JP2005232166A - 新規フッ化ベンゾチアジアジン化合物、その製造方法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】ＡＭＰＡ調節剤として使用するための医薬を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、ＲFは、モノフルオロ−もしくはポリフルオロ−アルキルまたはモノフルオロ−もしくはポリフルオロ−シクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ1は、水素原子、またはアルキルアミノカルボニルおよび置換アルキルから選択された基を示し、Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、またはシクロアルキルおよび置換アルキルから選択された基を示し、Ｒ3〜Ｒ6は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素およびハロゲン原子ならびに置換アルキル、置換アミノ基から選択される原子または基を示す）で示される化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩、ならびに存在する場合にはその光学異性体からなる化合物を含む医薬を応用する。
【選択図】 なし
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、ＲFは、モノフルオロ−もしくはポリフルオロ−アルキルまたはモノフルオロ−もしくはポリフルオロ−シクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ1は、水素原子、またはアルキルアミノカルボニルおよび置換アルキルから選択された基を示し、Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、またはシクロアルキルおよび置換アルキルから選択された基を示し、Ｒ3〜Ｒ6は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素およびハロゲン原子ならびに置換アルキル、置換アミノ基から選択される原子または基を示す）で示される化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩、ならびに存在する場合にはその光学異性体からなる化合物を含む医薬を応用する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、新規フッ化ベンゾチアジアジン化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、およびＡＭＰＡ受容体の正のアロステリック変調剤としてのその使用に関する。
興奮性アミノ酸、特にグルタメートは、ニューロン可塑性の生理的プロセス、ならびに学習および記憶の根底にある機序において重要な役割を果たしていることが現在認識されている。病態生理学的研究により、グルタミン酸作動性神経伝達の欠陥は、アルツハイマー病の進行に密接に関連していることが示されている（Neuroscience and Biobehavioral reviews、1992、16、13〜24；Progress in Neurobiology、1992、39、517〜545）。
さらに、ある研究により、近年、興奮性アミノ酸受容体のサブタイプの存在およびその機能的相互作用が実証されている（Molecular Neuropharmacology、1992、2、15〜31）。
そうした受容体の中で、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受容体は、生理的ニューロン興奮性の現象、特に記憶プロセスに関与する現象に最大の程度で関与していると考えられている。例えば、学習は、記憶および認識のプロセスに必須な脳の領域の１つである海馬において、ＡＭＰＡのその受容体への結合の増加に関連していることが示されている。同様に、アニラセタムなどの向知性剤は、ごく最近、正の様式でニューロン細胞のＡＭＰＡ受容体を変調するとして記載されている（Journal of Neurochemistry、1992、58、1199〜1204）。
ベンゾチアジアジン化合物は、特許出願ＷＯ９８/１２１８５およびＷＯ０１/４０２１０にＡＭＰＡ受容体の変調剤として記載されている。
ＡＭＰＡ受容体の変調剤である新規化合物の合成は、すでに記載した化合物の効力、選択性、およびバイオアベイラビリティーの増加に特に価値がある。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
ＲFは、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−もしくはポリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはモノフルオロ−もしくはポリフルオロ−シクロアルキルアルキル基を示し、ここでアルキル部分は、Ｃ1〜Ｃ6であり、直鎖もしくは分岐であり、シクロアルキル部分は、Ｃ3〜Ｃ7であり、
Ｒ1は、水素原子、または１つ以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルから選択される基を示し、
Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、または１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、およびＣ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される基を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素およびハロゲン原子、ならびにニトロ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および１または２つの直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基により場合により置換されているアミノから選択される原子または基を示し、
Ｒ6が水素原子を示さない場合には、Ｒ3は水素原子を示すと理解する）
で示される化合物、およびまた医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩、ならびに存在する場合にはその光学異性体に関する。
（式中、
ＲFは、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−もしくはポリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはモノフルオロ−もしくはポリフルオロ−シクロアルキルアルキル基を示し、ここでアルキル部分は、Ｃ1〜Ｃ6であり、直鎖もしくは分岐であり、シクロアルキル部分は、Ｃ3〜Ｃ7であり、
Ｒ1は、水素原子、または１つ以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルから選択される基を示し、
Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、または１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、およびＣ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される基を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素およびハロゲン原子、ならびにニトロ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および１または２つの直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基により場合により置換されているアミノから選択される原子または基を示し、
Ｒ6が水素原子を示さない場合には、Ｒ3は水素原子を示すと理解する）
で示される化合物、およびまた医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩、ならびに存在する場合にはその光学異性体に関する。
医薬的に許容される酸の中には、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸を記載し得る。
医薬的に許容される塩基の中には、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを記載し得る。
好ましいＲF基は、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、より具体的にはフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、および４−フルオロブチル基である。好ましいポリフルオロアルキル基は、２，２−ジフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル基である。
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、好ましくは各々、水素原子を示す。Ｒ2がハロゲン原子を示す場合、好ましくはフッ素原子を示す。
Ｒ4およびＲ6は、好ましくは各々、水素またはハロゲン原子を示す。Ｒ5は、好ましくはハロゲン原子を示す。
さらにより好ましいのは、Ｒ4が、水素原子を示し、Ｒ5が、ハロゲン原子を示す化合物、およびＲ4およびＲ5が、各々ハロゲン原子を示す化合物である。
本発明の好ましい化合物は以下の通りである：
７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、
６，７−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、
６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、および
６−クロロ−７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド。
７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、
６，７−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、
６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、および
６−クロロ−７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物から出発して、これを式（III）
Ｒ2−Ｃ（ＯＲ7）3 （III）
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ7は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物の存在下で環化して、式（IV）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式（Ｖ）
Ｘ−ＲF（Ｖ）
