CN1300296A - 制备甲壳质衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备具有高手性鉴别能力的甲壳质衍生物的方法,以及含有该甲壳质衍生物作为手性鉴别剂的光学异构体分离剂。即本发明提供了一种制备甲壳质衍生物的方法,包括在N,N－二甲基乙酰胺和氯化锂的混合溶剂存在下制备甲壳质衍生物,并提供了含有通过该方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂的光学异构体分离剂。

Description

制备甲壳质衍生物的方法
发明领域
本发明涉及制备甲壳质衍生物的方法，并涉及一种用于分离光学异构体的包括本发明方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂的试剂。
把本发明的用于分离光学异构体的试剂用于光学分辨包括医药、食品、农业化学品、香料等的各种手性化合物。
现有技术
许多有机化合物为光学异构体，它们的物理或化学性质完全相同，如沸点、熔点和溶解度等物理性质相同，但其生物活性不同。这是因为大多数构成生物的蛋白质和糖是由两种之一的光学异构体组成的，由此对其它光学异构体的作用方式不同，从而产生了不同的生物活性。特别在药物制剂领域，经常会出现光学异构体之间效果和毒性差别显著的情况。因此卫生和福利部在“药物制剂制备指南”中指出“当正被讨论化合物为消旋体时，希望对每一种异构体的吸附性、分布、新陈代谢和排泄进行测试”。
如上所述，光学异构体的物理或化学性质完全相同，如沸点、熔点和溶解度等物理性质相同，从而当用常规分离手段时不能对其进行分析。因此，已广泛研究可容易且准确分析各种光学异构体的技术。作为一种满足这些要求的分析手段，已提出了高效液相色谱法(HPLC)的光学分辨，特别是HPLC的手性柱光学分辨。这里所指的手性柱使用手性辨别剂本身或在适宜载体上承载有手性辨别剂的手性静止相。目前为止，开发的手性辨别剂包括：如光学活性聚甲基丙烯酸三苯基甲基酯(JP-A57-150432)、纤维素或直链淀粉衍生物(Y.Okamoto,M.Kawashima and K.Hatada,J.Am.Chem.Soc.,vol.106,No.18,5357-5359(1984))、卵类粘蛋白(JP-B63-307829)等。HPLC的许多这些手性静止相中，已知承载在硅胶上的具有纤维素或直链淀粉的光学分辨柱对非常多的化合物具有高手性分辨能力。
近年来，测试了工业规模的通过光学活性液相色谱的制备分离，其包括结合手性静止相和模拟移动床处理(Prarm Tech Japan,Vol.12,No.1(1996),pp 43-52)，并要求手性静止相具有更好分离所要化合物的更高分离因子α，从而不仅完全分离且提高了制备分离的产率。
同时，广泛进行了调查，发现了具有较高α值的非纤维素、直链淀粉多糖的具有更高的手性分辨能力的多糖。
由于甲壳纲动物中具有资源丰富的甲壳质和壳聚糖是可以大量获得的便宜多糖，因此是期望用于开发上述制备的、手性鉴别剂的有吸引力的材料。然而，Matlin等人在文章中(Chirality,8,13l-135(1996))报道：甲壳质的氨基甲酸酯衍生物的手性鉴别力差，由此认为其衍生物没有纤维素和直链淀粉具有的手性鉴别力高。在该报道中，Matlin等人制备了用于光学异构体的分离试剂，其作法是：把两种购自Sigma Ltd.和CETEDER Ltd.的作为原料的甲壳质在吡啶中进行衍生反应、接着把生成的化合物承载在硅胶上，其中吡啶是制备纤维素或直链淀粉的氨基甲酸酯衍生物常用的溶剂。在衍生反应中的详细条件是：在搅拌下在吡啶中把甲壳质加热24小时，然后向其中加入3.5当量的异氰酸苯酯或异氰酸3,5-二甲基苯酯，并把该混合物继续反应72小时。
因此，本发明的目的是提供具有高手性鉴别力的甲壳质衍生物的制备方法和含有该甲壳质衍生物作为手性鉴别剂的光学异构体分离剂。
本发明的公开
本发明人通过努力解决了上述问题而完成了本发明。
即，本发明提供了制备甲壳质衍生物的方法，包括在N,N-二甲基乙酰胺和氯化锂的溶剂混合物存在下制备甲壳质衍生物，并提供了含有该方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂的光学异构体分离剂。
本发明的甲壳质衍生物在一部分羟基中含有酯键、氨基甲酸酯键或醚键。优选甲壳质衍生物含有每葡萄糖单元0.1或更多的酯键或氨基甲酸酯键。
甲壳质衍生物的制备可为：让甲壳质与具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物反应。具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物是异氰酸衍生物、羧酸、酯化合物、酰基卤、酰胺化合物、卤素化合物、醛、醇、具有其它离去基团的化合物、或其脂族、脂环、芳香或杂环化合物。
优选在0.1-20g氯化锂溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺的溶液中进行反应。
