CN1301182A - 基因关连药物的口服给药固体制剂 - Google Patents

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后藤武
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Abstract

本发明涉及基因关连药物的口服给药固体制剂,其包括含有基因关连药物的芯,该芯上包敷有在小肠中不崩解的包衣,该制剂可容易压片,在制造过程中保持稳定,而且能够在消化道中有效吸收。

Description

基因关连药物的口服给药固体制剂
技术领域
本发明涉及基因关连药物的口服给药固体制剂
基因关连药物已开发出许多种有用的药物，但在制造口服给药固体制剂时有以下问题：基因关连药物的吸湿性以及吸湿后黏附性的升高都使混合粉末的流动性恶化，导致压片障碍；在增加配合量的情况下，很难制造崩解性良好的片剂，而且在其制造过程中基因关连药物的稳定性非常难以得到保证。另外，即使制造出口服给药固体制剂，基因关连药物在消化道内也非常不稳定，容易在消化道内分解。因此，开发适合于口服给药的固体制剂一般很困难。
背景技术
在开发一般的口服给药固体制剂时，近些年来已经进行了多种尝试，以将易在小肠中受到分解而损坏其活性的药物送到蛋白分解酶活性显著低下的大肠中，然后再吸收。例如，本发明的发明者提出了一种用于对大肠之类的下部消化道具有高度特异性、主要是蛋白性、多肽性药物的口服制剂(WO94/10983号)。但是，作为基因关连药物，由于上述理由还需要开发出具有实用效果的口服给药固体制剂。
发明概述
因此，本发明的目的是消除基因关连药物中前述现有技术中存在的问题，并提供具有实用效果的口服给药固体制剂。更具体而言，本发明提供的基因关连药物的口服给药固体制剂容易压制成片剂，在制造过程中稳定，而且能够在消化道内有效吸收。
本发明的发明者为解决上述问题进行了深入的研究，并发现与小肠相比，基因关连药物与肽类药物一样，在大肠中的分解活性显著降低，并基于此发现继续研究，由此完成本发明。
即、本发明涉及一种口服给药固体制剂，其包括含有基因关连药物的芯，该芯用在小肠中不崩解的包衣包敷，而在下部消化道中释放。
另外，本发明还涉及一种口服给药固体制剂，其中将基因关连药物与粘合剂、糖类、崩解剂、赋形剂等合适量的添加剂的混合粉末压制成芯，在其外侧包敷阳离子性共聚物作为内层，然后包敷阴离子性共聚物作为外层。
本发明还包括以下实施方案。
在上述口服给药固体制剂中，基因关连药物与粘合剂的配合比例为1∶0.2-1∶5，而基因关连药物、粘合剂、赋形剂的配合比例为1∶0.2∶0.01-1∶5∶1。
在上述口服给药固体制剂中，在含有基因关连药物的芯中包含的糖类的配合比例为20-60重量％。
在上述口服给药固体制剂中，在含有基因关连药物的芯中包含的崩解剂的量为2-15重量％。
在上述口服给药固体制剂中，相对于基因关连药物的配合量，崩解剂按照1∶0.05-1∶10的比例进行混合制造。
在上述口服给药固体制剂中，在含有基因关连药物的芯中包含的赋形剂的量为0.1-15重量％。
在上述口服给药固体制剂中，在含有基因关连药物的芯中包含的基因关连药物的量为0.1-50重量％。
在上述口服给药固体制剂中，在含有基因关连药物的芯中包含的粘合剂的量为5-40重量％。
在上述口服给药固体制剂中，崩解剂是crosspovidone、α化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲醚纤维素、羧甲醚纤维素钙、羧甲醚纤维素钠、琼脂粉、交联羧甲醚纤维素、结晶纤维素、低置换度羟丙基纤维素、淀粉、糊精、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甘露醇。
在上述口服给药固体制剂中，糖类是乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇等单糖或二糖，或者纤维素、结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、糊精、葡聚糖、果胶、プルラン等多糖或其衍生物。
