CN1304929A - 4－羟基－4－苯基哌啶衍生物及含此衍生物的药物 - Google Patents

4－羟基－4－苯基哌啶衍生物及含此衍生物的药物 Download PDF

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金丸喜彦
川本德行
甲本照夫
楳原典光
佐藤进
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Abstract

本发明述及一种下式(1)所表示的4－羟基－4－苯基哌啶衍生物或是式(1)化合物的盐:式中,R1和R2可相同或不同,且各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基,或者R1和R2可与相邻氮原子一起形成一个杂环基团,R3代表氢原子或－(CR4R5)n－Y基团,其中,R4和R5各自代表氢原子或低碳烷基,Y代表－COOR6、－CONR7R8、－OR9或－OCOR10基团,其中R6、R9和R10各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基,R7和R8可相同或不同,且各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基,或者R7和R8可与相邻氮原子一起形成一个杂环,n代表1到6。本发明化合物呈现极好的末梢镇痛作用。

Description

4-羟基-4-苯基哌啶衍生物及含此衍生物的药物
本发明涉及具有极好神经末梢镇痛作用的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐，和含此衍生物的药物。
已知的镇痛剂有以吗啡为代表的中枢鸦片镇痛药，以消炎痛为代表的非甾体抗炎药(NSAIDS)，和以利多卡因为代表的局部麻醉剂[药物化学杂志，42(9)1481页(1999)，引入此文献作为参考]。
但是由于吗啡对中枢系统有不希望的副作用，因而不能随意使用。此外，无论是非甾族抗炎药还是局部麻醉剂对疼痛都没有足够的镇痛作用。因此，需要开发一种比它们更安全且镇痛作用更好的药物。
近年来，已发现神经末梢存在μ-受体，一些有关借助此受体镇痛作用的报道陆续出现[The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,248(3)1269页(1989)；The Journalof Investigative Dermatology,111,297页(1988)；和DrugTherapy,323,1685页(1995)]。
日本专利申请公开号昭47-173中描述了二芳基哌啶基丁酰胺化合物，其中所研制的作为一种缩窄性药剂的loperamide正在研制成一种镇痛药剂[Anesthesiology,90,225页(1999)；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,289,494页(1999)]。
但是loperamide的末梢镇痛作用并不令人满意。
因此，本发明的目的是提供一种具有极好末梢镇痛作用的化合物。
如上所述，本发明人已进行了深入研究，获得了一种具有极好末梢镇痛作用的化合物。研究结果发现下式(1)所表示的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物的末梢镇痛作用要大大优于上述loperamide，因而适合用作药物，从而得以完成本发明。
本发明的一个方面是提供一种下式(1)所表示的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或是式(1)化合物的盐：
Figure A0013292700051
式中，R1和R2可相同或不同，且各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基，或者R1和R2可与相邻氮原子一起形成一个杂环基团，R3代表氢原子或-(CR4R5)n-Y基团)，其中，R4和R5各自代表氢原子或低碳烷基，Y代表-COOR6、-CONR7R8、-OR9或-OCOR10基团，其中R6、R9和R10各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基，R7和R8可相同或不同，且各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基，或者R7和R8可与相邻氮原子一起形成一个杂环，n代表1到6)；并提供一种含此衍生物或其盐作为有效成分的药物。
本发明还有一个方面是提供一种含上述4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐和药理许可载体的药物组合物。
本发明还有一个方面是提供上述4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐作为药剂的应用。
本发明还有一个方面是提供治疗疼痛的方法，包括给予上述4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐。
本发明化合物(1)中，作为R1或R2低碳烷基的实例包括直链或支链C1-C6烷基，更具体地说是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。优选C3-C8环烷基作为环烷基，具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。其中，尤其优选氢原子和C1-C6烷基作为每个R1和R2。
通过R1和R2与相邻氮原子连接形成杂环的成环原子数优选为5到8。这类杂环的实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉环，尤其优选吡咯烷环。
作为R4或R5低碳烷基的实例包括直链或支链C1-C6烷基，更具体地说是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。优选氢原子作为R4或R5。
作为R6、R7、R8或R10低碳烷基的实例包括直链或支链C1-C6烷基，更具体地说是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。优选C3-C8环烷基作为环烷基，具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
通过R7和R8与相邻氮原子连接形成杂环的成环原子数优选为5到8。这类杂环的实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉环。优选氢原子和C1-C6烷基(尤其是乙基)作为R6，同时优选氢原子和C1-C6烷基(尤其是甲基)作为R9。优选C1-C6烷基，尤其是甲基作为R10。n代表1到6，优选1到3。
对本发明化合物(1)的盐不做特殊限定，只要是在药理许可盐范围内即可。实例包括无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸的加合盐，或者有机酸如甲酸、乙酸、富马酸、马来酸或酒石酸的加合盐。本发明化合物也包括溶剂合物如水合物。
按本发明的每种4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐例如可通过下面(方法A)到(方法C)的任一途径来制备。(方法A)[其中X代表卤原子，且R1或R2的定义同上]。
具体地说，可通过将化合物(1)与化合物(2)反应得到本发明化合物(1a)。此反应通常在2到5当量，优选3当量碱存在下，于40到100℃，优选50到60℃的条件进行1到3小时。此反应可在无水溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。碱的实例包括无机碱如碳酸钠和氢氧化钠，及有机碱如三乙胺。
化合物(1)和化合物(2)各自可按已知方法合成。(方法B)[其中，n代表1到6，且R1、R2、R5、R6、X和Y的定义同上]。
具体地说，可通过将化合物(1a)与化合物(3)反应得到本发明化合物(1b)。此反应通常在1到3当量，优选1到1.5当量碱存在下，于20到100℃，优选20到60℃的条件进行2到36小时。此反应可在无水溶剂如丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行。碱的实例包括无机碱如碳酸钠、氢氧化钠和氢化钠，及有机碱如三乙胺。碱可与碘化钾一起加入。
化合物(3)可在市场上以试剂形式购得，或按已知方法合成。(方法C)[其中，R1、R2和n的定义同上]。
具体地说，可通过将采用方法(B)合成的化合物(1c)(化合物(1b)中的R4、R5=H，且Y=OAc)水解得到本发明化合物(1d)。此反应通常在1到3当量，优选1到1.5当量碱存在下，于20到40℃，优选20到25℃的条件进行1到5小时。此反应可在水溶性溶剂如甲醇、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中进行。碱的实例包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠。
本发明化合物(1)的盐例如可通过将化合物(1)与1到2当量，优选1到1.2当量于无水溶剂中的酸在0到30℃下反应0.1到0.5小时的方法得到。溶剂的优选实例包括无水乙醚、无水四氢呋喃、无水氯仿、无水二噁烷和无水丙酮。所用酸可以是上文例举的任一种酸。
这样得到的本发明化合物(1)或其盐可采用常规方法提纯，如柱色谱和重结晶方法并用。
正如下面试验部分所述，本发明化合物(1)或其盐呈现极好的μ-受体激动剂作用，因而适合用作包括人体在内的动物体末梢镇痛剂。本发明的末梢镇痛剂可用来抑制或预防各类疾病引起的疼痛(例如各类炎症疾病，包括关节炎和癌症)，术后疼痛，或是创伤、骨折或烧伤造成的疼痛。
因此，本发明化合物(1)或其盐可按常规方法与药理许可载体一起制成各种剂型的药物组合物。对于给服形式不做特殊限定，可根据治疗目的按需选定。例如可通过口服药剂、针剂、栓剂、软膏和贴膏任一方式给药。这些药剂可各自按本领域熟知的方法来生产。
口服的固体制剂如片剂、糖衣片剂、颗粒、粉剂或胶囊可通过将赋形剂和按需要添加的粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和气味矫正剂加入到本发明化合物(1)中，然后将得到的混合物按常规方式处理的方法来制备。
