JP2002520357A - 細胞障害性因子を使用する腫瘍の処置において使用することを意図するイソフラノボイドをベースとする処置治療組成物 - Google Patents

細胞障害性因子を使用する腫瘍の処置において使用することを意図するイソフラノボイドをベースとする処置治療組成物

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ダルロ，フランシス
キス，ロベール
フリッドマン，アルマン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療的に有効量のイソフラノボイドまたは類似クロモン化合物、特に式(I) の化合物の中から選択される化合物（R1、R2、R3およびR4、R5およびR6は請求項2 において定義した通りである）を含んでなる、腫瘍中のクローン化可能細胞の増殖に対して活性を有する組成物に関する。前記組成物は、細胞障害性因子で腫瘍を処置するために使用するように設計されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、細胞障害性因子を使用する癌の処置におけるイソフラノボイド型の
化合物の使用に関する。 癌は体性遺伝子の障害であり、ここで腫瘍プロセスが前癌病変状態から悪性形
質転換状態に進行するとき、遺伝的機能障害は増幅するようになり、癌性腫瘍は
転移し、しばしば細胞障害性薬剤に耐性となる。 すべての発展した国々においてなされた主要な努力にかかわらず、実験および
臨床的研究プログラムを通して、種々の癌（充実腫瘍および血液学的新形成）に
よる死亡率は許容されえないほどに高いままである。多数の国々において、癌に
よる死亡率は、心臓血管性疾患のすぐ次の2 番目にランクされている。
【０００２】 新しく診断された癌によって、充実腫瘍と血液学的新形成（骨髄、血液、リン
パ系）との間の分布は、10の癌のうちの9 が充実腫瘍であることを示す。血液学
的腫瘍学において観察されるもの（血液細胞の癌の40〜90％の治療の成功）と反
対に、ほんの小さい数の進行または内転移充実腫瘍が化学療法的治療単独に応答
する。癌により引き起こされる全体の死亡率が米国において1973年〜1992年の間
に増加したのは、部分的にこの理由による。
【０００３】 確立された化学療法の宝庫の外に、新規な抗腫瘍薬剤、例えば、微小管の形成
を妨害するタキサン（taxanes ）（パクリタキセル（pclitaxel ）およびドセタ
キセル（docetaxel ））（W.P. McGuire 他、Ann. Intern. Med.、1989）、
カンプトテシン（camptothecin）に由来するトポイソメラーゼI のインヒビター
( トポテカン（toptecan）およびイリノテカン（irinotecan））、ビノレルビン
（vinorelbine ）（ペリウィンクル（periwinkle）に由来する新規なアルカロイ
ド）、ゲムシタビン（gemcitabine ）（新規な細胞障害性抗代謝因子）、ラルチ
トレクスド（raltitrexed ）（チミジレートシンターゼのインヒビター）および
ミルテフォシン（miltefosine ）（アルキルホスホコリンファミリーの最初の代
表物）の出現にってのみ、この傾向を逆転できるということは、遺憾ながら、確
かではない。現在特異的活性が十分に認識されている薬剤、例えば、ドキソルビ
シン、シスプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、5 −フルオロウラシ
ルに加えて、第1 ラインの治療として、または第2 ラインの治療として、これら
の治療が存在する。
【０００４】 抗癌化学療法の最も困難な現在の問題の1 つは、悪性細胞の多数の集団は確立
された細胞障害性物質に対して実質的な耐性を示すという事実のためである。最
もしばしば、この状況は多重耐性遺伝子の存在から生ずるか、あるいはある型の
腫瘍における遺伝的突然変異の頻度から生ずる。こうして、現在使用されている
アプローチに対して相補的であり、かつ腫瘍負荷の拡張および異質性および「多
細胞障害性薬剤」耐性の獲得をよりよく防除することを意図する、新規なアプロ
ーチを癌治療は必要とする。
【０００５】 これらの新規なアプローチの中で、いくつかは既に有望である。それは、遺伝
子療法または免疫療法ではなく、アポトーシスの誘導、腫瘍血管形成および転移
プロセスの阻害の場合である。 本発明者らは、異なるアプローチに関心をもった。探求した目的は、下記の二
重の有益な効果を達成するために、参照抗癌治療に対して腫瘍細胞の集団をいっ
そう感受性とすることであった： 1 ）細胞障害活性を増加し、したがって効能を増加すること、および 2 ）抗腫瘍効能の増加を誘導できる投与量を減少することによって、ある種の
副作用の頻度および程度を減少すること。
【０００６】 低い抗腫瘍作用またはこの作用を欠如するが、証明された抗癌剤の細胞障害活
性を非常に有意に増加することができる物質により引き起こされる、革新的メカ
ニズムの発見に由来するのは、この戦略である。この革新的メカニズムは、腫瘍
内部のクローン化可能細胞のリクルートメントを刺激し、細胞障害性因子を使用
する処置に対してクローン化可能細胞をいっそう感受性とするか、あるいはクロ
ーン化可能細胞の増殖を阻害し、こうして腫瘍の退行に寄与する、これらの物質
の可能性から生ずる。
【０００７】 本発明の主題は、細胞障害性因子から選択される少なくとも1 つの抗腫瘍因子
で癌を治療するとき、イソフラノボイドおよびクロモン型の類似化合物、特に下
記式の化合物から選択される、クローン化可能細胞の増殖に対する活性を有する
化合物を使用することである：
【０００８】
【化３】
【０００９】 式中、 − R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、H 、OH、C1−C4アルコキシ基、−
OCOR7 基から選択され、R7はC1−C4アルキル基であり、置換基R1、R2、R3または
R4の少なくとも1 つはH 以外であり、そしてR2およびR3は一緒になってメチレン
ジオキシ基を形成することができ、 − R5はH 、OH、C1−C4アルコキシ基、O −グリコシル基およびシクロヘキシル
基から選択され、 − R6はシクロヘキシル基、フェニル基および置換フェニル基から選択され、前
記置換フェニルはH 、OHおよびC1−C4アルコキシ基から選択される基で1 〜3 回
置換されており、
【００１０】
【外３】
【００１１】 式I の化合物の好ましいクラスは、R6がフェニル基、4 −ヒドロキシフェニル
基および4 −（C1−C4アルコキシ）フェニル基から選択される化合物のクラスで
ある。 細胞障害性因子は通常の投与量で使用することができ、この場合において、そ
れらの効能は増強されるか、あるいは所望の目的がまず治療に対する患者の耐性
を増強することである場合、それらの抗腫瘍効能を考慮して、低い投与量におい
て使用することができる。
【００１２】 本発明の主題は、また、治療的に有効な量のイソフラノボイドおよびクロモン
型の類似化合物、特に下記式の化合物から選択される化合物を含んでなる、増殖
およびリクルートメントを刺激するか、あるいは増殖を阻害することによって、
クローン化可能細胞の発生を妨害することによりクローン化可能細胞の増殖に対
して活性を有する組成物である：
【００１３】
【化４】
【００１４】 式中、 − R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、H 、OH、C1−C4アルコキシ基、−
OCOR7 基から選択され、R7はC1−C4アルキル基であり、置換基R1、R2、R3または
R4の少なくとも1 つはH 以外であり、そしてR2およびR3は一緒になってメチレン
ジオキシ基を形成することができ、 − R5はH 、OH、C1−C4アルコキシ基、O −グリコシル基およびシクロヘキシル
基から選択され、 − R6はシクロヘキシル基、フェニル基および置換フェニル基から選択され、前
記置換フェニルはH 、OHおよびC1−C4アルコキシ基から選択される基で1 〜3 回
置換されており、
【００１５】
【外４】
【００１６】 本発明の主題は、また、少なくとも1 つの細胞障害性因子で患者における腫瘍
を処置する間に、腫瘍中のクローン化可能細胞の発生を妨害する（誘導または阻
害により）ことを意図する薬剤を製造するための、イソフラノボイド、特に上に
定義した式I の化合物の使用である。 細胞障害性因子で癌を化学療法的に処置するとき、イソフラノボイド、特に式
I の化合物は、化学療法的処置の開始において１回、あるいはこれらの化学療法
的処置の開始において数日（例えば、5 〜7 日）にわたって投与することができ
、そして、化学療法的プロトコルに依存して、各療法の間に各処置サイクルの開
始において（例えば、2 〜5 日間）投与することができる。
【００１７】 イソフラノボイド、特に式I の化合物は、好都合に、輸液により（一般に1 〜
3 時間かけて）5 〜50mg／kg／日または200 〜2000mg／m2／日の投与量で投与さ
