CN1308317C - 新的氟化苯并噻二嗪化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的氟化苯并噻二嗪化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用的酸或碱的加成盐，其中RF表示单氟-或多氟烷基或者单氟-或多氟-环烷基烷基基团，R1表示氢原子或选自烷基氨基羰基和任选取代的烷基的基团，R2表示氢或卤原子或选自环烷基和任选取代的烷基的基团，R3至R6可以相同或不同，分别表示选自氢和卤原子以及基团硝基、氰基、烷基磺酰基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基和任选取代的氨基的原子或基团。本发明还涉及含有该化合物的药物。

Description

新的氟化苯并噻二嗪化合物，它们的制备方法 和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的氟化苯并噻二嗪化合物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们作为AMPA受体正性别构调节剂的用途。
人们已经认识到，兴奋性氨基酸、特别是谷氨酸在神经原可塑性的生理学过程以及学习和记忆的机理中起着重要的作用。病理生理学研究已清楚表明，谷氨酸能神经传递的缺陷与早老性痴呆的发展有着紧密的关系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年来的大量工作表明存在兴奋性氨基酸受体的亚型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在这些受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸)受体似乎在很大程度上与生理学神经原兴奋性现象有关，特别是与记忆过程中的那些现象有关。例如，业已表明，学习与在海马中AMPA和其受体的结合的增加有关，而海马是大脑中对于记忆和认知过程所必需的一个区域。类似地，益智剂如缩氨脲近年来已被认同以正向方式调节神经原细胞的AMPA受体(Journal of Neurochemistry，1992， 58，1199-1204)。
在专利申请WO98/12185和WO01/40210中，描述了作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪化合物。
合成是AMPA受体调节剂的新化合物对于增加现有化合物的效力、选择性和生物利用度很重要。
更具体地，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
RF表示直链或支链单氟-或多氟-C1-C6烷基基团或者单氟-或多氟-环烷基烷基基团，其中的烷基部分是C1-C6并且是直链或支链的，环烷基部分是C3-C7，
R1表示氢原子或选自任选地被一个或多个卤原子、优选氟取代的直链或支链C1-C6烷基和直链或支链C1-C6烷基氨基羰基的基团，
R2表示氢或卤原子或选自任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基和C3-C7环烷基的基团，
Figure C20051000292400084
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，分别表示选自下列的原子或基团：氢和卤原子以及基团硝基、氰基、直链或支链C1-C6烷基磺酰基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基和任选地被一个或两个直链或支链C1-C6烷基基团取代的氨基，
及其与可药用的酸或碱的加成盐，以及如果它们存在时，其光学异构体，应当理解，当R6不表示氢原子时，R3表示氢原子。
在可药用酸中，可提及但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸。
在可药用碱中，可提及但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的RF基团是直链或支链单氟-C1-C6烷基基团，特别是氟代甲基、2-氟乙基、3-氟丙基和4-氟丁基。优选的多氟烷基基团是2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
R1、R2和R3优选分别表示氢原子。当R2表示卤原子时，它优选表示氟原子。
R4和R6优选分别表示氢或卤原子。R5优选表示卤原子。
极为优选其中R4表示氢原子且R5表示卤原子的化合物，以及其中R4和R5均表示卤原子的化合物。
本发明的优选化合物是：
-7-氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，
-6，7-二氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，
-6-氯-7-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，和
-6-氯-7-溴-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法从式(II)的化合物开始：
Figure C20051000292400091
其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，
将其在式(III)化合物的存在下环化：
                     R2-C(OR7)3    (III)，
其中R2如式(I)所定义，R7表示直链或支链C1-C6烷基基团，
生成式(IV)的化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义，
将其与式(V)化合物反应：
                      X-RF    (V)，
其中RF如式(I)所定义，X表示选自碘和溴原子及甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯基团的离去基团，
生成式(VI)的化合物：
Figure C20051000292400101
其中R2、R3、R4、R5、R6和RF如上文所定义，
将其与还原剂反应生成式(Ia)的化合物，该化合物是其中R1表示氢原子的式(I)化合物的特例：
其中R2、R3、R4、R5、R6和RF如上文所定义，
当想要得到其中R1表示任选取代的烷基基团的式(I)化合物时，将式(Ia)化合物与式(VII)的化合物反应：
                   X-R′1    (VII)，
