CN1830978A - 吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I的吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮化合物或其可药用盐,式中各基团的限定如说明书所述,含有式I化合物的药物组合物,其制备方法及其作为腺苷受体拮抗剂用于制备治疗或预防急性和慢性肾衰竭、肾机能不全、高血压、肝脏硬化所致腹腔积液、帕金森综合征、抑郁症、中风或HIV病毒所致痴呆,哮喘、急性呼吸窘迫症的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮化合物,其制备方法,含它们的药用组合物以及作为腺苷受体拮抗剂用于制备治疗或预防急性和慢性肾衰竭、肾机能缺陷、高血压、肝脏硬化所致腹腔积液、帕金森综合症、抑郁症、中风或HIV所致痴呆后遗症,哮喘、急性呼吸窘迫症的药物的用途。
背景技术
腺苷是一种重要的内源性生理功能调节剂,涉及到脑、心脏和肾脏中的多个调控系统,腺苷对生理功能的调节作用通过A1、A2a、A2b和A3等四种G蛋白偶连受体亚型介导。腺苷受体的活化可引起许多生理反应,包括肾血流量减少,肾小球过滤率减少,以及提高肾脏中钠的重吸收。此外,腺苷受体在病理过程中同样产生重要作用。腺苷受体拮抗剂在治疗和预防中具有广泛应用,包括但不局限于,充血性心衰,心肺复苏,出血性休克,及其心脏和循环障碍;中枢神经系统退行性疾病,如帕金森综合症、抑郁症、中风或艾滋病引起的认知缺陷;呼吸障碍如哮喘、急性呼吸综合症;许多使用传统利尿剂治疗的疾病,包括急性和慢性肾衰竭、肾机能不全、高血压。其它可用腺苷受体拮抗剂治疗的疾病包括肝脏硬化所致腹腔积液、新生儿呼吸暂停。此外,高选择性腺苷A1受体拮抗剂用于利尿明显优于传统利尿剂,除具有利尿、利钠外,对血钾没有影响,能减少由传统利尿剂引起的肾小球过滤率下降,具有肾功能保护作用,因此适用于水肿状态,包括心衰、肝硬化导致的水肿和腹腔积液。
文献报道许多腺苷受体拮抗剂具有三环芳香结构,J.Med.Chem.2000,43,1158~1164描述了1,2,4-三唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮类化合物具有腺苷受体拮抗活性。J.Med.Chem.2000,43,3118~3124描述了2-芳基吡唑[3,4-c]喹啉类化合物具有腺苷受体拮抗活性。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发能选择性作用于腺苷A1受体的非黄嘌呤类小分子化合物,其可用于治疗和/或预防急性和慢性肾衰竭、肾机能不全、高血压、帕金森综合症、抑郁症、中风或艾滋病引起的认知缺陷,哮喘,急性呼吸窘迫症等病症。
申请人合成了一系列结构新颖的吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮类化合物,并出人意料地发现具有下面通式I的化合物对腺苷A1受体具有高亲和力。特别地,申请人发现,其中吡唑环上的3位羰基能显著提高受体亲合力,而缺省3位羰基的结构类似物几乎没有受体结合活性,同时2位芳基对提高化合物的溶解性有重要作用,进而影响化合物的生物活性。
因此,本发明第一个方面涉及式I化合物或其可药用盐:
其中:
R1是氢,C3~C8直链或支链烷基,C3~C8直链或支链含氮原子或氧原子烷基,C5~C10环烷基,C5~C10含氮原子或氧原子或硫原子杂环或芳基,所述的烷基或杂环未被取代,或被选自下面的一个或多个基团所取代:C1~C3直链烷基,C5~C6环烷基,C5~C6含氮原子或氧原子或硫原子杂环或苄基,
其中所述的直链或支链含氮原子或氧原子烷基是指烷基的末端含有N-甲基、N,N-二甲基、N,N-二乙基或O-甲基等取代基,或烷基的直链或支链中的一个亚甲基(CH2)被氮原子或氧原子所取代;所述的含氮原子或氧原子或硫原子杂环是指环系中含有一个氮原子或氧原子或硫原子、或同时含有两个氮原子、一个氮原子和氧原子或一个氮原子和硫原子的饱和环烷基;
各个R2相同或不同,各自独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基;
各个R3相同或不同,各自独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基;
n为1或2,当n为2时,R3为间位取代。
本发明的第二个方面涉及制备上述式I化合物的方法,其包括以邻氨基苯甲酸类化合物为起始原料合成喹啉环后再与苯肼类化合物缩合构建吡唑环等步骤。
本发明第三个方面涉及药物组合物,其中包括至少一种式I化合物或其药用盐以及药用载体或赋形剂。
本发明第四个方面涉及至少一种式I化合物或其药用盐用于制备治疗或预防急性和慢性肾衰竭、肾机能不全、高血压、肝脏硬化所致腹腔积液、帕金森综合症、抑郁症、中风或艾滋病引起的认知缺陷,哮喘、急性吸呼窘迫症等病症的药物的用途。
本发明的第五个方面涉及下面通式VII所示的吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮化合物,其为合成上述式I化合物的关键中间产物:
其中R2和R3的定义同式I化合物。
本发明的第六个方面涉及上述通式VII所示的吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮化合物用于制备治疗或预防与腺苷受体相关疾病的药物的用途。
本发明还涉及治疗或预防急性和慢性肾衰竭、肾机能不全、高血压、肝脏硬化所致腹腔积液、帕金森综合征、抑郁症、中风或艾滋病引起的认知缺陷、哮喘、急性呼吸窘迫症等病症的方法,包括给予有此需要的患者治疗有效剂量的式I或式VII化合物或其可药用盐。
本发明中的术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
根据本发明的一个实施方式,本发明化合物为具有下式I的化合物或其可药用盐:
其中:
R1是氢,C3~C8直链或支链烷基,C3~C8直链或支链含氮原子或氧原子烷基,C5~C10环烷基,C5~C10含氮原子或氧原子或硫原子杂环,或芳基,所述的烷基或杂环未被取代,或被选自下面的一个或多个基团所取代:C1~C3直链烷基,C5~C6环烷基,C5~C6含氮原子或氧原子或硫原子杂环或苄基,
其中所述的直链或支链含氮原子或氧原子烷基是指烷基的末端含有N-甲基、N,N-二甲基、N,N-二乙基或O-甲基等取代基,或烷基的直链或支链中的一个亚甲基被氮原子或氧原子所取代;所述的含氮原子或氧原子或硫原子杂环是指环系中含有一个氮原子或氧原子或硫原子、同时含有两个氮原子、一个氮原子和氧原子、一个氮原子和硫原子的饱和环烷基,例如哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡咯烷基等;
各个R2相同或不同,各自独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基;
各个R3相同或不同,各自独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基;
n为1或2,当n为2时,R3为间位取代。
根据本发明,本发明式I化合物或其药用盐优选下面的化合物:
2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3,5-二氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氯苯基)-4-N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氨苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-[N-(2-甲氨基)乙基氨基]吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-[N-(2-二甲氨基)乙基氨基]吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-[N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(2,4-二氟苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;和