れる。 クローン化可能細胞の産生に対して最大の効果を得るために、得られる組織濃
度がもくろむことができる最高であるように、イソフラノボイドを投与す べきである。
【００１８】 療法の急性相における処置プロトコルのために、静脈内経路を使用することが
好ましい： − 輸液ラインの助けによりかつ推奨された経路を使用して静脈内輸液により
投与することを意図するすぐに使用できる輸液溶液（バッグ、バイアルおよびそ
の他）： − 当業者に知られている薬学上の溶液の助けにより静脈内輸液のために溶液
の中に再懸濁すべき凍結乾燥物； − メンテナンス処置のために、化学療法的処置において経口経路により静細
胞因子（cytostatic agent）を投与することが好ましいとき、経口経路をもくろ
むこともできる。この目的のために、経口凍結乾燥物（経口または経舌的）、即
時または遅延放出性錠剤、経口溶液、懸濁液、顆粒、ゼラチンカプセル剤および
その他を使用することができる。
【００１９】 式(I) の化合物は、大部分、天然由来の化合物であるか、あるいは天然由来の
化合物の誘導体である。例として、下記のものを述べることができる： − ゲニステイン、 − ビオカニンA − ダイドゼイン、 − フォルモノネチン、 − 7 −アセチルフォルモノネチン、 − グリセチン、 − オロボールまたは5,7,3',4' −テトラヒドロキシイソフラボン、 − イリゾロンまたは6,7 −メチレンジオキシ−4'−ヒドロキシイソフラボン
、 − イリゲニンまたは3',5,7−トリヒドロキシ−4',5',6 −メトキシイソフラ
ボン、 − テクトリゲニンまたは4',5,7−トリヒドロキシ−6 −メトキシイソフラボ
ン、 − 2 −ヒドロキシ−8 −メトキシ−2,3 −ジヒドロイソフラボン、 − 4',7−ジヒドロキシ−5 −メトキシイソフラボン。
【００２０】 使用できる他のイソフラボンはDonnelly他、Natural Product Reports 、
1995、321 に記載されているか、あるいはこの文献に記載されている方法により
製造することができる。 細胞障害性因子は下記のものから選択することができる： i ） インターカレート剤、特にドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノ
ルビシン、エピルビシン、イドルビシン、ゾルビシン、アクラルビシン、ピラル
ビシン、アクリジン、メトキサトロン、アクチノマイシンD 、エプチリニウムア
セテート； ii） 白金誘導体（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびそ
の他）から選択されるアルキル化剤； iii ） アルキル化剤の他のグループから選択される化合物： − シクロホスファミド、イフォスファミド、クロルメトリン、メルファラン
、クロラムブシル、エストラムスチン； − ブスルファン、マイトマイシンC ； − ニトロソ尿素：BCNU（カルムスチン）、CCNU（ロムスチン）、フォテムス
チン、ストレプトゾトシン； − トリアジンまたは誘導体、プロカルバジン、ダカルバジン； − ピポブロマン； − エチレンイミン：アルトレタミン、トリエチレンチオホスホルアミド；
【００２１】 iv） 抗代謝剤の他のグループから選択される化合物： − 抗葉酸剤：メトトレキサート、ラルチトレクスド； − 抗ピリミジン：5 −フルオロウラシル（5 −FU）、シタラビン（アラ −C
）； − ヒドロキシ尿素； − 抗プリン：プリネトール、チオグアニン、ペントスタチン、クラドリビン
； − 細胞障害性ヌクレオシドの合成のインダクター：ゲムシタビン；
【００２２】 v ） 細管に対して高いアフィニティーを有する因子の他のグループから選択さ
れる化合物： − 有糸分裂紡錘体を分裂させるビンカアルカロイド：ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、ビンデシン、ナベルビン； − 有糸分裂紡錘体の解重合をブロックする因子：パクリタキセル、ドセタキ
セル； − トポイソメラーゼIIの阻害によりDNA における破壊を誘導する因子：エト
ポシド、テニポシド； − DNA における破壊を誘導するトポイソメラーゼI のインヒビター；トポテ
カン、イリノテカン；
【００２３】 vi) DNA を破壊し、フラグメント化する因子、例えば、ブレオマイシン； vii) 下記の化合物の1 つ：プリカマイシン、L アスパラギナーゼ、マイトグア
ゾン、ダカルバジン； viii) 抗癌性プロゲステロン性ステロイド：メドロキシプロゲステロン、メゲ
ストロール； ix) 抗癌性エストロゲン性ステロイド：ジエチルスチルベストロール、テトラ
ソジウムフォスフェストロール； x ） 抗エストロゲン：タモキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、
アミノグルテチミド； xi） ステロイド性抗アンドロゲン（例えば、シプロステロン）または非ステロ
イド性抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド）。
【００２４】 特に、式I の化合物は、充実腫瘍のポリケモセラピーにおいて使用する主要な
細胞障害性因子、例えば、下記のものを使用するすべての療法と組み合わせるこ
とができる： − ドキソルビシン； − アルキル化剤：オキサゾホリン（シクロホスファミド、イフォスファミド
、クロラムブシル、メルファラン）； − ニトロソ尿素； − マイトマイシンC ； − 抗代謝物、例えば、メトトレキサート、5 −FU、アラ −C 、カペシタビ
ン； − チューブリンを妨害する因子：ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビ
ンブラスチン、ビンデシン、ナベルビン）、タキソイド（パクリタキセル、ドセ
タキセル）、エピポドフィロトキシンの誘導体（エトポシド、テニポシド）； − ブレオマイシン； − トポイソメラーゼI のインヒビター：トポテカン、イリノテカン。
【００２５】 同様に、式I の化合物は、血液癌のオンコケモセラピーにおいて使用する主要
な細胞障害性因子、例えば、下記のものを使用するすべての療法と組み合わせる
ことができる： − ホジキン病：シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メ
ルファラン、イフォスファミド、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン
； − 急性白血病：メトトレキサート、6 −メルカプトプリン、シタラビン、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、L −アスパ
ラギナーゼ； − 非ホジキン悪性リンパ腫：メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホス
ファミド、メルファラン、イフォスファミド、メトトレキサート、シタラビン、
ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシ
ン、カルムスチン、ロムスチン、シスプラスチン； − 慢性リンパ球系白血病：メクロレタミン、コロラムブシル、シクロホスフ
ァミド、メルファラン、イフォスファミド。 得られた作用を証明する薬理学的試験の結果を下に記載する。
【００２６】 1 − クローン化可能細胞の発生との相互作用（増殖の刺激または阻害）（
クローン化可能性の試験） 使用する試験は、Hamburger 他（Science 、1977；197 、461 −463 ）および
Salmon他（New England J. Med.、298 ，1321−1327）が記載する試験であ
る。ある細胞が増殖しかつ細胞コロニーを発生する能力を有する場合、その細胞
はクローン原性であると考える。「ヒト腫瘍幹細胞」は、所定の腫瘍を構成する
新形成細胞由来の細胞である。これらの腫瘍幹細胞は、原発腫瘍の外科的切除後
に観測することができる再発プロセスに関係し、また、転移の形成に関係する。
腫瘍または腫瘍細胞系統のレベルにおいて、これらのクローン原性幹細胞は、固
体状支持体の不存在において増殖する能力を保持するという事実により、考慮す
る腫瘍または新形成細胞系統の他の細胞と区別することができる。
【００２７】 この試験において、腫瘍細胞を半固体状支持体上で培養する。増殖に固体状支
持体を必要としない細胞（すなわち、M.I. Dawson他、Cancer Res. 1995；55
：4446−4451により「足場非依存性細胞」と呼ばれる高度に腫瘍発生細胞；また
、「クローン増殖」を参照してクローン化可能細胞と呼ばれる）のみが、このよ
うな寒天をベースとする支持体上で発生することができる。事実、このような培
地上で、正常細胞 − 「付着モード」で増殖する（M.I. Dawsonによる命名法
に従うと「足場依存性細胞」） − 例えば、線維芽細胞は生き残らない。この
ような支持体上で培養された腫瘍細胞内で、増殖することができる、これらのク
ローン化可能細胞（無制限の数の細胞分裂に関連し、そしてそれらの増殖はM.I.