其中R′1表示任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，X表示选自碘和溴原子及甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯基团的离去基团，
生成式(Ib)的化合物：
其中R2、R3、R4、R5、R6、RF和R′1如上文所定义，
或者当想要得到其中R1表示烷基氨基羰基基团的式(I)化合物时，将式(Ia)化合物与式(VIII)的化合物反应：
                   R8-N＝C＝O    (VIII)
其中R8表示直链或支链C1-C6烷基基团，
生成式(Ic)的化合物：
Figure C20051000292400111
其中R2、R3、R4、R5、R6、RF和R8如上文所定义，
式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物构成式(I)化合物的全体。
式(II)的化合物可以通过Girard等描述的方法(J.Chem.Soc.PerkinI 1979，1043-1047)或者通过将适当的苯胺用氯磺酸氯磺化然后将形成的磺酰氯用氢氧化铵转化成相应的磺酰胺。
式(VI)的化合物是新的，并且，由于它们是合成式(I)化合物的中间体，因此也构成本发明的一部分。
式(VIa)的化合物，其中RF表示单氟或多氟-C2-C6烷基基团的式(VI)化合物的特例：
Figure C20051000292400112
其中R2、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，R′F表示单氟或多氟C1-C5烷基基团，
还可通过如下方法进行制备：
将式(II)化合物在式(IX)化合物的存在下酰化
                        R′F-COCl    (IX)，
其中R′F如上文所定义，
生成式(X)的化合物：
Figure C20051000292400121
其中R3、R4、R5、R6和R′F如上文所定义，
将其与氢化锂铝反应生成式(XI)的化合物：
Figure C20051000292400122
其中R3、R4、R5、R6和R′F如上文所定义，
将其在式(III)化合物的存在下环化生成式(VIa)的化合物。
本发明的化合物具有AMPA受体激活特性，因此可用于治疗和预防与衰老、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、脑叶萎缩、杭廷顿氏舞蹈病、科尔萨科夫氏精神病、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、额叶和皮质下痴呆、局部缺血后遗症以及癫痫后遗症相关的记忆和认知障碍。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物作为活性成分，并包含一种或多种适宜的惰性、无毒赋形剂。在本发明的药物组合物中，可具体提及那些适于口服、非肠道(静脉内或皮下)或经鼻给药的药物组合物，片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射制剂、可饮用悬浮液等。
有用的剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重而改变，其范围为0.01-500mg/天，可单次或分多次给药。
用以下实施例说明本发明。
所采用的原料均为公知的产品，或者可按照公知的制备方法制备。
在实施例中所述的化合物的结构按照常规光谱技术(红外、NMR、质谱等)确定。
实施例1：7-氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将40ml原甲酸乙酯加至4.75g 2-氨基-5-氯苯磺酰胺(在期刊J.Chem.Soc.Perkin I 1979，1043-1047描述了它的制备)中。将混合物在敞口容器中于110℃加热30分钟。观察到溶解，接着沉淀物出现。
然后在减压下将反应混合物的体积减少一半。得到的沉淀物通过过滤收集，接着用乙醚洗涤并干燥，得到白色结晶状的预期化合物，收率85至90％。
熔点：243-244℃
步骤B：7-氯-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将600mg上一步骤得到的化合物借助于加热溶于15ml乙腈；接着加入1.2g碳酸钾和0.6ml 1-氟-2-碘乙烷，反应混合物在密闭容器中于70℃搅拌下加热30小时。接着减压下除去溶剂。向所得到的固体残余物中加入5ml水并立即在过滤器上收集。将滤器上的物质用水洗涤数次，干燥然后悬浮于最少量的乙酸乙酯中并在过滤器上收集。由此得到的粉末用温热的丙酮重结晶得到标题化合物，收率75-80％。
熔点：211-218℃
步骤C：7-氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将500mg前一步骤获得的化合物溶于25ml异丙醇，向其中加入750mg硼氢化钠，然后将混合物在50℃加热40分钟。然后减压除去溶剂；向得到的残余物中加入10ml水，冰浴冷却并通过加入浓盐酸调节至pH＝5。用氯仿萃取后，将合并的有机相干燥、过滤并蒸发，所得残余物用甲醇结晶，过滤并干燥之后，以85％的收率得到期望的化合物。
熔点：120-121℃
实施例2：7-氯-4-(2-氟乙基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将360mg实施例1的化合物加入8ml乙腈中。接着加入600mg碳酸钾和0.5ml碘甲烷。溶液在55℃加热5小时。然后减压除去溶剂，残余物悬浮于5ml水中。通过过滤收集不溶物，用水洗涤并干燥。然后将残余物借助于加热用甲醇重结晶。冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，用最少量的冷甲醇洗涤并干燥得到期望的化合物。
熔点：112-114℃
实施例3：7-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：2-氨基-5-氟苯磺酰胺
由4-氟苯胺开始，按照J.Chem.Soc.Perkin.I 1979，1043-1047描述的工艺得到期望的化合物。
步骤B：7-氟-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
由前一步骤获得的化合物开始，按照实施例1的步骤A和B描述的工艺得到期望的化合物。
熔点：197-198℃
步骤C：7-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
由前一步骤获得的化合物开始，按照实施例1的步骤C描述的工艺得到期望的化合物。
熔点：133-134℃