2-(3,5-二氟苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮。
根据本发明,本发明化合物的可药用盐包括无机或有机酸盐,其中包括但不限于:盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,硝酸盐,硫酸盐,硫氢酸盐,磷酸盐,磷酸氢盐,乙酸盐,丁酸盐,草酸盐,三甲基乙酸盐,乙二酸盐,藻酸盐,羟乙酸盐,乳酸盐,丙酮酸盐,乙醇酸盐,柠檬酸盐,酒石酸盐,丙二酸盐,琥珀酸盐,马来酸盐,富马酸盐,三氟乙酸盐,苦味酸盐,天冬氨酸盐,葡萄糖酸盐,苯甲酸盐,水杨酸盐,对氨基水杨酸盐,抗坏血酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸盐,对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。
本发明化合物、衍生物和可药用盐可以形成溶剂化物,例如水合物,醇合物等。本发明化合物还可以是前药或可以在体内代谢变化后释放出活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知的技术。
本发明的式(I)化合物或其药用盐可以按照本领域技术人员熟知的方法合成。
具体来说,通式(I)化合物有3个环,可以从苯环出发,先合成喹啉环,然后再构建吡唑环。至于4位取代氨基,可以构建吡唑环之前完成,也可以在合成好吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮母环后,再用硅烷化-胺化反应在4位引入取代氨基。
例如,所述方法可以包括如下步骤:
(1)使具下式的邻氨基苯甲酸
其中,R2定义同上述式I,
与光气、双光气或三光气反应,得到式II所示化合物
其中R2的定义同上述式I;
(2)使式II所示的化合物与丙二酸酯类化合物反应,得到式III所示化合物
其中R2的定义同上述式I;
(3)使式III所示化合物与三氯氧磷、五氯化磷等氯化剂反应,得到式IV所示化合物
其中R2的定义同上述式I;
(4)使式IV所示化合物与其中R1定义同上述式I的通式R1NH2的胺类化合物在喹啉环2-位选择性地进行亲核取代反应,得到式V所示化合物
其中R1和R2的定义同上述式I;
(5)使式V所示化合物与其中R3定义同上述式I的具有下列通式苯肼类化合物反应,
得到式I的化合物;
或者,在上述步骤(3)的基础上,
(4)使式IV化合物
与叔丁胺反应,得到式X化合物
其中R2定义同上述式I;
(5)使式X所示化合物与三氟乙酸反应,得到式XI所示化合物
其中R2的定义同上述式I;
(6)使式XI所示化合物与其中R3定义同上述式I的具有下列通式的苯肼类化合物反应,
得到上述式I的化合物。
更具体地,可以采用如下所示的合成路线1-4合成本发明的式(I)化合物:
以商品化的邻氨基苯甲酸类化合物(购自欧洲ACROS公司、或FLUKA公司、或美国ALDRICH公司)为起始原料,在无水四氢呋喃、或无水二氧六环等溶剂中与光气、双光气或三光气加热回流6~8小时,得到式(II)靛红酐类化合物。式(II)化合物在NaH、甲醇钠、叔丁醇钾或氨基钠等碱性条件下,于干燥DMF、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)等溶剂中,与丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯加热回流3~8小时进行缩合反应,得到式(III)表示的2,4-二羟基喹啉-3-羧酸酯类化合物。然后用POCl3/PCl5处理,在100~120℃加热1~5小时,转化成式(IV)表示的2,4-二氯喹啉-3-羧酸酯类化合物。式(IV)化合物在N2保护下,与商品化的胺类化合物在无水甲醇或无水乙醇溶剂中加热回流4~10小时进行取代反应,得到式(V)所示的2-(N-烷基氨基)-4-氯喹啉-3-羧酸酯类化合物。最后,将式(V)化合物与各种商品化的苯肼类化合物(购自欧洲ACROS公司、或FLUKA公司、或美国ALDRICH公司)在无水乙醇、无水乙二醇单甲醚、无水乙二醇单乙醚、无水乙二醇二甲醚或无水乙二醇二乙醚等溶剂中,于N2保护下加热回流18~30小时进行亲核取代反应,同时环合得到式(I)目标化合物。根据需要,式(I)目标化合物还可以与酸反应转化为其可药用盐。见合成路线1:
合成路线1
也可以采用先合成吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮母环,再在母环4-位引入烷氨基取代的方法合成式(I)目标化合物。具体地,上述合成路线1中所述的式(IV)化合物2,4-二氯喹啉-3-羧酸乙酯类化合物经醋酸钠/醋酸加热回流12小时水解为式(VI)所示的2-羟基-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯类化合物。式(VI)化合物与各种商品化的苯肼类化合物(购自欧洲ACROS公司、FLUKA公司或美国ALDRICH公司)在无水乙醇、无水乙二醇单甲醚、无水乙二醇单乙醚、无水乙二醇二甲醚或无水乙二醇二乙醚等溶剂中,于N2保护下加热回流18~30小时进行亲核取代反应,同时环合得到式(VII)所示的化合物。然后,在六甲基二硅烷胺(HMDS)/对甲苯磺酸作用下,式(VII)化合物中的4位羟基硅烷化,同时与商品化的胺类化合物在无水甲醇或无水乙醇溶剂中加热回流4~10小时进行取代反应,生成式(I)目标化合物。见合成路线2:
合成路线2
或者使上述合成路线2中的式(VII)化合物经POCl3/PCl5处理,在100~120℃加热1~5小时,转化成式(VIII)所示的化合物。式(VIII)化合物在N2保护下,与商品化的胺类化合物在无水甲醇或无水乙醇溶剂中加热回流4~10小时进行取代反应,形成式(IX)所示的化合物。式(IX)化合物在NaOH或KOH等碱性甲醇溶液中回流4~6小时转化成式(I)目标化合物。见合成路线3:
合成路线3
当式(I)化合物中4位为氨基取代即R1=H时,可采用以下合成路线4实现其合成。使合成路线2中的式(IV)化合物在N2保护下,与叔丁胺在无水甲醇或无水乙醇溶剂中加热回流4~10小时进行取代反应,形成式(X)所示的2-(N-叔丁基氨基)-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯类化合物。式(X)化合物在三氟乙酸酸性条件下室温反应2~6小时脱去叔丁基,形成式(XI)所示的2-氨基-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯类化合物。最后,将式(XI)化合物与各种商品化的苯肼类化合物(购自欧洲ACROS公司、FLUKA公司或美国ALDRICH公司)在无水乙醇、无水乙二醇单甲醚、无水乙二醇单乙醚、无水乙二醇二甲醚或无水乙二醇二乙醚等溶剂中,于N2保护下加热回流18~30小时进行亲核取代反应,同时环合得到式(I)目标化合物。根据需要,式(I)目标化合物还可以与酸反应转化为其可药用盐。见合成路线4:
由于本发明化合物具有腺苷A1受体选择性亲和力,其可用于治疗或预防急性和慢性肾衰竭、肾机能不全、高血压、肝脏硬化所致腹腔积液、帕金森综合征、抑郁症、中风或艾滋病引起的认知缺陷、哮喘、急性呼吸窘迫症等病症。
本发明的活性化合物可以本身形式给药的,或者以药物组合物形式给药,其中活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。按照本发明使用的药物组合物通常是按常规方式配制的,使用一种或多种生理学上可接受的载体,包含赋形剂和助剂,它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径,可以按照本领域熟知的常识进行制造。
可用于本发明的可药用载体包括但不限于:离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白如人血清蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘油,山梨酸,山梨酸钠,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶态氧化硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,纤维素物质,聚乙二醇,羧甲基纤维素钠,聚丙烯酸酯,蜂蜡,聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明化合物或其药学上可接受的加成盐或水合物可以利用各种给药途径或方式释放至患者。适合的给药途径包括但不限于:适皮、口服、直肠、经粘膜、肠内和肠胃外给药,肠胃外给药包括肌内、皮下和静脉内注射。
