WO2000063255A1 - Procede de production d'un derive de chitine - Google Patents

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WO2000063255A1
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Yoshio Okamoto
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Daicel Chemical Industries, Ltd.
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    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a chitin derivative, and a separating agent for optical isomers, wherein the chitin derivative produced by the production method is used as an asymmetric discriminating agent.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention is used for optically resolving a wide range of chiral compounds in pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, fragrances and the like.
  • Conventional technology is used for optically resolving a wide range of chiral compounds in pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, fragrances and the like.
  • optical isomers that differ in biological activity. This is because most of the proteins and carbohydrates that make up living organisms are mostly made of one optical isomer, so there is a difference in the way they act on the other optical isomer, resulting in a difference in bioactivity. However, especially in the field of pharmaceuticals, optical isomers often show remarkable differences in terms of their efficacy and toxicity. "If the drug is racemic, it is advisable to consider the absorption, distribution, metabolism and excretion kinetics for each isomer.”
  • optical isomers such as the boiling point, melting point, and solubility
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • asymmetric discriminating agent for example, optically active poly (triphenylmethyl methacrylate) (Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • chitin and chitosan which are abundant resources of crustaceans, are inexpensive polysaccharides that can be obtained in large quantities, and therefore are attractive raw materials that can be expected to be applied to the above-mentioned asymmetric classifier for preparative separation.
  • a paper by S. Matlin et al. (Chirality, 8, 13 135 (1996)) reported that carbamate derivatives of chitin had almost no chiral discrimination ability. It has been thought that cellulose and amylose are polysaccharides that do not have as high asymmetric discrimination ability. In this report, Matlin et al.
  • a derivatization reaction in pyridine which is usually used for the derivatization of cellulose and amylose, using two types of chitin purchased from Sigma and CETEDRE as raw materials. This is supported on silica gel to produce an optical isomer separating agent.
  • Detailed derivatization conditions are as follows: chitin is heated and stirred in pyridine for 24 hours, and then 3.5 equivalents of phenylisocyanate or 3,5-dimethylphenylisocyanate is added. The reaction is carried out for 72 hours.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a chitin derivative having high asymmetric discrimination ability, and to provide a separating agent for optical isomers using the chitin derivative as an asymmetric discriminating agent. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, completed the present invention.
  • the present invention provides a method for producing a chitin derivative, which comprises derivatizing chitin in a mixed solvent of lithium chloride and N, N-dimethylacetamide, and an asymmetric chitin derivative produced by this method. It is intended to provide a separating agent for an optical isomer as a discriminating agent.
  • the chitin derivative of the present invention has an ester bond, a urethane bond, an ether bond, or the like in a part of the hydroxyl group.
  • the chitin derivative has 0.1 or more ester or urethane bonds per glucose unit.
  • chitin It can be produced by reacting chitin with a compound having a functional group capable of reacting with its hydroxyl group.
  • Compounds having a functional group capable of reacting with the hydroxyl group of chitin include, for example, isocyanic acid derivatives, carboxylic acids, ester compounds, acid halides, acid amide compounds, halogen compounds, aldehydes, alcohols and other compounds having a leaving group, Or an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic compound thereof.
  • the reaction is carried out in a solution of 0.1 to 20 g of lithium chloride dissolved in 100 ml of N, N-dimethylacetamide.
  • the present invention provides a method for separating optical isomers using the chitin derivative produced by the above-mentioned production method as an asymmetric discriminating agent, and an asymmetric discrimination method for separating optical isomers from the chitin derivative produced by the above-mentioned production method.
  • asymmetric discriminating agent for separating optical isomers from the chitin derivative produced by the above-mentioned production method.
  • the number average degree of polymerization of chitin used in the present invention is preferably 5 or more, more preferably 10 or more. There is no particular upper limit, but it is preferably 1000 or less from the viewpoint of easy handling.
  • the acetyl group reacting with the amino group at the 6-position is preferably in the range of 0.1 to 1.0, more preferably in the range of 0.8 to 1.0 per glucose unit.
  • the chitin derivative is obtained by forming a compound having a functional group capable of reacting with the hydroxyl group into an ester bond, a perylene bond, or an ether bond with a part of the hydroxyl group of chitin as described above. It is a compound obtained, and is preferably a olebamate derivative or an ester derivative. Particularly preferred chitin derivatives used in the present invention are chitin ester derivatives or olebamate derivatives having 0.1 or more ester bonds or urethane bonds per glucose unit.