（式中、ＲFは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（VI）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを還元剤と反応させて、Ｒ1が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉａ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、Ｒ1が場合により置換されているアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、この式（Ｉａ）の化合物を、式（VII）
Ｘ−Ｒ′1（VII）
（式中、Ｒ′1は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ′1は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、またはＲ1がアルキルアミノカルボニル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、式（Ｉａ）の化合物を、式（VIII）
Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（VIII）
（式中、Ｒ8は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｃ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ8は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を構成する方法に関する。
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物から出発して、これを式（III）
Ｒ2−Ｃ（ＯＲ7）3 （III）
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ7は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物の存在下で環化して、式（IV）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式（Ｖ）
Ｘ−ＲF（Ｖ）
（式中、ＲFは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（VI）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを還元剤と反応させて、Ｒ1が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉａ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、Ｒ1が場合により置換されているアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、この式（Ｉａ）の化合物を、式（VII）
Ｘ−Ｒ′1（VII）
（式中、Ｒ′1は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ′1は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、またはＲ1がアルキルアミノカルボニル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、式（Ｉａ）の化合物を、式（VIII）
Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（VIII）
（式中、Ｒ8は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｃ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ8は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を構成する方法に関する。
式（II）の化合物は、Girardら（J.Chem.Soc.Perkin I 1979、1043〜1047）により記載の方法により、またはクロロスルホン酸を使用して適切なアニリンをクロロスルホン化し、その後、得られたスルホニルクロリドを、水酸化アンモニウムを使用して対応するスルホンアミドへと変換することにより得ることができる。
式（VI）の化合物は新規であり、式（Ｉ）の化合物の合成中間体であることから、本発明の一部でもある。
ＲFがモノフルオロ−またはポリフルオロ−Ｃ2〜Ｃ6アルキル基を示す式（VI）の化合物の具体例である式（VIａ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ′Fは、モノフルオロ−またはポリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル基を示す）
で示される化合物はまた、式（IX）
Ｒ′F−ＣＯＣｌ（IX）
（式中、Ｒ′Fは、前記に定義した通りである）
で示される化合物の存在下で、式（II）の化合物をアシル化することにより、式（Ｘ）
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ′Fは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを水酸化アルミニウムリチウムと反応させて、式（XI）
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ′Fは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式（III）の化合物の存在下で環化することにより得ることができる。
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ′Fは、モノフルオロ−またはポリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ5アルキル基を示す）
で示される化合物はまた、式（IX）
Ｒ′F−ＣＯＣｌ（IX）
（式中、Ｒ′Fは、前記に定義した通りである）
で示される化合物の存在下で、式（II）の化合物をアシル化することにより、式（Ｘ）
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ′Fは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを水酸化アルミニウムリチウムと反応させて、式（XI）
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ′Fは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式（III）の化合物の存在下で環化することにより得ることができる。
本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体活性化特性を有するため、年齢、不安またはうつ病の症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の続発症、前頭葉および皮質下痴呆、虚血の続発症、および癲癇の続発症に関連した記憶および認識障害の処置または予防に有用である。
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１種以上の適切で不活性で無毒性の賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。本発明に記載の医薬組成物としては、特に、経口、非経口（静脈内または皮下）または鼻腔投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、注射製剤、および飲用懸濁液を記載し得る。
有用な投与量は、疾患の性質および重度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変化させることができ、１回以上の投与で１日あたり０.０１〜５００mgの範囲である。
以下の実施例は本発明を説明する。
使用する出発材料は、既知であるか、または既知の操作手順に従って調製する製品である。
実施例に記載の化合物の構造は、通常の分光光度的技術（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）に従って決定した。
実施例１：７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−クロロ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
４０mlのオルトギ酸エチルを、４.７５ｇの２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドに加えた（その調製は、雑誌 J.Chem.Soc.Perkin I 1979、1043〜1047に記載されている）。混合物を１１０℃で３０分間開いた容器中で加熱した。溶解を観察し、その後、沈降物が出現するのを観察した。その後、反応混合物の容量を減圧下で半分に減少させた。得られた沈降物をろ過により収集し、その後、エーテルで洗浄し、乾燥させて、８５〜９０％の収率で白色結晶の形態で期待された化合物を得た。
融点：２４３〜２４４℃。
工程Ａ：７−クロロ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
４０mlのオルトギ酸エチルを、４.７５ｇの２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドに加えた（その調製は、雑誌 J.Chem.Soc.Perkin I 1979、1043〜1047に記載されている）。混合物を１１０℃で３０分間開いた容器中で加熱した。溶解を観察し、その後、沈降物が出現するのを観察した。その後、反応混合物の容量を減圧下で半分に減少させた。得られた沈降物をろ過により収集し、その後、エーテルで洗浄し、乾燥させて、８５〜９０％の収率で白色結晶の形態で期待された化合物を得た。
融点：２４３〜２４４℃。
工程Ｂ：７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
前の工程で得られた化合物６００mgを、加熱により、１５mlのアセトニトリルに溶かし、その後１.２ｇの炭酸カリウムおよび０.６mlの１−フルオロ−２−ヨードエタンを加え、反応混合物を、攪拌しながら７０℃で３０時間密閉した容器中で加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去した。これにより得られた固体残渣を５mlの水にとり、直ちにフィルター上に収集した。フィルターの内容物を数回水で洗浄し、乾燥し、その後、最少量の酢酸エチルに懸濁し、フィルター上に収集した。これにより得られた粉末を温アセトンから再結晶させて、７５〜８０％の収率で表題化合物を得た。
融点：２１１〜２１８℃