口服的液体制剂如内服液体制剂、糖浆或酏剂可通过将矫味剂、缓冲剂、稳定剂或气味矫正剂加入到本发明化合物(1)中，然后将得到的混合物按常规方式处理的方法来制备。
针剂如皮下注射、肌内注射或静脉注射针剂可通过将PH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂或局部麻醉剂加入到本发明化合物(1)中，然后将得到的混合物按常规方式处理的方法来制备。
栓剂可通过将本领域熟知的药理许可载体如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂或脂肪酸甘油三酯和按需要添加的表面活性剂加入到本发明化合物(1)中，然后将得到的混合物按常规方式处理的方法来制备。
软膏可通过将常用的基础料、稳定剂、湿润剂、防腐剂或类似添加剂按需要加入，然后将它们混合的方法来制备。
贴膏可通过将上述软膏或是采用常规方法分别制成的乳膏、胶凝体、糊剂或类似药剂按常规方式施涂于常用底衬材料的方法来制备。
在上述每一种剂型中所加入的本发明化合物(1)的量根据给药患者的条件或剂型而有所不同。一般来说，最好口服制剂内本发明化合物(1)的混入量约为0.25到100mg，针剂的混入量约为0.05到20mg，且栓剂的混入量约为0.1到50mg。上述剂型药剂的日剂量不能以成批方式确定，因为它随患者的症状、体重、年龄、性别等不同而有所差异。成人的日剂量通常约为0.005到2mg/kg，优选约为0.01到0.1mg/kg。最好为每日给药一次或分2到4次给药。
实施例
下面的实施例将用来进一步详细说明本发明，但是必须记住，本发明并不受这些实施例的限定。参考实施例1
将23g(72mmol)4-溴-2,2-二苯基丁酸悬浮于150ml氯仿中。室温下，将20ml(270mmol)二氯亚砜滴加入所得悬浮液中。加入0.2m1二甲基甲酰胺后，将得到的混合物加热回流4小时。反应完成后，减压下浓缩溶剂，由此获得23g(收率：94.7％)4-溴-2,2-二苯基丁酰氯。
将8g(90mmol)50％的二甲胺水溶液和18g(170mmol)碳酸钠悬浮于100ml水中，然后冷却至0到5℃。然后滴加由23g(68mmol)上述4-溴-2,2-二苯基丁酰氯溶于100ml甲苯制成的溶液。搅拌2小时后，从反应混合物中取出水层，用甲苯洗涤。得到的水层用氯仿萃取。萃取液用水洗涤，然后干燥。减压浓缩溶剂后得到的残留物在甲基异丁基酮中重结晶，由此获得11g(收率：46.8％)溴化二甲基(四氢-3,3-二苯基-2-亚呋喃基)铵。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.40-7.60(10H,m),4.85(2H,t),3.83(3H,s),3.47(2H,t),2.96(3H,s).参考实施例2
将940mg(39mmol)镁粉加入到30ml无水四氢呋喃中。将由10g(38mmol)2-苄氧基溴苯溶于30ml无水四氢呋喃得到溶液的五分之一加入。在得到的混合物中加入0.1ml的1,2-二溴乙烷和少量碘，然后加热至60到70℃。反应开始后，滴加剩余部分的2-苄氧基溴苯无水四氢呋喃溶液，并将混合物继续加热回流30分钟。于室温下，向得到的格氏试剂无水四氢呋喃溶液中滴加溶于30ml无水四氢呋喃的7g(37mmol)1-苄基-4-哌啶酮。加热回流30分钟后，滴加10ml氯化铵饱和水溶液，减压浓缩溶剂。向残留物加水，并将得到混合物用乙醚萃取，然后用水洗涤并干燥。减压浓缩溶剂后得到的残留物通过硅胶柱色谱法提纯，由此获得12g(收率：87.0％)1-苄基-4-(2-苄氧基苯基)-4-哌啶醇。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20-7.50(12H,m),6.95-7.00(2H,m),5.15(2H,s),4.01(1H,s),3.55(2H,s),2.70-2.80(2H,m),2.45-2.60(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.00-2.10(2H,m).参考实施例3
将12g(32mmol)1-苄基-4-(2-苄氧基苯基)-4-哌啶醇溶于100ml甲醇。在得到的溶液中加入3g含20％氢氧化钯的碳，所得混合物于室温和4个大气压条件下经催化还原处理6小时。反应完成后，滤掉催化剂，将滤液减压浓缩，由此获得6.7g(收率：100％)4-(2-羟基苯基)-4-哌啶醇。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.22(1H,dd),7.05(1H,ddd),6.70-6.80(2H,m),4.8(br.),2.95(2H,ddd),2.70-2.80(2H,m),2.03(2H,ddd),1.60-1.70(2H,m).参考实施例4
按与参考实施例1类似的方式，但使用二乙胺代替50％二甲胺水溶液，获得溴化二乙基(四氢-3,3-二苯基-2-亚呋喃基)铵(收率：51.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20-7.60(10H,m),4.97(2H,t),4.07(2H,q),3.52(2H,t),3.42(2H,q),1.50(3H,t),0.60(3H,t).参考实施例5
按与参考实施例1类似的方式，但使用吡咯烷代替50％二甲胺水溶液，获得溴化(四氢-3,3-二苯基-2-亚呋喃基)吡咯烷鎓(收率：53.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.25-7.70(10H,m),4.88(2H,t),4.37(2H,t),3.50(2H,t),2.88(2H,t),1.80-2.30(4H,m).参考实施例6
将3.16g(10mmol)4-溴-2,2-二苯基丁腈和1.93g(10mmol)4-(2-羟基苯基)-4-哌啶醇溶于60ml二噁烷与50ml水组成的混合溶剂中。在所得溶液中加入2.76g(20mmol)碳酸钠，然后加热回流12小时。将反应混合物减压蒸馏，移出溶剂。所得残留物溶于乙酸乙酯，然后用水洗涤并干燥。经减压浓缩溶剂得到的残留物在氯仿、乙醚和甲醇组成的混合溶剂中重结晶，由此获得1.96g(收率：47.6％)4-(4-羟基-4-(2-羟基苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁腈。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.69(1H,br),7.20-7.50(11H,m),7.00-7.15(1H,m),6.70-6.80(2H,m),5.47(1H,br),2.55-2.75(4H,m),2.20-2.40(4H,m),2.10-2.20(2H,m),1.62(2H,d).参考实施例7
按参考实施例6进行反应，由此获得4-(4-羟基-4-((2-乙酰氧基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁腈(收率：99.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20-7.50(12H,m ),6.98(1H,t),6.88(1H,d),4.48(2H,t),4.25(2H,t),4.04(1H,s),2.50-2.80(8H,m),2.09(3H,s),2.00-2.15(4H,m).参考实施例8
将5.00g(15.7mmol)4-溴-2,2-二苯基丁酸悬浮于5ml氯仿中。室温下，滴加二氯亚砜(10ml)。在所得混合物中加入0.1ml二甲基甲酰胺，然后加热回流5小时。反应完成后，减压下浓缩溶剂，由此获得4-溴-2,2-二苯基丁酰氯。冰浴并搅拌条件下，加入50ml冷甲醇。将温度回升到室温，然后搅拌30分钟。减压浓缩溶剂后得到的残留物用硅胶柱色谱法提纯，由此获得5.00g(收率：95.7％)4-溴-2,2-二苯基丁酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.10-7.50(10H,m),3.71(3H,s),2.80-
3.30(4H,m).参考实施例9
将2.24g(6.7mmol)4-溴-2,2-二苯基丁酸甲酯和1.30g(6.7mmol)4-(2-羟基苯基)-4-哌啶醇溶于50ml无水二甲基甲酰胺。在所得溶液中加入1.07g(10mmol)碳酸钠，然后搅拌下50℃加热35小时。经减压蒸出溶剂后得到的残留物溶于乙酸乙酯，然后用水洗涤并干燥。经减压浓缩溶剂得到的残留物用硅胶柱色谱法提纯，由此获得870mg(收率：29.2％)4-(4-羟基-4-(2-羟基苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20-7.35(10H,m),7.05-7.18(2H,m),6.80-6.87(2H,m),3.69(3H,s),2.75-2.85(2H,m),2.60-2.70(2H,m),2.30-2.50(2H,m),3.05-2.30(4H,m),1.98(2H,d).参考实施例10
按参考实施例9进行反应，由此获得4-(4-羟基-4-(2-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸甲酯(收率：77.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.80-7.40(14H,m),4.36-4.60(2H,m),
4.10-4.35(2H,m),4.05(1H,s),3.69(3H,s),1.80-2.90(12H,m),
2.09(3H,s).参考实施例11
将350mg(0.66mmol)4-(4-羟基-4-(2-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸甲酯溶于4ml浓度25％的氢氧化钾水溶液与5ml乙二醇形成的混合物中。然后将所得溶液130℃下搅拌2小时。将水加入反应混合物，然后冰浴冷却下用盐酸中和。过滤收集所沉淀出的晶体并干燥，由此获得230mg(收率：73.4％)4-(4-羟基-4-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.36(1H,dd),7.20-7.32(10H,m),7.21(1H,dd),6.95(1H,dt),6.89(1H,dd),4.10(2H,t),4.00(2H,t),3.69(3H,s),3.51(2H,s),2.00-2.90(10H,m),1.90(2H,d).
