (Monday, Wednesday and Friday) for three consecutive weeks and at a dose of 0.63 mg / kg.
  • Treatment 3 Genistein is co-administered with vincristine.
  • the first injection of genistein is carried out on the fifth day post-transplant (D5) at the rate of 5 injections per week (Monday, Tuesday, Wednesday, Thursday and Friday) for five consecutive weeks at a dose of 40 mg / kg and the first injection of vincristine is given on the fifth day post-transplant (D5) at the rate of 3 injections per week (Monday, Wednesday and Friday) for three consecutive weeks at a dose of 0.63 mg / kg.
  • each cycle is repeated every 21 days and the treatment includes 6 cycles.
  • the course of treatment may include repeating this 4-week cycle.
  • the treatment including the repetition of this cycle every 21 days.
  • each cycle is repeated every 21 days and the treatment has 4 cycles.
  • each cycle is repeated every 28 days until the diagnosis of a new progression of the disease.
  • this treatment is to be repeated every 28 days until the diagnosis of disease progression.
  • the treatment has two cycles spaced 21 days apart and then requires an evaluation.
  • Isoflavonoid infusions can also be used to treat metastatic breast cancer when a taxoid is used, for example:
  • This cycle is repeated every 21 days until a new progression of the disease is diagnosed.
  • This cycle is repeated every 21 days for a cure of 2 cycles or until the onset of disease progression.
  • this cycle is repeated every 21 to 28 days and the treatment has 8 cycles.
  • paclitaxel protocol isoflavonoids can be added to the paclitaxel protocol as described by W.P. Me Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989; 111: 273 - 279):
  • the treatment comprising two of these cycles, spaced 28 days apart (with evaluation at the end).
  • isoflavonoids can be added to the second-line protocol, based on topotecan:
  • the treatment comprising two cycles, spaced 21 days apart (with evaluation the outcome)
  • isoflavonoids may be associated with the protocol described by H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987; 3: 36-44):
  • isoflavonoids can also be combined with the CAV (or VAC) protocol according to the following scheme:
  • the treatment including the repetition of this cycle every 21 days.
  • the treatment including the repetition of this cycle every 21 or 28 days.
  • the treatment comprising 3 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 days. ° / Ca ncers of the bladder ie
  • isoflavonoids can be combined with the CISCA2 protocol (also called PAC)
  • the cure comprising 1 to 6 cycles repeated at the rate of 1 cycle every 4 weeks.
  • the treatment comprising two cycles, at the rate of 1 cycle every 3 weeks.
  • Isoflavonoids can be introduced into a protocol such as the CYVADIC protocol: - according to H. M. Pinedo et al. (Cancer 1984; 53: 1825):
  • the cure comprising 4 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 or 28 days.
  • isoflavonoids can be introduced into the protocol described by M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993; 71: 3601- 3604):
  • the treatment comprising two cycles spaced 28 days apart.
  • nephroblastoma isoflavonoids can be introduced into the DAVE protocol:
  • this protocol or its variant epirubicin replacing doxorubicin may be used according to the following scheme:
  • the bolus treatment with 5-FU being repeated each week after the induction phase D, - D 5 , for .52 weeks; that by an isoflavonoid being repeated on the same rhythm, the day of the bolus of 5-FU then the 2 following days.
  • the treatment comprising two cycles, spaced 42 days apart. 3 ° / Kaposi sarcomas
  • the treatment comprising two cycles repeated 28 days apart before evaluating the effects.
  • the treatment comprising two cycles repeated 28 days apart before evaluating the effects.
  • the cure comprising 4 cycles at the rate of 1 cycle every 21 days.
  • the treatment comprising two cycles repeated every 28 days.
  • pancreatic adeno-carcinoma isoflavonoids can be associated with gemcitabine treatment, according to the protocol of M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14: 473)
  • Acute lymphoblastic leukemia 1.1. Acute lymphoblastic leukemia:
  • Isoflavonoids can be added to Linker's protocols - Induction chemotherapy and Consolidation chemotherapy. (see C.A. Linker et al. Blood 1987; 69: 1242-1248 and C.A. Linker et al. Blood 1991; 78: 2814-2822) according to the following diagrams:
  • Phase 2 of the induction can be carried out as follows
  • Isoflavonoids can be added, according to the scheme below, to the treatment incorporating the standard dose of cytarabine previously described by R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991; 78: 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990; 4: 177-183) and P.H. Wiernik et al. (Blood 1992; 79: 313-319):
  • This induction cycle incorporates the administration of high-dose cytarabine according to the following scheme:
  • the substances claimed may be added to the following consolidation chemotherapy protocols: i) according to RO Dilman et al. (Blood 1991; 78; 2520-2526), ZA Arlin et al. (Leukemia 1990; 4: 177-183), PH Wiernik et al. (Blood1992; 79: 313-319):
  • This protocol includes an autologous bone marrow transplant
  • isoflavonoids can be added to the HU-Mith treatment, described by C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986; 315: 1433-1438):
  • Isoflavonoids can be added to the "pulsed chlorambucil" combinations as described by E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991; 5 (SuppI.) 93-96) and by the FCGCLL (Blood 1990; 75: 1422-1425):
  • Isoflavonoids can be incorporated into the chemotherapy protocols conventionally used for the treatment of Hodgkin's lymphoma:
  • the MOPP protocol must be alternated with the ABVD protocol (see ⁇ 3.1.1) every 28 days and the treatment includes 6 cycles:
  • the treatment comprising 3 cycles at the rate of 1 cycle every 28 days.
  • the treatment comprising 6 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days.
  • the treatment includes 8 to 10 cycles, one cycle every 28 days.