本发明所用的术语“给药”包括所有直接与间接释放化合物到其预期作用部位的手段。
因此,根据给药途径的不同,本发明化合物可以制成任何适合于给药的形式,其包括但不限于:片剂、胶囊、气雾剂、栓剂、用于食入或注射的液体剂型、眼或耳滴剂、舌下含片、营养增补剂或局部制剂。
可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时,也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。
本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。
本领域技术人员可以理解,在本发明化合物的基础上,可以采用合适的药物释放系统(DDS),以得到更有利的效果。
给药方式以及有效剂量的选择将根据所治疗的疾病而异。给药方式和剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内。
本发明化合物的单位剂型通常含有0.1至99重量%活性物质,更优选5至75重量%活性物质。对于口服给药,单位剂型可以含有1mg至1g本发明化合物或其可药用盐,更优选为10mg至500mg,更优选50mg与400mg之间,最优选为100mg至200mg。对于肠胃外给药,优选含有0.1至25mg的本发明化合物或其可药用盐。
本发明所述的化合物或其可药用盐可以单独给药或与其他一种或多种本发明化合物联合给药,还可以与其它已知的腺苷A1受体拮抗剂联合的形式给药。
具体实施方式
下面的实施例用来说明本发明,但对本发明不构成任何限制。
实施例1:2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮的合成
1.1 靛红酐的合成
将50g(0.36mol)邻氨基苯甲酸溶于200ml无水四氢呋喃,滴加溶有39.5g(0.12mol)三光气的无水四氢呋喃溶液,加料完毕,室温搅拌反应10min后,升温回流反应8hr,冰水冷却,滤集固体,无水乙醇洗涤,干燥得类白色固体,重41.8g,m.p.251℃(dec.),收率71.2%。
1.2 2,4-二羟基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将125g(0.78mol)丙二酸二乙酯溶于干燥250ml DMF中,室温下分批加入9.4g(0.31mol)含量80%的氢化钠,加料完毕,70℃反应30min,加入溶有41.8g(0.26mol)靛红酐的DMF溶液250ml,升温至120℃反应5hr,冷却至室温,滤集固体,加适量水溶解。另将DMF溶液减压浓缩,加入120ml水稀释,合并二部分水溶液,冰水冷却下,用2mol.L-1盐酸酸化至pH3~4,析出固体,静置、滤集固体,水洗、干燥,乙酸乙酯重结晶,得淡黄色产物,重44克,m.p.206-208℃,收率72.7%。
1.3 2,4-二氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
28g(0.12mol)2,4-二羟基喹啉-3-羧酸乙酯与160ml三氯氧磷加入反应瓶中,充分搅拌,加入5.0g五氯化磷,100℃反应1hr,115℃反应2hr,减压下蒸除过量的三氯氧磷,将残留物倒入冰水中,二氯甲烷提取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,所得固体用乙酸乙酯重结晶,得淡黄色固体,重26.1g,m.p.100-101℃,收率80.5%。
1.4 2-(N-正丁基氨基)-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将10.8g(0.04mol)2,4-二氯喹啉-3-羧酸乙酯、11.7g(0.16mol)正丁胺和120ml无水甲醇加热回流反应8hr,减压浓缩。柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=20∶1)残留物,得产物7.8g,收率63.2%。
1.5 2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮的合成
将0.46g(1.5mmol)2-(N-正丁基氨基)-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯溶于30ml无水乙醇,通N2保护,滴加溶有0.73g(4.5mmol)3-氟苯肼、三乙胺的无水乙醇溶液20ml,回流反应24hr。减压浓缩,柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=50∶1)残留物,得产物0.16g,m.p.204-206℃,收率30.8%。MS(m/z,C20H19FN4O):351(M+1,ESI);1H NMR(DMSO-d6,δ):11.54(s,1H,NNH),8.48(宽峰,1H,NH),6.85-8.20(m,8H,ArH),4.37(m,2H,NCH2),0.89-1.67(m,7H,C3H7)。
实施例2:2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氟苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.55(s,1H,NNH),8.52(宽峰,1H,NH),6.83-8.21(m,8H,ArH),4.39(m,2H,NCH2),0.89-1.67(m,7H,C3H7)。
实施例3:2-(3-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氯苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.34(s,1H,NNH),8.46(宽峰,1H,NH),6.82-8.18(m,8H,ArH),4.33(m,2H,NCH2),0.89-1.67(m,7H,C3H7)。
实施例4:2-(4-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氯苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.42(s,1H,NNH),8.48(宽峰,1H,NH),6.85-8.26(m,8H,ArH),4.36(m,2H,NCH2),0.89-1.67(m,7H,C3H7)。
实施例5:2-(3-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-溴苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.36(s,1H,NNH),8.46(宽峰,1H,NH),6.79-8.12(m,8H,ArH),4.33(m,2H,NCH2),0.89-1.65(m,7H,C3H7)。
实施例6:2-(4-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-溴苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.34(s,1H,NNH),8.45(宽峰,1H,NH),6.82-8.19(m,8H,ArH),4.35(m,2H,NCH2),0.89-1.63(m,7H,C3H7)。
实施例7:2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
