CN1300102C - 缬氨酸结晶剂的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属有机化学领域，公开了一种缬氨酸结晶剂的合成新方法。该方法选取20%的发烟硫酸为磺化剂，加入定位催化剂，使异丙苯在一定条件下与20%的发烟硫酸反应，并加入结晶化助剂生成适合于缬氨酸提纯的结晶化剂。该方法采用密闭容器反应，不使用冷却水，利用反应自身放热完成反应，节约能源。无废水、废气、废渣排放，无环境污染，具有良好的社会效益。具有较高的提纯效率，产品纯度好。

Description

缬氨酸结晶剂的合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，尤其涉及一种缬氨酸结晶剂的合成方法。

背景技术

缬氨酸白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。缬氨酸作为必须支链氨基酸，因其特殊的结构和功能，在人类生命代谢中占有重要的地位。

缬氨酸具有促进肝脏再生，减缓肌肉疲劳，加速身体恢复，对身体虚弱的病人十分有效，俗称能量剂。除了用于配制一般氨基酸输液外，还特别用于高支链氨基酸输液(如3H输液等)以及口服液(如肝安干糖浆)。目前缬氨酸是氨基酸原料药中用量较大的品种之一。

缬氨酸的主要生产方法是发酵法。生物发酵法的缺点是发酵液中缬氨酸含量较低，通常只有2-3％，而且还伴生有非目标氨基酸，这给提纯精制带来了很大的困难。目前，传统的提纯方法是直接浓缩结晶，能耗很大，且结晶物中包夹的非目标氨基酸等杂质较多。由于氨基酸之间结构相似，使用交换树脂进行进一步提纯时，很难将目标氨基酸和非目标氨基酸分开。产品质量很难达到药用级，大都用于口服液等低级原料，附加价值低，经济效益差。这是制约我国缬氨酸发展的重要因素。产品质量和产量与国际先进水平仍有较大差距。

日本味之素株式会社是世界最大的氨基酸生产商之一，其采用专有菌种发酵，以葡萄糖等原料进行缬氨酸的生产。纯化工艺采用其专利技术CA-1型缬氨酸结晶化剂与缬氨酸生成复盐沉淀直接分离。分离效果好，成本低，产品质量好。即当含缬氨酸的水溶液与结晶化剂对异丙苯基苯磺酸反应后，于冷却时，微溶性的缬氨酸与异丙基苯磺酸结晶体形成共晶，选择性地沉淀出来，然后再分解缬氨酸对异丙苯磺酸盐，得到较纯的缬氨酸。

但目前关于缬氨酸结晶化剂的生产方法未见相关报道。为此，急需对其生产方法进行研究，对打破技术垄断，替代进口，促进缬氨酸生产技术的国产化具有现实意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种的缬氨酸结晶化剂的合成新方法。

为实现本发明目的，技术方案如下：

缬氨酸结晶化剂样品并非纯粹的对异丙苯磺酸，它是具有一定对异丙苯磺酸含量的液体，而不是结晶、粉剂或其他状态。这是缬氨酸生产工艺的要求。其主要成份为，对异丙苯磺酸、邻异丙苯磺酸、硫酸和水。对异丙苯磺酸含量＞50.2％；邻异丙苯磺酸含量＜6.9％；游离硫酸含量13.0-14.5％。

我们以异丙苯和磺化剂为主要原料，通过选择合适的配比、工艺条件及磺化剂，使磺化出的磺化产物达到缬氨酸结晶化剂的指标要求，又力求工艺简单，能耗低，无污染，操作简便等，适合工业化大规模生产。

缬氨酸结晶化剂主反应为：

选硫酸做为磺化剂进行磺化反应时，同时会生成一分的水，随着磺化反应的进行，生成的水会冲稀未反应的硫酸，当硫酸浓度降低到废酸浓度时，磺化就停止了。为解决这一问题，磺化一般采用共沸去水磺化。其工艺方法是：先将硫酸投入反应器中，加热硫酸使其超过芳烃的沸点，将芳烃滴加进反应器，一部分芳烃参与反应，另一部分芳烃蒸发，将反应生成的水不断带出，使硫酸浓度不致下降太多。此法硫酸的利用率高。所以这种方法又叫共沸去水磺化法。这种共沸去水磺化法要求反应保持较高温度，能源消耗量大。为防止挥发出的SO₃对设备的腐蚀，反应设备要配备耐腐蚀的冷凝器，设备投资较大。操作上，要使用大量冷却水，使苯和水的共沸物冷却，分离出未反应的芳烃，收集回用。