  • each cycle is repeated every 28 days; for cladribine, each cycle is repeated every 35 days. .2.2. intermediate malignancy grade
  • Mitoxantrone can be used to replace (CNOP protocol) doxorubicin in patients over 60 years of age (dose: 12 mg / m 2 bolus i; v. On day D1 of each cycle).
  • the cure by the CHOP or CNOP protocol includes 6 to 8 cycles at the rate of 1 cycle every 21 days.
  • This treatment protocol is spread over 12 weeks and corresponds to 1 cycle.
  • the treatment comprising 10 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 days.
  • the cure comprising 6 to 8 cycles, at the rate of 1 cycle every 14 days.
  • the treatment comprising 6 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days.
  • Non-Hodgkin's lymphomas Burkitt's lymphoma, small cell lymphoma, iymphobiastic lymphoma.
  • the treatment comprising 14 cycles, one cycle every 28 days.
  • the treatment comprising 6 to 12 cycles spaced 28 days apart in the case of fludarabine and 2 cycles spaced 28 days apart also in the case of the cladribine.
  • VCAP or VBAP protocol according to SE Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983; 1: 453-461) VCAP protocol:
  • VBAP protocol cyclophosphamide is replaced by carmustine (BCNU), the rest being identical:
  • Isoflavonoids can also be incorporated into polychemotherapy protocols for the treatment of pediatric tumors in order to improve antitumor efficacy while reducing the severity of side effects thanks to the action on the recruitment and mobilization of clonogenic cells and the possibility of reducing active doses.
  • Ewing's sarcoma Primary neuroectodermal tumor
  • Isoflavonoids can be introduced into the VCR-Doxo-CY-1fos-Mesna-E protocol (ED Bergert et al., J. Clin. Oncol. 1990; 8: 1514 - 1524; WH Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992; 10: 1737 - 1742):
  • the treatment includes 6 to 10 of these cycles depending on the initial severity of the sarcoma and the amplitude of the response.
  • Isoflavonoids can be added to the recommended protocols (PS Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2234-2242; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 839 -849; VJ Land at al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 1939-1945)
  • the transition to the consolidation phase takes place on day D 28 of the treatment protocol.
  • Isoflavonoids can be introduced into the maintenance protocol (PS Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 2234-2242; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 839 - 849; VJ Land et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 1939 -1945) according to the following scheme: 37 Acute myeloid leukemia in children
  • Isoflavonoids are added to the induction and consolidation / maintenance protocols according to the following schedules:
  • Isoflavonoids can be added to the MOPP-ABVD protocol according to EA Gehan et al. (Cancer 1990; 65: 1429-1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994; 12: 2160-2166) and MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993; 11: 100 - 108):
  • This cycle must be repeated 6 times at the rate of 1 cycle every 8 weeks, the treatment comprising 6 cycles.
  • Isoflavonoids may also be associated with induction chemotherapy protocols (AT Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992; 20 : 105 - 113 and A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995; 13: 359 - 372) and maintenance chemotherapy:
  • the evaluation of the therapeutic response is made after 9 weeks in order to decide on the attitude: surgical resection, radiotherapy or new chemotherapy.
  • Isoflavonoids can be added to the Doxo-Pt-Mtx-Lcv protocol as described by M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990; 8: 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992; 10: 5 - 15), and HCV Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992; 10: 1579-1591):
  • Vcr-Dact-CY-Mesna protocol H. Maurer et al., Cancer 1993; 71: 1904 - 1922 and LR Mandell et al., Oncology 1993; 7: 71 - 83
  • the Vcr-Dact-CY-Mesna protocol may include the iv infusion of isoflavonoids depending on the following diagram:

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Abstract

La présente invention concerne une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans des tumeurs et qui comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un isoflavonoïde ou d'un composé analogue de type chromone, notamment d'un composé choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle: R1, R2, R3 et R4, R5 et R6 sont tels que définis à la reventication (2). Cette composition est destinée à être utilisée dans le traitement des tumeurs par des agents cytotoxiques.

Description

COMPOSITION THERAPEUTIQUE A BASE D'ISOFLAVONOÏDES DESTINEE
A ETRE UTILISEE DANS LE TRAITEMENT DES TUMEURS
PAR DES AGENTS CYTOTOXIQUES
La présente invention concerné l'utilisation de composés de type isoflavonoïde dans le traitement des cancers par des agents cytotoxiques.
Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus tumoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, la tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments cytotoxiques.
En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en particulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la mortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) demeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires.
En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moelle osseuse, sang, système lymphatique)* montre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seul un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répond aux seuls traitements chimiothérapeutiques. C'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U.S.A. entre 1973 et 1992.
Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W.P. Me Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les inhibiteurs de topoisomérases I dérivés de la camptothecine (topotecan et irinotecan), la vinorelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemeitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et la miltefosine (premier représentant de la famille des alkylphosphocholines). Ces traitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la doxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile.
Un des plus difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une résistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent, cette situation résulte de l'existence de gènes de multi-résistance ou de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers nécessite de -nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques".
Parmi ces nouvelles approches, certaines sont déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie.
Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice : 1 ) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité et
2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale.
C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte d'un mécanisme original provoqué par des substances - à faible pouvoir antitumoral ou même dépourvues de ce pouvoir - mais capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Ce mécanisme original relève de la possibilité pour ces substances, soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes, choisi parmi les isoflavonoïdes et les composés analogues de type chromone et notamment les composés de formule :
formule dans laquelle :
- R R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe aikoxy en C^C, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en 0,-04, au moins l'un des substituants R1( R2, R3 ou R4 étant autre que H et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - R5 est choisi parmi H, OH, un groupe aikoxy en CrC4, un groupe O-glycosyle, et un groupe cyclohexyle,
- R6 est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe aikoxy en 0,-04, - et désigne soit une double liaison, soit une simple liaison.