Dawsonにより「足場非依存性［クローン］増殖」と呼ばれる）が存在する。腫
瘍または細胞系統内のこれらのクローン化可能細胞の百分率は0.1 ％〜0.001 ％
の間で変化する。非クローン化可能細胞（制限された数の細胞分裂に関連する）
は、「付着モード」（M.I. Dawson他、Cancer Res. 1995；55：4446−51に従
うと「足場依存性［付着性］細胞」）で起こる、それらの増殖のために固体状支
持体を必要とするので、この試験において発育しない。
【００２８】 「軟寒天」と呼ぶ半液状培地上で、例えば、乳房腫瘍系統MCF7およびMXT およ
び結腸直腸系統HT-29 を培養することによって得られた細胞コロニーの増殖に対
する式(I) の化合物の影響を測定した。このような培地上で、M.I. Dawsonによ
り「足場非依存性［クローン］細胞」と呼ばれるクローン化可能細胞のみが生き
残り、発生する。このような「非付着」モードにおけるこれらの細胞の増殖は、
それらの腫瘍発生の程度を反映する。多数のクローン化可能細胞が発生したサイ
ズの腫瘍の増殖を阻害すると、強化された細胞障害性活性は抑制されるようにな
る。
【００２９】 対照的に、この試験において、また、ある化合物はクローン化可能細胞の発生
／増殖を阻害することができ、これにより腫瘍は発生しにくくなり、したがって
腫瘍細胞の集団個体数を減少することが明らかにされた。 研究した腫瘍細胞系統を25cm2 のフラスコ中で培養維持する。次いで細胞をト
リプシン処理し、互いに十分に解離させる。トリパンブルーで染色した後、生き
ている細胞の百分率を決定する。5 ×104 〜15×104 細胞/ml の濃度（考慮した
細胞の型に依存する）の細胞懸濁液を0.3 ％の溶液中で調製する。次に、0.5 ％
の寒天溶液から成る3ml の底層が堆積されている直径35mmのペトリ皿の中に、こ
の懸濁液の200 μl を接種する。引き続いて、200 μl の細胞懸濁液を1.8ml の
0.3 ％の寒天溶液から成る上部層で被覆する。次いで、処理まで、ペトリ皿を37
℃、5 ％のCO2 および70％の湿度においてインキュベーターの中に配置する。接
種後約1 〜2 時間に、処理を実施する。試験すべき化合物を所望濃度よりも100
倍の濃度で調製し、これらの処理溶液の50μl を対応する皿の寒天上部層上に堆
積する。この研究において、試験する生成物の最終濃度は10-5、10-7および10-9 M である。次いで皿をインキュベーターの中に21日間維持する。第21日に、100
μl のRPMI 1640 培地を使用して調製した1mg ／mlのMTT （3 −（4,5 −ジメチ
ルチアゾール−2 −イル）−2,5 −ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液
を上部層上に37℃において3 時間堆積することによって、皿を処理する。この時
間後、2ml のホルマリン／皿の添加により、細胞コロニーを固定する。24時間固
定した後、ホルマリンを蒸発させ、着色した細胞コロニー（したがって代謝的に
活性な細胞から成り、そしてそれらの表面積が100 μm2より大きい）の数を倒立
顕微鏡の助けにより測定する。
【００３０】 研究した各実験条件について測定されたクローン化可能細胞クローンの平均数
を、対照条件下に計数し、100 ％に等しいとした、クローン化可能細胞クローン
の平均数に関する百分率として表す。対照条件関する百分率として表した、これ
らの値を表I に記載する。
【００３１】
【表１】
【００３２】 − この表において要約した結果は、少なくとも6 ウェルについて確立された平
均値±平均の標準誤差（SEM ）を表す。 − 対照条件＝100 ％ − （NS：p ＞0.05；*：p ＜0.05；**：p ＜0.01；***：p ＜0.001 ）。
【００３３】 研究した細胞系統に依存して、ゲニステインは、 − 腫瘍内部のクローン化可能細胞（10-5M および10-7M の濃度の細胞系統HT-2
9 および10-7M および10-9M の濃度の細胞系統MXT ）を漸増することができ、す
なわち、対照条件下に得られたものと比較してこれらの細胞のコロニーの数の有
意な増加を誘導することができ、次いで細胞障害性因子を使用する慣用の処置に
対して細胞をいっそう感受性とするか、あるいは − これらのクローン化可能細胞（10-5M および10-7M の濃度のMCF7細胞系統）
の増殖を直接阻害することができる。
【００３４】 2 − 非クローン化可能細胞のレベルに対する細胞障害性活性：「MTT 試験
」 非クローン化可能細胞に対する式(I) の化合物の影響を、MTT 比色試験の助け
により評価した。 MTT 試験の原理は、黄色である生成物MTT （3 −（4,5 −ジメチルチアゾール
−2 −イル）−2,5 −ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の代謝的に活性な生
きている細胞による、青色である生成物ホルマザンへのミトコンドリアの還元を
ベースとする。こうして得られたホルマザンの量は、1 またはそれ以上の培養ウ
ェルの中に存在する生きている細胞の量に直接比例する。このホルマザンの量を
分光光度測定により測定する。
【００３５】 基底培地MEM25MM HEPES （最小必須培地）を含有する閉じたストッパー培養
皿中で37℃において、細胞系統を単層培養に維持する。この培地は、ある範囲の
変化した哺乳動物二倍体または一次細胞の増殖に非常に適している。次いで、こ
の培地に下記の成分を補充する： − 56℃において1 時間にわたって5 ％の量の補体除去SVF （ウシ胎児血清）
、 − 0.6mg ／mlのL-グルタミン、 − 200IU ／mlのペニシリン、 − 200 μg ／mlのストレプトマイシン、 − 0.1mg ／mlのゲンタマイシン。
【００３６】 使用した12のヒト癌細胞系統をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクショ
ン（American Type Culture Collection）（ATCC、米国マリイランド州ロックビ
レ）から入手した。これらの12の細胞系統は次の通りである： − U −373MG （ATCCコード：HTB −17）およびU −87MG（ATCCコード：HTB
−14）、これらは2 つのグリア芽細胞腫である、 − SW1088（ATCCコード：HTB −12）、これは星状細胞腫である、 − A549（ATCCコード：CCL −185 ）およびA −427 （ATCCコード：HTB −53
）、これらは2 つの非小細胞肺癌である、 − HCT −15（ATCCコード：CCL −225 ）およびLoVo（ATCCコード：CCL −22
9 ）、これらは2 つの結腸直腸癌である、 − T −47D （ATCCコード：HTB −133 ）およびMCF7（ATCCコード：HTB −22
）、これらは2 つの乳癌である、 − J82 （ATCCコード：HTB −1 ）およびT24 （ATCCコード：HTB −4 ）これ
らは膀胱の2 つの癌である、 − PC−3 （ATCCコード：CCL −1435）、これは前立腺癌である。
【００３７】 実験的観点から、100 μl の20,000〜50,000（使用する細胞型に従う）細胞/m
l の培地を含有する細胞懸濁液を平底96多ウェルプレートの中に接種し、5 ％の
CO2 および70％の湿度を含んでなる雰囲気下に37℃においてインキュベートする
。24時間のインキュベーション後、10-5〜10-10Mの変化する濃度の種々の試験す
べき化合物を含有するか、あるいは試験すべき生成物を溶解する溶媒（対照条件
）を含有する、新鮮な培地の100 μl で培地を置換する。前の条件下に72時間イ
ンキュベートした後、RPMI 1640 中に1mg ／mlの量で溶解したMTT の黄色がかっ
た溶液の100 μl で培地を置換する。
【００３８】 マイクロプレートを37℃において3 時間インキュベートし、次いで400gにおい
て10分間遠心する。MTT の黄色がかった溶液を除去し、細胞中で形成した青色ホ
ルマザン結晶を100 μl のDMSO中に溶解する。次いでマイクロプレートを5 分間
撹拌する。それぞれ、ホルマザンの最大吸収波長およびバックグラウンド雑音に
対応する570nm および630nm の波長において、ダイナテク・イムノアッセイ・シ
ステム（DYNATECH IMMUNOASSYA SYSTEM）型装置を使用して、生ずる青色の強
度、したがって実験の終わりにおいてなお生きている細胞による黄色MTT 生成物
から青色ホルマザンへの変換の強度を分光光度測定により定量する。分光光度計
に統合されたソフトウェアにより、平均光学密度値ならびに平均（SEM ）値の標
準偏差（Std. Dev.）および標準誤差を計算する。
【００３９】 非限定的例により、イソフラノボイド：ゲニステインを使用して、5 つの腫瘍
細胞系統U −87MG、J82 、HCT −15、T-47D およびA549について得られた、対照
条件（100 ％に等しいとする）下に測定した平均光学密度に関する百分率として
表した、平均光学密度の結果を表IIに記載する。
【００４０】
【表２】
【００４１】 − xx±yy＝平均値±平均の標準誤差 − 対照条件＝100 ％ − （NS：p ＞0.05；*：P ＜0.005 ；**：p ＜0.01；***：p ＜0.001 ）。
【００４２】 ゲニステインは低い抗腫瘍作用を有する。これは無毒生成物は、その場合、10 -5 M の濃度においてのみこれらの系統の全体の細胞増殖の阻害を誘導し、そして
この誘導は20％を超えない。試験した他の濃度において、わずかの最低の作用を
証明できるのみである。
【００４３】 3. − 最大許容投与量（MTD ）の決定： 最大許容投与量の評価は、4 〜6 週齢のB6D2F1／Jicoマウスにおいて実施した
。2.5 〜160mg ／kgの範囲の増加する投与量で腹腔内経路により、化合物を投与
した。考慮した生成物の1 回の投与後、14日の期間にわたって動物の生存率を観
測して、MTD （mg／kgで表す）の値を決定する。この期間にわたって、また、動
物の体重変動をモニターする。MTD 値が160mg ／kgより大きいとき、MTD 値はデ
フォルト値により160mg ／kgであると考える。 ゲニステインはデフォルト値により160mg ／kgに当量MTD に関係づけられる。
この結果が示唆するように、イソフラノボイドファミリーの生成物は直接的毒性
を示さず、高い組織濃度で、したがって高い投与量で使用することができる。
【００４４】 4. − 細胞障害性因子と組み合わせたin vivo における抗腫瘍活性 試験を細胞障害性因子、例えば、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソル
ビシンまたはビンクリスチンの存在あるいはその逆において、下記のモデルにつ