前の工程で得られた化合物６００mgを、加熱により、１５mlのアセトニトリルに溶かし、その後１.２ｇの炭酸カリウムおよび０.６mlの１−フルオロ−２−ヨードエタンを加え、反応混合物を、攪拌しながら７０℃で３０時間密閉した容器中で加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去した。これにより得られた固体残渣を５mlの水にとり、直ちにフィルター上に収集した。フィルターの内容物を数回水で洗浄し、乾燥し、その後、最少量の酢酸エチルに懸濁し、フィルター上に収集した。これにより得られた粉末を温アセトンから再結晶させて、７５〜８０％の収率で表題化合物を得た。
融点：２１１〜２１８℃
工程Ｃ：７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
２５mlのイソプロパノールに溶かした、前の工程で得られた化合物５００mgに、７５０mgの水素化ホウ素ナトリウムを加え、その後、混合物を５０℃で４０分間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を１０mlの水にとり、氷浴中で冷却し、濃塩酸の添加によりｐＨ＝５に調整した。クロロホルムで抽出した後、合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発し、得られた残渣をメタノールから結晶化させ、ろ過および乾燥後に、収率８５％で期待された化合物を得た。
融点：１２０〜１２１℃
２５mlのイソプロパノールに溶かした、前の工程で得られた化合物５００mgに、７５０mgの水素化ホウ素ナトリウムを加え、その後、混合物を５０℃で４０分間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を１０mlの水にとり、氷浴中で冷却し、濃塩酸の添加によりｐＨ＝５に調整した。クロロホルムで抽出した後、合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発し、得られた残渣をメタノールから結晶化させ、ろ過および乾燥後に、収率８５％で期待された化合物を得た。
融点：１２０〜１２１℃
実施例２：７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
３６０mgの実施例１の化合物を、８mlのアセトニトリルに導入した。その後、６００mgの炭酸カリウムを加え、また０.５mlのヨウ化メチルも加えた。溶液を５５℃で５時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を５mlの水に懸濁した。不溶性物質はろ過により収集し、水で洗浄し、その後、乾燥した。その後、残渣を、加熱してメタノールから再結晶した。冷却後、得られた沈降物をろ過により収集し、最少量の冷メタノールで洗浄し、乾燥して、期待された化合物を得た。
融点：１１２〜１１４℃
３６０mgの実施例１の化合物を、８mlのアセトニトリルに導入した。その後、６００mgの炭酸カリウムを加え、また０.５mlのヨウ化メチルも加えた。溶液を５５℃で５時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を５mlの水に懸濁した。不溶性物質はろ過により収集し、水で洗浄し、その後、乾燥した。その後、残渣を、加熱してメタノールから再結晶した。冷却後、得られた沈降物をろ過により収集し、最少量の冷メタノールで洗浄し、乾燥して、期待された化合物を得た。
融点：１１２〜１１４℃
実施例３：７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミド
期待された化合物を、４−フルオロアニリンから出発して、J.Chem.Soc.Perkin.I 1979、1043〜1047に記載の手順に従って得た。
工程Ａ：２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミド
期待された化合物を、４−フルオロアニリンから出発して、J.Chem.Soc.Perkin.I 1979、1043〜1047に記載の手順に従って得た。
工程Ｂ：７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１９７〜１９８℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１９７〜１９８℃
工程Ｃ：７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１３３〜１３４℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１３３〜１３４℃
実施例４：６，７−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：２−アミノ−４，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
期待された化合物を、３，４−ジクロロアニリンから出発して、J.Med.Chem.1971、15、118〜120に記載の手順に従ってクロロスルホン化し、その後、得られた塩化スルホニルを、水酸化アンモニウムによりスルホンアミドに転換することにより得た。
工程Ａ：２−アミノ−４，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
期待された化合物を、３，４−ジクロロアニリンから出発して、J.Med.Chem.1971、15、118〜120に記載の手順に従ってクロロスルホン化し、その後、得られた塩化スルホニルを、水酸化アンモニウムによりスルホンアミドに転換することにより得た。
工程Ｂ：６，７−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：２３３〜２３４℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：２３３〜２３４℃
工程Ｃ：６，７−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１５６〜１５７℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１５６〜１５７℃
実施例５：６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３−クロロ−４−フルオロアニリンから出発して、実施例４の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１９５〜１９６℃
工程Ａ：６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３−クロロ−４−フルオロアニリンから出発して、実施例４の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１９５〜１９６℃
工程Ｂ：６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１８３〜１８４℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１８３〜１８４℃
実施例６：６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３−クロロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１８２〜１８４℃
工程Ａ：６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３−クロロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１８２〜１８４℃
工程Ｂ：６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１７１〜１７５℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１７１〜１７５℃
実施例７：６−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：６−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３−フルオロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１５５〜１６０℃
工程Ａ：６−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３−フルオロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１５５〜１６０℃
工程Ｂ：６−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１０７〜１０９℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１０７〜１０９℃
実施例８：７−ブロモ−６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−ブロモ−６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ブロモ−３−クロロアニリンから出発して、実施例４の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：２１９〜２２４℃
工程Ａ：７−ブロモ−６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ブロモ−３−クロロアニリンから出発して、実施例４の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：２１９〜２２４℃
工程Ｂ：７−ブロモ−６−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１５９〜１６２℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１５９〜１６２℃
実施例９：４−（２−フルオロエチル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：４−（２−フルオロエチル）−７−メチル−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（その調製はJ.Chem.Soc.Perkin I 1979、1043〜1047に記載されている）から出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１７９〜１８４℃
工程Ａ：４−（２−フルオロエチル）−７−メチル−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−５−メチルベンゼンスルホンアミド（その調製はJ.Chem.Soc.Perkin I 1979、1043〜1047に記載されている）から出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１７９〜１８４℃
工程Ｂ：４−（２−フルオロエチル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：８８〜９０℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：８８〜９０℃