  • chitin and a compound having a functional group capable of reacting with a hydroxyl group of chitin are reacted in a mixed solvent of lithium chloride, ⁇ , and ⁇ -dimethylacetoamide to derivatize chitin.
  • the compound having a functional group capable of reacting with the hydroxyl group of chitin includes isocyanic acid derivatives, carboxylic acids, esters, acid halides, acid amide compounds, halogen compounds, aldehydes, alcohols, or other leaving groups. Any compound may be used, and these aliphatic, alicyclic, aromatic, and heteroaromatic compounds can be used.
  • the mixed solvent of lithium chloride and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide to be derivatized is preferably a solution in which 0.1 to 20 g of lithium chloride is dissolved in 100 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide.
  • a solution in which 5 to 8 g of lithium is dissolved in 100 ml of N, N-dimethylacetoamide is preferred.
  • chitin is mixed with the above lithium chloride / N, N-dimethylacetamide mixed solvent.
  • the pretreatment by heating and stirring for at least 1 hour, more preferably at least 10 hours in the range of 50 to 150, preferably 80 to 100, before reacting the derivatizing reagent, It is more preferable for the derivatization of the chitin of the present invention in a lithium chloride / N, N-dimethylacetamide mixed solvent.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention uses the chitin derivative obtained as described above as an asymmetric discriminating agent.
  • the chitin derivative can be supported on a carrier described below.
  • the desired separating agent for optical isomers can be produced by any of the methods of crushing or turning into spherical particles.
  • the term “loading” as used herein means that a chitin derivative is immobilized on a carrier. The method is based on physical adsorption between the chitin derivative and the carrier, chemical bonding between the carrier and the chitin derivative. Any method can be used, such as chemical bonding of the third component, chemical bonding of the third component, irradiation of chitin derivatives with light, and radical reaction.
  • Examples of the carrier used in the present invention include a porous organic carrier and a porous inorganic carrier, and a porous inorganic carrier is preferable.
  • a porous organic carrier is a polymer material such as polystyrene, polyacrylamide, polyacrylate, etc.
  • Suitable as a porous inorganic carrier is silica, alumina, magnesium, glass, kaolin, titanium oxide, Silicates, hydroxyapatite, etc.
  • a particularly preferred carrier is silica gel, the particle size of the silica gel being from 0.1 lzm to ⁇ , preferably from 1 / m to 300 m, the average pore size being from 10 to 100 x m, preferably from 50A to 50,000A.
  • the amount of the chitin derivative supported on the carrier is preferably from 1 to 100 parts by weight, particularly preferably from 5 to 60 parts by weight, per 100 parts by weight of the carrier.
  • the method of crushing or turning the chitin derivative into spherical particles may be a conventionally known method. It is desirable that the obtained crushed or spherical chitin derivative is classified as it is or as it is, and the particle size is made uniform.
  • a method for separating optical isomers using the separating agent for optical isomers of the present invention it is common to use a chromatography method such as gas chromatography, liquid chromatography, thin layer chromatography, etc. Chromatography is preferred.
  • a chitin derivative having high asymmetric discrimination ability can be obtained, and separation for optical isomers It is useful as an asymmetric discriminating agent.
  • the dead time is determined by the elution time of the tree tert-butylbenzene.
  • DMAc N-dimethylacetamide
  • Table 1 shows the elemental analysis values of the obtained chitin derivative.
  • Table 1 shows the elemental analysis values of the obtained chitin derivative.
  • Table 2 shows the elemental analysis values of the obtained chitin derivative.
  • Chitin derivative obtained in Synthetic Example 4 1.Og was dissolved in 10 ml of THF, and this was added to 4 g of silica gel (Daiso Corporation, particle size 7 im, pore size 1000 A) treated with aminopropylsilane. After evenly sprinkling, the solvent was distilled off to produce a chiral stationary phase carrying chitin bis (3,5-dichlorophenylcarbamate) (4) (hereinafter referred to as CSP-4).