根据缬氨酸结晶化剂的组份要求，其中要求一定的残余硫酸量，如果选取的磺化剂适当，不仅可以使磺化进行完全，而且可以使剩余的废酸浓度正好符合缬氨酸结晶化剂的残余硫酸要求。这样，磺化反应就可以在一个密闭的反应中进行，省去了在芳烃沸点以上反应，减少高温磺化带来的副反应，节约能源。还可省去耐酸冷凝器，减少设备投资，不需要使用大量冷凝水，简化工艺操作，减少芳烃蒸汽外溢的可能性，为安全生产提供了工艺保证。

为此，选取适当的磺化剂是本发明的技术关键。

磺化剂选择：磺化剂是可以提供磺酸基的一类物质，磺化反应发生时，磺酸取代苯环上的氢原子，形成苯磺酸。常用磺化剂：①硫酸磺化剂②发烟硫酸磺化剂③三氧化硫磺化剂：采用三氧化硫磺化的优点是不生成水，三氧化硫用量可接近理论量、反应快、废液少。但三氧化硫过于活泼，在磺化时易于生成砜类化合物等副产品，因此常常要用空气或溶剂稀释使用。④氯磺酸磺化剂：氯磺酸磺化具有反应温度低，磺化能力强，适合于难以磺化的场合，但氯磺酸价格高，经济运行不尽合理。

从经济性、操作性、实用性等方面考虑选取98％硫酸、20％发烟酸、60％发烟硫酸三种磺化剂做为备选磺化剂。

磺化动力学研究指出：硫酸浓度稍有变化，对磺化速度就有显著影响。在92-99％浓硫酸中，磺化速度与硫酸所含水分浓度平方成反比，采用硫酸作磺化剂时，生成的水将使进一步磺化的反应速度大为减慢。当硫酸浓度降低至某一程度时，反应即自行停止。

                  表1不同磺化剂磺化结果

磺化剂	对异丙苯磺酸含量(％)	残酸含量(％)	外观
				98％硫酸	46.7	32.5	淡黄色液体
20％发烟硫酸	66.4	13.6	淡黄色液体
				60％发烟硫酸	71.5	7.5	淡黄色液体

从表1可以看出，98％硫酸不含游离的三氧化硫，磺化能力较低，为保证异丙苯的磺化完全，必须加大投加量，产品外观符合要求，对异丙磺酸含量低，残余硫酸含量高，不符合产品指标要求。

20％发烟硫酸含有20％的游离三氧化硫，游离的三氧化硫在磺化时，不产生一分子的水，不冲稀未反应的硫酸。三氧化硫反应完后，硫酸再参与磺化。产品外观符合要求，对异丙苯磺酸含量66.4％，达到设定目标，残酸含量13.6％，符合指标要求。

60％发烟酸含有60％的游离三氧化硫，磺化能力极强，同时也具有很强的氧化性。在磺化发生的同时，也发生了氧化等副反应，产品外观呈深棕色。对异丙苯磺酸含量71.5％，超过指标要求，残酸含量7.5％，小于设定指标。

20％发烟硫酸做为异丙苯磺化剂，产品外观、有效成份、含量等指标符合要求，反应可以在密闭的反应器中进行，无需过量苯蒸汽带出磺化生成的水，是本发明合适的磺化剂。

另外，选取最合适的磺化剂与异丙苯反应配比，生产出符合指标要求的缬氨酸结晶化剂，可以实现工艺的经济化、产品质量的最优化。

通过实验，确定出最适宜的投料比。

                       表2不同投料比对磺化的影响

20％发烟硫酸∶异丙苯(重量比)	外观	对异丙苯含量(％)	残酸含量(％)	残余异丙苯(％)
					47∶53	淡黄色液体	57.3	13.2	8.3
50∶50	淡黄色液体	61.2	13.6	4.6
					53∶47	淡黄色液体	66.1	14.1	0.07
56∶44	淡黄色液体	62.5	17.6	0.04
					59∶41	淡黄色液体	58.4	21.8	0.04