在上述口服给药固体制剂中，赋形剂是轻质无水硅酸、乙基纤维素、羧甲醚纤维素、琼脂、硅酸氨基酸镁、硅酸钙、硅酸镁、环糊精、淀粉、合成硅酸铝、合成水滑石、氧化钛、氧化锌、氧化镁、氢氧化铝镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸铝、滑石、结晶纤维素、乳糖。
在上述口服给药固体制剂中，基因关连药物是DNA、RNA及其经修饰的化合物以及与载体接合的结合化合物。
在上述口服给药固体制剂中，粘合剂是结晶纤维素、金合欢胶、藻酸钠、乙基纤维素、琼脂、羧基乙烯基聚合物、羧甲醚纤维素、明胶、低置换度羟丙基纤维素、淀粉、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、果胶、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甲基纤维素。
在上述口服给药固体制剂中，载体是阳离子性聚合物、阳离子性脂质、病毒载体、噬菌体。
在上述口服给药固体制剂中，基因关连药物是核酸、低聚核苷酸、反义、三股螺旋形成低聚核苷酸(TFO)、核酶、デコィ、质粒、粘粒、P1噬菌体、YAC(酵母人工染色体)、染色体、ァプタマ-、噬菌体。
用本发明的口服给药固体制剂完全解决了上述问题。本发明的详细描述
在本发明中，可利用的基因关连药物例如是DNA、RNA及其经修饰的化合物以及与载体接合的结合化合物、核酸、低聚核苷酸、反义、三股螺旋形成低聚核苷酸(TFO)、核酶、デコィ、质粒等。载体例如是阳离子性聚合物、阳离子性脂质、病毒载体、噬菌体等。
具体而言，在局部治疗用于治疗大肠炎时，例如使用TNF-α(肿瘤坏死因子α)、ICAM-1(细胞间粘着分子-1)、COX-2(环加氧酶-2)、IL-1(白介素-1)、IL-6(白介素-6)、IL-8(白介素-8)等抑制系的基因药物，或者IL-2(白介素-2)、IL-10(白介素-10)等的发现系基因药物。在治疗大肠癌时，例如使用ICAM-2、COX-2、TGF-β(转化生长因子β)等抑制系基因药物，或者INF-γ(干扰素-γ)、TNF-α、APC(腺瘤结肠息肉)、p53、MCC(在结肠直肠癌中突变)、DCC(在结肠直肠癌中缺失)等发现系的基因药物。另外，在治疗全身性疾病时，例如使用TNF-α、ICAM-1、COX-2、IL-1、IL-6、HIV(人免疫缺陷病毒)、胆汁酸トランスポ-タ-、小肠的各种トランスポ-タ-等抑制系基因药物，或者INF-γ、TNF-α、G-CSF(颗粒球集落刺激因子)、GM-CSF(颗粒球巨噬细胞集落刺激因子)、葡萄糖トランスポ-タ-、LHRH(黄体形成激素释放激素)、降钙素等发现系基因药物。
另外，在本发明中，上述添加剂的适宜材料和适宜配合量的选择应考虑混合粉末的流动性、片剂的崩解性、制造时的稳定性等。
以下将详细描述制造本发明制剂的制造法的实施方案，但本发明绝不仅限于此。
首先在玛瑙乳钵、喷射磨机、pin磨机、球磨等适当的微粉碎机中混合粉碎基因关连药物和粘合剂或者基因关连药物、粘合剂和赋形剂。
在此可利用的粘合剂例如是结晶纤维素、金合欢胶、藻酸钠、乙基纤维素、琼脂、羧基乙烯基聚合物、羧甲醚纤维素、明胶、低置换度羟丙基纤维素(商品名，L-HPC，信越化学工业株式会社制)、淀粉、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、果胶、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甲基纤维素等，其中优选使用结晶纤维素。
而剂赋形剂例如是轻质无水硅酸、乙基纤维素、羧甲醚纤维素、琼脂、硅酸氨基酸镁、硅酸钙、硅酸镁、环糊精、淀粉、合成硅酸铝、合成水滑石、氧化钛、氧化锌、氧化镁、氢氧化铝镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸铝、滑石、结晶纤维素、乳糖等，其中优选使用轻质无水硅酸。
在含有基因关连药物的芯中包含的粘合剂的配合比例为5-40重量％、优选10-25重量％，同样赋形剂的配合比例为0.1-15重量％、优选1-5重量％，而基因关连药物的配合比例为0.1-50重量％、优选5-30重量％。