  • a chiral stationary phase (comparison product 1) and chitin bis (3,5-dimethylphenylcarbamate) (using chitin manufactured by SIGMA) described in Chirality, 8, 131-135 (1996).
  • a similar evaluation was performed for the chiral stationary phase (comparative product 2) loaded with 5,5-dimethylphenylcarbamate) (using chitin from CETEDRA).
  • Ph (In the formula, Ph represents a phenyl group, and acac represents an acetyl acetate group.)
  • n-hexane 2-propanol Z trifluoroacetic acid 95/5/1 (v / v / v)
  • D: n-hexane 2-propanol Z getylamine 80/20 / 0.5 (v / v / v )
  • E: n-hexane Z2-propanol Z trifluoroacetic acid 90/10/1 (v / v / v) flow rate;

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Description

明細書 キチン誘導体の製造方法
技術分野
本発明は、 キチン誘導体の製造方法、 及びこの製造方法により製造されたキ チン誘導体を不斉識別剤とする光学異性体用分離剤に関するものである。
本発明の光学異性体用分離剤は、 医薬品、 食品、 農薬、 香料等において、 幅 広いキラル化合物を光学分割するために用いられる。 従来技術
多くの有機化合物には物理的、 化学的性質、 例えば沸点、 融点、 溶解度とい つた物性が全く同一であるが、 生理活性に差が見られる光学異性体が存在する。 これは生物を構成する夕ンパク質や糖質自身がほとんどの場合、 片方の光学異 性体でできているため、 他の光学異性体に対する作用の仕方に差異が生じ、 生 理活性差が現れるのであるが、 特に医薬品の分野においては、 光学異性体でそ の薬効、 毒性の点で顕著な差が見られる場合が往々にしてあり、 このため、 厚 生省は 1985年度版医薬品製造指針において、 「当該薬物がラセミ体である場合 には、 それぞれの異性体について、 吸収、 分布、 代謝、 排泄動態を検討してお くことが望ましい。 」 と記載している。
先に述べたように光学異性体の物理的、 化学的性質、 例えば沸点、 融点、 溶 解度といった物性は全く同一であるために、 通常の分離手段では分析が行えな いため、 幅広い種類の光学異性体を簡便に、 かつ精度良く分析する技術の研究 が精力的に行われた。 そしてこれら要求に応える分析手法として高性能液体ク 口マトグラフィ一 （H P L C ) による光学分割法、 特に H P L C用キラルカラ ムによる光学分割方法が提案されている。 ここで言うキラルカラムには不斉識 別剤そのもの、 あるいは不斉識別剤を適当な担体上に担持させたキラル固定相 が使用されており、 不斉識別剤として例えば、 光学活性ポリメタクリル酸トリ フエニルメチル （特開昭 5 7— 1 5 0 4 3 2号公報参照） 、 セルロース、 アミ ロース誘導体 (Y. Okamoto, M. Kawas ima and K. Hatada, J. Am. Chem. Soc. , vol. 106, No. 18, 5357-5359 (1984) ) , オボムコイド （特開昭 6 3— 3 0 7 8 2 9号公報） 等が開発されている。 そして数あるこれら H P L C用キラル固定相の中でも、 セルロース、 アミロース誘導体をシリカゲル上に担持させた光学分割カラムは、 極めて幅広い化合物に対し、 高い不斉識別能を有することが知られている。 さらに近年では、 H P L C用キラル固定相と擬似移動床法を組み合わせたェ 業規模での光学活性体液体クロマト法分取の検討が進められており（Phram Tech Japan, Vol. 12, No. 1 (1996) , 43-52) 単に完全分離するのみならずクロマト分 取生産性を向上させるために、 分取目的化合物に対してさらによく分ける、 す なわちより大きな分離係数ひ値をもったキラル固定相が求められている。