7.1 2-(N-环戊基氨基)-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将9.5g(0.035mol)2,4-二氯喹啉-3-羧酸乙酯、11.9g(0.14mol)环戊胺和120ml无水甲醇加热回流反应8hr,减压浓缩。柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=30∶1)残留物,得产物8.1g,收率72.8%。
7.2 2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮的合成
将0.61g(1.9mmol)2-环戊氨基-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯溶于50ml无水乙醇,通N2保护,滴加溶有0.95g(5.7mmol)3-氟苯肼、0.58g(5.7mmol)三乙胺的无水乙醇溶液20ml,回流反应24hr。减压浓缩,柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=50∶1)残留物,得产物0.14g,m.p.232-4℃,收率28.7%。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.61(s,1H,NNH),6.88-8.31(m,8H,ArH),5.87(宽峰,1H,NH),4.37(m,1H,NCH),1.61-1.77(m,8H,CH2)。
实施例8:2-(4-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例7中7.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氟苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.59(s,1H,NNH),6.85-8.30(m,8H,ArH),5.86(宽峰,1H,NH),4.35(m,1H,NCH),1.60-1.77(m,8H,CH2)。
实施例9:2-(3-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例7中7.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氯苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.56(s,1H,NNH),6.80-8.28(m,8H,ArH),5.85(宽峰,1H,NH),4.36(m,1H,NCH),1.59-1.75(m,8H,CH2)。
实施例10:2-(4-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例7中7.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氯苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.57(s,1H,NNH),6.81-8.28(m,8H,ArH),5.85(宽峰,1H,NH),4.33(m,1H,NCH),1.59-1.75(m,8H,CH2)。
实施例11:2-(3-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例7中7.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-溴苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.53(s,1H,NNH),6.79-8.26(m,8H,ArH),5.83(宽峰,1H,NH),4.35(m,1H,NCH),1.60-1.75(m,8H,4×CH2)。
实施例12:2-(4-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例7中7.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-溴苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.54(s,1H,NNH),6.80-8.27(m,8H,ArH),5.83(宽峰,1H,NH),4.36(m,1H,NCH),1.61-1.76(m,8H,4×CH2)。
实施例13:2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
13.1 6,7-二甲氧基靛红酐的合成
将23g(0.12mol)2-氨基-4,5二甲氧基苯甲酸溶于100ml无水四氢呋喃,滴加溶有12.8g(0.043mol)三光气的无水四氢呋喃溶液,加料完毕,室温搅拌反应10min后,升温回流反应8hr,冰水冷却,滤集固体,无水乙醇洗涤,干燥得粉红色固体,重23.6g,m.p.256℃(dec.),收率88.6%。
13.2 2,4-二羟基-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将31g(0.2mol)丙二酸二乙酯溶于干燥120ml DMF中,室温下分批加入2.2g(0.073mol)含量80%的氢化钠,加料完毕,70℃反应30min,加入溶有14.6g(0.066mol)6,7-二甲氧基靛红酐的DMF溶液120ml,升温至120℃反应5hr,冷却至室温,滤集固体,加适量水溶解。另将DMF溶液减压浓缩,加入120ml水稀释,合并二部分水溶液,冰水冷却下,用2mol.L-1盐酸酸化至pH 3~4,析出固体,静置、滤集固体,水洗、干燥,乙酸乙酯重结晶,得淡黄色产物,重10.2克,m.p.251℃(dec.),收率52.7%。
13.3 2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
16.2g(0.055mol)2,4-二羟基-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯与50ml三氯氧磷加入反应瓶中,充分搅拌,加入3.0g五氯化磷,100℃反应1hr,115℃反应2hr,减压下蒸除过量的三氯氧磷,将残留物倒入冰水中,二氯甲烷提取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,所得固体用乙酸乙酯重结晶,得淡黄色固体,重13.8g,收率76.2%。
13.4 2-(N-环戊基氨基)-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将7.8g(0.024mol)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯、6.2g(0.073mol)环戊胺和150ml无水甲醇加热回流反应8hr,减压浓缩。粗品用乙酸乙酯重结晶,得产物6.2g,收率67.0%。
13.5 2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
将0.40g(1.0mmol)2-(N-环戊基氨基)-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯溶于40ml无水乙醇,通N2保护,滴加溶有0.65g(4.0mmol)3-氟苯肼、0.41g(4.0mmol)三乙胺的无水乙醇溶液20ml,回流反应24hr。减压浓缩,柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=50∶1)残留物,得产物0.16g,m.p.275℃(dec.),收率38.1%。
MS(m/z,C23H23FN4O3):423(M+1,ESI);1H NMR(DMSO-d6,δ):11.42(s,1H,NNH),6.81-8.10(m,6H,ArH),7.96(宽峰,1H,NH),5.60-5.71(宽峄,1H,CH),3.85(s,6H,OCH3),1.76-2.10(m,8H,CH2)。