另一方面，对于混合粉末的流动性、制剂的崩解性以及压片性，基因关连药物和粘合剂的配合比例在优选范围内，具体而言是1∶0.2-1∶5，更优选1∶0.5-1∶2。基于同样的原因，基因关连药物、粘合剂和赋形剂的配合比例为1∶0.2∶0.01-1∶5∶1，更优选为1∶0.5∶0.02-1∶2∶0.05。
然后在所得的混合粉末中添加糖类、崩解剂并混合，接着添加硬脂酸镁，并用适当的压片机压片。
在此可利用的糖类例如是乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇等单糖和二糖，或者纤维素、结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、糊精、葡聚糖、果胶、プルラン等多糖类以及它们的衍生物，优选使用乳糖。
另外，崩解剂例如是crosspovidone、α化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲醚纤维素、羧甲醚纤维素钙、羧甲醚纤维素钠、琼脂粉、交联羧甲醚纤维素、结晶纤维素、低置换度羟丙基纤维素(商品名，L-HPC，信越化学工业株式会社制)、淀粉、糊精、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甘露醇等，优选使用crosspovidone。
在含有基因关连药物的芯中包含的崩解剂的配合比例为2-25重量％、优选5-15重量％，同样糖类的配合比例为20-60重量％、优选30-50重量％。崩解剂相对于基因关连药物的配合量的配合比例，应在达到消化道内目的部位时产生适当的崩解性，而且具有良好的压片性，具体而言按照1∶0.05-1∶10、优选1∶0.1-1∶5的比例混合。作为崩解剂的crosspovidone的配合比例为2.5-20重量％，优选为5-15重量％。
然后在所得裸片(芯)的表面上包敷阳离子性共聚物包衣，并再于该表面上包敷阴离子性共聚物包衣。该包衣是如下进行包敷的：在30-50℃下连续向所述芯喷雾包衣溶液。阳离子包衣和阴离子包衣的重量增加为该芯重量的5-15重量％，优选为6-8重量％。
内层用的阳离子性聚合物具有在pH低于6时溶解并溶涨的性质。有用的聚合物通常是氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物，商品名：Eudragit E，レ-ム社制)、或者聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯(商品名：AEA，三共社制)。该聚合物层(内层)的厚度为10-300μm，而且占该固体制剂重量的1-40重量％，在pH低于6的条件下连续并快速地由固体制剂中释放活性物质。该内层中为更好地制得包衣膜优选使用适当的增塑剂。增塑剂例如是三醋精、柠檬酸乙酯或聚乙二醇等。另外，还可包含防粘剂，例如滑石、氧化钛、磷酸钙和疏水性轻质无水硅酸等。
外层用的阴离子性聚合物具有在pH5.5以上时容易溶解的特性。有用的聚合物一般是甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯的共聚物，商品名：Eudragit L100，レ-ム社制)或者甲基丙烯酸共聚物-S(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物，商品名：Eudragit S，レ-ム社制)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等。该聚合物占固体制剂的1-40重量％。
在根据本发明的制剂中，基因关连药物可在保持其活性的情况下被吸收，并特异性到达下部消化道以及大肠。另外在达到的同时快速崩解制剂，并在该消化道内释放作为药理活性物质的基因关连药物，对其活性没有损伤。再者于制造过程中，粉末的流动性不受损害，可稳定地压制片剂，而且在制造时能够更好地保证基因关连药物的稳定性。
实施例
以下实施例将更具体地说明本发明。这些实施例并不是对本发明范围的限制。实施例1TNFα反义的制备
使用下表所示的成分，用DNA Synthesyser Oligo Pilot Ⅱ(Pharmacia社制)的核苷酸合成装置，合成5′-ATC ATg CTT TCT gTg CTC AT-3′序列的TNFα的反义(S化DNA)。