实施例1
将3.5g(10mmol)溴化二甲基(四氢-3,3-二苯基-2-亚呋喃基)铵和1.93g(10mmol)4-(2-羟基苯基)-4-哌啶醇溶于20ml无水二甲基甲酰胺。在所得溶液中加入3.2g(30mmol)碳酸钠，然后搅拌下80℃加热1.5小时。将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，所得溶液用水洗涤并干燥。减压浓缩溶剂后得到的残留物用硅胶柱色谱法提纯，由此获得3.6g(收率：78.6％)4-(4-羟基-4-(2-羟基苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.1)。
实施例2
按类似实施例1的方式，但用4-(3-羟基苯基)-4-哌啶醇代替4-(2-羟基苯基)-4-哌啶醇，由此获得4-(4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.2)(收率：74.0％)。
实施例3
按类似实施例1的方式，但用4-(4-羟基苯基)-4-哌啶醇代替4-(2-羟基苯基)-4-哌啶醇，由此获得4-(4-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.3)(收率：55.0％)。
实施例4
将920mg(2mmol)4-(4-羟基-4-(2-羟基苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺溶于20ml无水二甲基甲酰胺中。在得到的溶液中加入590mg(3mmol)4-溴-正丁酸乙酯、414mg(3mmol)碳酸钾和少量碘化钾。将混合物搅拌下60℃加热2小时。冷却后，将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取，水洗涤并干燥。减压馏出溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法提纯，由此获得500mg(收率：43.7％)4-(2-(1-(4-(二甲氨基)4-氧代-3,3-二苯基丁基)-4-羟基-4-哌啶基)苯氧基)丁酸乙酯(化合物No.4)。
实施例5到24
按实施例4实施反应，由此获得下表所述的化合物No.5到24。
实施例25
将180mg(0.32mmol)4-(4-羟基-4-(2-(3-乙酰氧基丙氧基)苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺溶于5ml二噁烷与5ml甲醇组成的液体混合物中。在所得溶液中加入5ml浓度1N的氢氧化钠水溶液。将得到的混合物室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，然后用氯仿萃取，水洗涤并干燥。馏出溶剂后得到残留物用硅胶柱色谱法提纯，由此获得150mg(收率：89.8％)4-(4-羟基-4-(2-(3-羟基丙氧基)苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.25)。
实施例26到33
按实施例25实施反应，由此获得下表所述的化合物No.26到33。
实施例34
将920mg(2mmol)4-(4-羟基-4-(2-羟基苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺溶于10ml无水二甲基甲酰胺中。在得到的溶液中加入585mg(3mmol)4-溴-正乙酸丁酯、414mg(3mmol)碳酸钾和少量碘化钾。将混合物搅拌下80℃加热4小时。冷却后，将混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取，水洗涤并干燥。减压馏出溶剂后得到的溶于15ml甲醇。在所得溶液中加入3ml浓度1N的氢氧化钠水溶液。然后室温下搅拌1小时。减压馏出反应混合物中的溶剂。所得残留物溶于氯仿。得到的溶液用水洗涤并干燥。减压馏出溶剂后得到的残留物用硅胶柱色谱法提纯，由此获得260mg(收率：24.5％)4-(4-羟基-4-(2-(4-羟基丁氧基)苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.34)。
实施例35和36
按实施例34实施反应，由此获得下表所述的化合物No.35和36。
实施例37
将500mg(0.9mmol)4-(4-羟基-4-(2-(6-羟基己氧基)苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.35)溶于50ml无水乙醚。冰浴冷却并搅拌下，在得到的溶液中加入0.4ml浓度4N的盐酸溶液和二噁烷。过滤收集所形成的沉淀物，用乙醚洗涤并干燥，由此获得460mg(收率：86.3％)4-(4-羟基-4-(2-(6-羟基己氧基)苯基)哌啶子基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁酰胺盐酸化物(化合物No.37)。
实施例38到63
按实施例37实施反应，由此获得下表所述的化合物No.38到63。
实施例64
按类似实施例1的方式，但使用溴化二乙基(四氢-3,3-二苯基-2-亚呋喃基)铵代替溴化二甲基(四氢-3,3-二苯基-2-亚呋喃基)铵，由此获得4-(4-羟基-4-(2-羟基苯基)哌啶子基)-N,N-二乙基-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.64)(收率：66.0％)。
实施例65
按类似实施例1的方式，但使用溴化(四氢-3,3-二苯基-2-亚呋喃基)吡咯烷鎓代替溴化二甲基(四氢-3,3-二苯基-2-亚呋喃基)铵，由此获得4-(4-羟基-4-(2-羟基苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(化合物No.65)(收率：99.0％)。
实施例66
按实施例4实施反应，由此获得下表所述的化合物No.66。
实施例67和68
按实施例25实施反应，由此获得下表所述的化合物No.67和68。
实施例69
将20.8g(43mmol)4-(4-羟基-4-(2-羟基苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基1-(1-吡咯烷基-1-丁酮(化合物No.65)溶于140ml无水二甲基甲酰胺中。在所得溶液中加入3.85g氢氧化钾(粉末)。将得到的混合物室温下搅拌0.5小时。冰浴并搅拌下，在化合物中滴加7.9g(47mmol)溴代乙酸乙酯，然后在同一温度下搅拌10分钟。反应混合物倒入水中后，用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用水洗涤后干燥。减压馏出溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法提纯，然后在甲苯中重结晶，由此获得18.0g(收率：73.6％)2-(2-(1-(4-吡咯烷子基-4-氧代-3,3-二苯基丁基)-4-羟基-4-哌啶基))苯氧基乙酸乙酯(化合物No.69)。
实施例70
将780mg(1.4mmol)2-(2-(1-(4-(二甲氨基)-4-氧代-3,3-二苯基丁基)-4-羟基-4-哌啶基苯氧基)乙酸乙酯(化合物No.53)溶于15ml甲醇中。在所得溶液中加入5ml浓度1N的氢氧化钠水溶液。将得到的混合物室温下搅拌1小时。反应混合物经浓缩后加入水。将得到的混合物用0.3ml乙酸中和，然后用氯仿萃取，水洗涤并干燥。馏出溶剂后得到的残留物在丙酮中重结晶，由此获得580mg的2-(2-(1-(4-(二甲氨基)-4-氧代-3,3-二苯基丁基)-4-羟基-4-哌啶基)苯氧基)乙酸(化合物No.70)(收率：80.3％)。
实施例71
按类似实施例70的方式，但使用2-(2-(1-(4-吡咯烷子基-4-氧代-3,3-二苯基丁基)-4-羟基-4-哌啶基苯氧基)乙酸乙酯(化合物No.69)代替2-(2-(1-(4-(二甲氨基)-4-氧代-3,3-二苯基丁基)-4-羟基-4-哌啶基苯氧基)乙酸乙酯，由此获得2-(2-(1-(4-吡咯烷子基-4-氧代-3,3-二苯基丁基)-4-羟基-4-哌啶基苯氧基)乙酸(化合物No.71)(收率：81.0％)。实施例72
将817mg(1.64mmol)4-(4-羟基-4-(2-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁腈溶于30ml浓度40％的氢氧化钾水溶液与40ml乙二醇形成的液体混合物中。将所得溶液170℃下搅拌20小时。加水后，用氯仿萃取。萃取液用水洗涤后干燥。减压馏出溶剂后得到的残留物用硅胶柱色谱法提纯，由此获得217mg(收率：34.9％)4-(4-羟基-4-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.72)。
实施例73
将81mg(0.17mmol)4-(4-羟基-4-(2-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸溶于5ml无水二甲基甲酰胺中。将得到的溶液室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入36mg(0.22mmol)碳化双咪唑，1小时后再加入16mg(0.22mmol)正丁胺。70℃下搅拌24小时后，于130℃下继续搅拌3小时，由此完成反应。将水加入反应混合物中，然后用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用水洗涤后干燥。减压馏出溶剂后得到的残留物先后用氧化铝柱和硅胶柱色谱法提纯，由此获得35mg(收率：38.9％)4-(4-羟基-4-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)哌啶子基)-N-丁基-2,2-二苯基丁酰胺(化合物No.73)。
实施例74到81
按实施例37实施反应，由此获得下表所述的化合物No.74到81。
表1
化合物列表
化合物No.     OR3 收率(％)     物性 熔点℃(分解)
    1     2-OH     78.6     黄白色无定形物
    2     3-OH     74.0     白色晶体     169
    3     4-OH     55.0     黄白色粉末     155
    4  2-O(CH2)3COOEt     43.7     黄色粘稠液体
    5  2-OCH2COOEt     49.0     白色无定形物
    6  2-O(CH2)5COOEt     58.3     黄色粘稠液体
    7  2-OC(CH3)2COOEt     27.4     黄色粘稠液体
    8  3-OCH2COOEt     10.0     黄色粘稠液体
    9  3-O(CH2)3COOEt     47.0     黄色粘稠液体