实施例14:2-(4-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例13中13.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氟苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.46(s,1H,NNH),6.80-8.17(m,6H,ArH),7.95(宽峰,1H,NH),5.75(宽峰,1H,CH),3.85(s,6H,OCH3),1.73-2.10(m,8H,CH2)。
实施例15:2-(3-氯苯基)-4-N-(环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例13中13.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氯苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.39(s,1H,NNH),6.82-8.10(m,6H,ArH),7.95(宽峰,1H,NH),5.60-5.70(宽峰,1H,CH),3.84(s,6H,OCH3),1.73-2.10(m,8H,CH2)。
实施例16:2-(4-氯苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例13中13.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氯苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.40(s,1H,NNH),6.79-8.09(m,6H,ArH),7.95(宽峰,1H,NH),5.61-5.73(宽峰,1H,CH),3.85(s,6H,OCH3),1.70-2.11(m,8H,CH2)。
实施例17:2-(3-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例13中13.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-溴苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.48(s,1H,NNH),6.80-8.22(m,6H,ArH),8.08(宽峰,1H,NH),5.61-5.72(宽峰,1H,CH),3.86(s,6H,OCH3),1.63-2.09(m,8H,CH2)。
实施例18:2-(4-溴苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例13中13.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-溴苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.42(s,1H,NNH),6.81-8.10(m,6H,ArH),7.96(宽峰,1H,NH),5.60-5.71(宽峰,1H,CH),3.85(s,6H,OCH3),1.76-2.10(m,8H,CH2)。
实施例19:2-(3,5-二氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例13中13.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3,5-二氟苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.52(s,1H,NNH),8.07(宽峰,1H,NH),6.81-7.89(m,5H,ArH),3.86(s,6H,OCH3),1.66-2.10(m,8H,CH2)。
实施例20:2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
20.1 2-(N-正丁基氨基)-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将6.3g(0.019m0l)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯、4.2g(0.057mol)正丁胺和100ml无水甲醇加热回流反应8hr,减压浓缩。柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=30∶1)残留物,4.3g,收率61.4%。
20.2 2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
将0.37g(1.0mmol)2-(N-正丁基氨基)-4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯溶于40ml无水乙醇,通N2保护,滴加溶有0.49g(4.0mmol)3-氟苯肼、0.41g(4.0mmol)三乙胺的无水乙醇溶液20ml,回流反应24hr。减压浓缩,柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=50∶1)残留物,得产物0.19g,m.p.281℃(dec.),收率46.3%。MS(m/z,C22H23FN4O3):411(M+1,ESI);1H NMR(DMSO-d6,δ):11.34(s,1H,NNH),8.46(宽峰,1H,NH),6.82-8.18(m,6H,ArH),4.33(m,2H,NCH2),3.85(s,6H,OCH3),0.89-1.67(m,7H,C3H7)。
实施例21:2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例20中20.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氟苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.29(s,1H,NNH),8.50(宽峰,1H,NH),6.82-8.22(m,6H,ArH),4.31(m,2H,NCH2),3.85(s,6H,OCH3),0.91-1.68(m,7H,C3H7)。
实施例22:2-(3-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例20中20.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氯苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.28(s,1H,NNH),8.44(宽峰,1H,NH),6.80-8.18(m,6H,ArH),4.30(m,2H,NCH2),3.85(s,6H,OCH3),0.89-1.67(m,7H,C3H7)。
实施例23:2-(4-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例20中20.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氯苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.30(s,1H,NNH),8.46(宽峰,1H,NH),6.82-8.18(m,6H,ArH),4.33(m,2H,NCH2),3.86(s,6H,OCH3),0.87-1.65(m,7H,C3H7)。
实施例24:2-(3-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例20中20.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-溴苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.36(s,1H,NNH),8.44(宽峰,1H,NH),6.75-8.06(m,6H,ArH),5.64-5.73(宽峰,1H,CH),3.85(s,6H,OCH3),1.76-2.11(m,7H,CH2)。