另外，本发明还提供了一种分离光学异构体的方法，其中把由上述方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂，以及由上述方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂在分离光学异构体中的应用。
发明详述
下面，更详细介绍实施本发明的方式。
为了便于处理，优选本发明所用的甲壳质的数均聚合度为5或更大，更优选大于10至小于1000，虽然没有特殊的上限。每葡萄糖单元在6-位上与氨基反应的乙酰基的数优选为0.1-1.0，更优选0.8-1.0。
在本发明中，甲壳质衍生物是按如下办法得到的一种化合物：通过酯键、氨基甲酸酯键、醚键等把具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物连接到甲壳质的一部分羟基上，这种化合物优选是氨基甲酸酯衍生物或酯衍生物。本发明中所用的特别优选的甲壳质衍生物是每葡萄糖单元有0.1或更多的酯键或氨基甲酸酯键的甲壳质的酯衍生物或氨基甲酸酯衍生物。
在本发明方法中，甲壳质衍生物的制备可为：让甲壳质与具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物在N,N-二甲基乙酰胺和氯化锂的溶剂混合物存在下反应。具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物可是选自下列的任何化合物：异氰酸衍生物、羧酸、酯化合物、酰基卤、酰胺化合物、卤素化合物、醛、醇、具有其它离去基团的化合物、或其脂族、脂环、芳香或杂环化合物。
本发明中，用于衍生化反应的N,N-二甲基乙酰胺和氯化锂的溶剂混合物优选把0.1-20g氯化锂溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺中而制备的溶液，更优选把5-8g氯化锂溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺中而制备的溶液。
把上述的N,N-二甲基乙酰胺和氯化锂的溶剂混合物加入到甲壳质中后，优选把该混合物在50-150℃、优选在80-100℃下加热并搅拌1小时或更长、或更优选10小时的预处理，然后与衍化剂反应，以在N,N-二甲基乙酰胺和氯化锂的溶剂混合物中制备本发明的甲壳质衍生物。
本发明的光学异构体分离剂使用由上述方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂，所要的光学异构体分离剂可通过把甲壳质衍生物承载于下述的载体上的方法或通过对甲壳质衍生物本身进行研磨或造粒的方法来制备。术语“承载”指的是把甲壳质衍生物固定在载体上，且“承载”方法可以是在甲壳质衍生物和载体之间通过物理吸附、其与载体的化学键合、甲壳质衍生物之间的化学键合、其与第三组分的化学键合、甲壳质衍生物的辐射、其自由基反应等的任何方法。
本发明所用的载体包括多孔有机载体或多孔无机载体，其中优选使用多孔无机载体。多孔有机载体的优选例子包括由聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯等组成的聚合物材料，多孔无机载体的优选例子包括氧化硅、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、二氧化钛、硅酸盐、羟磷灰石等。特别优选的载体是硅胶，硅胶的粒径是0.1μm-10nm，优选1μm-300μm，平均孔径为10埃至100μm，优选50埃至50000埃。载体优选经表面处理以消除剩余的甲硅烷醇的影响，但载体不经表面处理也没问题。承载于载体上的甲壳质衍生物的量为1-100重量份、特别优选5-60重量份，以100重量份载体计。
对甲壳质衍生物的研磨或造粒的方法可以是现有技术中任何常规方法。直接使用研磨或造粒后的甲壳质衍生物或理想地进行分级以得到具有均匀的粒径的甲壳质衍生物。
通常，使用本发明的光学异构体分离剂的分离光学异构体的方法包括色谱，如气相色谱、液相色谱、和薄层色谱，其中优选使用液相色谱。
根椐本发明，在N,N-二甲基乙酰胺和氯化锂的溶剂混合物中制备甲壳质衍生物的方法中，可得到具有高手性鉴别力的甲壳质衍生物，其用作光学异构体分离剂中的手性鉴别剂。
实施例
参照实施例更详细说明本发明，但本发明不局限于这些实施例。容量因子(k＇)和分离因子(α)分别在下面的等式中加以定义：
容量因子：k＇=[(分离后的化合物的保持时间)-(停滞时间)]/(停滞时间)
分离因子：α=(较强吸附化合物的容量因子)/(较弱吸附化合物的容量因子)
在这些等式中，把三叔丁基苯的洗脱时间作为停滞时间。
合成例1
从螃蟹衍生的甲壳质作为原料来合成甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(1)
把8.0g真空干燥的氯化锂溶解在100ml N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)中以制备DMAc/LiCl溶液。