実施例１０：７−クロロ−４−（４−フルオロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−クロロ−４−（４−フルオロブチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
１５０mgの実施例１の工程Ａで得られた化合物を、８mlのアセトニトリルに溶かし、これに、３００mgのＫ2ＣＯ3および０.１５mlの１−ブロモ−４−フルオロブタンを加えた。反応混合物を密封したオートクレーブに導入し、１００℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残渣を最小量の水にとった。不溶性物質をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。その後、沈降物を加熱により最少量の酢酸エチルから再結晶させた。冷却後、表題化合物をろ過により収集し、最小量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。
融点：１３５〜１３８℃
工程Ａ：７−クロロ−４−（４−フルオロブチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
１５０mgの実施例１の工程Ａで得られた化合物を、８mlのアセトニトリルに溶かし、これに、３００mgのＫ2ＣＯ3および０.１５mlの１−ブロモ−４−フルオロブタンを加えた。反応混合物を密封したオートクレーブに導入し、１００℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残渣を最小量の水にとった。不溶性物質をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。その後、沈降物を加熱により最少量の酢酸エチルから再結晶させた。冷却後、表題化合物をろ過により収集し、最小量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。
融点：１３５〜１３８℃
工程Ｂ：７−クロロ−４−（４−フルオロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１５４〜１５６℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１５４〜１５６℃
実施例１１：６，８−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：６，８−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３，５−ジクロロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
工程Ａ：６，８−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３，５−ジクロロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
工程Ｂ：６，８−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１８０〜１８４℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１８０〜１８４℃
実施例１２：７−クロロ−４−（３−フルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−クロロ−４−（３−フルオロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、実施例１０の工程Ａに記載の手順に従って、１−ブロモ−４−フルオロブタンを１−ブロモ−３−フルオロプロパンで置き換えて、得た。
融点：２０９〜２１２℃
工程Ａ：７−クロロ−４−（３−フルオロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、実施例１０の工程Ａに記載の手順に従って、１−ブロモ−４−フルオロブタンを１−ブロモ−３−フルオロプロパンで置き換えて、得た。
融点：２０９〜２１２℃
工程Ｂ：７−クロロ−４−（３−フルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１４３〜１４５℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１４３〜１４５℃
実施例１３：７−クロロ−４−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−クロロ−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、実施例１０の工程Ａに記載の手順に従って、１−ブロモ−４−フルオロブタンをブロモフルオロメタンで置き換えて、得た。
融点：２２７〜２３２℃
工程Ａ：７−クロロ−４−（フルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、実施例１０の工程Ａに記載の手順に従って、１−ブロモ−４−フルオロブタンをブロモフルオロメタンで置き換えて、得た。
融点：２２７〜２３２℃
工程Ｂ：７−クロロ−４−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
実施例１４：７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ブロモアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：２２９〜２３２℃
工程Ａ：７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ブロモアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：２２９〜２３２℃
工程Ｂ：７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１２２〜１２４℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１２２〜１２４℃
実施例１５：７−ヨード−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−ヨード−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ヨードアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：２２０〜２２３℃
工程Ａ：７−ヨード−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ヨードアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：２２０〜２２３℃
工程Ｂ：７−ヨード−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１５６〜１５８℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１５６〜１５８℃
実施例１６：４−（２−フルオロエチル）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：４−（２−フルオロエチル）−７−ニトロ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ニトロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
工程Ａ：４−（２−フルオロエチル）−７−ニトロ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ニトロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
工程Ｂ：４−（２−フルオロエチル）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１６５〜１６６℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１６５〜１６６℃
実施例１７：７−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ニトロアニリンおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
工程Ａ：７−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、４−ニトロアニリンおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
工程Ｂ：７−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１９１〜１９３℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１９１〜１９３℃
実施例１８：７−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ベンゼンスルホンアミド
４mlのジオキサンに溶かした１ｇの２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミド（J.Chem.Soc.Perkin I 1979、1043〜1047に従って得た）に、冷状態（＋５℃）で、０.６mlのピリジンおよび０.６mlのジフルオロ酢酸クロリドを加えた。フラスコを直ちに密閉し、周囲温度で１０分間激しく攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を水（１２ml）にとり、不溶性物質をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、期待された化合物を得た。
融点：１８０〜１８１℃
工程Ａ：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ベンゼンスルホンアミド
４mlのジオキサンに溶かした１ｇの２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミド（J.Chem.Soc.Perkin I 1979、1043〜1047に従って得た）に、冷状態（＋５℃）で、０.６mlのピリジンおよび０.６mlのジフルオロ酢酸クロリドを加えた。フラスコを直ちに密閉し、周囲温度で１０分間激しく攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣を水（１２ml）にとり、不溶性物質をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、期待された化合物を得た。
融点：１８０〜１８１℃
工程Ｂ：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
前の工程で得られた化合物１ｇを、１５mlの乾燥エーテルに懸濁し、５００mgのＬｉＡｌＨ4をそれに加えた。混合物を攪拌した。３０分後、混合物を氷浴中で冷却し、水をゆっくりと加え、その後、濃ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ４まで酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で除去した。その後、乾燥残渣をアセトン／水（１：１０）の混合物から再結晶させた。