いて実施した： − ホルモン感受性ネズミ乳腺癌MXT （HS−MXT ）、 − リンパ腫P388。 生成物についてのMTD 値を測定するとき、ネズミ由来のHS−MXT の乳腺癌モデ
ルおよびリンパ腫P388モデルについてMTD ／2 、MTD ／4 およびMTD ／8 の投与
量で、生成物のin vivo 抗腫瘍活性を特性決定する。それは細胞障害性因子と組
み合わせた処置の関係において選択し、使用した、これらの異なるモデルについ
て、最良の抗腫瘍活性を示した投与量である。
【００４５】 下記のすべての実施例において、モデル（乳腺癌HS−MXT またはリンパ腫P388
）が何であっても、対照条件は9 匹のマウスの群により表され、使用した式(I)
の異なる化合物を溶解するために使用した溶媒を含有する生理食塩水の0.2ml の
体積を連続する5 週間の間に5 回の投与（月、火、水、木および金）／週の割合
でマウスに投与する。
【００４６】 これらの試験の間に、下記を決定した： i) − マウスの生存率 この生存率はT ／C 比の形で計算した： T ＝［（処置したマウス群のメジアンマウスの生存日数）（処置したメジアンマ
ウス）−（処置したメジアンマウスについてのそれを超える日の間に死亡したマ
ウスの数）］／（処置したメジアンマウスと同じ日に死亡したマウスの数） C ＝［（処置したマウス群のメジアンマウスの生存日数）（処置したメジアンマ
ウス）−（対照メジアンマウスについてのそれを超える日の間に死亡したマウス
の数）］／（対照メジアンマウスと同じ日に死亡したマウスの数） この比は、対照マウス群のメジアンマウスについての平均生存時間に関する処
置したマウス群のメジアンマウスについての平均生存時間を表す。こうして、T
／C 比が130 ％を超えるとき、分子は動物の生存率の有意な増加（P ＜0.05）を
誘導する。他方において、T ／C 値が70％より小さいとき、分子は毒性作用を示
す。
【００４７】 ii) − 腫瘍増殖 移植したHS−MXT およびP388腫瘍の表面積を2 回／週（月および金）測定する
。腫瘍の2 つの最も長い垂直軸の値の積を取ることによって、この表面積を計算
する。これらの軸の値をスライドキャリパーにより測定する。
【００４８】 4.1. マウス乳腺癌（HS−MXT ） 4 〜6 週齢のB6D2F1／Jicoマウスに移植したホルモン感受性（HS−MXT ）マウ
ス乳腺癌MXT のモデルは、乳腺の乳管に由来するモデルである（Watson C.他、
Cancer Res. 1977；37：3344−48）。 ゲニステイン単独またはそれと細胞障害性因子との組み合わせを使用して得ら
れた結果を例として記載する。
【００４９】 処置1 ゲニステインを単独で投与する。連続する4 週間の間に5 回の注射／週（月、
火、水、木および金）の割合で20mg／kgの投与量で、移植後第7 日（D7）に、生
成物の最初の注射を実施する。 処置2 シクロホスファミドを単独で投与する。連続する3 週間の間に3 回の注射／週
（月、水、および金）の割合で10mg／kgの投与量で、移植後第14日（D14 ）に、
生成物の最初の注射を実施する。
【００５０】 処置3 ビンクリスチン（VCR ）を単独で投与する。連続する3 週間の間に3 回の注射
／週（月、水、および金）の割合で0.63mg／kgの投与量で、移植後第14日（D14
）に、生成物の最初の注射を実施する。 処置4 エトポシド（ETO ）を単独で投与する。連続する3 週間の間に3 回の注射／週
（月、水、および金）の割合で10mg／kgの投与量で、移植後第14日（D14 ）に、
生成物の最初の注射を実施する。
【００５１】 処置5 ゲニステインをシクロホスファミドと組み合わせて投与する。この場合におい
て、連続する4 週間の間に5 回の注射／週（月、火、水、木および金）の割合で
20mg／kgの投与量で、移植後第7 日（D7）に、ゲニステインの最初の注射を実施
し、そして連続する3 週間の間に3 回の注射／週（月、水、および金）の割合で
10mg／kgの投与量で、移植後第14日（D14 ）に、シクロホスファミドの最初の注
射を実施する。
【００５２】 処置6 ゲニステインをビンクリスチンと組み合わせて投与する。この場合において、
連続する4 週間の間に5 回の注射／週（月、火、水、木および金）の割合で20mg
／kgの投与量で、移植後第7 日（D7）に、ゲニステインの最初の注射を実施し、
そして連続する3 週間の間に3 回の注射／週（月、水、および金）の割合で0.63
mg／kgの投与量で、移植後第14日（D14 ）に、ビンクリスチンの最初の注射を実
施する。
【００５３】 処置7 ゲニステインをエトポシドと組み合わせて投与する。この場合において、連続
する4 週間の間に5 回の注射／週（月、火、水、木および金）の割合で20mg／kg
の投与量で、移植後第7 日（D7）に、ゲニステインの最初の注射を実施し、そし
て連続する3 週間の間に3 回の注射／週（月、水、および金）の割合で10mg／kg
の投与量で、移植後第14日（D14 ）に、エトポシドの最初の注射を実施する。 ゲニステインを使用して生存期間について得られた結果（表III ）を下に記載
する。
【００５４】
【表３】
【００５５】 これらの結果が示すように、ゲニステインおよび細胞障害性因子：シクロホス
ファミド、ビンクリスチンまたはエトポシドとの同時投与は、対照マウス群のメ
ジアンマウスについての平均生存時間に比較して、こうして処置されたマウスの
異なる群のメジアンマウスについての平均生存時間を有意に増加させる。さらに
、同時投与で処置したマウスの異なる群のメジアンマウスについて平均生存時間
のこの増加は、単独で使用したゲニステインまたはこれらの細胞障害性因子を含
む処置により得られた平均生存時間よりも有意に長い。
【００５６】 そのうえ、腫瘍増殖の研究は下記の結果を示した。下記表IVにおいて、腫瘍移
植後第28日に対照条件と比較した、異なる処置1 、2 、3 、4 、5 、6 および7
を使用して、すなわち、ゲニステインの15回の投与およびゲニステインとの同時
投与に使用した異なる細胞障害性因子の6 回の投与後に、誘導されたHS−MXT の
表面積の減少（−）または増加（＋）（％）を示す。移植後第28日に、対照動物
の89％はなお生きている（すなわち、9 匹のうちの8 匹の動物）。
【００５７】
【表４】
【００５８】 これらの結果が示すように、ゲニステインおよび細胞障害性因子：ビンクリス
チンまたはエトポシドとの同時投与は、ゲニステイン単独（これは関係する臨床
的作用をもたない）または単独で使用した後者の2 つの細胞障害性因子を含む処
置により誘導されるより大きい、HS−MXT 腫瘍の増殖の減少を有意に誘導する。
【００５９】 4.2. リンパ腫P388： 1 片のP388腫瘍（実験室において維持した1 連の腫瘍から得られた）から成る
移植片を第0 日に、4 または6 週齢CDF1マウスの右側皮下に移植する。臨床的現
実に類似する状況にあるように、処置を開始する前に、移植後第5 日まで待つ。
なぜなら、この時間後、皮下P388腫瘍は触知可能であるからである。 1 例として、ゲニステイン単独またはそれとビンクリスチンとの組み合わせを
使用して得られた結果を下に報告する。
【００６０】 処置1 ゲニステインを単独で投与する。連続する5 週間の間に5 回の注射／週（月、
火、水、木および金）の割合で40mg／kgの投与量で、移植後第5 日（D5）に、生
成物の最初の注射を実施する。 処置2 ビンクリスチン（VCR ）を単独で投与する。連続する3 週間の間に3 回の注射
／週（月、水、および金）の割合で0.63mg／kgの投与量で、移植後第5 日（D5）
に、生成物の最初の注射を実施する。
【００６１】 処置3 ゲニステインをビンクリスチンと組み合わせて投与する。この場合において、
連続する5 週間の間に5 回の注射／週（月、火、水、木および金）の割合で40mg
／kgの投与量で、移植後第5 日（D5）に、ゲニステインの最初の注射を実施し、
そして連続する3 週間の間に3 回の注射／週（月、水、および金）の割合で0.63
mg／kgの投与量で、移植後第5 日（D5）に、ビンクリスチンの最初の注射を実施
する。 マウスの生存時間について処置1 、2 および3 を使用して得られた結果を、下
記表V に表す。
【００６２】
【表５】
【００６３】 これらの結果が示すように、ゲニステインとビンクリスチンとの同時投与は、
対照マウス群のメジアンマウスについての平均生存時間に比較して、こうして処
置されたマウスの異なる群のメジアンマウスについての平均生存時間を非常に高
度に有意な方法で増加させる。さらに、こうして処置したマウスの異なる群のメ
ジアンマウスについて平均生存時間のこの増加は、単独で使用したゲニステイン
またはビンクリスチンで処置したマウスの異なる群についての平均生存時間と比
較して高度に有意である。
【００６４】 モノケモセラピーまたはポリケモセラピーのプロトコルにおいて細胞障害性因
子とともに式(I) の化合物を使用する理学療法を、下に記載する。 A. 充実腫瘍 1 ／ 肺癌 1.1. 非小細胞型（進行した段階）： − 推奨されたプロトコル（T. Le Chevalier 他、J. Clin. Oncol. 19
94；12：360 −367 ）に対して、ゲニステインまたは他のイソフラノボイドの静
脈内輸液を添加する：
【００６５】
【表６】
【００６６】 この療法を8 回反復する。
【００６７】 1.2. 小細胞型（進行した段階）： − 推奨されたCAV またはVAC プロトコル（B.J. Roth他、J. Clin. Onco
l. 1992；10：282 −291 ）に対して、イソフラノボイドの静脈内輸液を添加す
る：
【００６８】
【表７】
【００６９】 この療法を21日毎に6 回反復する。
【００７０】 − 推奨されたPt−E プロトコル（B.J. Roth他、J. Clin. Oncol. 1992
；10：282 −291 ）に対してゲニステインの静脈内輸液を添加する：
【００７１】
【表８】
【００７２】 各サイクルを21日毎に反復し、そして療法は6 サイクルを含んでなる。
【００７３】 1.3. 局所的に進行したまたは転移した、非小細胞気管支癌： ・ モノケモセラピー：
【００７４】
【表９】
【００７５】 療法は4 週のサイクルの反復を含んでなることができる。 ・ ゲムシタビン／シスプラスチンの組み合わせ
【００７６】
【表１０】
【００７７】 療法はこの21日毎のサイクルの反復を含んでなる。
【００７８】 2 ／ 乳癌 − 手術可能な乳癌のアジュバント治療としてのCMF プロトコル（G. Bonnad
onna他、New Engl. J. Med. 1976；294 ：405 −410 ）：
【００７９】
【表１１】
【００８０】 各サイクルを28日毎に反復し、そして療法は6 サイクルを含んでなる。
【００８１】 − アジュバント治療としてACプロトコル（B. Fisher他、J. Clin. Onco