在氮气氛中，把24ml上述DMAc/LiCl溶液加入到0.6g甲壳质(衍生于螃蟹壳，SIGMA)中，并在80℃的油浴中把该混合物搅拌21小时。向其中加入异氰酸3,5-二甲基苯酯(1.73g,11.8mmol,2.0当量)和吡啶(0.93g,11.8mmol)，并在80℃油浴中进一步反应该混合物5小时。把反应溶液冷却至室温，然后滴加240ml甲醇以沉淀甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(1)。在玻璃过滤器上过滤收集产物，然后用甲醇充分洗涤，在60℃下真空干燥5小时，由此得到甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(1)(0.78g,53.1％)。
得到的甲壳质衍生物的元素分析示于表1中。
合成例2
从龙虾衍生的甲壳质作为原料来合成甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(2)
在氮气氛中，把40ml上述合成例1制备的DMAc/LiCl溶液加入到1.0g甲壳质(衍生于龙虾壳，SIGMA)中，并在80℃的油浴中把该混合物搅拌21小时。向其中加入2.90g(19.7mmol,2.0当量)异氰酸3,5-二甲基苯酯和吡啶，并在80℃油浴中进一步反应该混合物8小时。把反应溶液冷却至室温，然后滴加400ml甲醇以沉淀甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(2)。在玻璃过滤器上过滤收集产物，然后用甲醇充分洗涤，在60℃下真空干燥5小时，由此得到甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(2)(2.15g,87.8％)。
得到的甲壳质衍生物的元素分析示于表1中。
表1 甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的元素分析结果
C(％) H(％) N(％)
计算 值 62.76 6.28 8.45
分析值 合成例1 60.41 6.44 8.00 (1)衍生于螃蟹
合成例2 62.68 6.48 8.51 (2)衍生于龙虾
合成例3
从龙虾衍生的甲壳质作为原料来合成甲壳质双二苯基氨基甲酸酯)(3)
在氮气氛中，把40ml上述合成例1制备的DMAc/LiCl溶液加入到1.0g甲壳质(衍生于龙虾壳，SIGMA)中，并在80℃的油浴中把该混合物搅拌21小时。向其中加入异氰酸苯酯(2.34g，19.7mmol,2.0当量)和吡啶(1.56g,19.7mmol)，并在80℃油浴中进一步反应该混合物8小时。把反应溶液冷却至室温，然后滴加400ml甲醇以沉淀甲壳质双苯基氨基甲酸酯(3)。在玻璃过滤器上过滤收集产物，然后用甲醇充分洗涤，在60℃下真空干燥5小时，由此得到甲壳质双苯基氨基甲酸酯(3)(1.47g,63.1％)。
得到的甲壳质衍生物的元素分析示于表2中。
表2 甲壳质双苯基氨基甲酸酯(3)的元素分析结果
    C(％)     H(％)     N(％)
    计算值     59.86     5.25     9.52
    分析值     59.87     5.49     9.53
合成例4
从龙虾衍生的甲壳质作为原料来合成甲壳质双(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)(4)
在氮气氛中，把40ml上述合成例1制备的DMAc/LiCl溶液加入到1.0g甲壳质(衍生于龙虾壳，SIGMA)中，并在80℃的油浴中把该混合物搅拌21小时。向其中加入3.70g(19.7mmol,2.0当量)异氰酸3,5-二氯苯酯和1.56g(19.7mmol)吡啶，并在80℃油浴中进一步反应该混合物8小时。把反应溶液冷却至室温，然后滴加400ml甲醇以沉淀甲壳质双(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)(4)。在玻璃过滤器上过滤收集产物，然后用甲醇充分洗涤，在60℃下真空干燥5小时，由此得到甲壳质双(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)(4)(2.37g,89.4％)。
合成例5
从龙虾衍生的甲壳质作为原料来合成甲壳质双(4-甲基苯甲酸酯)(5)在氮气氛中，把40ml上述合成例1制备的DMAc/LiCl溶液加入到1.0g甲壳质(衍生于龙虾壳，SIGMA)中，并在80℃的油浴中把该混合物搅拌21小时。向其中加入异氰酸4-甲基苯甲酰氯(2.98g,19.7mmol,2.0当量)和吡啶(1.56g,19.7mmol)，并在80℃油浴中进一步反应该混合物8小时。把反应溶液冷却至室温，然后滴加400ml甲醇以沉淀甲壳质双(4-甲基苯甲酸酯)(5)。在玻璃过滤器上过滤收集产物，然后用甲醇充分洗涤，在60℃下真空干燥5小时，由此得到甲壳质双(4-甲基苯甲酸酯)(5)(1.80g,83.3％)。