实施例4：6，7-二氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：2-氨基-4，5-二氯苯磺酰胺
由3，4-二氯苯胺开始，按照J.Med.Chem.1971，15，118-120描述的工艺进行氯磺化，然后将所得的磺酰氯用氢氧化铵转化成磺酰胺得到期望的化合物。
步骤B：6，7-二氯-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤A和B描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：233-234℃
步骤C：6，7-二氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：156-157℃
实施例5：6-氯-7-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：6-氯-7-氟-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例4的步骤A和步骤B描述的工艺，由3-氯-4-氟苯胺开始得到期望的化合物。
熔点：195-196℃
步骤B：6-氯-7-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：183-184℃
实施例6：6-氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：6-氯-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例3的步骤A和B描述的工艺，由3-氯苯胺开始得到期望的化合物。
熔点：182-184℃
步骤B：6-氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：171-175℃
实施例7：6-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：6-氟-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例3的步骤A和B描述的工艺，由3-氟苯胺开始得到期望的化合物。
熔点：155-160℃
步骤B：6-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：107-109℃
实施例8：7-溴-6-氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-溴-6-氯-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例4的步骤A和B描述的工艺，由4-溴-3-氯苯胺开始得到期望的化合物。
熔点：219-224℃
步骤B：7-溴-6-氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：159-162℃
实施例9：4-(2-氟乙基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：4-(2-氟乙基)-7-甲基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤A和B描述的工艺，由2-氨基-5-甲基苯磺酰胺(其制备方法记载于J.Chem.Soc.Perkin I 1979，1043-1047)开始得到期望的化合物。
熔点：179-184℃
步骤B：4-(2-氟乙基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：88-90℃
实施例10：7-氯-4-(4-氟丁基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-氯-4-(4-氟丁基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将150mg实施例1的步骤A得到的化合物溶于8ml乙腈，向其中加入300mg K2CO3和0.15ml 1-溴-4-氟丁烷。将反应混合物引入密封的高压釜且在100℃加热3小时。冷却后，减压下蒸发溶剂，向残余物中加入最少量的水。通过过滤收集不溶物，用水洗涤并干燥。然后将沉淀物借助于加热用最少量的乙酸乙酯重结晶。冷却后，过滤、用最少量的乙酸乙酯洗涤并干燥得到标题化合物。
熔点：135-138℃
步骤B：7-氯-4-(4-氟丁基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：154-156℃
实施例11：6，8-二氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：6，8-二氯-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例3的步骤A和B描述的工艺，由3，5-二氯苯胺开始得到期望的化合物。
步骤B：6，8-二氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：180-184℃
实施例12：7-氯-4-(3-氟丙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-氯-4-(3-氟丙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例10的步骤A描述的工艺，用1-溴-3-氟丙烷代替1-溴-4-氟丁烷得到期望的化合物。
熔点：209-212℃
步骤B：7-氯-4-(3-氟丙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：143-145℃
实施例13：7-氯-4-(氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-氯-4-(氟甲基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例10的步骤A描述的工艺，由溴氟甲烷代替1-溴-4-氟丁烷，得到期望的化合物。
熔点：227-232℃
步骤B：7-氯-4-(氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
实施例14：7-溴-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-溴-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例3的步骤A和B描述的工艺，由4-溴苯胺开始得到期望的化合物。