实施例25:2-(4-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例20中20.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-溴苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.32(s,1H,NNH),8.14(宽峰,1H,NH),6.78-8.09(m,6H,ArH),5.62-5.71(宽峰,1H,CH),3.85(s,6H,OCH3),1.78-2.11(m,7H,CH2)。
实施例26:2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
26.1 6-氯靛红酐的合成
将43g(0.25mol)2-氨基-5-氯苯甲酸溶于180ml无水四氢呋喃,滴加溶有25.5g(0.086mol)三光气的无水四氢呋喃溶液,加料完毕,室温搅拌反应10min后,升温回流反应8hr,冰水泠却,滤集固体,无水乙醇洗涤,干燥得类白色固体,重41.5g,m.p.284-286℃(dec.),收率84.3%。
26.2 2,4-二羟基-6-氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将86g(0.2mol)丙二酸二乙酯溶于干燥200ml DMF中,室温下分批加入6.0g(0.20mol)含量80%的氢化钠,加料完毕,70℃反应30min,加入溶有35g(0.18mol)6-氯靛红酐的DMF溶液200ml,升温至120℃反应5hr,冷却至室温,滤集固体,加适量水溶解。另将DMF溶液减压浓缩,加入220ml水稀释,合并二部分水溶液,冰水冷却下,用2mol.L-1盐酸酸化至pH3~4,析出固体,静置、滤集固体,水洗、干燥,乙酸乙酯重结晶,得淡黄色产物,重33克,m.p.234-6℃,收率68.7%。
26.3 2,4,6-三氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
26.8g(0.1mol)2,4-二羟基-6-氯喹啉-3-羧酸乙酯与130ml三氯氧磷加入反应瓶中,充分搅拌,加入4.0g五氯化磷,100℃反应1hr,115℃反应2hr,减压下蒸除过量的三氯氧磷,将残留物倒入冰水中,二氯甲烷提取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,所得固体用无水乙醇重结晶,得产物15.2g,收率50.2%。
26.4 2-正丁氨基-4,6-二氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将10.1g(0.033mol)2,4,6-三氯喹啉-3-羧酸乙酯、7.3g(0.10mol)正丁胺和150ml无水甲醇加热回流反应8hr,减压浓缩。柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=20∶1)残留物,得产物6.5g,收率57.8%。
26.5 2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
将0.34g(1.0mmol)2-(N-正丁基氨基)-4,6-二氯喹啉-3-羧酸乙酯溶于40ml无水乙醇,通N2保护,滴加溶有0.49g(3.0mmol)3-氟苯肼、0.31g(3.0mmol)三乙胺的无水乙醇溶液20ml,回流反应24hr。减压浓缩,柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=50∶1)残留物,得产物0.15g,m.p.271(dec.)℃,收率38.9%。MS(m/z,C20H18ClFN4O):385(M+1,ESI)。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.44(s,1H,NNH),8.46(宽峰,1H,NH),6.87-8.21(m,7H,ArH),4.35(m,2H,NCH2),0.89-1.69(m,7H,C3H7)。
实施例27:2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例26中26.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氟苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.54(s,1H,NNH),8.48(宽峰,1H,NH),6.85-8.20(m,8H,ArH),4.37(m,2H,NCH2),0.89-1.67(m,7H,C3H7)。
实施例28:2-(3-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例26中26.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氯苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.42(s,1H,NNH),8.45(宽峰,1H,NH),6.85-8.21(m,7H,ArH),4.37(m,2H,NCH2),0.88-1.67(m,7H,C3H7)。
实施例29:2-(4-氯苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例26中26.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-氯苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.43(s,1H,NNH),8.44(宽峰,1H,NH),6.86-8.20(m,7H,ArH),4.33(m,2H,NCH2),0.89-1.68(m,7H,C3H7)。
实施例30:2-(3-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例26中26.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-溴苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.53(s,1H,NNH),8.49(宽峰,1H,NH),6.96-8.20(m,7H,ArH),4.33(m,2H,NCH2),0.89-1.68(m,7H,C3H7)。
实施例31:2-(4-溴苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例26中26.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-溴苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.64(s,1H,NNH),8.49-8.45(宽峰,1H,NH),6.89-8.35(m,7H,ArH),4.36(m,2H,NCH2),0.89-1.65(m,7H,C3H7)。
实施例32:2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氟苯肼。
1H NMR(DMSO-d6,δ):11.68(s,1H,NNH),6.88-8.45(m,7H,ArH),7.95(宽峰,1H,NH),5.90(宽峰,1H,CH),1.59-2.07(m,8H,CH2)。
实施例33:2-(3-氟苯基)-4-[N-(2-甲氨基)乙基氨基]吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氟苯肼,而所用胺为2-甲氨基乙胺。MS(m/z,C19H18FN5O):351(M+1,ESI)。1HNMR(DMSO-d6,δ):11.79(s,1H,NNH),8.64-8.73(宽峰,1H,NH),6.96-8.28(m,8H,ArH),4.61(m,2H,NCH2),3.30(d,2H,NCH2),2.65(s,3H,CH3)。
实施例34:2-(3-氟苯基)-4-[N-(2-二甲氨基)乙基氨基]吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氟苯肼,而所用胺为2-二甲氨基乙胺。MS(m/z,C20H20FN5O):365(M+1,ESI)。1HNMR(DMSO-d6,δ):11.63(s,1H,NNH),8.60-8.71(宽峰,1H,NH),6.86-8.26(m,8H,ArH),4.57(m,2H,NCH2),2.65(d,2H,NCH2),2.21(s,6H,CH3)。