l. 1990；8 ：1483−1496）：
【００８２】
【表１２】
【００８３】 各サイクルを21日毎に反復し、そして療法は4 サイクルを含んでなる。
【００８４】 − 転移を伴う乳癌 − FAC プロトコル（A.U. Buzdar他、Cancer 1981；47：2537−2542）およ
びその異なる適応において、イソフラノボイド輸液を下記のスキームに従い添加
する（非限定的）：
【００８５】
【表１３】
【００８６】 疾患の新しい進行が診断されるまで、各サイクルを3 週毎に反復する。
【００８７】 − CAF プロトコル（G. Falkson 他、Cancer 1985；56：219 −224 ）にお
いて：
【００８８】
【表１４】
【００８９】 疾患の新しい進行が診断されるまで、各サイクルを28日毎に反復する。
【００９０】 − CMF プロトコルにおいて：
【００９１】
【表１５】
【００９２】 このサイクルを3 〜5 週毎に反復し、そして療法は6 サイクルを含んでなる。
【００９３】 − CMF −VPプロトコルにおいて：
【００９４】
【表１６】
【００９５】 この療法を4 週毎に反復する。
【００９６】 − FEC プロトコルにおいて：
【００９７】
【表１７】
【００９８】 この療法は3 週毎に反復すべきである。
【００９９】 − MMC −VBC プロトコル（C. Brambilla 他、Tumori、1989；75：141 −14
4 ）において：
【０１００】
【表１８】
【０１０１】 疾患の進行が診断されるまで、この療法を28日毎に反復すべきである。
【０１０２】 − NFL プロトコル（S.E. Jones 他、J. Clin. Oncol. 1991；9 ：1736
−1739）において：
【０１０３】
【表１９】
【０１０４】 この療法は21日離れた2 つのサイクルを含んでなり、次いで評価を必要とする
。
【０１０５】 トキソイドを下記のものとともに使用するとき、乳癌の治療とイソフラノボイ
ド輸液をまた組み合わせることができる、例えば： − アントラサイクリンに対して耐性であることがある転移を伴う形の治療に
おいてパクリタキセル（F.A. Holmes他、J. Natl. Cancer Inst. 1991；
83：1797−1805）：
【０１０６】
【表２０】
【０１０７】 疾患の新しい進行が診断されるまで、このサイクルを21日毎に反復する。
【０１０８】 − 耐性であるか、あるいは細胞障害性化学療法（アントラサイクリンを含ん
でなる）後の再発性であるか、あるいはアジュバント治療の間の再発性である、
局所的に進行したまたは転移性乳癌において、ドセタキセル（C.A. Hudis 他、
J. Clin. Oncol. 1996；14：58−65）：
【０１０９】
【表２１】
【０１１０】 2 サイクルの療法のために、または疾患の進行が診断されるまで、このサイク
ルを21日毎に反復する。
【０１１１】 − 第1 ラインの治療の強化として自家延髄細胞および末梢血幹細胞の移植を
組み合わせる投与量強化プロトコル、例えば、下記のものにおいて： − CPB プロトコル（W.P. Peters他、J. Clin. Oncol. 1993；11：132
−1143）、ここで幹細胞の静脈内（i.v.）輸液をD-1 、D0およびD1日に実施する
：
【０１１２】
【表２２】
【０１１３】 − CTCbプロトコル（K. Antman他、J. Clin. Oncol. 1992；10：102 −
110 ）、ここで幹細胞の静脈内輸液をD0日に実施する：
【０１１４】
【表２３】
【０１１５】 − CTM プロトコル（L.E. Damon 他、J. Clin. Oncol. 1989；7 ：560
−571 およびI.C. Henderson 他、J. Cellular Biochem. 1994（Suppl 18
B ）：95）、造血幹細胞の静脈内輸液をD0日に実施する：
【０１１６】
【表２４】
【０１１７】 3 ／ 婦人科の癌 3.1. 卵巣癌： − 特定の転移性卵巣癌腫の治療のために： i) PAC プロトコル（G.A. Omura 他、J. Clin. Oncol. 1989；7 ：457
−465 ）：イソフラノボイドの輸液を下記のスキームに従い実施する：
【０１１８】
【表２５】
【０１１９】 このサイクルを21〜28日毎に反復し、そして療法は8 サイクルを含んでなる。
【０１２０】 ii) アルトレタミンのプロトコル： A. Marietta他（Gynecol Oncol.
1990；36：93−96）：
【０１２１】
【表２６】
【０１２２】 療法は28日離れた2 つのサイクルを含んでなる。
【０１２３】 ii) パクリタキセルのプロトコル： W.P. McGuire 他（Ann. Intern.
Med. 1989；111 ：273 −279 ）に記載されているように、イソフラノボイドを
パクリタキセルのプロトコルに添加することができる：
【０１２４】
【表２７】
【０１２５】 療法は28日離れたこれらのサイクルを含んでなる（終わりにおいて評価する）
。
【０１２６】 − 転移性および治療抵抗性卵巣癌腫の治療のために、トポテカンをベースと
する、第2 ラインのプロトコルにイソフラノボイドを添加することができる：
【０１２７】
【表２８】
【０１２８】 療法は21日離れた2 つのサイクルを含んでなる（終わりにおいて評価する）。 A.P. Kudelka 他（J. Clin. Oncol. 1996；14：1552−1557）に従う。
【０１２９】 3.2 栄養原形質性腫瘍： − 危険性が低い患者において、イソフラノボイドをH. Takamizawa他（Semi
n. Surg. Oncol. 1987；3 ：36−44）が記載するプロトコルと組み合わせる
ことができる：
【０１３０】
【表２９】
【０１３１】 （MTX −DATCプロトコル）。
【０１３２】 3.3 子宮癌： − また、イソフラノボイドを下記のスキームに従いCAV （またはVAC ）と組
み合わせることができる：
【０１３３】
【表３０】
【０１３４】 療法はこの21日毎のサイクルの反復を含んでなる。
【０１３５】 − FAP プロトコルにおいて：
【０１３６】
【表３１】
【０１３７】 療法はこの21または28日毎のサイクルの反復を含んでなる。
【０１３８】 4 ／ 精巣および前立腺癌 − イソフラノボイドをまた精巣癌のプロトコルと組み合わせることができる
：
【０１３９】
【表３２】
【０１４０】 療法は、21日毎に1 サイクルの割合で、3 サイクルを含んでなる。
【０１４１】 5 ／ 膀胱癌 − イソフラノボイドをCISCA2（またPAC と呼ばれる）プロトコルと組み合わ
せることができる：
【０１４２】
【表３３】
【０１４３】 サイクルは3 週毎に反復しなくてはならない。
【０１４４】 − MVACプロトコル（CN Sternberg 他、J. Urol. 1988；139 ：461 −46
9 ）：
【０１４５】
【表３４】
【０１４６】 このサイクルは、少なくとも2 サイクル、4 〜5 週毎に反復する。
【０１４７】 6 ／ 鼻咽頭癌腫／頭部および首部の癌 − イソフラノボイドをこれらの癌の治療において使用するポリケモセラピー
のプロトコルと合理的に組み合わせることができる： 6.1 鼻咽頭癌： − ABVDプロトコル：
【０１４８】
【表３５】
【０１４９】 療法は4 週毎に1 サイクルの割合で反復される1 〜6 サイクルを含んでなる
。
【０１５０】 6.2 転移を伴う頭部および首部の癌 − Pt−FUプロトコル（例えば、咽頭癌について）において：DVAL研究グルー
プ（New Engl. J.M. 1991；324 ：1685−1690）に従う：
【０１５１】
【表３６】 療法は3 週毎に1 サイクルの割合で反復される2 サイクルを含んでなる。
【０１５２】 7 ／ 軟性組織の癌腫 − イソフラノボイドをプロトコル、例えば、CYVADIC プロトコルの中に導入
することができる： − H.M. Pinedo他（1984；53：1825）に従う：
【０１５３】
【表３７】
【０１５４】 療法は、最初に2 サイクルについて、4 週毎に反復することを含んでなる。
【０１５５】 8 ／ 転移を伴う、ホルモン治療抵抗性前立腺癌 − VBL −エストラムスチンにおいて、G.R. Hudis 他（J. Clin. Oncol.
1992；10：1754：1761）に従う：
【０１５６】
【表３８】
【０１５７】 治療のサイクルは6 週間持続し、次いで2 週間の治療のない間隔が続く。
【０１５８】 9 ／ 胚細胞の癌 i) 好適な予後を伴う腫瘍について： − Pt−E プロトコル、G.J. Bosl他（J. Clin. Oncol. 1988：6 ：1231
−1238）に従う：
【０１５９】
【表３９】
【０１６０】 療法は、21または28日毎に1 サイクルの割合で、4 サイクルを含んでなる。
【０１６１】 ii) 転移を伴う腫瘍について： − PEB プロトコル、S.D. Williams他（N. Engl. J. Med. 1987；316
：1435−1440）に従う：
【０１６２】
【表４０】
【０１６３】 療法は、21日毎に1 サイクルの割合で、4 サイクルを含んでなる
。
【０１６４】 10／ 腎臓癌 − 転移性腎臓癌： イソフラノボイドを、M.J. Wilkinson 他（Cancer 19
93；71：3601−3604）が記載するプロトコルの中に導入することができる：
【０１６５】
【表４１】
【０１６６】 療法は28日離れた2 サイクルを含んでなる。
【０１６７】 − 腎臓芽細胞腫： イソフラノボイドをDAVEプロトコルの中に導入すること
ができる：
【０１６８】
【表４２】
【０１６９】 3 〜4 週毎に1 サイクルの割合。
【０１７０】 11／ 消化管の癌 11.1 食道癌： − イソフラノボイドを下記に従うFAP プロトコルの中に導入することができ
る：
【０１７１】
【表４３】
【０１７２】 このサイクルを3 〜4 週毎に反復する。
【０１７３】 11.2 胃癌 − 進行したおよび／または転移を伴う胃癌腫： − EAP プロトコル（P. Preusser他、J. Clin. Oncol. 1989；7 ：1310
）：
【０１７４】
【表４４】
【０１７５】 28日毎に1 サイクルの割合。
【０１７６】 − FAMtx プロトコル：J.A. Wils他（J. Clin. Oncol. 1991；89：827
）：
【０１７７】
【表４５】
【０１７８】 療法は、まず、28の間隔で2 サイクルを含んでなる。
【０１７９】 − ある種の患者において、プロトコルまたはその変法（ドキソルビシンの代
わりにエピルビシン）を下記のスキームに従い使用することができる：
【０１８０】
【表４６】
【０１８１】 12／ 結腸直腸癌 − イソフラノボイドを結腸直腸癌のFU−Levamisoleアジュバント治療のプロ
トコルの中に導入することができる（C.G. Moertel 他、N. Engl. J. Med.