こういった中、 セルロース、 アミロースといった多糖以外に大きな α値を持 つた不斉識別能力の高い多糖類を見出す研究が精力的に行われている。
一方、 甲殻類がもつ豊富な資源であるキチン、 キトサンは大量入手可能な安 価な多糖類であることから上述した分取用不斉識別剤への展開が期待できる魅 力的な原料であるが、 S. Mat l inらによる論文（Chi ral i ty, 8, 13卜 135 (1996) )に おいて、 キチンのカルバメー卜誘導体にはほとんど不斉識別能力のないことが 報告されており、 セルロース、 アミロースほど高い不斉識別能力を持たない多 糖類であると従来考えられてきた。 この報文中で Mat l inらは Sigma社、 CETEDRE 社から購入した 2種のキチンを原料として、 通常セルロースやアミロースを力 ルバメ一卜誘導体化する際に用いられるピリジン中で誘導体化反応を行い、 こ れをシリカゲル上に担持し光学異性体分離剤を製造している。 詳しい誘導体化 条件はキチンをピリジン中で 24時間加熱撹袢を行った後、 3. 5当量のフエ二ルイ ソシァネートあるいは 3 , 5—ジメチルフエ二ルイソシァネー卜を添加し、 さ らに 72時間の反応を行う。
従って、 本発明の課題は、 高い不斉識別能力を有するキチン誘導体の製造方 法、 及びそのキチン誘導体を不斉識別剤とする光学異性体用分離剤を提供する ことにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 本発明を完成 するに到った。
すなわち本発明は、 キチンを塩化リチウム及び N, N—ジメチルァセトアミ ド混合溶剤中で誘導体化することを特徴とするキチン誘導体の製造方法、 及び この製造方法により製造されたキチン誘導体を不斉識別剤とする光学異性体用 分離剤を提供するものである。
本発明のキチン誘導体は、 水酸基の一部にエステル結合、 ウレタン結合ある いはエーテル結合等を有する。 好ましくは、 キチン誘導体は 1グルコースュニ ットあたり 0. 1個以上のエステル結合又はウレタン結合を有する。
キチンとその水酸基と反応しうる官能基を有する化合物とを反応させて製造 できる。 キチンの水酸基と反応しうる官能基を有する化合物は、 例えばイソシ アン酸誘導体、 カルボン酸、 エステル化合物、 酸ハロゲン化物、 酸アミド化合 物、 ハロゲン化合物、 アルデヒド、 アルコールあるいはその他脱離基を有する 化合物、 またはこれらの脂肪族、 脂環族、 芳香族あるいはヘテロ芳香族化合物 である。
好ましくは、 塩化リチウム 0. l〜20 gを N， N—ジメチルァセトアミド 100ml に溶解した溶液中で反応する。
さらに本発明は、 上記の製造方法により製造されたキチン誘導体を不斉識別 剤として光学異性体を分離する方法及び上記の製造方法により製造されたキチ ン誘導体を光学異性体を分離する不斉識別剤として用いる用途を提供する。 発明の詳細な説明
以下、 本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明に用いられるキチンの数平均重合度は好ましくは 5以上、 更に好まし くは 10以上であり、 特に上限はないが 1000以下であることが取扱いの容易さの 点で好ましい。 また 6位のアミノ基と反応しているァセチル基は 1グルコース ュニッ卜あたり好ましくは 0. 1〜1. 0の範囲であり、 更に好ましくは 0. 8〜1. 0の 範囲である。
本発明において、 キチン誘導体とは、 上記のようなキチンの水酸基の一部に、 該水酸基と反応しうる官能基を有する化合物をエステル結合、 ゥレ夕ン結合あ るいはエーテル結合等させることにより得られる化合物であり、 力ルバメート 誘導体又はエステル誘導体が好ましい。 本発明に用いられるキチン誘導体とし て特に好ましいのは、 1グルコースュニットあたり 0. 1個以上のエステル結合又 はウレタン結合を有するキチンのエステル誘導体又は力ルバメート誘導体であ る。