熔点：229-232℃
步骤B：7-溴-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：122-124℃
实施例15：7-碘-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-碘-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例3的步骤A和B描述的工艺，由4-碘苯胺开始得到期望的化合物。
熔点：220-223℃
步骤B：7-碘-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：156-158℃
实施例16：4-(2-氟乙基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：4-(2-氟乙基)-7-硝基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例3的步骤A和B描述的工艺，由4-硝基苯胺开始得到期望的化合物。
步骤B：4-(2-氟乙基)-7-硝基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：165-166℃
实施例17：7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例3的步骤A和B描述的工艺，由4-硝基苯胺和1，1，1-三氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
步骤B：7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：191-193℃
实施例18：7-氯-4-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：5-氯-2-(2，2-二氟乙酰氨基)苯磺酰胺
冷却下(+5℃)，向溶于4ml二烷的1g 2-氨基-5-氯苯磺酰胺(按照J.Chem.Soc.Perkin I 1979，1043-1047制得)中加入0.6ml吡啶和0.6ml二氟乙酰氯。立即将烧瓶密闭并在室温下剧烈搅拌10分钟。接着减压除去溶剂。向固体残余物中加入水(12ml)，通过过滤收集不溶物，用水洗涤并干燥得到预期化合物。
熔点：180-181℃
步骤B：5-氯-2-(2，2-二氟乙基氨基)苯磺酰胺
将1g前一步骤得到的化合物悬浮在15ml干燥乙醚中；向其中加入500mg LiAlH4。搅拌混合物。30分钟之后，在冰浴中冷却混合物并缓慢加入水；混合物接着通过加入浓HCl酸化至pH4。用乙酸乙酯萃取混合物；将有机相干燥，减压浓缩。干燥残余物然后用丙酮/水(1∶10)混合物重结晶。
熔点：127-131℃
步骤C：7-氯-4-(2，2-二氟乙氨基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将300mg前一步骤得到的化合物悬浮于1.5ml原甲酸乙酯中。将混合物在敞口容器中于180℃加热45分钟。冷却后，通过过滤收集出现的不溶物，用二乙醚洗涤数次然后干燥。
熔点：183-186℃
步骤D：7-氯-4-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将250mg前一步骤得到的化合物借助于加热溶于15ml异丙醇。向溶液中加入370mg细粉碎的NaBH4，接着在60℃加热20分钟。然后减压下蒸发溶剂，向残余物中加入10ml水。形成的悬浮液用6N HCl调节至pH5并用氯仿萃取3次。有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发。然后将残余物借助于加热用甲醇重结晶。冷却后，通过过滤收集形成的沉淀，用冷甲醇洗涤并干燥。
熔点：126-128℃
实施例19：6，7-二氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：6，7-二氟-4-(2-氟乙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例3的步骤A和B描述的工艺，由3，4-二氟苯胺开始得到期望的化合物。
熔点：198-202℃
步骤B：6，7-二氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：128-130℃
实施例20：7-氯-2-乙基氨基羰基-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
向溶于2.5ml乙腈的500mg实施例1的化合物中加入0.5ml三乙胺和2.5ml异氰酸乙酯。将反应混合物室温搅拌5小时。然后减压除去溶剂。向残余物中加入10ml丙酮；向所得的溶液中加入木炭然后过滤；然后向滤液中加入水。通过过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥。
熔点：138-140℃
实施例21：6，7-二氯-4-(3-氟丙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：6，7-二氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤A描述的工艺，由实施例4的步骤A获得的化合物开始得到期望的化合物。
步骤B：6，7-二氯-4-(3-氟丙基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例12的步骤A描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
步骤C：6，7-二氯-4-(3-氟丙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：180-182℃
实施例22：6，7-二氯-4-(4-氟丁基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：6，7-二氯-4-(4-氟丁基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例10的步骤A描述的工艺，由实施例21的步骤A获得的化合物开始得到期望的化合物。
步骤B：6，7-二氯-4-(4-氟丁基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：141-143℃
实施例23：4-(2-氟乙基)-7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