    10  3-O(CH2)5COOEt     55.0     黄色粘稠液体
    11  4-OCH2COOEt     17.0     白色粉末
    12  4-O(CH2)3COOEt     35.0     无色粘稠液体
    13  4-O(CH2)5COOEt     27.0     无色粘稠液体
    14  2-O(CH2)2OAc     64.3     无色粘稠液体
    15  2-O(CH2)3OAc     63.0     白色无定形物
    16  3-O(CH2)2OAc     55.0     黄色粘稠液体
    17  3-O(CH2)3OAc     44.0     黄色粘稠液体
    18  3-O(CH2)4OAc     59.0     黄色粘稠液体
    19  3-O(CH2)6OAc     20.0     黄色粘稠液体
    20  4-O(CH2)3OAc     46.0     无色粘稠液体
表2
化合物列表
Figure A0013292700211
化合物No.     OR3 收率(％)     物性 熔点℃(分解)
    21  4-O(CH2)4OAc     40.0 无色粘稠液体
    22  4-O(CH2)6OAc     38.0 无色粘稠液体
    23  2-OCH2CONH2     33.0 白色无定形物
    24  2-O(CH2)2OMe     53.0 白色无定形物
    25  2-O(CH2)3OH     89.8 白色无定形物
    26  2-O(CH2)2OH     49.8 白色无定形物
    27  3-O(CH2)2OH     74.0 白色无定形物
    28  3-O(CH2)3OH     90.0 无色粘稠液体
    29  3-O(CH2)4OH     84.0 无色粘稠液体
    30  3-O(CH2)6OH     81.0 无色粘稠液体
    31  4-O(CH2)3OH     97.0 无色粘稠液体
    32  4-O(CH2)4OH     84.0 无色粘稠液体
    33  4-O(CH2)6OH     55.0 无色粘稠液体
    34  2-O(CH2)4OH     24.5 无色粘稠液体
    35  2-O(CH2)6OH     50.0 白色无定形物
    36  4-O(CH2)2OH     11.0 无色粘稠液体
表3
化合物列表
Figure A0013292700221
化合物No.          OR3 收率(％)     物性 熔点℃(分解)
    37  2-O(CH2)6OH     86.3   白色粉末     110
    38  2-OH     52.9   黄白色粉末     150
    39  2-O(CH2)2OAc     84.3   黄白色粉末     105
    40  2-O(CH2)3OAc     56.3   白色粉末     120
    41  2-O(CH2)2OH     72.0   白色粉末     131
    42  2-O(CH2)3OH     77.8   白色粉末     140
    43  2-O(CH2)4OH     59.0   白色粉末     110
    44  2-O(CH2)2OMe     87.0   白色粉末     110
    45  3-O(CH2)2OH     72.0   白色粉末     113
    46  3-O(CH2)3OH     81.0   白色粉末     118
    47  3-O(CH2)4OH     83.0   白色粉末     128
    48  3-O(CH2)6OH     73.0   白色粉末     106
    49  4-O(CH2)2OH     48.8   黄白色粉末     121
    50  4-O(CH2)3OH     52.0   黄白色粉末     123
    51  4-O(CH2)4OH     52.7   黄白色粉末     117
    52  4-O(CH2)6OH     61.0   黄白色粉末     97
    53  2-OCH2COOEt     71.4   白色粉末     118
    54  2-O(CH2)3COOEt     65.7   黄白色粉末     105
    55  2-O(CH2)5COOEt     53.8   黄白色粉末     80
    56  2-O(CH3)2COOEt     70.4   黄白色粉末     115
表4
化合物列表
化合物No.     OR3 收率(％)     物性 熔点℃(分解)
    57  2-OCH2CONH2     93.3     白色粉末     120
    58  3-OCH2COOEt     68.0     白色粉末     118
    59  3-O(CH2)3COOEt     78.0     黄白色粉末     88
    60  3-O(CH2)5COOEt     69.0     黄白色粉末     86
    61  4-OCH2COOEt     64.0     白色粉末     105
    62  4-O(CH2)3COOEt     61.1     黄白色粉末     97
    63  4-O(CH2)5COOEt     43.7     黄白色粉末     73
表5
化合物列表
Figure A0013292700241
表6
化合物列表
Figure A0013292700251
Figure A0013292700252
表7
  化合物No.     质谱(FAB:(M+H)+)     1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    1     459 7.20-7.50(11H,m),7.11(1H,ddd),7.05(1H,dd),6.75-6.82(2H.m).2.90(1H,br.s).2.89(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.20-2.50(7H,m),2.00-2.20(4H,m),1.93(2H,d)
    2     459 in DMSO-d6:9.11(1H,s),7.25-7.50(10H,m),7.05(1H,t),6.85(1H,t),6.80(1H,d),6.56(1H,dd),4.55(1H,br.s),2.40-3.20(6H,br.),2.50-2.60(2H,m),2.20-2.50(4H,m),2.00-2.20(2H,m),1.70-1.90(2H,m),1.48(2H,d)
    3     459 in DMSO-d6:9.21(1H,s),7.30-7.50(10H,m),7.20(2H,d),6.71(2H,d),5.00(1H,br.3),2.00-3.60(16H,m),1.66(2H,d)
    4     573 7.15-7.50(12H,m),6.85-6.95(2H,m),4.14(2H,q),4.08(2H,t),3.99(1H,s),2.98(3H,br.s),2.60-2.70(2H,m),2.48(2H,t),2.20-2.60(7H,m),1.80-2.20(8H,m),1.25(3H,t)
    5     545 7.25-7.50(11H,m),7.18(1H,ddd),6.95(1H,ddd),6.75(1H,dd),4.64(2H,s),4.35(1H,s),4.27(2H,q),2.98(3H,br.s),2.60-2.70(2H,m),2.40-2.60(4H,m),2.35(3H,br.s),2.10-2.20(2H,m),1.90-2.10(4H,m),1.29(3H,t)
    6     601 7.15-7.50(12H,m),6.85-6.95(2H,m),4.13(1H,s),4.12(2H,q),4.03(2H,t),2.98(3H,br.s),2.60-2.70(2H,m),2.20-2.60(7H,m),2.32(2H,t),2.10-2.20(2H,m),1.90-2.10(4H,m),1.80-1.90(2H,Ouintet),1.65-1.80(2H,quintet),1.45-1.55(2H,m),1.25(3H,t)
    7     573 7.25-7.50(10H,m),7.24(1H,dd),7.13(1H,dt),6.94(1H,t),6.69(1H,d),4.75(1H,br.s),4.18(2H,q),3.10-3.40(4H,br.),3.00(3H,s),2.50-2.90(6H,m),2.31(3H,s),2.18(2H,d),1.70(6H,s),1.15(3H,t)
    8     545 7.20-7.50(11H,m),7.00-7.10(2H,m),6.76(1H,dd),4.60(2H,s),4.26(2H,q),2.98(3H,br.s),2.60-2.80(2H.m),2.20-2.60(7H,m),2.00-2.20(4H,m),1.50-1.70(3H,m),1.28(3H,t)
    9     573 7.20-7.50(11H,m),6.95-7.05(2H,m),6.74(1H,dd),4.13(2H,q),3.98(2H,t),2.98(3H,br.s),2.60-2.80(2H,m),2.20-2.60(7H,m),2.49(2H.t),2.00-2.20(6H,m),1.63(2H,d),1.56(1H,s),1.25(3H,t)
表8
  化合物No.      质谱(FAB:(M+H)+)                1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    10     601 7.20-7.50(11H,m),6.95-7.05(2H,m),6.74(1H,dd),4.12(2H,q),3.93(2H,t),2.98(3H,br.s),2.60-2.80(2H,m),2.20-2.60(7H,m),2.32(2H,t),2.00-2.20(4H,m),1.60-1.80(6H,m),1.40-1.60(2H,m),1.25(3H,t)
    11     545 7.20-7.50(12H,m),6.80-6.85(2H,m),4.58(2H,s),4.25(2H,q),2.95(3H,br.s),2.65-2.85(2H,m),2.00-2.60(8H,m),2.32(3H,br.s),1.65(2H,d),1.28(3H,td)