1990；322 ：352 に従う）：
【０１８２】
【表４７】
【０１８３】 5 −FUを含むボーラスの形態の治療はD1−D5誘導後毎週、52週間反復する；イ
ソフラノボイドを使用するそれは同一割合で、5 −FUボーラスの日、次いで次の
2 日間反復する。
【０１８４】 − 5 −フルオロウラシル（5 −FU）を使用する治療に対して治療抵抗性であ
りかつ転移を伴う結腸直腸癌の治療について： − M.L. Rothenberg他（J. Clin. Oncol. 1996；14：1128−1135）に従
う：
【０１８５】
【表４８】
【０１８６】 療法は、42日の間隔の、2 サイクルを含んでなる。
【０１８７】 13／ カポージ肉腫 − イソフラノボイドをリポソームの形態で処方したアントラサイクリンを使
用する2 つのプロトコルと組み合わせることができる： i) P.S. Gill他（J. Clin. Oncol. 1995；13：966 −1003）およびC.A.
Presant 他（Lancet 1993；341 ：1242−1243）が記載するプロトコル：
【０１８８】
【表４９】
【０１８９】 2 サイクルを含んでなる療法を28日の間隔で反復した後、作用を評価する。
【０１９０】 ii) M. Harrison他（J. Clin. Oncol. 1995；13：914 −920 ）のプロ
トコル：
【０１９１】
【表５０】
【０１９２】 2 サイクルを含んでなる療法を28日の間隔で反復した後、作用を評価する。
【０１９３】 14／ 転移性黒色腫 − イソフラノボイドを、また、転移性悪性黒色腫を治療するための組み合わ
せたプロトコルの中に組込むことができる： − DTIC／TAM プロトコル：G. Cocconi 他（N. Engl. J. Med. 1992；
327 ：516 ）、この療法は、下記のスキームに従い、21日毎に1 サイクルの割合
で、4 サイクルの反復を含んでなる：
【０１９４】
【表５１】
【０１９５】 療法は、21日毎に1 サイクルの割合で、4 サイクルを含んでなる。
【０１９６】 15／ 神経内分泌癌腫 − イソフラノボイドをC.G. Moertel 他（Cancer 1991；68：227 ）が記載
するプロトコルと組み合わせることができる： − Pt−E プロトコル：
【０１９７】
【表５２】
【０１９８】 16／ 膵臓癌 − 進行した段階の膵臓腺癌： イソフラノボイドをM. Moore 他（Prcoc.
Am. Soc. Clin. Oncol. 1995；14：473 ）のプロトコルに従って、ゲムシ
タビンと組み合わせる：
【０１９９】
【表５３】
【０２００】 B. 腫瘍血液学 1 ／ 急性成人白血病 1.1. 急性リンパ芽球白血病 1.1.1. Linkerプロトコル イソフラノボイドをLinkerプロトコルに添加することができる − 下記のス
キームに従う誘導化学療法および硬化化学療法（下記の文献を参照のこと：C.A.
Linker他、Blood 1987；69：1242−1248およびC.A. Linker他、Blood 19
91；78：2814−2822）： i) 誘導化学療法：
【０２０１】
【表５４】
【０２０２】 ii) 硬化化学療法（養生法A ）：
【０２０３】
【表５５】
【０２０４】 硬化療法A は前述したように4 連続的サイクル＝サイクル1 、3 、5 および7
を含んでなる。
【０２０５】 iii) 硬化化学療法（養生法B およびC ）： 後述する養生法は、C.A. Linker他が記載する、硬化サイクル2 、4 、6 およ
び8 （養生法B ）および9 （養生法C ）に対応する：
【０２０６】
【表５６】
【０２０７】
【表５７】
【０２０８】 1.1.2. Hoelzer プロトコル 特許請求されている生成物を、下記のスキームに従い、このポリケモセラピー
のプロトコルの細胞障害性因子に添加することができる（D. Hoelzer 他、Bloo
d 1984；64：38−47、D. Hoelzer 他、Blood 1988；71：123 −131 ）： i) 誘導化学療法／相1 ：
【０２０９】
【表５８】
【０２１０】 ii) 誘導化学療法／相2 ： 誘導の相2 は次のようにして実施することができる：
【０２１１】
【表５９】
【０２１２】 iii) 再誘導化学療法／相1 ：
【０２１３】
【表６０】
【０２１４】 iv) 再誘導化学療法／相2 ：
【０２１５】
【表６１】
【０２１６】 1.2. 急性骨髄性白血病 1.2.1. 任意の年齢の成人の治療 イソフラノボイドを、下記のスキームに従い、R.O. Dilleman他（Blood 19
91；78：2520−2526）、Z.A. Arlin 他（Leukemia 1990；4 ：177 −183 ）お
よびP.H. Wiernik 他（Blood 1992；79：313 −319 ）が以前に記載した標準
的投与量を含む治療に添加することができる：
【０２１７】
【表６２】
【０２１８】 1.2.2. 60歳以下の成人の治療 i) 誘導化学療法： この誘導サイクルは、下記のスキームに従う高い投与量のシタラビンの投与を
含む：
【０２１９】
【表６３】
【０２２０】 （S.N.S.毒性の危険を減少するために、腎機能不全の場合において、クレアチ
ニンのクリアランスに対してシタラビン投与量を調節する）L.E. Damon 他（Le
ukemia 1994；8 ：535 −541 ）、G.L. Phillips他（Blood 1991；77：1429
−1435）およびG. Smith 他（J. Clin. Oncol. 1997・15：833 −839 ）に
従う。
【０２２１】 ii) 硬化化学療法： 後述するサイクルを、4 〜6 週毎に1 サイクルの割合で、8 回反復する（R.J.
Meyer 他、N. Engl.J. Med. 1994；331 ：896 −903 ）：
【０２２２】
【表６４】
【０２２３】 iii) 硬化化学療法（高い投与量のシタラビンを使用する）： 後述するサイクルを2 回反復しなくてはならず、G.L. Phillips他（Blood
1991；77：1429−1435）；S.N. Wolff 他（J. Clin. Oncol. 1989；7 ：12
60−1267）；R.J. Mayer 他（N. Engl. J. Med. 1994；331 ：896 −903
）に従い採用される：
【０２２４】
【表６５】
【０２２５】 1.2.3. 60歳またはそれ以上の成人の治療 特許請求した物質を、下記の硬化化学療法のプロトコルに添加することができ
る： i) R.O. Dilman他（Blood 1991；78：2520−2526）、Z.A. Arlin 他（Le
ukemia 1990；4 ：177 −183 ）、P.H. Wiernik 他（Blood 1992；79：313
−319 ）に従う：
【０２２６】
【表６６】
【０２２７】 ii) R.J. Mayer 他（N. Engl. J. Med. 1994；331 ：896 −903 ）に
従う：
【０２２８】
【表６７】
【０２２９】 iii) C.A. Linker他（Blood 1993；81：311 −318 ）、N. Chao他（Bloo
d １９９３；81：319 −323 ）およびA.M. Yeager他（N. Engl. J. Med.
1986；315 ：145 −147 ）に従う： このプロトコルは自家骨髄移植片を含んでなる（D0日に実施した）。：
【０２３０】
【表６８】
【０２３１】 または
【表６９】
【０２３２】 iv) 下記に従うHLA −適合性自家骨髄移植片の場合において： P.J. Tutscha 他、Blood 1987；70：1382−1388、F.R. Applebaum 他、An
n. Int. Med. 1984；101 ：581 −588 ：
【０２３３】
【表７０】
【０２３４】 2 ／ 慢性成人白血病 2.1 慢性骨髄性白血病 骨髄芽細胞相において、イソフラノボイドを、C.A. Koller他（N. Engl.
J. Med. 1986：315 ：1433−1438）が記載する、HU−Mith治療に添加すること
ができる：
【０２３５】
【表７１】
【０２３６】 2.2 慢性リンパ球白血病 2.1.1. FCG −CLL プロトコル イソフラノボイドを、E.Kimby 他（Leuk. Lymphoma 1991；5 （Suppl.）93
−96）およびFCGCLL（Blood 1990；75：1422−1425）が記載する、「パルスド
クロランブシル」組み合わせに添加することができる：
【０２３７】
【表７２】
【０２３８】 2.2.2 フルダラビン−CdA プロトコル H.G. Chun他（J. Clin. Oncol. 1991；9 ：175 −188 ）、M.J. Keatin
g 他（Blood 1989；74：19−25／J. Clin. Oncol. 1991；9 ：44−49）お
よびA. Saven 他（J. Clin. Oncol. 1995；13：570 −574 ）に従う：
【０２３９】
【表７３】
【０２４０】 3 ／ リンパ増殖性疾患 3.1 ホジキン病 イソフラノボイドを、ホジキンリンパ腫の治療に慣用されているポリケモセラ
ピーのプロトコルに組み込むことができる： 3.1.1 AVDBプロトコル G. Bonnadonna他（Cancer Clin. Trials 1979；2 ：217 −226 ）および
G.P. Canellos他（N. Engl. J. Med. 1993；327 ：1478−1489）に従う：
【０２４１】
【表７４】
【０２４２】 療法は、28日毎に1 サイクルの割合で、6 〜8 サイクルを含んでなる。
【０２４３】 3.1.2 MOPP／ABVDプロトコル G. Bonnadonna他（Ann. Int. Med. 1986；104 ：739 −746 ）およびG.P.