步骤A：4-(2-氟乙基)-7-(甲磺酰基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤A和B描述的工艺，由2-氨基-5-(甲磺酰基)-苯磺酰胺开始得到期望的化合物。
步骤B：4-(2-氟乙基)-7-(甲磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1的步骤C描述的工艺，由前一步骤获得的化合物开始得到期望的化合物。
熔点：193-195℃
实施例24：6，7-二氯-4-(2，2-二氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例18的工艺，在步骤A中用实施例4的步骤A得到的化合物代替2-氨基-5-氯苯磺酰胺得到期望的化合物。
熔点：141-145℃
实施例25：7-氯-4-(2，2-二氟乙基)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例18的工艺，在步骤A中用2-氨基-5-氯-4-氟苯磺酰胺代替2-氨基-5-氯苯磺酰胺得到期望的化合物。
熔点：155-159℃
实施例26：8-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1描述的工艺，由2-氨基-6-氯苯磺酰胺和1-氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
实施例27：4-(2-氟乙基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1描述的工艺，由2-氨基-5-(三氟甲基)-苯磺酰胺和1-氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
实施例28：4-(2-氟乙基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1描述的工艺，由2-氨基-5-甲氧基-苯磺酰胺和1-氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
实施例29：7-氯-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1描述的工艺，由2-氨基-5-氯苯磺酰胺和1，1，1-三氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
实施例30：4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1描述的工艺，由2-氨基-苯磺酰胺和1-氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
实施例31：7，8-二氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1描述的工艺，由2-氨基-5，6-二氯苯磺酰胺和1-氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
熔点：230-232℃
实施例32：6，8-二氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1描述的工艺，由2-氨基-4，6-二氟苯磺酰胺和1-氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
熔点：146-147℃
实施例33：5，8-二氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
按照实施例1描述的工艺，由2-氨基-3，6-二氟苯磺酰胺和1-氟-2-碘乙烷开始得到期望的化合物。
熔点：118-120℃
                本发明化合物的药理学研究
实施例34：化合物对非洲蟾蜍卵母细胞中由AMPA诱导的离子电流的影响的研究
通过氯化铯/硫氰酸胍法由雄性Wistar大鼠的大脑皮层制备mRNA。采用PolyATract mRNA分离系统试剂盒(Promega，USA)分离聚(A+)mRNA，以每个卵母细胞50ng的水平注射。卵母细胞在18℃培养3至4天以使受体表达，接着在4℃贮藏直至使用。
通过使用双电极并且第三电极置于浴内充当参照的“电压钳”法，在采用OR2培养基的Plexiglass舱内，在室温下连续进行电生理学记录(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)。
所有化合物和AMPA均经灌注培养基应用。(S)-AMPA的使用浓度为10μM。测量在不含和含有化合物时由于应用AMPA所诱导的离子电流。对于每个研究的化合物，测定产生双倍(EC2X)或五倍(EC5X)于由AMPA单独诱导的电流强度(5-50nA)的浓度。
本发明的化合物极大地加强了AMPA的兴奋效果。例如，实施例1的化合物具有6.7±1.4μM的EC2X和14.5±0.6μM的EC5X。
实施例35：3月龄成年Wistar大鼠的目标识别
Wistar大鼠的目标识别实验最初由ENNACEUR和DECACOUR研发(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)。该实验基于动物的自发探查性活动，具有人类的事件记忆特征。此记忆实验对衰老(SCALL等，Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)和胆碱能机能障碍敏感(BARTOLINI等，Pharm.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)，并且基于对形状相当类似的2个目标(一个熟悉，另一个是新的)探查的区别。实验之前，使动物(3月龄雄性Wistar大鼠：CERJ，法国)习惯环境(无目标的围栏)。在第一实验期间中，将大鼠置于围栏中(3分钟)，其中有两个相同的目标。测量探查每个目标的持续时间。在24小时后的第二实验期间(3分钟)，两个目标之一由新目标代替。测量探查每个目标的持续期间。评估标准是第二实验期间中对新目标和熟悉目标探查时间之间的差别(Δ，以秒表示)。对照动物(在每个实验期间60分钟之前通过口服途径用载体处理)以相似的方式探查熟悉目标和新目标，表明先前引入的目的已经被忘记。用促进记忆识别的化合物处理的动物优先探查新目标，表明先前引入的目标已经被记住。得到的结果显示本发明的化合物在低剂量下极大地增强了记忆。
例如，实施例1的化合物，以0.03至1mg/kg的剂量口服给药时，显著改善记忆力。
实施例36：17月龄Wistar大鼠的目标识别
