CN1299274A - 鉴别促进黑色素生成的化合物的检定法及有关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于选择能改变皮肤色素沉着的化合物的体外检定法。本发明也提供了一类新的色素原化合物,它包含取代的芳族或杂环羧酸,或其衍生物,或其可药用盐,它们不含游离或被保护形式的酚、萘酚、苯硫酚或萘硫酚官能基。在一个优选的实施方案中,这些化合物将显示出对RXR的活性。这些化合物可以用于改变人类皮肤和/或头发色素沉着的化妆品或皮肤病学组合物中,并可用于治疗影响皮肤或头发色素沉着的病症和疾病状态。

Description

鉴别促进黑色素生成的化合物的检定法及有关化合物
            发明背景
正常皮肤颜色是由不同色素的混合物联合表达的结果，其中黑色素，一种褐色色素，是其主要成分。黑色素是由专门的、可在表皮内发现的黑素细胞合成的。黑素细胞在被称为黑素体的细胞器内合成黑色素。当黑素体被黑色素饱和时，它们被转运到黑素体的树状分支上并转化为外层角质形成细胞。随后这些角质形成细胞迁移到皮肤表面，导致皮肤呈现出褐色色素沉着。角质形成细胞中的黑色素的量决定了皮肤和头发色素沉着的程度。
由于黑色素对皮肤和头发色素沉着的作用，已经进行了旨在鉴别影响黑色素生成和/或将黑色素转运到外层角质形成细胞的化合物的研究。这些化合物在改变头发和皮肤色素沉着方面有潜在的应用价值。例如，大家都知道，促黑激素(MSH)以及诸如茶碱的化合物能诱导色素沉着。此外，也已测试了MSH类似物促进皮肤色素沉着的临床效能。同时也有报道，α-脂蛋白可以刺激皮肤内黑色素的生成。(Jpn.kokai Tokyo,Koho,JP 82-153348,GB 2124900，由古巴的Empresa Cubana Importadora y Exportadora deProductos Medicos公司申请)。相反，也已经知道使用一些化合物来抑制色素沉着，例如来治疗黑斑病，如使用氢醌(HQ)和单苯醚(Pathak等人，《美国皮肤病学学会志》15:849-899(1986)；Smith等人，《色素细胞研究》1:386-389(1988))以及HQ的一种葡糖缀合物-熊果苷(《日本皮肤病研究学会论文汇编》12:138-139(1998))。
并且，还有报道说，曲酸及其衍生物和/或戊酸能抑制黑色素形成(Jpn.kokai Tokyo,Koho,JP 03011010；日本Oyama,Yasuaki,Sansei药品有限公司)。
另外，还有报道说，丙酸、丁酸和戊酸及其盐，与或不与不饱和脂肪酸结合，能抑制催化黑色素生成的酪氨酸酶的形成(Mishima等人，EPA345081，日本Hayashibara生化实验室)。
EP0 509 241和WO93/19729描述了通过在一段足够长的时间内局部施用有效量的反式视黄酸可以进行过度色素沉着或者把皮肤晒黑。无论如何，这些办法中所使用的化合物会引起刺激。
Dooley等人在《药理学》7:188-200(1994)中报道了一种旨在适于鉴别能抑制黑色素重新合成和潜在的抗黑素体的、细胞毒性化合物的体外方法。这种方法利用了两种永生化的黑素细胞来源的鼠细胞系，Mel-Ab(Dooley等人，《致癌基因》3:531-535(1988))以及其他成纤维细胞来源的鼠细胞系。Mel-Ab细胞来源于自发永生化的鼠C57BL/6黑素细胞系，这一细胞系在培养物中迅速生长并产生大量的黑色素。据报道该检定法用于筛选与在黑色素生物合成途径中的中间体具有类似结构的化合物，它们对于黑素细胞是唯一的。特别是筛选了与酪氨酸有关的对位取代的酚和与多巴有关的1,2-二羟基苯，以及1,3-二羟基苯、1,4-二羟基苯、1,4-二甲氧基苯和1,4-苯醌。利用这种筛选方法鉴别了几种旨在改变色素沉着的化合物。但是，与本发明不同，这种体外筛选方法利用的是永生化的鼠细胞系，而不是正常的人黑素细胞。
不过，如果能鉴别出其他影响色素沉着和黑色素生成和/或转运的化合物将是有益的。如果能鉴别出可良好耐受且对皮肤无刺激性的化合物也将是有益的。此外，如果开发出一种用于鉴别这些化合物的改进的体外筛选检定法将是有用的。
                本发明的目的及简要描述