表1
    成分    有效期     制造商     批号   使用量(ml)
    乙腈    96.09.16  Pharmacia Biotech.     55383    9130
 Detritylation    96.09.17  Pharmacia Biotech.     53968    7125
 0.1MT-amidite    96.09.02  Pharmacia Biotech.  5111736061     70
 0.1MA*-amidite    96.09.02  Pharmacia Biotech.  5071730051     27
 0.1MC*-amidite    96.09.02  Pharmacia Biotech.  5081732061     44
 0.1MG*-amidite    96.09.02  Pharmacia Biotech.  5111734061     27
    Capping A    96.09.16  Pharmacia Biotech.     55371     233
    Capping B    96.09.16  Pharmacia Biotech.     55914     233
    Oxidation    96.09.16  Pharmacia Biotech.     30465     4
    Beaucage    96.09.16  Pharmacia Biotech.  6049798021     460
    四唑    96.09.16  Pharmacia Biotech.  6042875041     621
所得的低聚核苷酸然后用Pharmacia社制的FPLC系统在以下条件分离和纯制。最后，用HPLC测定纯度，确认得到100％纯度的TNFα反义(S化DNA)TNFα反义的片剂的制造
按照以下表2-1和表2-2的配方制造如上所述制得的TNFα反义的片剂。首先，用粉碎装置混合粉碎TNFα反义和结晶纤维素或者TNFα反义、结晶纤维素和轻质无水硅酸。然后加入乳糖、crosspovidone并混合，最后加入硬脂酸镁并混合。用压片机制造直径为7mm、重量为200mg的片剂。
表2-1
  (1)   (2)   (3)    (4)
TNFα反义    25    25    25     25
结晶纤维素    21    20    20     20
乳糖    43    43    48     50.5
 Corsspovidone    10    10    5     2.5
轻质无水硅酸    0    1    1     1
硬脂酸镁    1    1    1     1
表内的数值都是指重量份
表2-2
  (5)   (6)   (7)   (8)
TNFα反义   25    25   25   25
结晶纤维素   21    41   11   5
乳糖   33    23   53   59
 Corsspovidone   20    10   10   10
硬脂酸镁   1    1   1   1
表内的数值都是指重量份
对所得的芯如下进行包衣。
Eudragit E  7重量份
乙醇 70重量份
水 19.5重量份
滑石 3.5重量份
在40℃下用上述溶液连续喷雾所述芯，由此包敷内层。该芯的重量增加为14mg。喷雾后，干燥所述芯，然后再涂布以下溶液。
Eudragit S 7.0重量份
乙醇 70.0重量份
水 18.8重量份
滑石 3.5重量份
聚乙二醇6000  0.7重量份
在40℃下用上述溶液连续喷雾所述芯，由此包敷最外层。该芯的重量增加为14mg。比较例1TNFα反义的片剂的制造
按照以下配方制造包含TNFα反义的片剂。首先，在乙烯袋中混合TNFα反义、结晶纤维素和乳糖，最后加入硬脂酸镁并混合。用压片机制造直径为7mm、重量为200mg的片剂。
TNFα反义 26.5重量份
结晶纤维素 21重量份
乳糖 51.5重量份
硬脂酸镁 1重量份
对所得的芯如下进行包衣。
Eudragit E 7重量份
乙醇 70重量份
水 19.5重量份
滑石 3.5重量份