    12     573 7.20-7.50(12H,m),6.82(2H,d),4.13(2H,q),3.98(2H,t),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.45-2.55(2H,m),2.49(2H,t),2.20-2.50(5H,m),1.95-2.20(6H,m),1.64(2H,d),1.48(1H,br,s),1.24(3H,t)
    13     601 7.20-7.50(12H,m),6.82(2H,d),4.12(2H,q),3.93(2H,t),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.55-2.65(2H,m),2.20-2.60(5H,m),2.32(2H,t),2.10-2.20(2H,m),2.03(2H,ddd),1.78(2H,quintet),1.60-1.75(4H,m),1.45-1.55(3H,m),1.25(3H,t)
    14     545 7.15-7.50(12H,m),6.94(1H,t),6.85(1H,d),4.45(2H,t),4.22(2H,t),3.95(1H,br.s),2.99(3H,br.s),1.90-2.80(13H,m),2.08(3H,s),1.70-1.90(2H,m)
    15     559 7.15-7.50(12H,m),6.93(1H,t),6.89(1H,d),4.24(2H,t),4.13(2H,t),4.05(1H,br.s),2.98(3H,br.s),1.90-2.80(13H,m),2.15(2H,quintet),2.06(3H,s),1.60-1.90(2H,m)
    16     545 7.00-7.50(13H,m),6.80(1H,d),4.10-4.50(4H,m),3.10-3.40(4H,m),2.95(3H,br.s),2.28(3H,br.s),2.08(3m,s),2.40-3.10(6H,m),1.80(2H,d)
    17     559 7.00-7.50(13H,m),6.75(1H,d),4.24(2H,t),4.03(2H,t),2.95(3H,br.s),2.00-3.00(15H,m),2.04(3H,s),1.80(2H,d)
    18     573 7.00-7.50(13H,m),6.80(1H,d),3.90-4.20(4H,m),2.00-3.20(16H,m),2.03(3H,s),1.60-2.00(6H,m)
    19     601 7.00-7.60(13H,m),6.80(1H,d),3.80-4.20(4H,m),2.60-3.50(10H,m),2.98(3H,br.s),2.29(3H,br.s),2.03(3H,s),1.20-2.20(10H,m)
表9
  化合物No.       质谱(FAB:(M+H)+)              1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    20     559 7.20-7.60(12H,m),6.83(2H,d),4.24(2H,t),4.02(2H,t),1.60-3.20(21H,m),2.04(3H,s)
    21     573 7.20-7.50(12H,m),6.83(2H,d),3.80-4.25(4H,m),2.10-3.20(17H,m),2.04(3H,s),1.60-2.00(6H,m)
    22     601 7.20-7.50(12H,m),6.83(2H,d),4.06(2H,t),3.93(2H,t),2.98(3H,br.s),2.60-2.80(2H,m),2.45-2.55(2H,m),2.20-2.50(5H,m),2.00-2.20(4H,m),2.04(3H,s),1.70-1.90(2H,m),1.60-1.70(4H,m),1.35-1.55(4H,m)
    23     516 8.37(1H,br.s),7.54(1H,dd),7.20-7.50(11H,m),7.01(1H,dd),6.81(1H,d),6.48(1H,br.s),4.53(2H,s),3.00(3H,br.s),2.65-2.75(4H,m),2.40-2.50(2H,m),2.33(3H,br.s),2.10-2.20(2H,m),1.90-2.00(2H,m),1.55(2H,d)
    24     517 7.30-7.50(10H,m),7.23(1H,dd),7.18(1H,ddd),6.91(1H,dd),6.87(1H,d),4.31(1H,s),4.15(2H,dd),3.71(2H,dd),3.40(3H,s),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.40-2.60(4H,m),2.35(3H,br.s),2.10-2.20(2H,m),1.95-2.10(4H,m)
    25     516 7.25-7.50(11H,m),7.19(1H,ddd),6.85-6.95(2H,m),4.15(2H,t),3.83(2H,t),3.56(1H,s),2.98(3H,br.s),2.90(1H,b r.s),2.60-2.70(2H,m),2.20-2.55(7H,m),2.10-2.30(4H,m),2.04(2H,quintet),1.86(2H,d)
    26     503 7.25-7.50(11H,m),7.19(1H,ddd),6.93(1H,ddd),6.87(1H,d),4.44(1H,br.s),4.06(2H,t),3.95(2H,br.t),2.98(3H,br.s),2.60-2.80(3H,m),2.40-2.60(4H,m),2.20-2.50(5H,m),2.00-2.15(2H,m),1.67(2H,d)
    27     503 7.25-7.50(10H,m),7.22(1H,dd),7.07(1H,dd),7.05(1H,d),6.77(1H,dd),4.06(2H,t),3.93(2H,t),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.40-2.55(2H,m),2.20-2.50(5H,m),2.10-2.20(2H,m),2.06(2H,ddd),1.63(2H,d)
    28     517 7.20-7.50(10H,m),7.21(1H,dd),7.00-7.10(2H,m),6.76(1H,dd),4.11(2H,t),3.84(2H,t),2.98(3H,br.s),2.60-2.80(2H,m),2.40-2.50(2H,m),2.20-2.50(5H,m),2.02(2H,quintet),2.00-2.20(7H,m),1.62(2H,d),1.60(1H,s)
表10
  化合物No.     质谱(FAB:(M+H)+)     1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    29     531 7.25-7.50(10H,m),7.21(1H,dd),7.00-7.10(2H,m),6.75(1H,dd),3.98(2H,t),3.70(2H,t),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.45-2.55(2H,m),2.20-2.50(5H,m),1.95-2.20(4H,m),1.80-1.90(2H,m),1.70-1.80(2H,m),1.65(1H,s),1.63(2H,d)
    30     559 7.20-7.50(10H,m),7.21(1H,dd),7.00-7.10(2H,m),6.75(1H,dd),3.94(2H,t),3.64(2H,t),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.20-2.60(7H,m),2.00-2.20(4H,m),1.40-1.90(12H,m)
    31     517 7.20-7.50(12H,m),6.84(2H,d),4.09(2H,t),3.84(2H,t),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.20-2.60(7H,m),1.90-2.20(6H,m),1.64(2H,d),1.56(1H,br.s)
    32     531 7.20-7.50(12H,m),6.83(2H,d),3.97(2H,t),3.69(2H,t),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.20-2.60(7H,m),1.90-2.20(4H,m),1.86(2H,quintet),1.73(2H,quintet),1.65(2H,d)
    33     559 7.20-7.50(12H,m),6.83(2H,d),3.93(2H,t),3.64(2H,t),3.47(1H,s),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.20-2.60(7H,m),2.10-2.20(2H,m),2.04(2H,ddd),1.77(2H,quintet),1.65(2H,d),1.59(2H,quintet),1.35-1.55(4H,m)
    34     531 7.20-7.50(11H,m),7.19(1H,ddd),6.91(1H.dd),6.87(1H,d),4.05(2H,t),3.70(2H,t),3.50(1H,s),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.10-2.60(11H,m),1.80-2.00(2H,m),1.81(2H,d),1.70-1.80(2H,m)
    35     559 7.15-7.50(12H,m),6.85-6.95(2H,m),4.10(1H,s),4.03(2H,t),3.66(2H,br.t),2.97(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.40-2.60(6H,m),2.34(3H,br.s),1.90-2.20(6H,m),1.82(2H,quintet),1.61(2H,quintet),1.40-1.60(4H,m)
    36     503 7.20-7.50(12H,m),6.85(2H,d),4.05(2H,t),3.93(2H,t),2.98(3H,br.s),2.65-2.75(2H,m),2.45-2.55(2H,m),2.20-2.40(5H,m),2.10-2.20(2H,m),2.04(2H,ddd),1.64(2H,d),1.55(1H,br.s)