老年大鼠中，在目标识别实验中记忆力缺乏。实验之前，使动物(17月龄雄性Wistar大鼠：CERJ，法国)习惯环境(无目标的围栏)。在第一实验期间中，将大鼠置于围栏中(3分钟)，其中有两个相同的目标。测量探查每个目标的持续时间。在1小时后的第二实验期间(3分钟)，两个目标之一由新目标代替。测量探查每个目标的持续期间。评估标准是第二实验期间中对新目标和熟悉目标探查时间之间的差别(Δ，以秒表示)。对照动物(在每个实验期间60分钟之前通过口服途径用载体处理)以相似的方式探查熟悉目标和新目标，表明先前引入的目的已经被忘记。用促进记忆识别的化合物处理的动物优先探查新目标，表明先前引入的目标已经被记住。得到的结果显示，本发明的化合物在目标识别试验中可以在低剂量下对抗老年相关性记忆力缺乏。
例如，在记忆力实验中，实施例1的化合物即使在0.1mg/kg(口服)的剂量下也能显著对抗老年相关性记忆力缺乏。
实施例37：药物组合物
制备1000片每片含10mg活性成分片剂的配方：
实施例1的化合物........................10g
羟丙基纤维素...........................2g
小麦淀粉...............................10g
乳糖...................................100g
硬脂酸镁...............................3g
滑石...................................3g

Claims (19)

1.式(I)化合物：
其中：
RF表示直链或支链单氟-或多氟-C1-C6烷基基团或者单氟-或多氟-环烷基烷基基团，其中的烷基部分是C1-C6并且是直链或支链的，环烷基部分是C3-C7，
R1表示氢原子或选自任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基和直链或支链C1-C6烷基氨基羰基的基团，
R2表示氢或卤原子或选自任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基和C3-C7环烷基的基团，
R3、R4、R5和R6可以相同或不同，分别表示选自下列的原子或基团：氢和卤原子以及基团硝基、氰基、直链或支链C1-C6烷基磺酰基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基和任选地被一个或两个直链或支链C1-C6烷基基团取代的氨基，
及其与可药用的酸或碱的加成盐，
应当理解，当R6不表示氢原子时，R3表示氢原子。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其特征在于RF表示直链或支链单氟-C1-C6烷基基团。
3.按照权利要求2的式(I)化合物，其特征在于RF表示氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基或4-氟丁基基团。
4.按照权利要求1的式(I)化合物，其特征在于RF表示2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基基团。
5.按照权利要求1至4任何一项的式(I)化合物，其特征在于R1表示氢原子。
6.按照权利要求1至4任何一项的式(I)化合物，其特征在于R2表示氢或氟原子。
7.按照权利要求1至4任何一项的式(I)化合物，其特征在于R3表示氢原子。
8.按照权利要求1至4任何一项的式(I)化合物，其特征在于R4表示氢或卤原子。
9.按照权利要求1至4任何一项的式(I)化合物，其特征在于R5表示卤原子。
10.按照权利要求1至4任何一项的式(I)化合物，其特征在于R6表示氢或卤原子。
11.按照权利要求1的式(I)化合物，它是7-氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物。
12.按照权利要求1的式(I)化合物，它是6，7-二氯-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物。
13.按照权利要求1的式(I)化合物，它是6-氯-7-氟-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物。
14.按照权利要求1的式(I)化合物，它是6-氯-7-溴-4-(2-氟乙基)-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物。
15.式(VI)的化合物：
Figure C2005100029240003C1
其中R2、R3、R4、R5、R6和RF如权利要求1所定义。
16.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，该方法从式(II)的化合物开始：
其中R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，
将其在式(III)化合物的存在下环化：
                       R2-C(OR7)3    (III)，
其中R2如式(I)所定义，R7表示直链或支链C1-C6烷基基团，
生成式(IV)的化合物：
其中R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义，
将其与式(V)化合物反应：
                       X-RF  (V)，
其中RF如式(I)所定义，X表示选自碘和溴原子及甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯基团的离去基团，
生成式(VI)的化合物：
其中R2、R3、R4、R5、R6和RF如上文所定义，
将其与还原剂反应生成式(Ia)的化合物，该化合物是其中R1表示氢原子的式(I)化合物的特例：
Figure C2005100029240005C1
其中R2、R3、R4、R5、R6和RF如上文所定义，
为得到其中R1表示任选取代的烷基基团的式(I)化合物时，将式(Ia)化合物与式(VII)的化合物反应：
                      X-R′1    (VII)，
其中R′1表示任选地被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，
X表示选自碘和溴原子及甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯基团的离去基团，
生成式(Ib)的化合物：
其中R2、R3、R4、R5、R6、RF和R′1如上文所定义，
或者为得到其中R1表示烷基氨基羰基基团的式(I)化合物时，将式(Ia)化合物与式(VIII)的化合物反应：
                    R8-N＝C＝O  (VIII)