融点：１２７〜１３１℃
前の工程で得られた化合物１ｇを、１５mlの乾燥エーテルに懸濁し、５００mgのＬｉＡｌＨ4をそれに加えた。混合物を攪拌した。３０分後、混合物を氷浴中で冷却し、水をゆっくりと加え、その後、濃ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ４まで酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で除去した。その後、乾燥残渣をアセトン／水（１：１０）の混合物から再結晶させた。
融点：１２７〜１３１℃
工程Ｃ：７−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
前の工程で得られた化合物３００mgを、１.５mlのオルトギ酸エチルに懸濁した。混合物を１８０℃で開いた容器中で４５分間加熱した。冷却後、出現した不溶性物質をろ過により収集し、数回ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
融点：１８３〜１８６℃
前の工程で得られた化合物３００mgを、１.５mlのオルトギ酸エチルに懸濁した。混合物を１８０℃で開いた容器中で４５分間加熱した。冷却後、出現した不溶性物質をろ過により収集し、数回ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。
融点：１８３〜１８６℃
工程Ｄ：７−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
前の工程で得られた化合物２５０mgを、加熱により、１５mlのイソプロパノールに溶かした。３７０mgの細かく破砕したＮａＢＨ4を溶液に加え、これをその後、６０℃で２０分間加熱した。その後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残渣を１０mlの水にとった。得られた懸濁液を、６Ｎ ＨＣｌによりｐＨ５に調整し、３回クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。その後、残渣を加熱によりメタノールから再結晶させた。冷却後、得られた沈降物をろ過により収集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥した。
融点：１２６〜１２８℃
前の工程で得られた化合物２５０mgを、加熱により、１５mlのイソプロパノールに溶かした。３７０mgの細かく破砕したＮａＢＨ4を溶液に加え、これをその後、６０℃で２０分間加熱した。その後、溶媒を減圧下で蒸発除去し、残渣を１０mlの水にとった。得られた懸濁液を、６Ｎ ＨＣｌによりｐＨ５に調整し、３回クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。その後、残渣を加熱によりメタノールから再結晶させた。冷却後、得られた沈降物をろ過により収集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥した。
融点：１２６〜１２８℃
実施例１９：６，７−ジフルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：６，７−ジフルオロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３，４−ジフルオロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１９８〜２０２℃
工程Ａ：６，７−ジフルオロ−４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、３，４−ジフルオロアニリンから出発して、実施例３の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
融点：１９８〜２０２℃
工程Ｂ：６，７−ジフルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１２８〜１３０℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１２８〜１３０℃
実施例２０：７−クロロ−２−エチルアミノカルボニル−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
２.５mlのアセトニトリルに溶かした実施例１の化合物５００mgに、０.５mlのトリエチルアミンおよび２.５mlのイソシアン酸エチルを加えた。反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１０mlのアセトンにとり、活性炭を得られた溶液に加え、その後ろ過し、その後、水をろ液に加えた。得られた沈降物をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。
融点：１３８〜１４０℃
２.５mlのアセトニトリルに溶かした実施例１の化合物５００mgに、０.５mlのトリエチルアミンおよび２.５mlのイソシアン酸エチルを加えた。反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を１０mlのアセトンにとり、活性炭を得られた溶液に加え、その後ろ過し、その後、水をろ液に加えた。得られた沈降物をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。
融点：１３８〜１４０℃
実施例２１：６，７−ジクロロ−４−（３−フルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：６，７−ジクロロ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、実施例４の工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ａに記載の手順に従って得た。
工程Ａ：６，７−ジクロロ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、実施例４の工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ａに記載の手順に従って得た。
工程Ｂ：６，７−ジクロロ−４−（３−フルオロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１２の工程Ａに記載の手順に従って得た。
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１２の工程Ａに記載の手順に従って得た。
工程Ｃ：６，７−ジクロロ−４−（３−フルオロプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１８０〜１８２℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１８０〜１８２℃
実施例２２：６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロブチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、実施例２１の工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例１０の工程Ａに記載の手順に従って得た。
工程Ａ：６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロブチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、実施例２１の工程Ａで得られた化合物から出発して、実施例１０の工程Ａに記載の手順に従って得た。
工程Ｂ：６，７−ジクロロ−４−（４−フルオロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１４１〜１４３℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１４１〜１４３℃
実施例２３：４−（２−フルオロエチル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：４−（２−フルオロエチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−５−（メチルスルホニル）−ベンゼンスルホンアミドから出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
工程Ａ：４−（２−フルオロエチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−５−（メチルスルホニル）−ベンゼンスルホンアミドから出発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って得た。
工程Ｂ：４−（２−フルオロエチル）−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１９３〜１９５℃
期待された化合物を、前の工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って得た。
融点：１９３〜１９５℃
実施例２４：６，７−ジクロロ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、工程Ａにおいて、２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドを、実施例４の工程Ａで得られた化合物により置き換えて、実施例１８の手順に従って得た。
融点：１４１〜１４５℃
期待された化合物を、工程Ａにおいて、２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドを、実施例４の工程Ａで得られた化合物により置き換えて、実施例１８の手順に従って得た。
融点：１４１〜１４５℃
実施例２５：７−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエチル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、工程Ａにおいて、２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドを２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドにより置き換えて、実施例１８の手順に従って得た。
融点：１５５〜１５９℃
期待された化合物を、工程Ａにおいて、２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドを２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドにより置き換えて、実施例１８の手順に従って得た。
融点：１５５〜１５９℃
実施例２６：８−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
期待された化合物を、２−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