表11
  化合物No.     质谱(FAB:(M+H)+)                  1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    37     559 in DMSO-d6:10.7,10.4(total1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.19-7.24(1H,m),6.98(1H,d),6.91(1H,dd),5.32,5.12(total1H,each s),4.29(1H,br.s),3.95-4.10(2H,m),3.20-3.50(4H,m),2.80-3.20(2H,m),2.93(3H,br.s),2.67(4H,s),2.50-2.80(2H,m),2.25(3H,br.s),1.81(2H,quintet),1.71(2H,d),1.30-1.50(6H,m)
    38     459 in DMSO-d6:10.6,10.2(total1H,each br.s),9.74,9.55(total 1H,each s),7.20-7.60(11H,m),7.07(1H,dd),6.87,6.83(total1H,each d),6.77(1H,dd),5.61,5.40(tota1 1H each br.s),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.91(3H,br.s),2.67(4H,s),2.60-2.80(2H,m),2.25(3H,br.s),1.72,1.40(total 2H,each d)
    39     545 in DMSO-d6:10.6,10.3(total 1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.24(1H,dd),7.01(1H,d),6.95(1H,dd),5.34,5.10(total 1H,each s),4.45,4.33(total 2H,each t),4.24,4.20(total 2H,each t),3.20-3.60(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.94(3H,br.s),2.68(4H,s),2.55-2.75(2H,m),2.24(3H,br.s),2.00,1.85(total 3H,each s),1.72,1.41(total 2H,each d)
    40     559 in)MSO-d6:10.2,9.86(total1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.23(1H,ddd),6.99(1H,d),6.93(1H,dd),5.32,5.19(total 1H each s),4.17,4.13(total 1H,each t),4.08(2H,t),3.20-3.50(2H,m),3.00-3.20(2H,m),2.94(3H,br.s),2.67(4H,s),2.50-2.70(2H,m),2.25(3H,br.s),2.16(2H,quintet),2.02,1.99(total 3H,each s),1.68,1.42(total 2H,each d)
    41     503 in DMSO-d6:10.5,10.3(total 1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.18-7.26(1H,m),7.01,6.96(total 1H,each d),6.92(1H,dd),5.33,5.27(total 1H,each s),5.12,4.76(total 1H,each br.s),4.03,3.97(total 2H.each t),3.78,3.65(total 2H,each br.t),3.20-3.50(2H,m),2.93(3H,br.s),2.60-3.20(8H,m),2.25(3H,br.s),1.61,1.44(total 2H,each d)
表12
 化合物No.    质谱(FAB:(M+H)+)          1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    42     517 in DMSO-d6:10.6,10.3(total 1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.18-7.26(1H,m),6.87-7.02(2H,m),5.34,5.24(total 1H,each s),4.60(1H,br.s),4.00-4.15(2H,m),3.55(2H,t),3.20-3.50(2H,m),2.94(3H,br,s),2.50-3.20(8H,m),2.25(3H,br.s),1.96,1.84(total 2H,each quintet),1.69,1.42(total 2H,each d)
    43     531 in DMSO-d6:10.7,10.4(total 1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.21(1H,dd),6.98(1H,d),6.90(1H,dd),5.30,5.15(total1H,each br.s),4.40(1H,br.s),4.00-4.10(2H,m),3.20-3.50(4H,m),2.90-3.20(2H,m),2.93(3H,br,s),2.68(4H,s),2.50-2.80(2H,m),2.25(3H,br.s),1.85,1.71(total 2H,each quintet),1.70,1.40(total 2H,each d),1.54(2H,quintet)
    44     517 in DMSO-d6:10.5,10.4(total 1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.23(1H,ddd),6.98-7.04(1H,m),6.90-6.96(1H,m),5.30,5.10(total 1H,each s),4.17,4.14(total 2H,each t),3.77,3.58(total 2H,each t),3.31,3.21(total3H,each s),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.93(3H,br.s),2.55-2.75(6H,m),2.25(3H,br.s),1.75,1.40(total 2H,each d)
    45     503 in DMSO-d6:10.7(1H,br.s),7.30-7.50(10H,m),7.24(1H,dd),7.01(1H,dd),6.98(1H,d),6.81(1H,dd),5.33(1H,s),4.80(1H,br.s),3.97(2H,t),3.70(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.10(2H,m),2.92(3H,br.s),2.68(4H,s),2.38(2H,ddd),2.25(3H,br.s),1.69(2H,d)
    46     517 in DMSO-d6:10.7(1H,br.s),7.30-7.50(10H,m),7.23(1H,dd),7.00(1H,dd),6.97(1H,d),6.80(1H,dd),5.33(1H,s),4.49(1H,br.s),4.02(2H,t),3.55(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.10(2H,m),2,92(3H,br.s),2.68(4H,s),2.38(2H,ddd),2.25(3H,br.s),1.85(2H,quintet),1.69(2H,d)
    47     531 in DMSO-d6:10,6(1H,br.s),7.30-7.50(10H,m),7.23(1H,dd),6.98-7.02(1H,m),6.96(1H,d),6.79(1H,dd),5.32(1H,s),4.37(1H,br.s),3.95(2H,t),3.44(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.10(2H,m),2.93(3H,br.s),2.68(4H,s),2.38(2H,ddd),2.25(3H,br.s),1.60-1.80(4H,m),1.55(2H,quintet)
表13
  化合物No.     质谱(FAB:(M+H)+)     1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    48     559 in DMSO-d6:10.6(1H,br.s),7.30-7.50(10H,m),7.24(1H,dd),6.98-7.02(1H,m),6.96(1H,d),6.79(1H,dd),5.32(1H,s),4.28(1H,br.s),3.94(2H,t),3.39(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.10(2H,m),2.93(3H,br.s),2.68(4H,s),2.37(2H,ddd),2.25(3H,br.s),1.60-1.75(4H,m),1.30-1.50(6H,m)
    49     503 in DMSO-d6:10.6(1H,br.s),7.25-7.50(12H,m),6.89(2H,d),5.22(1H,s),4.77(1H,br.s),3.96(2H,t),3.69(2H,br.t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.92(3H,br,s),2.67(4H,s),2.00-2.50(5H,m),1.69(2H,d)
    50     517 in DMSO-d6:10.6(1H,br.s),7.25-7.50(12H,m),6.88(2H,d),5.22(1H,s),4.46(1H,br.s),4.01(2H,t),3.54(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.92(3H,br.s),2.67(4H,s),2.10-2.50(5H,m),1.83(2H,quintet),1.69(2H,d)