其中R8表示直链或支链C1-C6烷基基团，
生成式(Ic)的化合物：
Figure C2005100029240005C3
其中R2、R3、R4、R5、R6、RF和R8如上文所定义，
式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物构成式(I)化合物的全体。
17.包含作为活性成分的权利要求1至14中任何一项所述的化合物以及一种或多种惰性、无毒、可药用的载体的药物组合物。
18.权利要求1至14中任何一项所述的式(I)化合物在生产用作AMPA调节剂的药物中的用途。
19.权利要求1至14中任何一项所述的式(I)化合物在生产用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：与衰老、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、脑叶萎缩、杭廷顿氏舞蹈病、科尔萨科夫氏精神病、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、额叶和皮质下痴呆、局部缺血后遗症以及癫痫后遗症相关的记忆和认知障碍。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY33551A (es) 2010-08-10 2012-03-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterocíclico y su uso
CN102977054A (zh) * 2012-12-12 2013-03-20 中国药科大学 一类选择性α2A受体激动剂的治疗阿尔茨海默病用途
CN114230471B (zh) * 2021-11-09 2024-01-26 河北科技大学 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015759A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Fidia Research Foundation A method of treating learning and memory disorders using benzothiadiazide derivatives as nootropic agents
US6083947A (en) * 1996-01-29 2000-07-04 The Regents Of The University Of California Method for treating sexual dysfunctions
CN1293665A (zh) * 1998-02-18 2001-05-02 神经研究公司 新化合物及其用作阳性ampa受体调节剂
WO2003005978A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Sven Jarby Remedy against skin diseases
CN1402717A (zh) * 1999-11-30 2003-03-12 瑟维尔实验室 新的苯并噻二嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
WO2003053947A1 (fr) * 2001-12-21 2003-07-03 Les Laboratoires Servier Derives de benzothia(dia)zine et leur utilisation comme modulateurs ampa
CN1572790A (zh) * 2003-06-13 2005-02-02 瑟维尔实验室 新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012185A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 The Regents Of The University Of California Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015759A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Fidia Research Foundation A method of treating learning and memory disorders using benzothiadiazide derivatives as nootropic agents
US6083947A (en) * 1996-01-29 2000-07-04 The Regents Of The University Of California Method for treating sexual dysfunctions
CN1293665A (zh) * 1998-02-18 2001-05-02 神经研究公司 新化合物及其用作阳性ampa受体调节剂
CN1402717A (zh) * 1999-11-30 2003-03-12 瑟维尔实验室 新的苯并噻二嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
WO2003005978A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Sven Jarby Remedy against skin diseases
WO2003053947A1 (fr) * 2001-12-21 2003-07-03 Les Laboratoires Servier Derives de benzothia(dia)zine et leur utilisation comme modulateurs ampa
CN1572790A (zh) * 2003-06-13 2005-02-02 瑟维尔实验室 新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制备方法以及包含所述化合物的药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
含氟医药的合成技术与产现状 梁诚，有机氟工业，第1卷 2003 *

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Publication number Publication date
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