実施例２７：４−（２−フルオロエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
期待された化合物を、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
実施例２８：４−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
期待された化合物を、２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
実施例２９：７−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
期待された化合物を、２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
実施例３０：４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−ベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
期待された化合物を、２−アミノ−ベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
実施例３１：７，８−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
融点：２３０〜２３２℃
期待された化合物を、２−アミノ−５，６−ジクロロベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
融点：２３０〜２３２℃
実施例３２：６，８−ジフルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
融点：１４６〜１４７℃
期待された化合物を、２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
融点：１４６〜１４７℃
実施例３３：５，８−ジフルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
期待された化合物を、２−アミノ−３，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
融点：１１８〜１２０℃
期待された化合物を、２−アミノ−３，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドおよび１−フルオロ−２−ヨードエタンから出発して、実施例１に記載の手順に従って得た。
融点：１１８〜１２０℃
本発明化合物の薬理試験
実施例３４：アフリカツメガエル卵母細胞におけるＡＭＰＡにより誘導されたイオン流に対する化合物の効果の試験
塩化セシウム／チオシアン酸グアニジウム法により、雄ウィスターラットの大脳皮質からｍＲＮＡを調製した。ポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡを、ポリＡＴトラクトｍＲＮＡ単離システムキット（プロメガ、米国）を使用して単離し、１卵母細胞あたり５０ｎｇのレベルで注入した。卵母細胞を１８℃で３〜４日間インキュベートし、受容体を発現させ、その後、使用するまで４℃で保存した。
実施例３４：アフリカツメガエル卵母細胞におけるＡＭＰＡにより誘導されたイオン流に対する化合物の効果の試験
塩化セシウム／チオシアン酸グアニジウム法により、雄ウィスターラットの大脳皮質からｍＲＮＡを調製した。ポリ（Ａ＋）ｍＲＮＡを、ポリＡＴトラクトｍＲＮＡ単離システムキット（プロメガ、米国）を使用して単離し、１卵母細胞あたり５０ｎｇのレベルで注入した。卵母細胞を１８℃で３〜４日間インキュベートし、受容体を発現させ、その後、使用するまで４℃で保存した。
プラキシグラス（商標）チャンバー中でＯＲ２媒体（J.Exp.Zool.、1973、184、321〜334）を使用して、２つの電極を使用し、第三の電極は標準として浴の中に入れ、電気生理学的記録を、周囲温度で「電位固定」法により連続的に実施した。
全ての化合物およびＡＭＰＡを灌流媒体を介して適用した。（Ｓ）−ＡＭＰＡは１０μＭの濃度で使用した。化合物の不在下または存在下でＡＭＰＡの適用により誘導されたイオン流を測定した。試験した各化合物について、ＡＭＰＡ単独により誘導される電流（５〜５０ｎＡ）の強度を２倍（ＥＣ２Ｘ）または５倍（ＥＣ５Ｘ）にする濃度を測定した。
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮作用を大きく増強した。例えば、実施例１の化合物は、６.７±１.４μＭのＥＣ２Ｘ、１４.５±０.６μＭのＥＣ５Ｘを有していた。
実施例３５：３ヶ月令の成体ウィスターラットにおける物体認識
ウィスターラットにおける物体認識試験は初めてENNACEURおよびDECACOUR（Behav.Brain.Res.、1988、31、47〜59）により開発された。本試験は、動物の自発的興奮活動に基づき、ヒトにおけるエピソード記憶の特性を有する。この記憶試験は、加齢（SCALLら、Eur.J.Pharmacol.1997、325、173〜180）およびコリン作動性機能不全（BARTOLINIら、Pharm.Biochem.Behav.1996、53（2）、277〜283）に感受性であり、かなり形状の類似した２つの物体（１つは馴染みのものであり、他方は新しい）の探索における差異に基づく。試験前に、動物（３ヶ月令の雄ウィスターラット：ＣＥＲＪ、フランス）を環境（物体を含まない囲い）に慣らした。最初のセッションの間、ラットを、２つの同一の物体が存在する囲いに入れた（３分間）。探索の持続時間を各物体について測定した。２４時間後の第二のセッションの間（３分間）、２つの物体のうちの１つを新しい物体と交換した。探索の持続時間を各物体について測定した。評価基準は、第二のセッションの間での、新しい物体に対する探索時間と馴染みの物体に対する探索時間の間の、秒で表現した、差異（デルタ）とした。各セッションの６０分前に経口経路により担体で前もって処理した対照動物は、馴染みの物体および新規物体を同じように探索し、このことは、より先に導入された物体を忘れてしまったことを示す。記憶認知を促進する化合物で処理した動物は、まず新しい物体を探索し、このことは、先に導入された物体を覚えていたことを示す。
ウィスターラットにおける物体認識試験は初めてENNACEURおよびDECACOUR（Behav.Brain.Res.、1988、31、47〜59）により開発された。本試験は、動物の自発的興奮活動に基づき、ヒトにおけるエピソード記憶の特性を有する。この記憶試験は、加齢（SCALLら、Eur.J.Pharmacol.1997、325、173〜180）およびコリン作動性機能不全（BARTOLINIら、Pharm.Biochem.Behav.1996、53（2）、277〜283）に感受性であり、かなり形状の類似した２つの物体（１つは馴染みのものであり、他方は新しい）の探索における差異に基づく。試験前に、動物（３ヶ月令の雄ウィスターラット：ＣＥＲＪ、フランス）を環境（物体を含まない囲い）に慣らした。最初のセッションの間、ラットを、２つの同一の物体が存在する囲いに入れた（３分間）。探索の持続時間を各物体について測定した。２４時間後の第二のセッションの間（３分間）、２つの物体のうちの１つを新しい物体と交換した。探索の持続時間を各物体について測定した。評価基準は、第二のセッションの間での、新しい物体に対する探索時間と馴染みの物体に対する探索時間の間の、秒で表現した、差異（デルタ）とした。各セッションの６０分前に経口経路により担体で前もって処理した対照動物は、馴染みの物体および新規物体を同じように探索し、このことは、より先に導入された物体を忘れてしまったことを示す。記憶認知を促進する化合物で処理した動物は、まず新しい物体を探索し、このことは、先に導入された物体を覚えていたことを示す。
得られた結果により、本発明の化合物は低用量で記憶を大きく増進させることが示された。
例えば、実施例１の化合物は、経口経路により０.０３〜１mg/ｋｇの範囲の用量で有意に記憶保持を向上させた。
実施例３６：１７ヶ月令のウィスターラットにおける物体認識
高齢のラットでは、物体認識試験において記憶保持に欠損がみられる。試験前に、動物（１７ヶ月令の雄ウィスターラット：ＣＥＲＪ、フランス）を環境（物体を含まない囲い）に慣らした。最初のセッションの間、ラットを、２つの同一の物体が存在する囲いに入れた（３分間）。探索の持続時間を各物体について測定した。１時間後、第二のセッションの間（３分間）、２つの物体のうちの１つを新しい物体と交換した。探索の持続時間を各物体について測定した。評価基準は、第二のセッションの間での、新しい物体に対する探索時間と馴染みの物体に対する探索時間の間の、秒で表現した、差異（デルタ）とした。各セッションの６０分前に経口経路により担体で前もって処理した対照動物は、馴染みの物体および新規物体を同じように探索し、このことは、より先に導入された物体を忘れてしまったことを示している。記憶認知を促進する化合物で処理した動物は、まず新しい物体を探索し、このことは、先に導入された物体を覚えていたことを示す。
高齢のラットでは、物体認識試験において記憶保持に欠損がみられる。試験前に、動物（１７ヶ月令の雄ウィスターラット：ＣＥＲＪ、フランス）を環境（物体を含まない囲い）に慣らした。最初のセッションの間、ラットを、２つの同一の物体が存在する囲いに入れた（３分間）。探索の持続時間を各物体について測定した。１時間後、第二のセッションの間（３分間）、２つの物体のうちの１つを新しい物体と交換した。探索の持続時間を各物体について測定した。評価基準は、第二のセッションの間での、新しい物体に対する探索時間と馴染みの物体に対する探索時間の間の、秒で表現した、差異（デルタ）とした。各セッションの６０分前に経口経路により担体で前もって処理した対照動物は、馴染みの物体および新規物体を同じように探索し、このことは、より先に導入された物体を忘れてしまったことを示している。記憶認知を促進する化合物で処理した動物は、まず新しい物体を探索し、このことは、先に導入された物体を覚えていたことを示す。
得られた結果により、本発明の化合物は、物体認識試験において、低用量で、年齢に関連した記憶保持の欠損に対抗することが示された。
例えば、記憶保持試験において、実施例１の化合物は、経口経路により０.１mg/ｋｇの用量でさえ、年齢に関連した記憶保持の欠損に有意に対抗した。
実施例３７：医薬組成物
各々が１０mgの活性成分を含む１０００個の錠剤の調製処方：
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
各々が１０mgの活性成分を含む１０００個の錠剤の調製処方：
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
本発明の実施態様は、以下のとおりである。
１．式（Ｉ）
（式中、
ＲFは、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−もしくはポリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはモノフルオロ−もしくはポリフルオロ−シクロアルキルアルキル基を示し、ここでアルキル部分は、Ｃ1〜Ｃ6であり、直鎖もしくは分岐であり、シクロアルキル部分は、Ｃ3〜Ｃ7であり、