从表2可以看出，20％发烟硫酸与异丙苯的投料比，对产品的最终指标影响很大。20％发烟硫酸投入量减少，不能使异丙苯完全磺化，产品中残留有未反应的异丙苯，产品主含量对异丙苯磺酸达不到要求。20％发烟硫酸投入量增加，虽然可以使异丙苯完全磺化，但对异丙苯含量减少，残酸含量增加，不符合产品指标要求。反应配比取20％发烟硫酸∶异丙苯＝53∶47为最佳。

另外，磺化反应中，温度是一个重要的工艺参数。它不仅影响到反应的快慢，也影响反应物的构成。异丙苯在磺化时，磺酸基主要进入邻、对位，CA-1型缬氨酸结晶化剂要求对位磺化，尽量减少邻位磺化。异丙基是一个空间位阻较大的基团，它对邻位磺化有强烈的阻碍作用。邻位的异丙苯磺酸由于位阻的关系，结构上没有对位稳定，提高反应温度，有利于对异丙苯磺酸的生成。我们通过实验，考察了不同的磺化温度对反应的影响。

                      表3不同磺化温度对反应的影响

磺化温度(℃)	产物外观	对异丙苯含量(％)	邻异丙苯含量(％)	残酸含量(％)
					250	淡黄色液体有浮油	35.6	4.7	41.2
50	淡黄色液体	42.4	6.3	33.5
					75	淡黄色液体	61.4	10.2	14.6
100	淡黄色液体	64.2	7.8	14.3
					110	淡黄色液体	65.8	6.3	14
125	淡黄色液体	66.2	5.8	13.7
					150	淡黄色液体	64.6	5.4	13.8

从表3可以看出，反应温度低于75℃，磺化进行不完全，反应物有浮油。随着反应温度的提高，磺化产物中对位含量增加，邻位含量减少，反应温度高于110℃，对位含量增加不明显。当反应温度接近异丙苯沸点时，磺化反应过于激烈，副反应的发生增加，产品外观颜色变深，有效成份含量有所下降。

根据实验结果，反应温度为110-125℃较为适宜，在该温度下，对位磺化物较高，反应相对温和。

4、反应时间

投料按20％发烟硫酸∶异丙苯53∶47，反应温度110℃，改变滴加时间和保温反应时间，观察反应时间对磺化反应的影响，结果见表4。

                                    表4反应时间对磺化的影响

滴加时间	保温时间	反应进行情况	对异丙苯(％)	邻异丙苯(％)	残酸(％)	反应物外观
							0.5小时	1小时	反应温迅速升高至沸腾，反应液冲出				黑色液体
1小时	1小时	反应温度升高过快	57.2	4.3	12.7	深棕色液体
							2小时	1小时	反应平稳	66.2	6.3	14.2	淡黄色液体
4小时	1小时	反应平稳	66.1	6.1	14.0	淡黄色液体
							2小时	15分钟	反应平稳	60.2	4.3	19.7	淡黄色液体，有浮油
2小时	30分钟	反应平稳	64.1	5.4	15.8	淡黄色液体
							2小时	2小时	反应平稳	66.3	6.4	13.8	淡黄色液体

由于磺化反应是强放热反应，从表4可以看出，20％发烟硫酸以较快的速度加入，导致反应温度急剧上升，达到异丙苯的沸点，造成冲料。滴加20％发烟硫酸时间超过2小时，对反应结果影响不大。滴加完磺化剂后，对反应物料进行保温搅拌，对反应的进行有很大的影响，保温时间过短，反应不能进行完全。故滴加20％发烟硫酸的时间应为1-2小时，保温反应时间应为1-2小时。

另外，为控制磺化过程中磺酸基进入邻位及对位的比例，选择加入定位催化剂，其加入量为异丙苯投入量的0.5-5％，过多则对邻比产物不再提高，过少则邻位产物含量过高。定位催化剂为苯磺酸，磷酸，多聚磷酸，对甲苯磺酸中的一种。

综合实验，确定磺化的工艺条件为：

投料比：20％发烟硫酸∶异丙苯＝53∶47(重量比)；

反应温度：110-125℃；

滴加20％发烟硫酸时间：1-2小时；

保温反应时间：1-2小时。

具体步骤如下：在密闭容器中，于110-125℃温度下，于异丙苯溶液中，加入定位催化剂，并将20％发烟硫酸滴加入异丙苯溶液中，于1-2小时内滴加完毕，保温反应1-2小时。为增加结晶效率，降低结晶化剂的用量，接着在温度20-60℃下，加入助剂：对甲苯磺酸、二甲苯磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对异丁基苯磺酸、对丁基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸、邻苯二甲酸-4-磺酸、乙烯基磺酸钠中的一种或两种，搅拌30-90分钟。助剂的加入量为异丙苯重量的：1-10％。