    51     531 in DMSO-d6:10.7(1H,br.s),7.25-7.50(12H,m),6.87(2H,d),5.22(1H,br.s),4.35(1H,br.s),3.95(2H,t),3.44(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.93(3H,br.s),2.68(4H,s),2.00-2.50(5H,m),1.65-1.80(4H,m),1.50-1.60(2H,m)
    52     559 in DMSO-d6:10.5(1H,br.s),7.25-7.50(12H,m),6.87(2H,d),5.21(1H,s),4.26(1H,br.s),3.93(2H,t),3.38(2H,br.t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.93(3H,br.s),2.67(4H,s),2.10-2.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.30-1.50(6H,m)
    53     545 in DMSO-d6:10.6,10.5(total1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.16-7.24(1H,m),6.97,6.95(total 1H,each dd),6.88,6.83(total 1H,each d),5.38,5.22(total 1H,each br.s),4.89,4.85(total 2H,each s),4.20,4.14(total 2H,each q),3.20-3.50(2H,m),2.92(3H,br.s),2.60-3.20(8H,m),2.24(3H,br.s),1.65,1.40(total 2H,each d),1.23,1.18(total 3H,each t),
表14
  化合物No.     质谱(FAB:(M+H)+)                1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    54     573 in DMSO-d6:10.7,10.4(total 1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.18-7.26(1H,m),6.95-7.02(1H,m),6.92(1H,dd),5.33,5.16(total 1H,each br.s),4.00-4.20(4H,m),3.20-3.40(2H,m),2.95-3.15(2H,m),2.93(3H,br.s),2.68(4H,s),2.50-2.75(2H,m),2.40-2.50(2H,m),2.25(3H,br.s),2.07,1.95(total 2H, each quintet),1.70,1.43(total 2H,each d),1.20,1.17(total 3H,each t)
    55     601 in DMSO-d6,10.8,10.5(total 1H,each br.s),7.30-7.60(11H,m),7.18-7.24(1H,m),6.98(1H,d),6.88-6.95(1H,m),5.30,5.10(total 1H,each br.s),3.95-4.10(4H,m),3.20-3.50(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.93(3H,br.s),2.50-2.80(6H,m),2.20-2.40(2H,m),2.24(3H,br.s),1.30-1.90(8H,m),1.18,1.16(total 3H,each t)
    56     573 in DMSO-d6:9.80,9.35(total 1H,each br.s),7.30-7.70(11H,m),7.10-7.20(1H,m),6.94(1H,dd),6.54,6.50(total 1H,each dd),5.35,5.22(total 1H,each b r.s),4.15(2H,q),3.20-3.50(2H,m),3.00-3.20(2H,m),2.94(3H,br.s),2.60-2.75(6H,m),2.25(3H,br.s),1.72(2H,d),1.66,1.49(total 6H,each s),1.12(3H,t)
    57     516 in DMSO-d6:10.42,10.39(total 1H,each br.s),7.57(1H,br.s),7.30-7.50(11H,m),7.30(1H,br.s),7.24(1H,ddd),6.90-7.00(1H,m),6.89,6.84(total 1H,each d),5.49,5.46(total 1H,each s),4.55,4.51(total 2H,each s),3.20-3.40(2H,m),2.70-3.20(5H,m),2.68(4H,s),2.61(2H,ddd),2.25(3H,br.s),1.87,1.54(total 2H,each d)
    58     545 in DMSO-d6:10.7(1H,br.s),7.30-7.50(10H,m),7.25(1H,dd),6.95-7.05(2H,m),6.78(1H,dd),5.35(1H,s),4.73(2H,s),4.16(2H,q),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.10(2H,m),2.92(3H,br.s),2.68(4H,s),2.37(2H,ddd),2.25(3H,br.s),1.69(2H,d),1.20(3H,t)
表15
 化合物No.     质谱(FAB:(M+H)+)           1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
    59     573 in DMSO-d6:10.8(1H,br.s),7.30-7.50(10H,m),7.23(1H,dd),6.90-7.10(2H,m),6.79(1H,d),5.33(1H,s),4.06(2H,q),3.97(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.92(3H,br.s),2.68(4H,s),2.44(2H,t),2.30-2.50(2H,m),2.25(3H,br.s),1.96(2H,quintet),1.68(2H,d),1.17(3H,t)
    60     601 in DMSO-d6:10.8(1H,br.s),7.30-7.50(10H,m),7.23(1H,dd),6.95-7.05(2H,m),6.78(1H,dd),5.32(1H,s),4.04(2H,q),3.93(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.10(2H,m),2.92(3H,br.s),2.68(4H,s),2.39(2H,ddd),2,29(2H,t),2.00-2.40(3H,m),1,60-1.80(4H,m),1.58(2H,quintet),1.40-1.50(2H,m),1.17(3H,t)
    61     545 in DMSO-d6:10.5(1H,br.s),7.30-7.50(12H,m),6.88(2H,d),5.25(1H,s),4.73(2H,s),4.16(2H,q),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.10(2H,m),2.93(3H,br.s),2.67(4H,s),2.00-2.50(5H,m),1.69(2H,d),1.21(3H,t)
    62     573 in DMSO-d6:10.7(1H,br.s),7.25-7.50(12H,m),6.87(2H,d),5.23(1H,br.s),4.06(2H,q),3.96(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.93(3H,br.s),2.68(4H,s),2.43(2H,t),2.10-2.50(5H,m),1.95(2H,quintet),1.69(2H,d),1.17(3H,t)
    63     601 in DMSO-d6:10.6(1H,br.s),7.25-7.50(12H,m),6.87(2H,d),5.22(1H,s),4.04(2H,q),3.92(2H,t),3.20-3.40(2H,m),2.90-3.20(2H,m),2.93(3H,br.s),2.68(4H,s),2.10-2.50(5H,m),2.29(2H,t),1.60-1.80(4H,m),1.58(2H,quintet),1.35-1.50(2H,m),1.17(3H,t)
表16
  化合物No.     质谱(FAB:(M+H)+)                     1H-NMRδ:ppm(除非另有说明在CDCl3中测定)
64 487 7.20-7.50(10H,m)7.10(1H,ddd)7.04(1H,dd)6.75-6.85(2H,m)3.30(2H,q)2.82(2H,q)2.65-2.75(2H,m)2.35-2.55(4H,m)2.00-2.20(4H,m)1.92(2H,d)1.13(3H,t)-0.01(3H,t)
65 485 7.20-7.40(10H,m)7.05-7.15(2H,m)6.75-6.85(2H,m)3.36(2H,t)2.70-2.90(2H,m)2.40-2.60(4H,m)2.40(2H,t)2.00-2.30(4H,m)1.98(2H,d)1.56(2H,quintet)1.46(2H,quintet)
66 573 7.15-7.50(12H,m)6.96(1H,dd)6.75(1H,d)4.65(2H,s)4.50(1H,br)4.27(2H,q)3.36(2H,q)2.84(2H,q)1.80-3.00(12H,m)1.30(3H,t)1.19(3H,t)0.01(3H,t)
67 531 7.15-7.50(12H,m)6.93(1H,dd)6.87(1H,d)5.00(1H,br)4.00-4.10(2H,m)3.90-4.00(2H,m)3.36(2H,q)2.55-3.00(7H,m)2.40-2.55(2H,m)2.25-2.35(2H,m)1.95-2.05(2H,m)1.59(2H,d)1.18(3H,t)0.00(3H,t)
68 529  7.47(1H,dd)7.25-7.40(10H,m)7.20(1H,ddd)6.93(1H,ddd)6.87(1H,dd)4.80(1H,br)4.06(2H,t)3.97(2H,t)3.58(2H,t)2.40-2.80(9H,m)2.30-2.40(2H,m)2.05-2.15(2H,m)1.67(2H,quintet)1.62(2H,d)1.52(2H,quintet)