Canellos他（N. Engl. J. Med. 1993；327 ：1478−1489）に従う： MOPPプロトコルは28日毎にABVDプロトコル（§3.1.1 参照）と交互させ、そし
て療法は6 サイクルを含んでなる：
【０２４４】
【表７５】
【０２４５】 3.1.3 Stanford V プロトコル N.L. Bartlett他（J. Clin. Oncol. 1995；13：1080−1088）に従う：
【０２４６】
【表７６】
【０２４７】 療法は、28日毎に1 サイクルの割合で、3 サイクルを含んでなる。
【０２４８】 3.1.4 EVA プロトコル G.P. Canellos他（Prcoc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991；10：273 ）
に従う：
【０２４９】
【表７７】
【０２５０】 療法は、28日毎に1 サイクルの割合で、6 サイクルを含んでなる。
【０２５１】 3.1.5 B −CAVeプロトコル W.G. Harker他（Ann. Int. Med. 1984；101 ：440 −446 ）に従う：
【０２５２】
【表７８】 療法は、28日毎に1 サイクルの割合で、8 サイクルを含んでなる。
【０２５３】 3.2 非ホジキンリンパ腫 3.2.1. 低い等級の悪性疾患 i) CVP プロトコル − C.M. Bagley他（Ann. Int. Med. 1972；76：227 −234 ）およびC.S.
Portlock他（Blood 1976；47：747 −756 ）に従う：
【０２５４】
【表７９】
【０２５５】 このサイクルを最大の応答まで21日毎に反復する。
【０２５６】 ii) I −COPAプロトコル − RV Smalley 他（N. Engl. J. Med. 1992；327 ：1336−1341）に従
う：
【０２５７】
【表８０】
【０２５８】 療法は、28日毎に1 サイクルの割合で、8 〜10サイクルを含んでなる。
【０２５９】 iii) フルダラビン−CdA プロトコル − P. Solol −Celigny 他（Blood 1994；84（Supp. 1 ）：383a）、H.
Hoeschster他（Blood1994；84（Supp. 1 ）：564aおよびA.C. Kay （J. C
lin. Oncol. 1992；10：371 −377 ）に従う：
【０２６０】
【表８１】
【０２６１】 フルダラビンについて、各サイクルを28日毎に反復する；クラドリビンについ
て各サイクルを35日毎に反復する。
【０２６２】 3.2.2. 中間の悪性疾患の等級 i) CHOPまたはCNOPプロトコル − EM McKelvey他（Cancer 1976；38：1484−1493）、J.O. Armitage他（
J. Clin. Oncol. 1984；2 ：898 −902 ）、S. Paulovsky 他（Ann. Onco
l. 1992；3 ：205 −209 ）に従う：
【０２６３】
【表８２】
【０２６４】 CHOPプロトコルについて
【０２６５】 ミトキサントロン（N ）を使用して60歳を超える患者において（CNOPプロトコ
ル）と置換する（投与量：各サイクルのD1日に静脈内ボーラスとして12mg／m2）
。 CHOPまたはCNOPプロトコルによる療法は、21日毎に1 サイクルの割合で、6 〜
8 サイクルを含んでなる。
【０２６６】 ii) MACOP −B プロトコル − P. Klimo 他（Ann. Int. Med. 1985；102 ：596 −602 ）およびI.A.
Cooper他（J. Clin.Oncol. 1994；12：769 −778 ）に従う：
【０２６７】
【表８３】
【０２６８】 この治療プロトコルは12週にわたり、そして1 サイクルに対応する。
【０２６９】 iii) VACOP −B プロトコル − J.M. Connors 他（Prcoc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990；9 ：25
4 ）に従う：
【０２７０】
【表８４】
【０２７１】 各サイクルは12週間続ける。
【０２７２】 iv) m-BACOD/M-BACODプロトコル − M.A. Shipp 他（Ann. Int. Med. 1986；140 ：757 −765 ）およびA.
T. Skarin他（J. Clin. Oncol. 1983；１：91−98）に従う：
【０２７３】
【表８５】
【０２７４】 療法は、21日毎に1 サイクルの割合で、10サイクルを含んでなる。
【０２７５】 v) プロMACE/シタBOMプロトコル − D.L. Longo 他（J. Clin. Oncol. 1991；9 ：25−38）に従う：
【０２７６】
【表８６】
【０２７７】 療法は、14日毎に1 サイクルの割合で、6 〜8 サイクルを含んでなる。
【０２７８】 3.2.3. 低いまたは中間の悪性疾患の等級 i) ESHAP 救助プロトコル − 再発の場合または第1 ライン治療の失敗の場合において、W.S. Velasque
z 他（J. Clin. Oncol. 1994；12：1169−1176）に従う：
【０２７９】
【表８７】
【０２８０】 療法は、28日毎に1 サイクルの割合で、6 サイクルを含んでなる。
【０２８１】 ii) MINE救助プロトコル − 再発の場合または第1 ライン治療の失敗の場合において、F. Cabanillas
他（Semin. Oncol. 1991；17（Suppl. 10）：28−33）に従う：
【０２８２】
【表８８】
【０２８３】 このサイクルを21日毎に反復する。
【０２８４】 3.3. 非ホジキンリンパ腫：バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、リンパ芽
球リンパ腫 3.3.1 Magrath プロトコル − 特許請求された生成物は、下記のスキームに従い、Magrath プロトコルと
組み合わせることができる： i) サイクル1 − I.T. Magrath 他（Blood 1984；63：1102−1111）に従う：
【０２８５】
【表８９】
【０２８６】 ii) サイクル2 〜15 − また、I.T. Magrath 他（1984）に従う：
【０２８７】
【表９０】 療法は、28日毎に1 サイクルの割合で、14サイクルを含んでなる。
【０２８８】 3.4 Waldenstr m マクログロブリン血症 3.4.1 CVP プロトコル − M.A. Dimopoulous 他（Blood 1994；83：1452−1459）およびC.S. Po
rtlock他（Blood 1976；47：747 −756 ）に従う：
【０２８９】
【表９１】
【０２９０】 療法を無期限に続ける（21日毎に1 サイクル）。
【０２９１】 3.4.2 フルダラビン−CdA プロトコル − H.M. Kantarjian他（Blood 1990；75：1928−1931）およびM.A. Dino
poulous 他（Ann. Int. Med. 1993；118 ：195 −198 ）に従う：
【０２９２】
【表９２】
【０２９３】または
【０２９４】
【表９３】
【０２９５】 療法はフルダラビンの場合において28日毎に6 〜12サイクルを含んでなり、そ
してクラドリビンの場合においても28日毎に2 サイクルを含んでなる。
【０２９６】 3.5 多発性骨髄腫 3.5.1 MPプロトコル − R. Alexanian 他（JAMA 1969；208 ；1680−1685）、A. Belch 他（Br
. J. Cancer 1988；57：94−99）およびF. Mandelli他（N. Engl. J.
Med. 1990；322 ：1430−1434）に従う：
【０２９７】
【表９４】
【０２９８】または
【０２９９】
【表９５】
【０３００】 療法は、4 〜6 週毎に1 サイクルの割合で、少なくとも12サイクルを含んでな
る。
【０３０１】 3.5.2 VAD プロトコル − B. Barlogie他（N. Engl. J. Med. 1984；310 ：1353−1356）に従
う：
【０３０２】
【表９６】
【０３０３】 3.5.3 MP−インターフェロンαプロトコル − O. Osterborg 他（Blood 1993；81：1428−1434）に従う：
【０３０４】
【表９７】
【０３０５】 療法は、42日毎に1 サイクルの割合で、このサイクルを無期限に反復すること
を含んでなる。
【０３０６】 3.5.4 VCAPまたはVBAPプロトコル − S.E. Salmon他（J. Clin. Oncol. 1983；1 ：453 −461 ）に従う： VCAPプロトコル：
【０３０７】
【表９８】
【０３０８】 VBAPプロトコル： シクロホスファミドをカルムスチン（BCNU）と置換し、残
りは同一である：
【０３０９】
【表９９】
【０３１０】 C. 幼児期の腫瘍 − 小児腫瘍学 抗腫瘍効能を増強すると同時に、クローン化可能細胞の漸増および移動化に対
する作用による副作用の苛酷性および活性投与量を減少する可能性を低下するた
めに、小児腫瘍を治療するポリケモセラピーのプロトコルにイソフラノボイドを
組み込むこともできる。 1 ／ ユーイング肉腫／原始神経外胚葉腫瘍 イソフラノボイドをVCR −Doxo−CY−Ifos−Mesna −E の中に導入することが
できる（E.D. Bergert 他、J. Clin. Oncol. 1990；8 ：1514−1524；W.H.