Une classe préférée de composés de formule I sont ceux dans lesquels Rβ est choisi parmi le groupe phényle, 4-hydroxyphenyle et les groupes 4-(alkoxy en 0,-04) phényle.
Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale si l'objectif recherché est d'abord d'améliorer la tolérance du malade au traitement.
La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes en interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un isoflavonoïde ou d'un composé analogue de type chromone, et notamment d'un composé choisi parmi les composés de formule :
formule dans laquelle :
- R,, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe aikoxy en 0,-04, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C,-C4l au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 étant autre que H et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - Rs est choisi parmi H, OH, un groupe aikoxy en C,-C4, un groupe O-glycosyle, et un groupe cyclohexyle,
- Rβ est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe aikoxy en C,-C4)
- e désigne soit une double liaison, soit une simple liaison. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un isoflavonoïde, en particulier d'un composé de formule I telle que définie ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer (par induction ou inhibition) avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement par au moins un agent cytotoxique.
Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les isoflavonoïdes et en particulier les composés de formule I peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit sur plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure.
Les isoflavonoïdes et en particulier les composés de formule I sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 5 à 50 mg/kg/jour ou 200 à 2000 mg/m2/jour.
Afin d'obtenir un effet maximal sur la production de cellules clonogènes, les isoflavonoïdes doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager. Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant :
- des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé : - des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ;
- pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption orale ou perlinguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules ...
Les composés de formule (I) sont pour leur majorité des composés d'origine naturelle ou sont des dérivés de composés d'origine naturelle. Comme exemples on peut citer : - la génistéine,
- la biochanine A,
- la daidzéine,
- la formononétine,
- la 7-acétyl formononétine, - la glycétéine,
- l'orobol ou 5,7,3',4'-tétrahydroxy-isofIavone, — l'irizolone ou 6,7-méthylènedioxy 4'-hydroxy-isoflavone,
- l'irigénine ou 3',5,7-trihydroxy 4',5',6-méthoxy-isoflavone,
- la tectorigénine ou 4',5,7-trihydroxy-6-méthoxy isoflavone,
- la 2-hydroxy-8-méthoxy-2,3-dihydro isoflavone, - la 4',7-dihydroxy-5-méthoxy isoflavone.
D'autres isoflavones utilisables sont décrits par Donnelly et al. dans Natural Product Reports, 1995, 321 , ou peuvent être préparés par les méthodes décrites dans cet article.
Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la doxorubicine (Adriamycine), la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ; ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine...) , iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants :
- cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine,
- busulfan, mitomycine C,
- nitrosourées BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine,
- triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine,
- pipobroman,
- éthylène-imines : altrétamine, triéthylène-thiophosphoramide, iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques : - antifoliques : méthotrexate, raltitrexed,
- antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C),
- hydroxyurée
- antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine
- inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins :
- vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine
- agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel
- agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase II : étoposide, téniposide - inhibiteurs de la topoisomérase I induisant des coupures de l'ADN : topotecan, irinotecan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone, mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène, droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide).
En particulier, les composés de formule I peuvent être associés à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels : - la doxorubicine
- les agents alkylants oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan)
- les nitrosourées
- la mitomycine C - les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C, la capecitabine
- les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide)
- la bléomycine - les inhibiteurs de la topoisomérase I : topotecan, irinotecan.
De même, les composés de formule I peuvent être associés aux traitement par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohematologie pour le traitement des cancers du sang :
- maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ;
- leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ;
- lymphomes malins non hodgkiniens mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, méthotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ; - leucémies lymphoïdes chroniques méchlorétamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.
On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques mettant en évidence les effets obtenus.
1 - Interaction (stimulation ou inhibition de la prolifération) avec la génération de cellules clonogènes (test clonogénique)
Le test utilisé est celui décrit par Hamburger et al. (Science, 1977; 197, 461-463) et Salmon et al. (New England J. Med., 298, 1321-1327). Une cellule est considérée clonogénique si elle possède la capacité de proliférer et de donner naissance à une colonie cellulaire. Les « human tumor stem cells » ou « cellules souches tumorales humaines » sont les cellules qui sont à l'origine des cellules néoplasiques qui constituent une tumeur donnée. Ces cellules souches tumorales sont responsables des processus de récidives observables après résection chirurgicale des tumeurs primaires et sont également responsables de la formation des métastases. Au niveau d'une tumeur ou d'une lignée cellulaire tumorale, ces cellules souches clonogéniques se différencient des autres cellules de la tumeur ou de la lignée cellulaire néoplasique considérée, par le fait qu'elles conservent leur capacité à proliférer en l'absence de tout support solide.
Dans ce test, les cellules tumorales sont mises en culture sur un support semi- solide constitué par de l'agar. Seules les cellules ne nécessitant pas de support solide pour leur croissance (c'est-à-dire les cellules très tumorigéniques appelées "anchorage- independent cells" par M.l. Dawson et al., Cancer Res. 1995 ; 55 : 4446-4451 ; également dénommées cellules clonogènes en référence à "clonal growth") sont capables de se développer sur un tel support à base d'agar. En effet, sur un tel milieu, les cellules normales -qui sont à croissance en "mode adhérent" ("anchorage- dependent cells" selon la terminologie de M.l. Dawson)- comme par exemple les fibroblastes, ne survivent pas. Au sein d'une population cellulaire tumorale, cultivée sur un tel support, ce sont ces cellules clonogènes (associées à un nombre illimité de divisions cellulaires et dont la prolifération est appelée par M.l. Dawson "anchorage- independent [clonal] growth") qui sont capables de croître. Le pourcentage de ces cellules clonogènes au sein d'une tumeur ou d'une lignée cellulaire varie entre 0,1% et 0,001%. Les cellules non-clonogènes (associées à un nombre limité de divisions cellulaires) ne se développent pas dans ce test car elles nécessitent un support solide pour leur croissance qui doit se faire en "mode adhérent" ("anchorage-dependent [adhèrent] growth", selon M.l. Dawson et al., Cancer Res. 1995 ; 55 : 4446-51)." L'influence de composés de formule (I) sur la croissance des colonies cellulaires obtenues en cultivant, par exemple, les lignées tumorales mammaires MCF7 et MXT et la lignée colorectale HT-29 sur le milieu de culture semi-liquide appelé "soft agar" a été mesurée. Sur un tel milieu, seules les cellules clonogènes appelées par M.l. Dawson "anchorage-independent (clonal) cells" survivent et se développent. La croissance de ces cellules en un tel mode "non adhérent" témoigne de leur degré de tumorigénicité.