本発明の方法においては、 キチンと、 キチンの水酸基と反応しうる官能基を 有する化合物とを、 塩化リチウム · Ν , Ν—ジメチルァセトアミド混合溶剤中 で反応させてキチンを誘導体化する。 ここでキチンの水酸基と反応しうる官能 基を有する化合物としては、 イソシアン酸誘導体、 カルボン酸、 エステル、 酸 ハロゲン化物、 酸アミ ド化合物、 ハロゲン化合物、 アルデヒド、 アルコールあ るいはその他脱離基を有する化合物であればいかなるものでもよく、 これらの 脂肪族、 脂環族、 芳香族、 ヘテロ芳香族化合物を用いることができる。
本発明において、 誘導体化が行われる塩化リチウム · Ν， Ν—ジメチルァセ 卜アミド混合溶剤は、 塩化リチウム 0. l〜20 gを Ν， Ν—ジメチルァセトアミド 100mlに溶解した溶液が望ましく、 特に塩化リチウム 5〜8 gを N , N—ジメチ ルァセトアミド 100mlに溶解した溶液が好ましい。
またキチンに上記の塩化リチウム · N , N—ジメチルァセ卜アミド混合溶剤 を添加した後、 誘導体化試薬を反応させるまでの間に 50〜150 、 好ましくは 80 〜100での範囲で 1時間以上、 より好ましくは 10時間以上の加熱、 撹拌による前 処理を施すことが、 本発明のキチンの塩化リチウム · N, N—ジメチルァセト アミド混合溶剤中での誘導体化にあたってさらに好ましい。
本発明の光学異性体用分離剤は、 上記のようにして得られたキチン誘導体を 不斉識別剤とするものであり、 キチン誘導体は、 下記に記載する担体に担持さ せる方法、 キチン誘導体自身を破砕あるいは球状粒子化する方法のどちらの方 法によっても目的とする光学異性体用分離剤が製造できる。 ここで言う担持と は、 担体上にキチン誘導体が固定化されていることであり、 その方法はキチン 誘導体と担体との間の物理的な吸着、 担体との間の化学結合、 キチン誘導体同 士の化学結合、 第三成分の化学結合、 キチン誘導体への光照射、 ラジカル反応 など、 どのような方法でもよい。
本発明に用いられる担体としては、 多孔質有機担体又は多孔質無機担体が挙 げられ、 好ましくは多孔質無機担体である。 多孔質有機担体として適当なもの は、 ポリスチレン、 ポリアクリルアミド、 ポリアクリレート等からなる高分子 物質であり、 多孔質無機担体として適当なものは、 シリカ、 アルミナ、 マグネ シァ、 ガラス、 カオリン、 酸化チタン、 ケィ酸塩、 ヒドロキシアパタイトなど である。 特に好ましい担体はシリカゲルであり、 シリカゲルの粒径は 0. l z m〜 ΙΟηπκ 好ましくは 1 / m〜300 mであり、 平均孔径は 10人〜 100 x m、 好まし くは 50A〜50000Aである。 担体の表面は残存シラノールの影響を排除するため に表面処理が施されていることが望ましいが、 全く表面処理が施されていなく ても問題ない。 担体上へのキチン誘導体の担持量は、 担体 100重量部に対して 1 〜100重量部が好ましく、 特には 5〜60重量部が好ましい。
またキチン誘導体を破砕あるいは球状粒子化する方法は、 従来知られた公知 の方法で良い。 得られた破砕状あるいは球状のキチン誘導体は、 そのままある いは分級し、 粒度を揃えておくことが望ましい。 本発明の光学異性体用分離剤を用いて光学異性体を分離する方法としては、 ガスクロマトグラフィー、 液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー などのクロマトグラフィー法を用いるのが一般的である力 特に液体クロマ卜 グラフィ一法が好ましい。
本発明の塩化リチウム · N， N—ジメチルァセトアミド混合溶剤中でキチン を誘導体化するキチン誘導体の製造方法により、 高い不斉識別能力を有したキ チン誘導体が得られ、 光学異性体用分離剤の不斉識別剤として有用である。
実施例
本発明を実施例によって詳細に説明するが、 本発明はこれら実施例に限定さ れるものではない。 なお、 以下の例における保持係数 （k')、 分離係数 （α) は下式で定義される。
〔 （対掌体の^時間） 一 （デッドタイム） 〕
保娜数； k, =
(デジドタイム）
(より強く保持される対掌体の保持係数) 分離係数； a =―
(より弱く保持される対掌体の保持係数） の時、 デッドタイムはトリー tert—ブチルベンゼンの溶出時間をデッド夕
合成例 1
力二由来キチンを原料としたキチンビス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメ 一卜） （1)の合成