本发明有益效果如下：

该方法采用密闭容器反应，无需过量苯蒸汽带出反应生成的水，减少设备投资，简化工艺操作，不使用冷却水。利用反应自身放热完成反应，节约能源。反应物全部是成品，无废水、废气、废渣排放，对环境不造成污染，具有良好的社会效益。

产品为液体，其含量达65％，与现有产品相比，含量提高了15个百分点，节约了包装、运输和仓贮等费用。用该产品提纯缬氨酸，提纯效率高，产品纯度好。

具体实施方式

为更好地对本发明进行详细说明，以下举实施例。

实施例

1、设备

①、1000立升搪玻璃反应釜，带框式搅拌，温度计套管。

②、20％发烟硫酸计量投加罐，容积700升。

③、20％发烟硫酸贮罐，容积8000立升。

④、聚四氟乙烯耐酸离心泵，用作硫酸的输送。

2、原料

异丙苯：上海高桥石化公司生产，含量大于99％

20％发烟硫酸：开封化肥厂生产。

3、工艺条件

投料比：20％发烟硫酸∶异丙苯＝53∶47(重量比)

反应温度：110℃

20％发烟硫酸滴加时间：1-2小时

保温反应时间1-2小时

定位催化剂：苯磺酸

助结晶剂：苯甲酸

即于110℃温度下，于47kg异丙苯溶液中加入0.47kg定位催化剂苯磺酸，然后将53kg20％发烟硫酸滴加入异丙苯溶液中，于1-2小时内滴加完毕，保温反应1-2小时。接着在温度20-60℃下，加入1.41kg的助结晶剂苯甲酸，搅拌30-90分钟即可。

依次按比例放大，更换不同的定位催化剂：磷酸，多聚磷酸，对甲苯磺酸及助结晶化剂：邻苯二甲酸、苯磺酸、对异丁基苯磺酸、对丁基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十二烷基苯磺酸钠，共做十次，试验结果如表6。

                              表6试验结果

批次	外观	对异丙苯磺酸(％)	邻异丙苯磺酸(％)	游离酸(％)
					1	淡黄色液体	65.4	6.4	14.2
2	淡黄色液体	65.6	6.4	14.3
					3	淡黄色液体	66.2	6.2	14.1
4	淡黄色液体	66.1	5.8	14.1
					5	淡黄色液体	65.8	5.9	13.0
6	淡黄色液体	65.7	5.8	13.3
					7	淡黄色液体	66.3	6.0	13.5
8	淡黄色液体	65.3	6.1	14.0
					9	淡黄色液体	65.3	6.0	14.1
10	淡黄色液体	66.2	6.2	14.0

产品指标综合指标：

外观：淡黄色透明液体

对异丙苯磺酸含量＞65％

邻异丙苯磺酸含量＜6.5％

游离酸含量：13.0-14.5％

可以看出，该方法生产出的结晶化剂，很好地满足了缬氨酸提纯工艺的标准要求。

Claims (1)

1、一种缬氨酸结晶剂的合成方法，其特征在于，选取20％的发烟硫酸为磺化剂，将异丙苯在如下条件下与20％的发烟硫酸进行反应，生成适合于缬氨酸提纯的结晶化剂；

投料重量比：20％发烟硫酸∶异丙苯＝53∶47；

反应温度：110-125℃；

20％发烟硫酸滴加时间：1-2小时；

保温反应时间1-2小时；

具体反应步骤如下：在密闭容器中，于110-125℃温度下，于异丙苯溶液中，加入苯磺酸，磷酸，多聚磷酸，对甲苯磺酸中的一种作为定位催化剂，其加入量为异丙苯投入重量的0.55％；并将20％发烟硫酸滴加入异丙苯溶液中，于1-2小时内滴加完毕，保温反应1-2小时；然后在20-60℃温度下，加入对甲苯磺酸，二甲苯磺酸，苯甲酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对异丁基苯磺酸，对丁基苯磺酸，十二烷基苯磺酸，十二烷基苯磺酸钠，十二烷基硫酸，邻苯二甲酸-4-磺酸，乙烯基磺酸钠中的一种或两种作为结晶化助剂，其加入量为异丙苯重量的1-10％，搅拌30-90分钟即可。