实施例35:2-(3-氟苯基)-4-[N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氟苯肼,而所用胺为2-(1-吡咯烷基)乙胺。MS(m/z,C22H22FN5O):392(M+1,ESI)。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.63(s,1H,NNH),8.70-8.71(宽峰,1H,NH),6.93-8.35(m,8H,ArH),4.72(m,2H,NCH2),3.52-3.69(m,4H,CH2),3.10(m,2H,NCH2),1.89-2.01(m,4H,CH2)。
实施例36:2-(3-氟苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
36.1 2-(N-叔丁基氨基)-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将5.8g(0.022mol)2,4-二氯喹啉-3-羧酸乙酯、6.4g(0.088mol)叔丁胺和80ml无水甲醇加热回流反应6hr,减压浓缩。加入100ml冰水,乙酸乙酯提取三次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得油状残留物,5.3g,m.p.118-120℃,收率83.1%。
36.2 2-氨基-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将5.3g(0.017mol)2-(N-叔丁基氨基)-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯、100ml三氟乙酸和120ml二氯甲烷室温反应4hr,倾入400ml冰水中,分出二氯甲烷,水液用5mol.L-1碱化至pH10,二氯甲烷提取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品产物用乙酸乙酯重结晶,得类白色固体3.6g,收率79.1%。
36.3 2-(3-氟苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例1中1.5方法制备该化合物,MS(m/z,C16H11FN4O):294(M,EI)。1H NMR(DMSO-d6,δ):11.00(s,1H,NNH),6.90-8.25(m,8H,ArH),8.80(宽峰,NH2)。
实施例37:2-(4-甲氧基苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例36方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-甲氧基苯肼。1H NMR(DMSO-d6,δ):12.32(s,1H,NNH),6.95-8.20(m,8H,ArH),8.50(宽峰,NH2),3.80(s,3H,OCH3)。
实施例38:2-(2,4-二氟苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例36方法制备该化合物,所用取代苯肼为2,4-二氟苯肼。1HNMR(DMSO-d6,δ):11.70(s,1H,NNH),8.09(宽峰,1H,NH),7.84(宽峰,1H,NH),6.89-8.28(m,7H,ArH)。
实施例39:2-(3,5-二氟苯基)-4-氨基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
按实施例36方法制备该化合物,所用取代苯肼为3,5-二氟苯肼。1HNMR(DMSO-d6,δ):11.69(s,1H,NNH),8.07(宽峰,1H,NH),7.82(宽峰,1H,NH),6.87-8.26(m,7H,ArH)。
实施例40:2-(3-氟苯基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮及2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮的合成
40.1 4-氯-3-乙氧羰基-6,7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮
将6.6g(0.02mol)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯,1.7g(0.02mol)无水乙酸钠,40ml冰乙酸,加热回流反应10hr,反应毕,倾入冰水中,析出白色固体,滤集,干燥,乙酸乙酯重结晶,得产物5.1g,m.p.176-178℃(dec.),收率82.3%。
40.2 2-(3-氟苯基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮
将0.46g(1.5mmol)4-氯-3-乙氧羰基-6,7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮溶于40ml无水乙醇,通N2保护,滴加溶有0.55g(4.5mmol)3-氟苯肼、0.46g(4.5mmol)三乙胺的无水乙醇溶液20ml,回流反应24hr。减压浓缩,柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=50∶1)残留物,得产物0.17g,m.p.220℃(dec.),收率46.6%。MS(m/z,C18H14FN3O3):356(M+1,ESI);1H NMR(DMSO-d6,δ):12.32(s,1H,NNH),7.84-6.72(m,6H,ArH),5.50-5.30(宽峰,1H,CONH),3.83-3.80(s,6H,OCH3)。
40.3 2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮
将0.71g(2.0mmol)2-(3-氟苯基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮,5ml(21.7mmol)六甲基硅烷二胺(HMDS),0.06g(0.32mmol)对甲苯磺酸和6ml正丁胺混合,通N2保护,搅拌,外温120℃反应60hr。减压浓缩,向残留物中加入20ml二氯甲烷,搅拌30min,滤除不溶物。减压浓缩滤液,柱层层析分离(200-300目硅胶,洗脱剂二氯甲烷∶甲醇=50∶1)残留物,得产物0.31g,m.p.281℃,收率38%。
实施例41:2-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮
按实施例40.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-溴苯肼。
MS(m/z,C18H14BrN3O3):401(M+1,ESI),1H NMR(DMSO-d6,δ):12.12(s,1H,NNH),7.90-6.81(m,6H,ArH),3.85-3.81(s,6H,OCH3),5.40-5.20(宽峰,1H,CONH)。
实施例42:2-(3-氟苯基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮
按实施例40.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氟苯肼。
MS(m/z,C16H10FN3O2):296(M+1,ESI),1H NMR(DMSO-d6,δ):11.50(s,1H,NNH),8.04-7.23(m,9H,ArH,CONH)。
实施例43:2-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮
按实施例40.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-溴苯肼。