在50℃下用上述溶液连续喷雾所述芯，由此包敷内层。该芯的重量增加为14mg。喷雾后，干燥所述芯，然后再涂布以下溶液。
Eudragit S 7.0重量份
乙醇 70.0重量份
水 18.8重量份
滑石 3.5重量份
聚乙二醇6000  0.7重量份
在50℃下用上述溶液连续喷雾所述芯，由此包敷最外层。该芯的重量增加为14mg。比较例2TNFα反义的片剂的制造
按照以下配方制造包含TNFα反义的片剂。首先，在乙烯袋中混合TNFα反义、结晶纤维素、乳糖、crosspovidone并混合，最后加入硬脂酸镁并混合。用压片机制造直径为7mm、重量为200mg的片剂。
TNFα反义 26.5重量份
结晶纤维素 21重量份
乳糖 41.5重量份
crosspovidone 10重量份
硬脂酸镁 1重量份
对所得的芯如下进行包衣。
Eudragit E 7重量份
乙醇 70重量份
水 19.5重量份
滑石 3.5重量份
在50℃下用上述溶液连续喷雾所述芯，由此包敷内层。该芯的重量增加为14mg。喷雾后，干燥所述芯，然后再涂布以下溶液。
 Eudragit S 7.0重量份
乙醇 70.0重量份
水 18.8重量份
滑石 3.5重量份
聚乙二醇6000 0.7重量份
在50℃下用上述溶液连续喷雾所述芯，由此包敷最外层。该芯的重量增加为14mg。实验例1
评价实施例1、比较例1和比较例2中制得的片剂的崩解性、含量均一性以及制造过程中的混合粉末流动性、粉末的压片性。粉末的流动性是用裸片重量的散乱性来评价。在压片性的评价中，评估在2.0吨的压力下制得的裸片的硬度，压片时粉末在杵上的黏附或者片剂在脱盖、粘结、起层和包衣后的片剂破裂。
含量的均一性实验是用10个片剂根据第13局日本药局方的含量均一性实验法来进行的。崩解实验是用日局崩解实验机按照以下条件进行的。崩解实验方法：
在厚的烧杯中加入缓冲pH7.5液约1L，水温设定为约39℃，然后放置在崩解实验机的浴槽内。在篮中放入6个辅助筒，并在筒中放入一个片剂，然后在片剂上放置辅助盘，用悬臂放下所述篮。将厚的烧杯中的缓冲液pH7.5的水温保持在约37℃，然后开始实验。所述篮在缓冲液pH7.5中上下运动4小时，然后使该篮在缓冲液pH5.5中上下运动。测定并记录从缓冲液pH5.5交换时起至片剂崩解的时间。片剂崩解以包衣膜内侧的粉末完全破碎、辅助盘的一部分与所述篮接触的时间点判定。1、缓冲液的制备缓冲液pH7.5：
量取氯化钠63.09g、磷酸二氢钠二水合物0.936g、磷酸氢二钠十二水合物13.053g，添加精制水并溶解，调节为pH7.5后为6L。缓冲液pH5.5
量取氯化钠63.09g、3.5M乙酸水溶液3.6ml、2M乙酸钠水溶液60ml，添加精制水并溶解，调节为pH5.5后为6L。实验结果见表3所示：
1、崩解剂(crosspovidone)配合的效果
比较在未配合crosspovidone的比较例1和配合有crosspovidone的实施例1(1)中得到的制剂的崩解性，比较例1制剂的崩解性极差，相反地实施例1-(1)的制剂却表现出良好的崩解性。
2、混合粉碎的效果
比较通过混合粉碎制造过程制得的实施例1-(1)与相同配方但未进行混合粉碎的比较例2在压片前的混合粉末流动性。未进行混合粉碎的比较例2的流动性极差，而实施例1-(1)表现出良好的流动性。3、崩解剂(crosspovidone)配合比例的研究
比较crosspovidone的配合量在5-10重量％的实施例1-(1)(2)(3)(4)(5)的片剂的崩解性。10重量％以下时，崩解性在允许范围内略有恶化，而10重量％的配合量表现出最佳的崩解时间。另外，20重量％的配合量(实施例1-(5))有压片性恶化、崩解时间相反加快的倾向。4、粘合剂(结晶纤维素)配合比例的研究
比较结晶纤维素的配合量为5-41重量％的实施例1-(1)(6)(7)(8)的流动性、压片性。5重量％时流动性略微恶化，但压片性有问题。20重量％(实施例1-(1))时表现出最佳的流动性和压片性。结晶纤维素的配合量增加至40重量％(片剂(6))时，有压片性恶化的倾向。
表3
片剂号 流动性 压片性 崩解性 含量均一性实验结果
实施例1 (1) ○ ○ ○ ○
(2) ○ ○ △ ○
(3) ○ ○ △ ○
(4) ○ ○ X ○
(5) ○ X X -