Ｒ1は、水素原子、または１つ以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルから選択される基を示し、
Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、または１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、およびＣ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される基を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素およびハロゲン原子、ならびにニトロ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および１もしくは２つの直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基により場合により置換されているアミノから選択される原子または基を示し、
Ｒ6が水素原子を示さない場合には、Ｒ3は水素原子を示すと理解する）
で示される化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩、ならびに存在する場合にはその光学異性体。
２．ＲFが、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示すことを特徴とする、上記１の式（Ｉ）の化合物。
３．ＲFが、フルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、または４−フルオロブチル基を示すことを特徴とする、上記２の式（Ｉ）の化合物。
４．ＲFが、２，２−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル基を示すことを特徴とする、上記１の式（Ｉ）の化合物。
５．Ｒ1が、水素原子を示すことを特徴とする、上記１〜４のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
６．Ｒ2が、水素またはフッ素原子を示すことを特徴とする、上記１〜５のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
７．Ｒ3が、水素原子を示すことを特徴とする、上記１〜６のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
８．Ｒ4が、水素またはハロゲン原子を示すことを特徴とする、上記１〜７のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
９．Ｒ5が、ハロゲン原子を示すことを特徴とする、上記１〜８のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
１０．Ｒ6が、水素またはハロゲン原子を示すことを特徴とする、上記１〜９のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
１１．７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、上記１の式（Ｉ）の化合物。
１２．６，７−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、上記１の式（Ｉ）の化合物。
１３．６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、上記１の式（Ｉ）の化合物。
１４．６−クロロ−７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、上記１の式（Ｉ）の化合物。
１５．式（VI）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物。
１６．上記１の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物から出発して、これを式（III）
Ｒ2−Ｃ（ＯＲ7）3 （III）
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ7は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物の存在下で環化して、式（IV）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式（Ｖ）
Ｘ−ＲF（Ｖ）
（式中、ＲFは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（VI）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを還元剤と反応させて、Ｒ1が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉａ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、Ｒ1が場合により置換されているアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、この式（Ｉａ）の化合物を、式（VII）
Ｘ−Ｒ′1（VII）
（式中、Ｒ′1は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ′1は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、またはＲ1がアルキルアミノカルボニル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、式（Ｉａ）の化合物を、式（VIII）
Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（VIII）
（式中、Ｒ8は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｃ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ8は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を構成する方法。
１７．有効成分として、上記１〜１４のいずれか１の化合物を、１種以上の不活性で無毒性の医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
１８．上記１〜１４のいずれか１の式（Ｉ）の化合物を含む、ＡＭＰＡ調節剤として使用するための医薬。
１９．年齢、不安またはうつ病の症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の続発症、前頭葉および皮質下痴呆、虚血の続発症、および癲癇の続発症に関連した記憶および認識障害の処置または予防に使用するための、上記１〜１４のいずれか１の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
１．式（Ｉ）
（式中、
ＲFは、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−もしくはポリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはモノフルオロ−もしくはポリフルオロ−シクロアルキルアルキル基を示し、ここでアルキル部分は、Ｃ1〜Ｃ6であり、直鎖もしくは分岐であり、シクロアルキル部分は、Ｃ3〜Ｃ7であり、
Ｒ1は、水素原子、または１つ以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルから選択される基を示し、
Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、または１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、およびＣ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される基を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素およびハロゲン原子、ならびにニトロ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および１もしくは２つの直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基により場合により置換されているアミノから選択される原子または基を示し、
Ｒ6が水素原子を示さない場合には、Ｒ3は水素原子を示すと理解する）
で示される化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩、ならびに存在する場合にはその光学異性体。
２．ＲFが、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示すことを特徴とする、上記１の式（Ｉ）の化合物。
３．ＲFが、フルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、または４−フルオロブチル基を示すことを特徴とする、上記２の式（Ｉ）の化合物。
４．ＲFが、２，２−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル基を示すことを特徴とする、上記１の式（Ｉ）の化合物。
５．Ｒ1が、水素原子を示すことを特徴とする、上記１〜４のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
６．Ｒ2が、水素またはフッ素原子を示すことを特徴とする、上記１〜５のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
７．Ｒ3が、水素原子を示すことを特徴とする、上記１〜６のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
８．Ｒ4が、水素またはハロゲン原子を示すことを特徴とする、上記１〜７のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
９．Ｒ5が、ハロゲン原子を示すことを特徴とする、上記１〜８のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
１０．Ｒ6が、水素またはハロゲン原子を示すことを特徴とする、上記１〜９のいずれか１の式（Ｉ）の化合物。
１１．７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、上記１の式（Ｉ）の化合物。
１２．６，７−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、上記１の式（Ｉ）の化合物。
１３．６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、上記１の式（Ｉ）の化合物。
１４．６−クロロ−７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、上記１の式（Ｉ）の化合物。
１５．式（VI）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物。