Meyer 他、J. Clin. Oncol. 1992；10：1737−1742）：
【０３１１】
【表１００】
【０３１２】 療法は、肉腫の初期の苛酷度および応答の程度に依存して、6 〜10のこれらの
サイクルを含んでなる。
【０３１３】 2 ／ 幼児期急性リンパ芽球リンパ腫 2.1. 誘導化学療法（D1−D-30日） イソフラノボイドを推奨されるプロトコルに添加することができる（P.S. Ga
ynon他、J. Clin. Oncol. 1993；11：2234−2242；J. Pullen他、J. Clin
. Oncol. 1993；11：2234−2242；J. Pullen他、J. Clin. Oncol. 1993
；11：839 −849 ；VJ Land他、J. Clin. Oncol. 1994；12：1939−1945）
：
【０３１４】
【表１０１】
【０３１５】 骨髄の検査の結果に依存して、硬化相に対する継代培養を治療プロトコルのD2 8 日に実施する。
【０３１６】 2.2. 硬化／維持の化学療法 イソフラノボイドを、下記のスキームに従い、維持プロトコルに添加すること
ができる（P.S. Gaynon他、J. Clin. Oncol. 1993；11：2234−2242；J.
Pullen他、J. Clin. Oncol. 1993；11：839 −849 ；VJ Land他、J. Clin
. Oncol. 1994；12：1939−1945）：
【０３１７】
【表１０２】
【０３１８】
【表１０３】
【０３１９】 3 ／ 幼児期急性骨髄性白血病 イソフラノボイドを、下記のスキームに従い、誘導および硬化／維持プロトコ
ルに添加する： 3.1. 誘導化学療法 − Y. Ravindranath他、J. Clin. Oncol. 1991；9 ：572 −580 、M.E.
Nesbit他、J. Clin.Oncol. 1994；12：127 −135 、RJ Wells 他、J. Cli
n. Oncol. 1994；12：2367−2377）に従う：
【０３２０】
【表１０４】
【０３２１】 このサイクルをD28 から反復する。
【０３２２】 3.2. 硬化／維持化学療法 − Y. Ravindranath他、J. Clin. Oncol. 1991；9 ：572 −580 、M.E.
Nesbit他、J. Clin. Oncol. 1994；12：127 −135 、R.J. Wells 他、J.
Clin. Oncol. 1994；12：2367−2377）に従う：
【０３２３】
【表１０５】
【０３２４】 4 ／ 幼児期ホジキン病 イソフラノボイドを、EA Gehan 他（Cancer 1990；65：1429−1437）、SP
Hunger他（J. Clin. Oncol. 1994；12：2160−2166）およびMM Hudson他（
J. Clin. Oncol. 1993；11：100 −108 ）に従うMOPP-ABVDプロトコルに加
えることができる：
【０３２５】
【表１０６】
【０３２６】 このサイクルを8 週毎に1 サイクルの割合で6 回反復し、療法は6 サイクルを
含んでなる。 自家骨髄移植（自己移植片）を処方する場合、下記のスキームに従い、R. Ch
opra他（Blood 1993；81：1137−145 ）、C. Wheeler 他（J. Clin. Onco
l. 1990；8 ：648 −656 ）およびRJ Jones 他（J. Clin. Oncol. 1990；
8 ：527 −537 ）が記載するCVB プロトコルを使用することができる（同種移植
はD0日に実施する）：
【０３２７】
【表１０７】
【０３２８】 5 ／ 幼児期リンパ芽球リンパ腫 イソフラノボイドを、また、誘導化学療法プロトコル（A.T. Meadow他、J.
Clin. Oncol. 1989；7 ：92−99 − C. Patte 他、Med. Ped. Oncol.
1992；20：105 −113 およびA. Reiter他、J. Clin. Oncol. 1995；13：35
9 −372 ）および維持化学療法プロトコルと組み合わせることができる：
【０３２９】 5.1 誘導化学療法
【０３３０】
【表１０８】
【０３３１】 5.2 維持化学療法 下記のスキームに従う：
【０３３２】
【表１０９】
【０３３３】 療法は10サイクルを含んでなる。
【０３３４】 6 ／ 小児神経芽細胞腫 推奨されるポリケモセラピーDoxo−E −Cy−Ptプロトコルを、R.P. Castlebe
rry 他（J. Clin. Oncol. 1992；10：1299−1304）、A. Garaventa 他（J.
Clin. Oncol. 1993；11：1770−1779）およびD.C. West他（J. Clin.
Oncol. 1992；11：84−90）から採用する：
【０３３５】
【表１１０】
【０３３６】 態勢：外科的切除、放射線療法または新しい化学療法について決定するために
、療法的応答の評価を9 週後に実施する。
【０３３７】 7 ／ 小児骨肉腫 イソフラノボイドを、M. Hudson他（J. Clin. Oncol. 1990；8 ：1988−
1997）、PA Meyers（J. Clin. Oncol. 1992；10：5 −15）およびV.H.C.
Bramwell他（J. Clin. Oncol. 1992；10：1579−1591）が記載するようにDo
xo−Pt−Mtx −Lcv プロトコルに添加することができる：
【０３３８】
【表１１１】
【０３３９】 8 ／ 幼児期横紋筋肉腫 Vcr −Dact−CY−Mesna プロトコル（H. Maurer他、Cancer 1993；71：1904
−1922およびLR Mandell 他、Oncology 1993；7 ：71−83）は、下記のスキー
ムに従い、イソフラノボイドの静脈内輸液を含むことができる：
【０３４０】
【表１１２】
【０３４１】 将来の作用過程（外科手術、放射線療法、化学療法の連続）を決定するために
、治療の第9 週の終わりにおいて、効能を評価すべきである。
【０３４２】 9 ／ 幼児期ビルムス腫瘍 GJ D'Angio 他（Cancer 1989；64：349 −360 ）およびDM Green 他（J.
Clin. Oncol. 1993；11：91−95）が記載するVcr −Dactプロトコルにおいて
：
【０３４３】
【表１１３】
【０３４４】 外科的切除後に、このプロトコルを開始する。 A. Garaventar他（Med. Pediatr. Oncol. 1994；22：11−14）に従う自家
骨髄移植（自己移植片）の場合において、E −Thio−Cyプロトコルを次のように
変更することができる：
【０３４５】
【表１１４】
【０３４６】 骨髄移植をD0に実施する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 311/32 Ｃ０７Ｄ 311/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 キス，ロベール ベルギー国，ベ−1070 ブリュッセル，ル ート ドゥ レニ 808，ラボラトワール ディストロジ−セペ 620，ファキュル テ ドゥ メディシン，ユニベルシテ ド ゥ ブリュッセル (72)発明者 フリッドマン，アルマン フランス国，エフ−94701 メゾン アル フォール，アブニュ ドゥ プロフェスー ル カディオ，ラボラトワール エル．ラ フォン Ｆターム(参考） 4C062 EE44 4C086 AA01 BA08 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB21 ZB26 ZC75

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療的に有効量のイソフラノボイドまたはクロモン型アナロ
    ーグを含んでなる、腫瘍中のクローン化可能細胞の増殖に対して活性を有する組
    成物。
  2. 【請求項２】 イソフラノボイドが下記式を有する化合物から選択される、
    請求項1 に記載の組成物： 【化１】 式中、 − R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、H 、OH、C1−C4アルコキシ基、−
    OCOR7 基から選択され、R7はC1−C4アルキル基であり、置換基R1、R2、R3または
    R4の少なくとも1 つはH 以外であり、そしてR2およびR3は一緒になってメチレン
    ジオキシ基を形成することができ、 − R5はH 、OH、C1−C4アルコキシ基、O −グリコシル基およびシクロヘキシル
    基から選択され、 − R6はシクロヘキシル基、フェニル基および置換フェニル基から選択され、前
    記置換フェニルはH 、OHおよびC1−C4アルコキシ基から選択される基で1 〜3 回
    置換されており、 【外１】
  3. 【請求項３】 イソフラノボイドが、ゲニステイン、ダイドゼインおよびビ
    オカニンA から選択される、請求項2 に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 少なくとも1 つの細胞障害性因子で腫瘍を処置する間に腫瘍
    中のクローン化可能細胞の発生を妨害することを意図する薬剤を製造するための
    、イソフラノボイドまたはクロモン型アナローグの使用。
  5. 【請求項５】 少なくとも1 つの細胞障害性因子で腫瘍を処置する間に腫瘍
    中のクローン化可能細胞の発生を妨害することを意図する薬剤を製造するための
    、下記式の化合物から選択される化合物の使用： 【化２】 式中、 − R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、H 、OH、C1−C4アルコキシ基、−
    OCOR7 基から選択され、R7はC1−C4アルキル基であり、置換基R1、R2、R3または
    R4の少なくとも1 つはH 以外であり、そしてR2およびR3は一緒になってメチレン
    ジオキシ基を形成することができ、 − R5はH 、OH、C1−C4アルコキシ基、O −グリコシル基およびシクロヘキシル
    基から選択され、 − R6はシクロヘキシル基、フェニル基および置換フェニル基から選択され、前
    記置換フェニルはH 、OHおよびC1−C4アルコキシ基から選択される基で1 〜3 回
    置換されており、 【外２】
  6. 【請求項６】 イソフラノボイドが、ゲニステイン、ダイドゼインおよびビ
    オカニンA から選択される、請求項5 に記載の使用。
  7. 【請求項７】 少なくとも1 つの細胞障害性因子で患者における腫瘍を処置
    する間に、治療的に有効な量のイソフラノボイドまたはクロモン型アナローグを
    投与することを含んでなる、少なくとも1 つの細胞障害性因子で患者における腫
    瘍を化学療法的に処置する方法。
  8. 【請求項８】 化学療法的処置の開始においてかつ各化学療法的処置サイク
    ルの開始において、イソフラノボイドまたはクロモン型アナローグを投与する、
    請求項7 に記載の方法。
JP2000559842A 1998-07-15 1999-07-13 細胞障害性因子を使用する腫瘍の処置において使用することを意図するイソフラノボイドをベースとする処置治療組成物 Pending JP2002520357A (ja)

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