L'inhibition de la croissance de la taille d'une tumeur dans laquelle s'est développé un plus grand nombre de cellules clonogènes devient alors le témoin d'une activité cytotoxique renforcée. A l'inverse, ce test peut aussi révéler qu'un composé est capable d'inhiber la génération/prolifération de cellules clonogènes, ce qui rend la tumeur moins apte à se développer, donc diminue la population de cellules tumorales.
Les lignées cellulaires tumorales étudiées sont maintenues en culture dans des boîtes falcon de 25 cm2. Elles sont ensuite trypsinisées et les cellules bien dissociées le§ unes des autres. Le pourcentage de cellules vivantes est déterminé après coloration au bleu trypan. Une suspension cellulaire à la concentration de 5.104 à 15.10" cellules/ml (selon le type cellulaire considéré) est préparée dans une solution d'agar à 0,3%. Ensuite, 200 μl de cette suspension sont ensemencés dans des boîtes de pétri de 35 mm de diamètre, dans lequelles sont déposés 3 ml d'une couche de base constituée d'une solution d'agar à 0,5%. Les 200 μl de suspension cellulaire sont à leur tour recouverts par 1 ,8 ml d'une couche supérieure constituée d'une solution d'agar à 0,3%. Les boîtes sont ensuite placées dans un incubateur à 37° C, 5% CO2 et 70% d'humidité jusqu'au traitement. Ce dernier est effectué environ 1 à 2 heures après l'ensemencement. Les composés à tester sont préparés à une concentration 100 fois supérieure à la concentration souhaitée et 50 μl de ces solutions traitantes sont déposés sur la couche supérieure d'agar des boîtes correspondantes. Dans la présente étude, la concentration finale des produits testés est 10"5, 10"7 et 10"9 M. Les boîtes sont ensuite maintenues 21 jours dans l'incubateur. Au 21 è jour les boîtes sont traitées en déposant sur la couche supérieure 100 μl d'une solution de MTT (bromure de 3-(4,5- dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltetrazoiinium) à 1 mg/ml préparé avec du milieu RPMI 1640 pendant 3 h à 37°C. Après ce laps de temps, les colonies cellulaires sont fixées en ajoutant 2 ml de formol par boîte. Après 24 heures de fixation, le formol est évaporé et le nombre de colonies cellulaires colorées, donc constituées de cellules métaboliquement actives, et dont la surface est supérieure à 100 μm2 est déterminé à l'aide d'un microscope inversé. Le nombre moyen de clones de cellules clonogènes déterminé pour chaque condition expérimentale étudiée est exprimé en pourcentage par rapport au nombre moyen de clones de cellules clonogènes comptabilisé dans la condition contrôle et posé égal à 100%. Ces valeurs, exprimées en pourcentage par rapport à la condition contrôle, sont consignées dans le Tableau I.
TABLEAU I
- Les résultats récapitulés dans ce tableau représentent les valeurs moyennes + l'erreur standard sur la moyenne (ESM) établies sur au moins 6 cupules.
- Condition contrôle = 100%
- (NS : p>0,05; * : p<0,05; ** : p<0,01; *** : p<0,001).
En fonction de la lignée cellulaire étudiée, la génistéine peut :
- recruter les cellules clonogènes au sein de la tumeur (lignées cellulaires HT-29 aux concentrations de 10"5 M et 10"7, et MXT aux concentrations de 10'7 M et 10"9 M), c'est à dire induire une augmentation significative du nombre de colonies de ces cellules par rapport à celui obtenu dans la condition contrôle, et rend alors celles-ci plus sensibles au traitement conventionnel par les agents cytotoxiques, ou
- être capable d'inhiber directement la prolifération de ces cellules clonogènes (lignée cellulaire MCF7 aux concentrations de 10"5 M et 10"7 M).
2 - Activité cytotoxique au niveau des cellules non-clonogènes : "test MTT"
L'influence des composés de formule (I) sur les cellules non-clonogènes a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT.
Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2- yl)-2,5 diphényltétrazolium) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou les puits de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie. Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37° C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES
(Minimum Essential Médium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes, ou primaires, de mammifères. Ce milieu est ensuite additionné : - d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56° C pendant 1 heure,
- de 0,6 mg/ml de L-glutamine,
- de 200 lU/ml de pénicilline,
- de 200 μg/ml de streptomycine, - de 0,1 mg/ml de gentamicine.
Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été obtenues auprès de VAmerican Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Ces 12 lignées cellulaires sont :
- U-373MG (code ATCC : HTB-17) et U-87MG (code ATCC : HTB-14) qui sont deux glioblastomes,
- SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome,
- A549 (code ATCC : CCL-185) et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules,
- HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux,
- T-47D (code ATCC : HTB-133) et MCF7 (code ATCC : HTB-22) qui sont deux cancers du sein,
- J82 (code ATCC : HTB-1 ) et T24 (code ATCC : HTB-4) qui sont deux cancers de la vessie, - PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate.