最终，本发明的一个目的是提供一种新的用于鉴别能改变(增强或抑制)由黑素细胞、优选人黑素细胞表达的黑色素的化合物的检定法。
本发明的另一个目的是提供皮肤病学/化妆品/药物组合物，该组合物包含由这种检定法确定的至少一种促进或抑制黑色素量的化合物。
本发明更特别的一个目的是提供能局部施用的皮肤病学/化妆品/药物组合物，该组合物包含增强或抑制黑色素量的至少一种能改变(增强或抑制)人黑素细胞生成黑色素的化合物。
本发明的甚至更特别的一个目的是提供皮肤病学/化妆品/药物组合物，该组合物包含增强或抑制黑色素量的至少一种取代的芳族或杂环羧酸或其衍生物，条件是所述羧酸不包含游离的或被保护基保护的酚、萘酚、苯硫酚或萘硫酚官能基。
本发明的另一个特别目的是提供一种改变需要这种治疗的受治疗者的皮肤和/或头发色素沉着的方法，该方法包含在一段足够长的时间内局部施用一种有效量的含有至少一种影响(增强或抑制)黑色素的类视色素样化合物的组合物，以诱导皮肤和/或头发色素沉着。
本发明的更特别的一个目的是提供一种改变-增加或减少-需要这种治疗的受治疗者的皮肤和/或头发色素沉着的方法，该方法包含在一段足够长的时间内局部施用一种有效量的含有至少一种取代的芳族或杂环羧酸或其衍生物的组合物，以影响皮肤和/或头发的色素沉着，但条件是所述羧酸不包含游离或被保护的酚、萘酚、苯硫酚或萘硫酚基。
                     附图的简要描述
图1含有按照本发明确定的能影响黑色素生成的化合物的结构；
图2至4列出了可以使用本发明的化合物治疗的色素性疾病。
                     发明详述
在第一个实施方案中，本发明提供了一种新的用于鉴别能改变(增加或抑制)人黑素细胞表达黑色素的化合物的检定法，优选能增加人黑素细胞生成黑色素的化合物。
一般说来，该检定法将检验特定化合物或化合物的组合物对培养物中人黑素细胞生长或增殖的作用，以及所述相同化合物对所述培养的人黑素细胞生成黑色素的作用，在所述培养的人黑素细胞(增殖)数量的基础上校准黑色素含量，并在每个细胞中黑色素的生成增加或减少的基础上确定影响黑色素生成的化合物。
更具体地说，该检定法将包括：
(ⅰ)使至少两种人黑素细胞培养物与至少一种要就其对黑色素生成的作用进行筛选的化合物接触；
(ⅱ)测量某个所述人黑素细胞培养物中含有的黑素细胞的增殖情况；
(ⅲ)测量第二个人黑素细胞培养物中含有的黑色素的量；
(ⅳ)将步骤(ⅱ)和(ⅲ)中得到的数据进行对比，目的是确定这些化合物对黑色素生成的作用(增加或减少)，并在所述培养物中含有的黑素细胞的量的基础上校准数据；
(ⅴ)进一步将步骤(ⅱ)和(ⅲ)中得到的数据与在和前述培养物相同但是不加入所述化合物的条件下培养的对照人黑素细胞培养物的增殖和黑色素生成数据进行对比；
(ⅵ)在有所述化合物存在下培养的黑素细胞产生的黑色素相对于未与所述化合物接触的对照培养物中产生的黑色素的量增加或减少的基础上，鉴别出所筛选的化合物中能改变(增加或减少)人黑素细胞表达黑色素的化合物。
该方法将优选通过从合适的来源获得人黑素细胞、例如新生儿皮肤黑素细胞来完成。然后将这些黑素细胞同时种植到两个细胞培养室、例如一个96孔平板和一个24孔平板中。当这些细胞已被容许黏附到孔的表面上以后，用固定量的特定化合物培养各个孔，从而确定它们对黑色素表达的作用。这种培养将持续一段足以就这些化合物对由这些培养的黑素细胞生成黑色素的作用，如果有的话，进行评估的时间。
然后培养将持续从约1分钟至约1个月不等的时间，更优选从约1小时至约两周，首选从约12小时至约1周。培养结束后，评估其中一个所述培养物中细胞的增殖情况。这可以利用合适的方法、例如利用吸光度来完成。
在一个优选的实施方案中，96孔平板中的细胞用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓(一种常用于比色确定细胞增殖情况的四唑鎓染料)(MTS)进行处理，并在490nm下读取该平板的吸光度，以确定细胞在所述96孔平板中的增殖情况。然后将这些结果与在相同条件下培养、随后用MTS溶液进行处理、但是未用测试化合物处理的对照黑素细胞培养物的结果进行对比。