MS(m/z,C16H10BrN3O2):357(M+1,ESI),1H NMR(DMSO-d6,δ):11.31(s,1H,NNH),8.02-7.13(m,9H,ArH,CONH)。
实施例44:2-(3-氟苯基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮
按实施例40.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-氟苯肼。
MS(m/z,C16H9ClFN3O2):330(M+1,ESI),1H NMR(DMSO-d6,δ):11.20(s,1H,NNH),8.04-7.23(m,7H,ArH),3.75-3.60(宽峰,1H,CONH)。
实施例45:2-(3-溴苯基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮
按实施例40.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为3-溴苯肼。
MS(m/z,C16H9ClBrN3O2):392(M+1,ESI),1H NMR(DMSO-d6,δ):11.21(s,1H,NNH),8.05-7.23(m,7H,ArH),3.70-3.50(宽峰,1H,CONH)。
实施例46:2-(2,4-二氟苯基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮
按实施例40.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为2,4-二氟苯肼。
MS(m/z,C16H8ClF2N3O2):348(M+1,ESI),1H NMR(DMSO-d6,δ):11.04(s,1H,NNH),7.98-7.19(m,6H,ArH),3.50-3.60(宽峰,1H,CONH)。
实施例47:2-(4-甲氧基苯基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3,4-二酮
按实施例40.2方法制备该化合物,所用取代苯肼为4-甲氧基苯肼。
MS(m/z,C17H12ClN3O3):342(M+1,ESI);1H NMR(DMSO-d6,δ):11.01(s,1H,NNH),7.98-7.09(m,7H,ArH),3.82(s,3H,OCH3),3.8-3.60(宽峰,1H,CONH)。
实施例48:本发明化合物的对腺苷A1受体的亲和力
体外受体竞争性结合实验
膜蛋白的提取
将Wistar大鼠断头取脑,在冰浴中将全脑按1∶10(w/v)匀浆液在1000g、4℃条件下离心10分钟。取上清液在13000g离心20分钟。取沉淀用反应液10ml重新悬浮,37℃水浴保温30分钟。在4℃条件下20000g离心10分钟。取沉淀再用适量反应液重悬。用考马亮蓝法测定蛋白浓度。将蛋白液稀释至所需浓度(2mg/ml)备用。
放射配体竞争结合率实验
使用DMSO溶解被测药物,并用pH7.4的Tris.HCl稀释所需浓度;膜蛋白浓度为30μg/管;非标配体R-PIA溶液浓度30μmol.L-1。总反应体积为300μL。总结合管中加入反应液100μL、同位素[3H]-DPCPX溶液100μL和膜蛋白100μL;非特异管中加入非标配体R-PIA溶液100μL、同位素[3H]-DPCPX溶液100μL和膜蛋白100μL;药物管中加入药物100μL、同位素[3H]-DPCPX溶液100μL和膜蛋白100μL。测定化合物的抑制百分率(IP),然后对其中抑制百分率在90%以上的化合物使用非线性曲线法测定IC50值,然后根据Cheng-Prusoff方程计算出Ki值。如表1所示。
表1.部分化合物与腺苷A1受体结合的Ki值
化合物编号 | Ki(nM) |
实施例1实施例13实施例14实施例17实施例18实施例19实施例26实施例30实施例36IRFI-165(阳性对照) | 0.08134369027879511459027 |
由上述实验结果可见,本发明化合物对腺苷A1受体表现出较强的亲合力,受体亲和力最高的化合物的Ki值能达到10-2nM的水平。
Claims (9)
1.通式I所示的吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮化合物及其可药用的盐:
其中:
R1是氢,C3~C8直链或支链烷基,C3~C8直链或支链含氮原子或氧原子烷基,C5~C10环烷基,C5~C10含氮原子或氧原子或硫原子杂环,或芳基,所述的烷基或杂环未被取代,或被选自下面的一个或多个基团所取代:C1~C3直链烷基,C5~C6环烷基,C5~C6含氮原子或氧原子或硫原子杂环或苄基,
其中所述的直链或支链含氮原子或氧原子烷基是指烷基的末端含有N-甲基、N,N-二甲基、N,N-二乙基或O-甲基取代基,或烷基的直链或支链中的一个亚甲基被氮原子或氧原子所取代;所述的含氮原子或氧原子或硫原子杂环是指环系中含有一个氮原子或氧原子或硫原子、同时含有两个氮原子、一个氮原子和氧原子、一个氮原子和硫原子的饱和环烷基。
各个R2相同或不同,各自独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基;
各个R3相同或不同,各自独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基;
n为1或2,当n为2时,R3为间位取代。
2.根据权利要求1的化合物,选自:
2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-7,8-二甲氧基吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(3-氟苯基)-4-N-(环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;
2-(4-氟苯基)-4-(N-正丁基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮;和
2-(4-氟苯基)-4-(N-环戊基氨基)-8-氯吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮。
3.制备权利要求1式I的化合物的方法,
其中,R1,R2和R3的定义同权利要求1,
该方法包括以下步骤:
(1)使具下式的邻氨基苯甲酸
其中,R2定义同权利要求1,
与光气、双光气或三光气反应,得到式II所示化合物
其中R2的定义同权利要求1;
(2)使式II所示的化合物与丙二酸酯类化合物反应,得到式III所示化合物
其中R2的定义同权利要求1;
(3)使式III所示化合物与三氯氧磷、五氯化磷等氯化剂反应,得到式IV所示化合物
其中R2的定义同权利要求1;
(4)使式IV所示化合物与其中R1定义同权利要求1的通式R1NH2的胺类化合物在喹啉环2-位选择性地进行亲核取代反应,得到式V所示化合物
其中R1和R2的定义同权利要求1;
(5)使式V所示化合物与其中R3定义同权利要求1的具有下列通式苯肼类化合物反应,
得到式I的化合物;
或者,在上述步骤(3)的基础上,
(4)使式IV化合物
与叔丁胺反应,得到式X化合物
其中R2定义同权利要求1;
(5)使式X所示化合物与三氟乙酸反应,得到式XI所示化合物
其中R2的定义同权利要求1;
(6)使式XI所示化合物与其中R3定义同权利要求1的具有下列通式的苯肼类化合物反应,
得到上述式I的化合物。
4.药物组合物,包括治疗有效剂量的一种或多种权利要求1或2的化合物和可药用载体或赋形剂。
5.权利要求1的化合物用于制备治疗和/或预防急性和慢性肾衰竭、肾机能不全、高血压、肝脏硬化所致腹腔积液、中枢神经系统退行性疾病、抑郁症、中风或艾滋病引起的认知缺陷、呼吸障碍的药物的用途。
6.权利要求5所述的用途,其中的中枢神经系统退行性疾病为帕金森综合征。
7.权利要求5所述的用途,其中的呼吸障碍为哮喘或急性呼吸窘迫症。
9.权利要求8的化合物用于制备治疗或预防与腺苷受体相关痰病的药物的用途。
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Cited By (5)
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