69 571 7.20-7.50(11H,m)7.19(1H,ddd)6.96(1H,dd)6.75(1H,d)4.65(2H,s)4.38(1H,s)4.27(2H,q)3.59(2H,t)2.60-2.80(2H,m)2.40-2.60(6H,m)1.95-2.40(6H,m)1.67(2H,quintet)1.52(2H,quintet)1.29(3H,t)
70 517 in DMSO-d6:7.30-7.50(11H,m)7.10(1H,ddd)6.86(1H.dd)6.77(1H,d)4.33(2H,s)2.00-3.10(16H,m)1.56(2H,d)
71 543 in DMSO-d6:7.30-7.50(11H,m)7.09(1H,dd)6.86(1H.dd)6.77(1H,d)4.34(2H,s)3.40-3.60(2H,m)3.00-3.20(2H,m)2.75-2.95(2H,m)2.50-2.70(6H,m)2.30-2.50(2H,m)1.40-1.70(6H,m)
72 475 7.39(1H,dd)7.20-7.35(10H,m)7.20(1H,dd)6.93(1H,t)6.86(1H,d)6.03(1H,br)4.05(2H,t),3.92(2H,t),3.70(1H,br)2.80-2.95(2H,m),2.73(2H,t),2.63(2H,t),2.40-2.57(4H,m),1.82(2H,d),
表17
73 531 6.97(1H,t)6.88(1H,d)7.10-7.40(12H,m)4.86(1H,br)4.45(2H,1)4.25(1H,s)4.21(2H,t)3.98(1H,t)3.15(2H,q)2.70-2.85(2H,m)2.50-2.6 5(2H,m)2.30-2.50(4H,m)2.00-2.20(4H,m)1.45(2H,q)1.31(2H,q)0.89(3H,t)
74 573 in DMSO-d6:10.5,10.4(total 1H,each br.s)7.30-7.60(11H,m)7.15-7.25(1H,m)6.90-7.00(1H,m)6.87,6.83(total1H,each d)5.35,5.21(total1H,each br.s)4.88,4.78(total 2H,each s)4.20,4.14(total2H,each q)3.10-3.40(4H,m)2.50-3.10(10H,m)1.65,1.39(total 2H,each d)1.23,1.18(total 3H,each t)1.13(3H,br.t)-0.04(3H,br.t)
75 531 in DMSO-d6:10.4,10.2(total 1H,each br.s)7.30-7.60(11H,m)7.18-7.26(1H,m)6.88-7.02(2H,m)4.80-5.40(2H,br.)4.03,3.97(total 2H,each t)3.78,3.64(total 2H,each t)2.95-3.45(6H,m)2.55-2.90(8H,m)1.61,1.43(total 2H,each d)1.05-1.24(3H,br.t)-0.25～0.10(3H,br.t)
76 529 in DMSO-d6:10.4,10.2(lotal 1H,each br.s)7.30-7.60(11H,m)7.22(1H,ddd)6.97(1H,d)6.93(1H,dd)5.31,5.27(total 1H,eachs)5.10,4.75(total 1H,each br.s)4.02,3.98(total 2H,each t)3.75-3.85,3.50-3.70(total 2H,eachm)3.40-3.55(2H,m)3.20-3.35(2H,m)3.00-3.15(2H,m)2.55-3.00(6H,m)2.30-2.40(2H,m)1.40-1.70(6H,m)
77 571 in DMSO-d6:10.5,10.4(total 1H,each br.s)7.20-7.60(12H,m)6.92-7.00(1H,m)6.88,6.84(total 1H,each dd)5.36,5.23(total1H,each br.s)4.89,4.85(total 2H,each s)4.19,4.15(total2H,each q)3.15-3.55(4H,m)2.95-3.15(2H,m)2.50-2.90(6H,m)2.25-2.45(2H,m)1.35-1.75(6H,m)1.22,1.19(total 3H,each t)
78 517 in DMSO-d6:13.0(1H,br.)10.6,10,4(total 1H,each br.s)7.30-7.60(11H,m)7.20(1H,ddd)6.94(1H,dd)6.83(1H,d)5.30(1H,br.)4.79,4.74(total 2H,each s)2.50-3.50(13H,m)2.25(3H,br.s)1.67,1.41(total 2H,each d)
79 543 10.8(1H,br.s)7.10-7.50(12H,m)6.95(1H,dd)6.78(1H,d)5.50(2H,br)4.61(2H,s)3.56(2H,t)3.30-3.40(2H,m)3.1 5-3.30(2H,m)2.75-2.90(4H,m)2.55-2.75(2H,m)2.40(2H,t)2.20(2H,d)1.71(2H,quintet)1.55(2H,quintet)
表18
80 475 11.27(1H,br)7.45(1H,dd)6.92(1H,t)6.87(1H,d)6.01(1H,s)5.80(1H,s)4.00-4.06(4H,m)3.79(1H,br)3.30-3.40(2H,m)3.10-3.30(2H,m)2.90-3.10(6H,m)1.75-1.90(2H,m)
81 531 12.11(1H,br)7.20-7.35(12H,m)6.97(1H,t)6.86(1H,d)4.85(1H,br)4.57(1H,s)4.40-4.50(2H,m)4.15-4.25(2H,m)3.97(1H,t)3.25-3,45(4H,m)3.10-3.20(2H,m)2.85-2.95(2H,m)2.65-2.80(4H,m)2.15-2.27(2H,m)1.37-1.50(2H,m)1.20-1.37(2H,m)0.89(3H,t)
试验1：对从鼠豚切除的回肠试样的作用
使用体重约500g的Hartley雄性豚鼠，从其回盲肠上切除15到30cm的回肠，制备一个连有Auerbach神经丛的纵肌试样。使用得到的试样，按0ka等人提出的方法(Eur.J.Phaermacol.,77；137-141页，1982)测定受试药品的阿片受体活性。激动剂活性用对比选择性μ-阿片激动剂DAMGO([D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]-)脑啡肽)的相对效力来表示。证实受试药物是一种通过对纳洛酮的拮抗而起作用的阿片激动剂。
试验结果示于表19。
表19
化合物No. 相对效力
    39     10
    41     8.4
    42     8.0
    43     5.0
    53     8.3
    57     6.0
    77     8.2
    78     26
    DAMGO     1.0
    吗啡     0.14
 Loperamid     4.3
试验2：对10日龄鼠正位反射的作用
据报道(Oka等人，Dev.Brain Res.,69；271-276页，1992)μ-阿片受体激动剂能抑制10日龄鼠的正位反射，且纳洛酮会拮抗此抑制作用。因此，将受试药物皮下给药于10日龄鼠来研究正位反射消失所需的给药量。
试验结果示于表20。
表20
化合物No. 正位反射消失所需的给药量(μmol/kg)
    38     1
    42     1
    53     0.3
    吗啡     3
按本发明的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐(1)呈现极好的μ-阿片受体激动剂作用，因而可用作镇痛剂。

Claims (8)

1．一种下式(1)所表示的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或是式(1)化合物的盐：
Figure A0013292700021
式中，R1和R2可相同或不同，且各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基，或者R1和R2可与相邻氮原子一起形成一个杂环基团，R3代表氢原子或-(CR4R5)n-Y基团，其中，R4和R5各自代表氢原子或低碳烷基，Y代表-COOR6、-CONR7R8、-OR9或-OCOR10基团，其中R6、R9和R10各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基，R7和R8可相同或不同，且各自独立代表氢原子、低碳烷基或环烷基，或者R7和R8可与相邻氮原子一起形成一个杂环，n代表1到6)。
2．按权利要求1的化合物，其中，R1和R2可相同或不同，且各自独立代表氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或者R1和R2可与相邻氮原子一起形成一个3到8元杂环，R3代表氢原子或-(CR4R5)n-Y基团，其中，R4和R5各自代表氢原子或C1-C6烷基，Y代表-COOR6、-CONR7R8、-OR9或-OCOR10基团，其中R6、R9和R10各自独立代表氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，R7和R8可相同或不同，且各自独立代表氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或者R7和R8可与相邻氮原子一起形成一个3到8元杂环。
3．一种包含按权利要求1或2的4-羟基-4-苯基衍生物或其盐作为有效成分的药物。
4．按权利要求3的药物，是一种末梢镇痛剂。
5．一种含按权利要求1或2的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐和药理许可载体的药物组合物。
6．按权利要求1或2的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐作为药物的应用。
7．按权利要求6的应用，其中所述药物为一种末梢镇痛剂。
8．一种治疗疼痛的方法，包括给予按权利要求1或2的4-羟基-4-苯基哌啶衍生物或其盐。
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