然后检验已在相同条件下用测试化合物培养的、含有人黑素细胞培养物的第二种培养物，例如24孔平板，以确定由其中含有的细胞表达的黑色素的量。这可以用已知方法完成。在本发明中，这将优选用下述方法完成：用例如磷酸缓冲盐水(PBS)清洗这些细胞，用碱性溶液例如1N NaOH裂解所述清洗过的细胞，并通过例如在405nm下测量碱溶性黑色素的吸光度来测量其中所含有的碱溶性黑色素的量。然后此数据优选与在相同条件但不存在所述测试化合物的条件下生长的对照黑素细胞培养物进行对比。
之后在黑素细胞增殖(细胞数)的基础上校准从这两种黑素细胞培养物得到的数据，为的是确定特定化合物对由黑素细胞生成黑色素和蓄积黑色素的作用，如果有的话。
按照本发明改变黑色素表达的化合物是影响黑色素在所培养的人黑素细胞中的生成和蓄积的那些化合物。优选这类化合物将改变相对于对照黑素细胞培养物来说至少10％的黑色素表达。更优选这类化合物将影响至少20％的黑色素生成。首选该化合物将影响黑色素的生成和蓄积达到大约150％至250％，或更高。
因此，本发明涉及能增加或减少由人黑素细胞生成和蓄积黑色素的化合物或其组合物的鉴别。增加黑色素生成和蓄积的化合物可以用于，例如：促进皮肤晒黑或变成褐色，治疗或预防头发泛灰。这些化合物也可以用于治疗与色素沉着不足有关的疾病和状态，例如白斑。
减少黑色素生成的化合物可以用于治疗患有与色素沉着过度有关的疾病或状态的患者。这类疾病和状态包括黑斑病或与年龄有关的色素沉着过度，以及褐黄斑。
抑制黑色素生成和/或蓄积的化合物也可以用于治疗和/或预防与衰老有关的色素沉着过度，例如经常在老年人的手上和脸上见到的“雀斑”。在《普通医学中的皮肤病学》(Fitzpatric,T.B.等人)中可以找到与色素沉着紊乱有关的疾病和状态的名单，该文献全文引用在此作为参考。
本发明的化合物可以用于治疗色素沉着不足的苦恼，诸如白斑、炎症后色素沉着不足或脱色素，用于治疗皮肤移植后的色素沉着不足或脱色素，用于治疗因过度接触紫外线造成的色素沉着不足或脱色素，用于治疗结瘢后的色素沉着不足或脱色素，或者用于治疗因衰老或着色斑造成的色素沉着不足或脱色素。
减少黑色素生成的化合物可以用于治疗黑斑病或与年龄有关的色素沉着过度。
另外，本发明的检定法可以用于鉴别能影响(增加或减少)由人黑素细胞生成或蓄积黑色素的化合物的组合物，特别是对黑色素的生成或蓄积有协同作用的组合物。
如上所述，在第二个实施方案中，本发明涉及含有至少一种本发明的影响黑色素的化合物的药物/皮肤病学/化妆品化合物。在这点上，使用本发明的检定方法已发现了一类新的促进由正常人黑素细胞生成和/或蓄积黑色素的化合物。这些化合物在良好耐受性和不刺激皮肤方面也是有利的。这是令人惊奇的，因为使用本发明的检定法筛选的许多其他类视色素样化合物在相似的条件下并不影响色素沉着。推测这些化合物经类视色素样信号途径影响黑色素的生成和/或蓄积。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含适量的至少一种取代的芳族或杂环羧酸或其衍生物的药物/化妆品/皮肤病学化合物，但条件是所述羧酸不含游离或被保护形式的酚、萘酚、苯硫酚或萘硫酚官能基。举例来说，这类羧酸包括苯甲酸、丙炔酸、烟酸、丙烯酸、丁烯酸和萘甲酸。
在一个优选的实施方案中，本发明的取代的芳族或杂环羧酸将显示出对RXR的活性。按照本发明，显示RXR活性的化合物是呈现出对RXR的结合小于5000nM、优选小于1000nM的化合物。对RXR的结合的确定是本领域技术人员熟知的，在下列文献中有报道，例如：(1)“用于核视黄酸受体亚型的选择性合成配体”，载于《类视色素-研究与临床应用进展》，第10章(261-267页),Marcel Dekker公司，由Maria A.Livrea et Lester Packer出版；(2)“合成类视色素：受体选择性和生物活性”，载于《PharmacolSkin,Basel,Karger,1993年，第5卷，117-127页；(3)“用于人类核视黄酸受体的选择性合成配体”，载于《皮肤药理学》1992年，第5卷，57-65页；(4)“对人类核视黄酸受体-γ具有选择性的合成类视色素的鉴别”，载于《生物化学与生物物理学研究通讯》第186卷，第2期，1992年7月，977-983页；和(5)“选择性的高亲合力RAR-α或RAR-β视黄酸受体配体”，载于《分子药理学》第40卷，556-562页。