N, N—ジメチルァセトアミド （DMAc) 100mlに真空乾燥を行った塩化リ チウム 8. Ogを溶解させ、 DMAcZL i C 1溶液を調製した。
窒素雰囲気下、 キチン 0.6g (SIGMA社、 力二甲羅由来） に上記の DMAcZ L i C I溶液 2½1を添加し、 これを 80での油浴につけて 21時間の撹拌を行った。 これに 3, 5—ジメチルフエ二ルイソシァネートを 1.73g (11.8ΠΜ)1、 2.0当量） 及びピリジン 0. 93 g (1 1. 8腿 ol)を添加し、 さらに 8(TCの油浴につけて 5時間の 反応を行った。 油浴を外し、 反応溶液を室温まで冷却し、 240mlのメタノール中 に滴下し、 キチンビス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） （1)を再沈殿 により析出させた。 グラスフィルター濾取を行い、 メタノールで良く洗った後、 60で、 5時間の真空乾燥によってキチンビス （3， 5—ジメチルフエニルカル バメート） (1) 0. 78 g (53. 1 %) を得た。
表 1に得られたキチン誘導体の元素分析値を示す。
合成例 2
ェビ由来キチンを原料としたキチンビス （3 , 5—ジメチルフエ二ルカルバメ 一卜） （2)の合成
窒素雰囲気下でキチン 1. O g (SIGMA社、 ェビ殻由来）に上記合成例 1で調製し た D MA c ZL i C 1溶液 40mlを添加し、 これを 80での油浴につけて 21時間の 撹拌を行った。 これに 3 , 5—ジメチルフエ二ルイソシァネートを 2. 90 g (19. 7 廳 ol、 2. 0当量）及びピリジン 1. 56 g (19. 7mmol)を添加し、 さらに 80での油浴に つけて 8時間の反応を行った。 油浴を外し、 反応溶液を室温まで冷却し、 400ml のメタノール中に滴下し、 キチンビス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメー ト） （2)を再沈殿により析出させた。 グラスフィルター濾取を行い、 メタノール で良く洗った後、 60 ：、 5時間の真空乾燥によってキチンビス （3 , 5—ジメ チルフエ二ルカルバメート） （2) 2. 15 g (87. 8%) を得た。
表 1に得られたキチン誘導体の元素分析値を示す。
表 1
キチンビス（3. 5—ジメチルフエ二ルカルバメー ト） の元素分析結果
C (%) H (%) N ( %)
計 算 値 62. 76 6. 28 8. 45
分 合成例】 60. 41 6. 44 8. 00 (1) 力二由来 析
値 合成例 2 62. 68 6. 48 8. 51 (2) ェビ由来 合成例 3
ェビ由来キチンを原料としたキチンジフエ二ルカルバメ一卜（3)の合成
窒素雰囲気下でキチン 1. Og (SIGMA社、 ェビ殻由来）に上記合成例 1で調製し た DMAc/L i C I溶液 40mlを添加し、 これを 80での油浴につけて 21時間の 撹拌を行った。 これにフエ二ルイソシァネートを 2.34g (19.7nunol、 2.0当量）及 びピリジン 1.56 g (19.7讓 ol)を添加し、 さらに 8(T の油浴につけて 8時間の反 応を行った。 油浴を外し、 反応溶液を室温まで冷却し、 400mlのメタノール中に 滴下し、 キチンジフエ二ルカルバメート（3)を再沈殿により析出させた。 グラス フィルター濾取を行い、 メタノールで良く洗った後、 60で、 5時間の真空乾燥 によってキチンジフエ二ルカルバメ一卜（3) 1.47g (63.1%) を得た。
表 2に得られたキチン誘導体の元素分析値を示す。
表 2
キチンジフヱ二ルカルバメート（3) の元素分析拮果
Figure imgf000010_0001
合成例 4
ェビ由来キチンを原料としたキチンビス （3, 5—ジクロ口フエ二ルカルバメ 一卜） （4)の合成