Au plan expérimental : 100 μl d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37°C, sous atmosphère comprenant 5% CO2 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 μl de milieu frais contenant soit les différents composés à tester à des concentrations variant de 10 -5 à 10 -10 M soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions précédentes, le milieu de culture est remplacé par 100 μl d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37°C puis centrifugées pendant
10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 μl de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std.) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM).
A titre d'exemple non limitatif, on donnera dans le tableau II les résultats de la densité optique moyenne, exprimés en pourcentage par rapport à la densité optique moyenne mesurée dans la condition contrôle (posée égale à 100%), obtenus avec un isoflavonoïde : la génistéine, sur les 5 lignées cellulaires tumorales U-87MG, J82, HCT-
15, T-47D et A549.
TABLEAU II
- xx ± yy = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne
- condition contrôle = 100 % - (NS : p >0,05; * : p <0,05; ** p <0,01 ; *** : p< 0,001).
La génistéine présente un pouvoir antitumoral faible. Ce produit non cytotoxique induit, lorsque c'est le cas, une inhibition de la prolifération cellulaire globale de ces lignées seulement à la concentration de 10"5 M et cette inhibition ne dépasse pas 20%. Aux autres concentrations testées, seuls quelques effets marginaux peuvent être mis en évidence.
3. - Détermination de la dose maximaie tolérée (DMT) :
L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L'évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque que la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut.
La génistéine est associée par défaut à une DMT égale à 160 mg/kg. Ce résultat suggère que les produits de la famille des isoflavonoïdes ne présentent pas de toxicité directe et peuvent être utilisés à des concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes.
4. - Activité antitumorale in vivo en association avec un agent cytotoxique
Les essais ont été réalisés sur les modèles de :
- adénocarcinome mammaire murin MXT hormonosensible (MXT-HS),
- lymphome P 388, en présence ou non d'agents cytotoxiques tels que le cyclophosphamide, l'étoposide, la doxorubicine ou la vincristine.
Lorsque la valeur de DMT d'un produit a été déterminée, son activité antitumorale in vivo a été caractérisée aux doses de DMT/2, DMT/4 et DMT/8 sur le modèle de l'adénocarcinome mammaire d'origine murine MXT-HS et sur le modèle du lymphome P388. C'est la dose qui a présenté la meilleure activité antitumorale sur ces différents modèles qui a été retenue et utilisée dans le cadre des traitements combinés avec les cytotoxiques.
Dans tous les exemples présentés ci-après, quelque que soit le modèle (adénocarcinome mammaire MXT-HS ou lymphome P 388), la condition contrôle est représentée par un lot de 9 souris auxquelles est administré pendant 5 semaines consécutives et à raison de 5 administrations (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) par semaine un volume de 0,2 ml de sérum physiologique contenant le solvant utilisé pour dissoudre les différents composés de formule (I) utilisés.
Au cours de ces essais, ont été déterminés :
0- le taux de survie des souris.
Ce taux de survie a été calculé sous forme d'un rapport T/C :
(Nombre de jours (Souris (Nombre de souris mortes de survie de la souris médiane - dans les jours qui ont médiane du lot de traitée) précédé celui de la souris souris traitées) médiane traitée)
T =
(Nombre de souris mortes le même jour que la souris médiane traitée) (Nombre de jours (Souris (Nombre de souris mortes de survie de la souris médiane dans les jours qui ont médiane du lot de traitée) précédé celui de la souris souris contrôle) médiane traitée)
C =
(Nombre de souris mortes le même jour que la souris médiane contrôle)
Ce rapport représente le temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris traitées par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris contrôles. Ainsi, une molécule induit une augmentation significative (P < 0.05) de la survie des animaux lorsque l'indice T/C excède 130%. Par contre elle présente un effet toxique lorsque cette valeur de T/C est inférieure à 70%.
ii)- La croissance tumorale en mesurant deux fois par semaine (lundi et vendredi) la surface des tumeurs MXT-HS et P388 greffées. Cette surface est calculée, en effectuant le produit de la valeur des deux plus grands axes perpendiculaires de la tumeur. La valeur de ces axes est mesurée à l'aide d'un pied à coulisse.
4.1. Adénocarcinome mammaire murin (MXT-HS)
Le modèle de l'adénocarcinome mammaire murin MXT hormono-sensible (MXT- HS) greffé sur des souris B6D2F1/Jlco âgées de 4 à 6 semaines est un modèle dérivé des canaux galactophores de glande mammaire (Watson C. et al. Cancer Res. 1977; 37: 3344-^8).
On donnera à titre d'exemple les résultats obtenus en utilisant la génistéine soit seule, soit en association avec les agents cytotoxiques.
Traitement 1
La génistéine est administrée seule. La première injection du produit est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) et à la dose de 20 mg/kg.
Traitement 2 Le cyclophosphamide (CPA) est administré seul. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 10 mg/kg.
Traitement 3
La vincristine (VCR) est administrée seule. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 0,63 mg/kg.
Traitement 4
L'étoposide (ETO) est administré seul. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 10 mg/kg.
Traitement 5
La génistéine est co-administrée avec le cyclophosphamide. Dans ce cas, la première injection de la génistéine est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection du cyclophosphamide est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 10 mg/kg.
Traitement 6
La génistéine est co-administrée avec la vincristine. Dans ce cas, la première injection de la génistéine est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection de la vincristine est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 0,63 mg/kg.
Traitement 7
La génistéine est co-administrée avec l'étoposide. Dans ce cas, la première injection de la génistéine est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection de l'étoposide est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 10 mg/kg.
On donnera ci-après les résultats obtenus pour le temps de survie (tableau III) pour la génistéine.