另外，在一个更优选的实施方案中，对RXR显示活性的化合物呈现出对RXR的兴奋剂活性。对RXR的这种兴奋剂活性可以利用例如美国专利第5,696,104号中报道的方法进行测定，该专利全文引用在此作为参考。
更具体地说，按照本发明已令人惊奇地发现能促进由人黑素细胞生成和/或蓄积黑色素的化合物包括：4-[1-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸(CDNo.2771)；3-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丙烯酸(CDNo.2908)；3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丁-2-烯酸(CDNo.3206)；6-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-烟酸(CDNo.3127)；3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丙烯酸(CDNo.2915)；4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羰基)-苯甲酸(CD No.2608)；4-(3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氧)-苯甲酸(CDNo.2661 )；5-[(E)-2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-丙烯基]-噻吩-3-羧酸(CD No.2425)；3-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基硫烷基)-苯基]-丙烯酸(CDNo.3132)；6-(3-丁基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基硫烷基)-烟酸(CDNo.3292)；4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫代)-苯甲酸(CD No.2624)；3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙炔酸(CD No.2906)；和6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫代)烟酸(CD No.2809)。
如上所述，这些药物/皮肤病学/化妆品组合物将是适于局部施用于皮肤和/或头发的形式。在-个优选的实施方案中，这些组合物将是适于人工晒黑皮肤和/或使皮肤变成褐色的形式。
这些组合物可以包含一般被配制到这些类型的组合物中的其他药物学、化妆品学或皮肤病学上可接受的组分，诸如离子或非离子增稠剂、软化剂、抗氧剂、不透明剂、稳定剂、润肤剂、在UV-A和/或UV-B区域内有效的有机防晒剂、光照保护的无机颜料和非颜料、保湿剂、维生素、香料、防腐剂、填充剂、螯合剂、染料和着色剂。
自然，本领域技术人员应当仔细地选择这些最佳的补充化合物和/或其用量，以使与本发明的组合物本质相关的有利性能不会受到预想添加剂的不利影响。
本发明的组合物可以包含一种或几种影响黑素细胞生成和/或蓄积黑色素的化合物，例如协同组合物。并且，这些组合物可以包含其他促进或抑制色素沉着的化合物，例如二羟基丙酮(DHA)或其衍生物。在Tuloup等人于1997年3月18日申请并已颁发给欧莱雅公司的美国专利08/819,084中公开了合适的化合物。另外，也可以包括促进色素沉着的MSH及其类似物。相反，抑制色素沉着的化合物，诸如HQ、单苯醚和熊果苷，可以与使用本发明的检定法确定的抑制色素沉着的化合物包含在一起。
本发明的组合物将是适于局部施用于人的皮肤和/或头发的形式。合适的剂型包括膏霜、奶液、乳油凝胶、液体乳液、水包油型乳剂或油包水型乳剂、囊泡分散体、或者本领域中常用的任何其他形式。
本发明的组合物中含有的至少一种影响黑色素的化合物的量一般将在相对于该组合物总重的约0.0001％至约30％(重量)的范围内，优选将在相对于该组合物总重的约0.5％至约15％(重量)的浓度范围内，更优选将在相对于该组合物总重的约0.001％至约5％(重量)的浓度范围内。