窒素雰囲気下でキチン 1. Og (SIGMA社、 ェビ殻由来）に上記合成例 1で調製し た DMAcZL i C 1溶液 40mlを添加し、 これを 80での油浴につけて 21時間の 撹拌を行った。 これに 3, 5—ジクロ口フエ二ルイソシァネー卜を 3.70g (19.7 mmoK 2.0当量）及びピリジン 1.56g (19.7miol)を添加し、 さらに 80での油浴に つけて 8時間の反応を行った。 油浴を外し、 反応溶液を室温まで冷却し、 400ml のメタノール中に滴下し、 キチンビス （3, 5—ジクロ口フエ二ルカルバメ一 ト） （4)を再沈殿により析出させた。 グラスフィルタ一濾取を行い、 メタノール で良く洗った後、 60で、 5時間の真空乾燥によってキチンビス （3, 5—ジク ロロフエ二ルカルバメート） （4)2.37g (89.4%) を得た。
合成例 5
ェビ由来キチンを原料としたキチンビス （4—メチルベンゾエー卜） （5)の合成 窒素雰囲気下でキチン 1. Og (SIGMA社、 ェビ殻由来）に上記合成例 1で調製し た DMAc/L i C 1溶液 40nilを添加し、 これを 80°Cの油浴につけて 21時間の 撹拌を行った。 これに 4—メチル塩化ベンゾィルを 2.98g (19.7mmol、 2.0当量） 及びピリジン 1.56g (19.7mmol)を添加し、 さらに 80での油浴につけて 8時間の 反応を行った。 油浴を外し、 反応溶液を室温まで冷却し、 400mlのメタノール中 に滴下し、 キチンビス （4—メチルベンゾェ一ト） （5)を再沈殿により析出させ た。 グラスフィル夕一濾取を行い、 メタノールで良く洗った後、 60で、 5時間 の真空乾燥によってキチンビス （4—メチルベンゾェ一ト） （5) 1.80g (83.3%) を得た。
実施例 1
キチンビス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） （1)を不斉識別剤とした キラル固定相の製造
合成例 1で得られたキチン誘導体 1.0 gを IODI 1のジメチルスルホキシド （DM SO) Zテ卜ラヒドロフラン （THF) =5/1に溶解させ、 これをアミノブ 口ビルシラン処理を施したシリカゲル 4 g (ダイソ一社製、 粒径 7 /im、 細孔 径 1000A) に均一に振りかけた後、 溶剤を留去させることで、 キチンビス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） （1)が担持されたキラル固定相 （以下 CS Ρ- 1という） を作製した。
実施例 2
キチンビス （3, 5—ジメチルフエ二ルカルバメ一卜） （2)を不斉識別剤とした キラル固定相の製造 合成例 2で得られたキチン誘導体 1. Ogを 10mlの DMSOZTHF = 5/1 に溶解させ、 これをァミノプロビルシラン処理を施したシリカゲル 4 g (ダイ ソ一社製、 粒径 7 /im、 細孔径 1000A) に均一に振りかけた後、 溶剤を留去さ せることで、 キチンビス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） （2)が担持 されたキラル固定相 （以下 CSP— 2という） を作製した。
実施例 3
キチンジフエ二ルカルバメート（3)を不斉識別剤としたキラル固定相の製造 合成例 3で得られたキチン誘導体 1. Ogを 10mlの THFに溶解させ、 これをァ ミノプロビルシラン処理を施したシリカゲル 4 g (ダイソ一社製、 粒径 7 /zm、 細孔径 1000A) に均一に振りかけた後、 溶剤を留去させることで、 キチンジフ ェニルカルバメート（3)が担持されたキラル固定相 （以下 CSP— 3という） を 作製した。
実施例 4
キチンビス （3, 5—ジクロ口フエ二ルカルバメート） （4)を不斉識別剤とした キラル固定相の製造
合成例 4で得られたキチン誘導体 1. Ogを 10mlの THFに溶解させ、 これをァ ミノプロビルシラン処理を施したシリカゲル 4 g (ダイソ一社製、 粒径 7 im、 細孔径 1000A) に均一に振りかけた後、 溶剤を留去させることで、 キチンビス (3, 5—ジクロロフエ二ルカルバメート） （4)が担持されたキラル固定相 （以 下 CSP— 4という） を作製した。
実施例 5
キチンビス （4一メチルベンゾェ一卜） （5)を不斉識別剤としたキラル固定相の 合成例 5で得られたキチン誘導体 1. Ogを 10mlのトリフルォロ酢酸 ZTHF = 7ノ 3に溶解させ、 これをァミノプロビルシラン処理を施したシリカゲル 4 g (ダイソ一社製、 粒径 7 im、 細孔径 1000A) に均一に振りかけた後、 溶剤 を留去させることで、 キチンビス （4一メチルベンゾエー卜） （5)が担持された キラル固定相 （以下 CSP— 5という） を作製した。