TABLEAU III
Ces résultats montrent que la co-administration de la génistéine avec les cytotoxiques : cyclophosphamide, vincristine ou étoposide, augmente de manière significative le temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris ainsi traitées par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris contrôles. De plus, cette augmentation du temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris traitées avec ces co-administrations est significativement plus long que celui obtenu avec les traitements impliquant la génistéine ou ces cytotoxiques utilisés seuls.
L'étude de la croissance tumorale a par ailleurs mis en évidence les résultats suivants. Dans le tableau IV ci-dessous, sont indiqués en pourcentage les diminutions (-) ou les augmentations (+) de la surface des tumeurs MXT-HS induites avec les différents traitements 1r2, 3, 4, 5, 6 et 7 par rapport à la condition contrôle au 28èmβ jour après la greffe tumorale, soit après 15 administrations de génistéine et 6 administrations des différents cytotoxiques utilisés ou non en co-administrations avec la génistéine. Au 28 èmβ jour post-greffe, 89% des animaux contrôles sont encore en vie (soit 8 animaux sur 9).
Ces résultats montrent que la co-administration de la génistéine avec les cytotoxiques vincristine et étoposide induit de manière significative une diminution de la croissance des tumeurs MXT-HS plus importante que celle induite par les traitements impliquant la génistéine seule (qui n'a pas d'effet clinique pertinent) ou ces deux derniers cytotoxiques utilisés seuls.
4.2.Lymphone P 388 :
Les souris CDF1 âgées de 4 à 6 semaines sont greffées avec un morceau de tumeur P388 (provenant d'une banque de tumeurs maintenues au laboratoire) en sous- cutanée dans le flanc droit au jour J0. Afin de se placer dans une situation proche de la réalité clinique, nous attendons le 5èmβ jour post-greffe (J5) avant de commencer le traitement: Ceci car, après ce laps de temps, les tumeurs P388 sous cutanées sont palpables.
A titre d'exemple les résultats obtenus avec la génistéine seule ou en association avec la vincrinstine sont reportés ci-après. Traitement 1
La génistéine est administrée seule. La première injection du produit est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) pendant cinq semaines consécutives et à la dose de 40 mg/kg.
Traitement 2
La vincristine (VCR) est administrée seule. La première injection du produit est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives et à la dose de 0,63 mg/kg.
Traitement 3 La génistéine est co-administrée avec la vincristine. Dans ce cas, la première injection de la génistéine est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) pendant cinq semaines consécutives à la dose de 40 mg/kg et la première injection de vincristine est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives à la dose de 0,63 mg/kg.
Ci-après dans le tableau V sont présentés les résultats obtenus avec les traitements 1 ,2 et 3 sur le temps de survie des souris.
Tableau V
Ces résultats montrent que la co-administration de la génistéine avec la vincristine augmente de manière très hautement significative le temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris ainsi traitées par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris contrôles. De plus, cette augmentation du temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris ainsi traitées est hautement significative par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris traitées avec la génistéine ou la vincristine utilisées seules.
On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule I dans des protocoles de mono ou polychimiothérapie par des agents cytotoxiques.
A. Tu meu rs solides
1°/ Cancers du poumon 1.1. non à petites cellules (stade avancé) :
- au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12: 360-367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses de génistéine ou d'un autre isoflavonoïde :
Cette cure est à répéter 8 fois.
1.2. à petites cellules (stade avancé) :
- au protocole recommandé CAV ou VAC (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions d'isoflavonoïde :
Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours. au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 282-291) sont ajoutées les perfusions de génistéine
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles.
1.3. cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique :
• monochimiothérapie :
la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines. association gemcitabine/cisplatine
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
°/ Cancers du sei n
- protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med. ;1976 ; 294 : 405-410) :
chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles. protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ; 8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant :
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles.
cancers du sein avec métastases
dans le protocole FAC (A.U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 47 : 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions d'isoflavonoïde sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant :
chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 56 : 219 - 224)
chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.
- dans le protocole CMF :
ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles. dans le protocole CMF-VP
cette cure est à répéter toutes les 4 semaines.
dans le protocole FEC
cette cure est à répéter toutes les 3 semaines. - dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141-144)
cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie.
dans le protocole NFL (S.E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 1739) :
la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation.
Les perfusions d'isoflavonoïde peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple:
- avec paclitaxel (F.A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 - 1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines :
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée.
avec docetaxel (C.A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant :
Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie.
dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple :
• protocole CPB (W.P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 132 - 1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J.1f J0et J, :
protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 - 110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour J0 :
- protocole CTM (L.E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560-571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (SuppI 18B) : 95) dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches hématopoïetiques a lieu le jour J0:
3°/ Cancers gynécologiques
3.1 Cancer de l'ovaire :
- pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier métastatiques :
i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions d'isoflavonoïdes sont administrées selon le schéma suivant :
ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles.
ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990 ; 36: 93 -96) : la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours.
ii) protocole paclitaxel : les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Me Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989 ; 111 : 273 - 279) :
la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue).
pour le traitement des carcinomes ovariens métastatiques et réfractaires, les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotecan :
la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue)
d'après A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557).
3.2 Tumeurs trophoblastiques :
- chez les patientes à faible risque, les isoflavonoïdes pourront être associés au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ; 3 : 36 - 44) :
(protocole MTX-DATC).
3.3 Cancers de l'utérus :
les isoflavonoïdes peuvent également être associées au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après :
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.
- dans le protocole FAP :
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours.
°/ Cancers du testicule et de la prostate
- les isoflavonoïdes peuvent également être associées aux protocoles du cancer des testicules :
la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. °/ Ca ncers de l a vess i e
les isoflavonoïdes peuvent être associés au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC)
le cycle étant à répéter toutes les 3 semaines.
dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et I., J. Urol. 1988 ; 139 : 461 469) :
ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles. 6°/ Carci nomes naso-pharvnqés / Cancers de la tête et du cou
- Les isoflavonoïdes peuvent être valablement associées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés dans le traitement de ces cancers :
6.1 Cancers naso-pharyngés :
- protocole ABVD :
la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines.