(6) ○ △ ○ ○
(7) △ △ - -
(8) X X - -
比较例1 X X X X X
比较例2 X X X △ X
○：良好，Δ：在允许范围内略有问题，X：有问题

Claims (17)

1、一种口服给药固体制剂，其包括含有基因关连药物的芯，该芯用在小肠中不崩解的包衣包敷，而在下部消化道中释放。
2、如权利要求1所述的口服给药固体制剂，其中，包含基因关连药物的芯的外侧包敷阳离子性共聚物构成的内层、和阴离子性共聚物构成的外层，形成二重构造。
3、如权利要求1或2所述的口服给药固体制剂，其中，含有基因关连药物的芯包含作为添加剂的粘合剂、崩解剂和糖类。
4、如权利要求1-3之一所述的口服给药固体制剂，其中，基因关连药物与粘合剂的配合比例为1∶0.2-1∶5，而基因关连药物、粘合剂、赋形剂的配合比例为1∶0.2∶0.01-1∶5∶1。
5、如权利要求1-3之一所述的口服给药固体制剂，其中，在含有基因关连药物的芯中包含的糖类的配合比例为20-60重量％。
6、如权利要求1-3之一所述的口服给药固体制剂，其中，在含有基因关连药物的芯中包含的崩解剂的量为2-15重量％。
7、如权利要求1-3和6之一所述的口服给药固体制剂，其中，相对于基因关连药物的配合量，崩解剂按照1∶0.05-1∶10的比例进行混合制造。
8、如权利要求1-4之一所述的口服给药固体制剂，其中，在含有基因关连药物的芯中包含的赋形剂的量为0.1-15重量％。
9、如权利要求1-4之一所述的口服给药固体制剂，其中，在含有基因关连药物的芯中包含的基因关连药物的量为0.1-50重量％。
10、如权利要求1-4之一所述的口服给药固体制剂，其中，在含有基因关连药物的芯中包含的粘合剂的量为5-40重量％。
11、如权利要求1-3、6和7之一所述的口服给药固体制剂，其中，崩解剂是crosspovidone、α化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲醚纤维素、羧甲醚纤维素钙、羧甲醚纤维素钠、琼脂粉、交联羧甲醚纤维素、结晶纤维素、低置换度羟丙基纤维素、淀粉、糊精、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甘露醇。
12、如权利要求1-3和5之一所述的口服给药固体制剂，其中，糖类是乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇等单糖或二糖，或者纤维素、结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、糊精、葡聚糖、果胶、プルラン等多糖或其衍生物。
13、如权利要求1-3和8之一所述的口服给药固体制剂，其中，赋形剂是轻质无水硅酸、乙基纤维素、羧甲醚纤维素、琼脂、硅酸氨基酸镁、硅酸钙、硅酸镁、环糊精、淀粉、合成硅酸铝、合成水滑石、氧化钛、氧化锌、氧化镁、氢氧化铝镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸铝、滑石、结晶纤维素、乳糖。
14、如权利要求1-3和9之一所述的口服给药固体制剂，其中，基因关连药物是DNA、RNA及其经修饰的化合物以及与载体接合的结合化合物。
15、如权利要求1-3、10和12之一所述的口服给药固体制剂，其中，粘合剂是结晶纤维素、金合欢胶、藻酸钠、乙基纤维素、琼脂、羧基乙烯基聚合物、羧甲醚纤维素、明胶、低置换度羟丙基纤维素、淀粉、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、果胶、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甲基纤维素。
16、如权利要求14所述的口服给药固体制剂，其中，载体是阳离子性聚合物、阳离子性脂质、病毒载体、噬菌体。
17、如权利要求1-3之一所述的口服给药固体制剂，其中，基因关连药物是核酸、低聚核苷酸、反义、三股螺旋形成低聚核苷酸(TFO)、核酶、デコィ、质粒、粘粒、P1噬菌体、YAC(酵母人工染色体)、染色体、ァプタマ-、噬菌体。
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