实施例1
制备具有甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(1)作为手性鉴别剂的手性静止相
把1.0g合成例l中制备的甲壳质衍生物溶于10ml二甲基亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)的混合溶剂中(5/1)，然后承载于4g用氨基丙基硅烷处理过的硅胶上(粒径为7μm，孔径为1000埃，Daiso制造)。除去溶剂，从而制备承载有甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(1)的手性静止相(后面称为CSP-1)。
实施例2
制备具有甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(2)作为手性鉴别剂的手性静止相
把1.0g合成例2中制备的甲壳质衍生物溶于10ml二甲基亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)的混合溶剂中(5/1)，然后承载于4g用氨基丙基硅烷处理过的硅胶上(粒径为7μm，孔径为1000埃，Daiso制造)。除去溶剂，从而制备承载有甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(2)的手性静止相(后面称为CSP-2)。
实施例3
制备具有甲壳质二苯基氨基甲酸酯(3)作为手性鉴别剂的手性静止相
把1.0g合成例3中制备的甲壳质衍生物溶于10ml二甲基亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)的混合溶剂中(5/1)，然后承载于4g用氨基丙基硅烷处理过的硅胶上(粒径为7μm，孔径为1000埃，Daiso制造)。除去溶剂，从而制备承载有甲壳质双苯基氨基甲酸酯(3)的手性静止相(后面称为CSP-3)。
实施例4
制备具有甲壳质双(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)(4)作为手性鉴别剂的手性静止相
把1.0g合成例4中制备的甲壳质衍生物溶于10ml二甲基亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)的混合溶剂中(5/1)，然后承载于4g用氨基丙基硅烷处理过的硅胶上(粒径为7μm，孔径为1000埃，Daiso制造)。除去溶剂，从而制备承载有甲壳质双(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)(4)的手性静止相(后面称为CSP-4)。
实施例5
制备具有甲壳质双(4-甲基苯甲酸酯)(5)作为手性鉴别剂的手性静止相
把1.0g合成例5中制备的甲壳质衍生物溶于10ml二甲基亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)的混合溶剂中(5/1)，然后承载于4g用氨基丙基硅烷处理过的硅胶上(粒径为7μm，孔径为1000埃，Daiso制造)。除去溶剂，从而制备承载有甲壳质双(4-甲基苯甲酸酯)(5)的手性静止相(后面称为CSP-5)。
应用例1
用浆料填充法把实施例1-5中制备的每一种手性静止相在加压下填充入φ0.46cm×L125cm的不锈钢柱中，以制备分离光学异构体的柱子。评估该柱子在液相色谱中(流动相：正己烷/2-丙醇=90/10(v/v)，流速：0.5ml/分)对下面结构式所示的消旋体1-10的手性鉴别能力。
另外，也以相同方式评估Chirality,8,131-135(1996)中所述的承载甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(使用SIGMA的产品)的手性静止相(比较例1)和承载甲壳质双(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(使用CETEDRA的产品)的手性静止相(比较例2)的手性鉴别能力。
结果列于表3。
Figure 0080053000111
其中，Ph表示苯基，acac表示乙酰丙酮基。
表3
分离试剂 分离因子
消旋体 CSP-1 CSP-2 CSP-3 CSP-4 CSP-5 比较例1 比较例2
消旋体1 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 1.0 1.0
消旋体2 1.29 1.29 1.29 1.29 1.29 - -
消旋体3 1.12 1.12 1.12 1.12 1.12 1.0 1.0
消旋体4 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 - -
消旋体5 1.13 1.13 1.13 1.13 1.13 1.0 1.0
消旋体6 1.19 1.19 1.19 1.19 1.19 1.0 1.0