6.2 Cancers de la tête et du cou avec métastases : - dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'après le DVAL
Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 324 : 1685 - 1690) :
la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines.
7°/ Sarcomes des tiss us mous
- Les isoflavonoïdes peuvent être introduits dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : - d'après H. M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 53 : 1825) :
pour 2 cycles.
8°/ Cancer de la prostate hormono-refractaire. avec métastases
- dans le protocole VBL-estramustine, d'après G.R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1754 : 1761) :
ycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre.
9°/ Cancers des cellules qerminales
i) pour les tumeurs de pronostic favorable : - protocole Pt-E, d'après G.J. BosI et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238)
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours.
ii) pour les tumeurs avec métastases :
- protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 316 1435-1440) :
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 0°/ Cancers d u rei n
- carcinome rénal métastatique : les isoflavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 71 : 3601- 3604) :
la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours.
néphroblastome : les isoflavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole DAVE :
à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines. 1 1 °/ Cancers du tube digestif
11.1 Cancers de l'oesophage :
- les isoflavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole FAP selon
ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines.
11.2 Cancers de l'estomac
- dans les carcinomes gastriques avancés et/ou avec métastases :
- protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310)
à raison de 1 cycle tous les 28 jours. - protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et ai. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827):
la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours. chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant :
12°/ Cancers colo-rectaux
- les isoflavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) :
le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction J, - J5, pendant .52 semaines ; celui par un isoflavonoïde étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants.
pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5- fluorouracile (5-FU) et avec métastases :
- d'après M.L. Rothenberg ét al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) :
la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours. 3°/ Sarcomes de Kaposi
- les isoflavonoïdes peuvent être associés aux deux protocoles utlisant des antracyclines formulées en liposomes :
i) protocole décrit par P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C.A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 341 : 1242-1243) :
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
ii) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) :
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.
4°/ Mélanomes métastatiques
- les isoflavonoïdes peuvent également être incorporés aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins métastatiques :
- protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après :
la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
15°/ Carcinome neuroendocrine
- les isoflavonoïdes peuvent être associées au protocole décrit par C.G. Moertel et al. (Cancer 1991 ; 68 : 227) :
- protocole Pt-E :
la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours.
16°/ Cancer du pancréas
- adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les isoflavonoïdes peuvent être associés au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995 ; 14 : 473)
B . O nco-hématol oqie
1°/ Leucémies aiguës de l'adulte
1.1. Leucémie lymphoblastique aiguë :
1.1.1. Protocole de Linker
Les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés aux protocoles de Linker - Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A. Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C.A. Linker et al. Blood 1991 ; 78 : 2814-2822) selon les schémas suivants :
0 chimiothérapie d'induction
ii) chimiothérapie de consolidation (régime A) :
la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1 , 3, 5 et 7.
iii) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) :
Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4, 6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C.A. Linker et al. :
1.1.2. Protocole de Hoeizer
Les produits revendiqués pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiotherapie (D. Hoeizer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoeizer et al. , Blood 1988 ; 71 : 123-131) selon le schéma suivant : i) chimiothérapie d'induction / Phase 1 :
ii) chimiothérapie d'induction / Phase 2 :
La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit
in) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1
iv) chimiothérapie de ré-induction / Phase 2 :
1.2. Leucémies myéloïdes aiguës :
1.2.1. Traitement de l'adulte de tout âge
Les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183) et P.H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313- 319) :
.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans
i) chimiothérapie d'induction :
Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant :
(afin de réduire le risque de toxicité S.N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L.E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 8 : 535-541), G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 833-839).
ii) chimiothérapie de consolidation :
Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R.J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896-903) :
iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) :
Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S.N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1260 -1267) ; R.J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896- 903) :
1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans
Les substances revendiquées pourront être ajoutées aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après : i) selon R.O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiernik et al. (Blood1992 ; 79 : 313-319) :
// selon R.J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) :
iii) selon C.A. Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A.M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 315 : 145-147) : Ce protocole comprend une transplantation de moelle osseuse autologue
(pratiquée le jour J0) :
Ou
iv) en cas de transplantation de moelle osseuse allogène HLA-compatible selon: P.J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F.R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 :
2°/ Leucémies chroniques de l'adulte
2.1 Leucémie myéloïde chronique
En phase myéloblastique, les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433-1438) :
2.2 Leucémie lymphocytaire chronique
2.2.1 Protocole FCG-CLL
Les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés aux combinaisons "chlorambucil puisé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5 (SuppI.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) :
2.2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H.G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M.J. Keating et ai. (Blood 1989 ; 74 : 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) :
3°/ Maladies iymphoprolifératives
3.1 Maladie de Hodgkin
Les isoflavonoïdes peuvent être incorporés aux protocoles de polychimiotherapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin :
3.1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) : la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 104 : 739-746) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. § 3.1.1) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles :
.1.3 Protocole Stanford V d'après N.L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) :
la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.4 Protocole EVA d'après G. P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273)
la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446)
la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3.2. Lymphomes non hodgkiniens.
3.2.1. de bas grade de malignité
i)- protocole CVP
- d'après CM. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756)
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale
ii)- protocole l-COPA
- d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 1336 - 1341 )
La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
iii)- protocole fludarabine-CdA
- d'après P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : 383a), H. Hoeschster et al. ; (Blood 1994 ; 84 (SuppI. 1) : 564a et A.C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 371 - 377)
Pour la fludaribine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours. .2.2. de grade de malignité intermédiaire
i)- protocole CHOP ou CNOP
- d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 38 : 1484 - 1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209)
pour le protocole CHOP
La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i;v. au jour J1 de chaque cycle).