応用例 1
実施例 1〜 5で作製された各キラル固定相 3.2gを Φ0.46cmXL25cmのステ ンレス製カラムにスラリー充填法により加圧、 充填を行い光学異性体分離カラ ムを作製した。 このカラムを用い、 液体クロマトグラフィー法 〔移動相； π -へ キサンノ 2-プロパノール =90 10 (v/v)、 流速； 0.5ml/min〕 により、 下記式で 表される各種ラセミ体 1〜10について不斉識別能力の評価を行った。
また Chirality, 8, 131-135 (1996) に記載されたキチンビス （3, 5—ジメ チルフエ二ルカルバメート） （SIGMA社品キチン使用） を担持させたキラル固定 相 （比較品 1) 及びキチンビス （3, 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） (CETEDRA社品キチン使用） を担持させたキラル固定相 （比較品 2) の不斉識別 能力についても同様の評価を行った。
結果を表 3に示す。
Figure imgf000013_0001
Ph
Figure imgf000013_0002
(式中、 Phはフエニル基、 acacはァセチルァセ卜ナト基を示す。 ）
表 3
Figure imgf000014_0001
応用例 2
実施例 1〜4で作製された各キラル固定相を用い、 応用例 1と同様にして光 学異性体分離カラムを作製した。 これらのカラムを用い、 下記条件で液体クロ マトグラフィ一法により、 下記式で表される塩基性、 酸性の医薬品サンプル（ラ セミ体 1 1〜20) について不斉識別能力の評価を行った。 結果を表 4に示す。
Figure imgf000015_0001
11
Figure imgf000015_0002
17 18 19 20
(式中、 Phはフエ二ル基を示す。 ）
<液体クロマトグラフィー条件〉
移動相；
A： n-へキサン Z2-プロパノール Zジェチルァミン = 95/5/0. 1
B ： n-へキサン 2-プロパノール ジェチルァミン = 97/3/0. 1
C ： n-へキサンノ 2-プロパノール Zトリフルォロ酢酸 = 95/5/1 (v/v/v) D ： n-へキサン 2-プロパノール Zジェチルァミン = 80/20/0. 5 (v/v/v) E ： n-へキサン Z2-プロパノール Z卜リフルォロ酢酸 =90/10/1 (v/v/v) 流 速；
a ： 0. 5ml/min
b ： 1. Oml/min 表 4
Figure imgf000016_0001

Claims

請求の範囲
1 . キチンを塩化リチウム及び N， N—ジメチルァセトアミド混合溶剤中で 誘導体化することを特徴とするキチン誘導体の製造方法。
2 . キチン誘導体がカルバメート誘導体又はエステル誘導体である請求項 1 記載の方法。
3 . 請求項 1記載の製造方法により製造されたキチン誘導体を不斉識別剤と する光学異性体用分離剤。
4 . キチン誘導体は水酸基の一部にエステル結合、 ウレタン結合あるいはェ 一テル結合を有する請求項 1記載の方法。
5 . キチン誘導体は 1グルコースュニッ卜あたり 0. 1個以上のエステル結合又 はゥレ夕ン結合を有する請求項 1記載の方法。
6 . キチンとその水酸基と反応しうる官能基を有する化合物とを反応させる 請求項 1記載の方法。
7 . キチンの水酸基と反応しうる官能基を有する化合物は、 イソシアン酸誘 導体、 カルボン酸、 エステル化合物、 酸ハロゲン化物、 酸アミド化合物、 ハロ ゲン化合物、 アルデヒド、 アルコールあるいはその他脱離基を有する化合物、 またはこれらの脂肪族、 脂環族、 芳香族あるいはヘテロ芳香族化合物である請 求項 6記載の方法。
8 . 塩化リチウム 0. l〜20 gを N， N—ジメチルァセトアミド 100mlに溶解し た溶液中で反応する請求項 1記載の方法。
9 . 請求項 1記載の製造方法により製造されたキチン誘導体を不斉識別剤と して光学異性体を分離する方法。
1 0 . 請求項 1記載の方法により製造されたキチン誘導体を光学異性体を分 離する不斉識別剤として用いる用途。
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