消旋体7 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 Ca.1.0 - -
消旋体8 1.18 1.18 1.18 1.18 1.18 - -
消旋体9 1.54 1.54 1.54 1.54 1.54 1.0 1.4
消旋体10 1.11 1.11 1.11 1.11 1.11 - -
应用例2
以应用例1相同的方式使用实施例1-4中制备的每种手性静止相来制备光学异构体分离柱子。评估这些柱子在液相色谱中对下面结构式所示的碱性和酸性药物样品(外消旋体11-20)的手性鉴别能力。结果示于表4中。
其中ph表示苯基。
液相色谱的条件：
流动相：
A：正己烷/2-丙醇/二乙胺=90/5/0.1(v/v/v)，
B：正己烷/2-丙醇/二乙胺=97/3/0.1(v/v/v)，
C：正己烷/2-丙醇/三氟乙酸=95/5/1(v/v/v)，
D：正己烷/2-丙醇/二乙胺=80/20/0.5(v/v/v)，
E：正己烷/2-丙醇/三氟乙酸=90/10/1(v/v/v)，
流速：
a：0.5ml/分
b：1.0ml/分
表4
  分离试剂     分离因子(α)
  消旋体   CSP-1   CSP-2   CSP-3     CSP-4
消旋体11     1.23流动相：  A流速：  a     1.29流动相：  D流速：  a     1.29流动相：  A流速：  b     1.38流动相：  B流速：  b
消旋体12     1.07流动相：  A流速：  a     1.09流动相：  A流速：  a     1．08流动相：  A流速：  a     1.0流动相：  B流速：  a
消旋体13     1.05流动相：  B流速：  a     1.06流动相：  A流速：  a     1.0流动相：  A流速：  a     1.11流动相：  B流速：  a
消旋体14     1.14流动相：  B流速：  a     1.12流动相：  A流速：  a     1.10流动相：  A流速：  a     1.11流动相：  B流速：  a
消旋体15   Ca.1.0流动相：  A流速：  a     Ca.1.0流动相：  D流速：  a   Ca.1.0流动相：  A流速：  b     Ca.1.25流动相：  B流速：  a
消旋体16     1.23流动相：  C流速：  a     1.21流动相：  C流速：  a     1.23流动相：  C流速：  b     1.72流动相：  C流速：  b
消旋体17     Ca.1.0流动相：  C流速：  a   Ca.1.0流动相：  C流速：  a   Ca.1.0流动相：  C流速：  a     Ca.1.11流动相：  C流速：  a
消旋体18     1.08：流动相：  C流速：  a     1.08流动相：  C流速：  a     1.06流动相：  C流速：  a     1.10流动相：  C流速：  a
消旋体19     1.29流动相：  C流速：  a     1.41流动相：  C流速：  a     1.17流动相：  C流速：  a     1.39流动相：  C流速：  a
消旋体20     1.38流动相：  C流速：  a     1.48流动相：  C流速：  a     1.22流动相：  E流速：  a     1.48流动相：  C流速：  a

Claims (10)

1．制备甲壳质衍生物的方法，包括在N,N-二甲基乙酰胺和氯化锂的溶剂混合物存在下制备甲壳质衍生物的步骤。
2．权利要求1的方法，其中该甲壳质衍生物是氨基甲酸酯衍生物或酯衍生物。
3．一种用于分离光学异构体的试剂，包括由权利要求1的方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂。
4．权利要求1的方法，其中该甲壳质衍生物在一部分羟基中含有酯键、氨基甲酸酯键或醚键。
5．权利要求1的方法，其中该甲壳质衍生物含有每葡萄糖单元0.1或更多的酯键或氨基甲酸酯键。
6．权利要求1的方法，包括让甲壳质与具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物反应。
7．权利要求6的方法，其中该具有与甲壳质的羟基反应的官能基的化合物是异氰酸衍生物、羧酸、酯化合物、酰基卤、酰胺化合物、卤素化合物、醛、醇、具有其它离去基团的化合物、或其脂族、脂环、芳香或杂环化合物。
8．权利要求1的方法，其中在0.1-20g氯化锂溶于100ml N,N-二甲基乙酰胺的溶液中进行反应。
9．分离光学异构体的方法，其中把由权利要求1的方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂。
10．由权利要求1的方法制备的甲壳质衍生物作为手性鉴别剂在分离光学异构体中的应用。
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