１６．上記１の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物から出発して、これを式（III）
Ｒ2−Ｃ（ＯＲ7）3 （III）
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ7は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物の存在下で環化して、式（IV）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式（Ｖ）
Ｘ−ＲF（Ｖ）
（式中、ＲFは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（VI）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを還元剤と反応させて、Ｒ1が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉａ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、Ｒ1が場合により置換されているアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、この式（Ｉａ）の化合物を、式（VII）
Ｘ−Ｒ′1（VII）
（式中、Ｒ′1は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ′1は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、またはＲ1がアルキルアミノカルボニル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、式（Ｉａ）の化合物を、式（VIII）
Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（VIII）
（式中、Ｒ8は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｃ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ8は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を構成する方法。
１７．有効成分として、上記１〜１４のいずれか１の化合物を、１種以上の不活性で無毒性の医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
１８．上記１〜１４のいずれか１の式（Ｉ）の化合物を含む、ＡＭＰＡ調節剤として使用するための医薬。
１９．年齢、不安またはうつ病の症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の続発症、前頭葉および皮質下痴呆、虚血の続発症、および癲癇の続発症に関連した記憶および認識障害の処置または予防に使用するための、上記１〜１４のいずれか１の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
Claims (19)
- 式（Ｉ）
（式中、
ＲFは、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−もしくはポリフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはモノフルオロ−もしくはポリフルオロ−シクロアルキルアルキル基を示し、ここでアルキル部分は、Ｃ1〜Ｃ6であり、直鎖もしくは分岐であり、シクロアルキル部分は、Ｃ3〜Ｃ7であり、
Ｒ1は、水素原子、または１つ以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、および直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルから選択される基を示し、
Ｒ2は、水素もしくはハロゲン原子、または１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルから、およびＣ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される基を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、各々、水素およびハロゲン原子、ならびにニトロ、シアノ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル、および１もしくは２つの直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基により場合により置換されているアミノから選択される原子または基を示し、
Ｒ6が水素原子を示さない場合には、Ｒ3は水素原子を示すと理解する）
で示される化合物、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩、ならびに存在する場合にはその光学異性体。 - ＲFが、直鎖もしくは分岐モノフルオロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- ＲFが、フルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、または４−フルオロブチル基を示すことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
- ＲFが、２，２−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル基を示すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ1が、水素原子を示すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ2が、水素またはフッ素原子を示すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ3が、水素原子を示すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ4が、水素またはハロゲン原子を示すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ5が、ハロゲン原子を示すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ6が、水素またはハロゲン原子を示すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- ７−クロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- ６，７−ジクロロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- ６−クロロ−７−フルオロ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- ６−クロロ−７−ブロモ−４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- 式（VI）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、請求項１に定義した通りである）
で示される化合物。 - 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物から出発して、これを式（III）
Ｒ2−Ｃ（ＯＲ7）3 （III）
（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ7は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物の存在下で環化して、式（IV）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式（Ｖ）
Ｘ−ＲF（Ｖ）
（式中、ＲFは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（VI）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを還元剤と反応させて、Ｒ1が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉａ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲFは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、Ｒ1が場合により置換されているアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、この式（Ｉａ）の化合物を、式（VII）
Ｘ−Ｒ′1（VII）
（式中、Ｒ′1は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、Ｘは、ヨウ素および臭素原子ならびにトシレート、メシレートおよびトリフラート基から選択される脱離基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ′1は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、またはＲ1がアルキルアミノカルボニル基を示す式（Ｉ）の化合物を得ることを望む場合、式（Ｉａ）の化合物を、式（VIII）
Ｒ8−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（VIII）
（式中、Ｒ8は、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示す）
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｃ）
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＲF、およびＲ8は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得、
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を構成する方法。 - 有効成分として、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を、１種以上の不活性で無毒性の医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、ＡＭＰＡ調節剤として使用するための医薬。
- 年齢、不安またはうつ病の症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の続発症、前頭葉および皮質下痴呆、虚血の続発症、および癲癇の続発症に関連した記憶および認識障害の処置または予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
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