La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
ii)- protocole MACOP-B d'après P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med. 1985 ; 102 : 596 602) et LA. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778)
Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle.
iii)- protocole VACOP-B d'après J.M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 :254) :
Chaque cycle durant 12 semaines.
iv)- protocole m-BACOD / M-BACOD d'après M.A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 140 : 757 765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98)
La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
v)- protocole ProMACE/CytaBOM d'après D.L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38)
La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours.
3.2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire
i)- protocole de sauvetage ESHAP en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1169 - 1176)
La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
ii)- protocole de sauvetage MINE en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F. Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (SuppI. 10) : 28 - 33)
Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours. 3.3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome iymphobiastique.
3.3.1. Protocole de Magrath
- Les produits revendiqués pourront être associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants :
i)- cycle 1
- d'après I.T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111 )
ii)- cycles 2 à 15
- d'après I.T. Magrath et al. (1984) également
la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.
3.4 Macroglobulinémie de Waldenstrôm
3.4.1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ; 83 1452-1459) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756)
la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours).
3.4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H.M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931) et M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) :
ou
la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine.
3.5 Myélome multiple
3.5.1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 208 : 1680-1685), A. Belch et al. (Br. J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ; 322 : 1430-1434) :
ou
la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines. 3.5.2 Protocole VAD d'après B. Barlogie ét al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356) :
3.5.3 Protocole MP-interferon α d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434) :
la cure comportant la répétion indéfinie de ce cycle, à raison de 1 cycle tous les 42 jours. .5.4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S.E. Salmon ét al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461 ) protocole VCAP :
protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique :
C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique
Les isoflavonoïdes peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pediatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives. 1 Sarcome d'Ewing / Tumeur neuroectodermale primitive
Les isoflavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole VCR-Doxo-CY-lfos- Mesna-E (E. D. Bergert et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; W.H. Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) :
la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse.
27 Leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant 2.1. Chimiothérapie d'induction (jours J, - J.30)
Les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés aux protocoles recommandés (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11 , 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; VJ Land at al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945)
en fonction du résultat de l'examen de la moelle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement.
2.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance
Les isoflavonoïdes peuvent être introduits dans le protocole de maintenance (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) selon le schéma suivant : 37 Leucémie myéloïde aiguë de l'enfant
Les isoflavonoïdes sont ajoutés aux protocoles d'induction et de consolidation / maintenance selon les schémas suivants :
3.1. Chimiothérapie d'induction
D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJ Wells et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
ce cycle étant répété à partir de J28.
3.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance
D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J. Wells et al, J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
47 Maladie de Hodgkin de l'enfant
Les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole MOPP-ABVD selon EA Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2160 - 2166) et MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 100 - 108) :
Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles.
Si une transplantation de moelle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1137 - 1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et RJ Jones et al (J. Clin Oncol 1990, 8, 527-537) pourra être mis en œuvre selon le schéma suivant (l'allogreffe ayant lieu le jour J0) :
Lymphome lymphoblastique de l'enfant
Les isoflavonoïdes pourront également être associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992 ; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance :
5.1 Chimiothérapie d'induction
5.2 Chimiothérapie de maintenance selon le schéma suivant : la cure comportant 10 cycles
67 Neuroblastome pédiatrique
Le protocole de polychimiotherapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R.P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299 -1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 1770 - 1779) et D.C. West et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 11 : 84 - 90) :
L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie.
77 Ostéosarcome pédiatrique
Les isoflavonoïdes peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591) :
87 Rhabdomyosarcome de l'enfant
Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 71 : 1904 - 1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des isoflavonoïdes selon le schéma suivant :
A la fin de la 9ème semaine de traitement, l'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie). 97 Tumeur de Wilms chez l'enfant
Dans le protocole Ver - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) :
Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale.
En cas de transplantation de moelle osseuse autologue (auto-greffe) selon A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole E- Thio-Cy pourra être modifié comme suit
la transplantation de moelle osseuse ayant lieu à J0

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un isoflavonoïde ou d'un analogue de type chromone.
2. Composition selon la revendication 1 , dans laquelle l'isoflavonoïde est choisi parmi les composés de formule :
formule dans laquelle :
- R1f R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe aikoxy en CrC4, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, au moins l'un des substituants R^ R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
- R5 est choisi parmi H, OH, un groupe aikoxy en C^O,, un groupe O-glycosyle et un groupe cyclohexyle, - .Rβ est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe aikoxy en C C4,
- et désigne soit une double liaison, soit une simple liaison.
3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'isoflavonoïde est choisi parmi la génistéine, la daidzeine et la biochanine A.
4. Utilisation d'un isoflavonoïde ou d'un analogue de type chromone pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique.
5. Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formule :
formule dans laquelle : - R R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe aikoxy en C^C^ un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C^C, au moins l'un des substituants R,, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, - R5 est choisi parmi H, OH et un groupe aikoxy en C C4, un groupe O-glycosyle et un groupe cyclohexyle,
- R6 est choisi parmi un groupe cyclohexyle, un groupe phényle et un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH et un groupe aikoxy en CrC4,
- et désigne soit une double liaison, soit une simple liaison, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique.
6. Utilisation selon la revendication 5, dans laquelle le composé de formule I est choisi parmi la génistéine, la daidzeine et la biochanine A.
7. Procédé de traitement chimiothérapeutique d'une tumeur chez un patient par au moins un agent cytotoxique, qui comprend l'administration au cours du traitement par l'agent cytotoxique d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un isoflavonoïde ou d'un analogue de type chromone.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'isoflavonoïde ou l'analogue de type chromone est administré au début du traitement chimiothérapeutique et au début de chaque cycle de traitement chimiothérapeutique.
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