本发明也包括一种处理、美容、皮肤病学或治疗方案，该方案包含局部施用适量的本发明的影响黑色素的化合物。有效量是足以影响(增加或减少)皮肤和/或头发色素沉着的量。这个方案可以与其他影响皮肤和或头发色素沉着的化合物联合完成。这个方案可以反复实行，直至对色素沉着达到了预期效果。长期给药应该是合适的，因为本发明的化合物对皮肤没有刺激作用。
如上所述，本发明包括，特别是，适于促进头发着色的、含有至少一种本发明化合物的组合物。这类组合物可以包括发用制剂中常用的其他组分，例如调理剂、颜料和有色成分、头发拉直剂、烫发剂、表面活性剂、香精、醇以及下列等等。
为了更好地促进对本发明的理解，现提供下列实施例。
实施例1
将从新生儿皮肤获得的正常人黑素细胞用于检定。对于初次筛选，根据各孔的表面积适当地将细胞同时种植到96孔平板和24孔平板中，用测试化合物处理5天。利用机器人将化合物加入到平板中以确保精确度(每个孔中的量相同)。5天的处理期结束时，用MTS溶液处理96孔平板中的细胞并在490nm下读取平板的数据，以确定化合物对细胞生长的作用。24孔平板中的细胞用PBS冲洗，然后用1N NaOH裂解，在405nm下测量碱溶性黑色素的吸光度。
分析从96孔平板得到的数据，以确定每种化合物对细胞增殖的作用，从24孔平板得到的数据用来确定化合物对细胞中黑色素含量的作用。然后将黑色素含量校准为细胞的增殖。
利用此方法，本发明人已鉴别出下列增加正常人黑素细胞的黑色素含量的化合物。根据这些结果，预计可以鉴别出能改变(增加或减少)由人黑素细胞生成黑色素的其他化合物，例如类视色素。
    CD No. 黑色素含量的最大增加量(校准过的)     评价
    2771     在2μM下为250％
    2908     在2μM下为200％
    3206     在0.5μM下为198％
    2624     在2μM下为181％
    3127     在0.1μM下为179％
    2906     在0.1μM下为171％
    2915     在0.1μM下为165％
    2608     在2μM下为157％
    2661     在1μM下为155％
    2425     在1μM下为149％
    2809     在0.5μM下为145％
    3132     在2μM下为142％
    3292     在1μM下为121％
因此，使用本发明的检定法，发明人已鉴别出一类新的用于正常人黑素细胞的色素原化合物(由此增加黑色素的生成)。假定这些分子可以通过类视色素信号途径起作用。具有色素原活性的一类类视色素样分子的发现是非常令人惊奇的，因为其他类视色素样信号分子在类似条件下并不诱导色素沉着。此发现进一步的好处在于这些化合物是耐受非常良好的，并且对皮肤没有刺激性。因此，它们在改变人的皮肤和/或头发的色素沉着方面具有潜在的应用价值。
实施例2
制剂实施例
1、口服途径
(a)制备0.8g片剂形式的下列组合物：
式(2)化合物    0.005g
预凝胶化淀粉   0.265g
微晶纤维素     0.300g
乳糖           0.200g
硬脂酸镁       0.030g
为了治疗炎症后色素沉着不足，根据所治疗病情的严重程度，成人个体每天给药1-3片，给药3-6个月。
(b)制备计划以5ml小瓶包装的饮用悬浮液：
式(4)化合物         0.050g
甘油                0.500g
70％山梨糖醇        0.500g
糖精酸钠            0.010g
对羟基苯甲酸甲酯    0.040g
调味剂加至足量
净化水适量          5ml
为了治疗皮肤移植后色素沉着不足，根据所治疗病情的严重程度，成人个体每天给药1小瓶，给药3个月。
(c)制备计划用明胶胶囊包装的下列制剂：
式(5)化合物    0.025g
玉米淀粉       0.060g
乳糖适量       0.300g
所用的明胶胶囊由明胶、二氧化钛和防腐剂组成。
治疗白斑时，成人个体每天给药1粒胶囊，给药30天。
2、局部途径
(a)制备下列非离子油包水型膏霜：
式(8)化合物    0.100g
乳化羊毛脂醇、蜡和精制油
的混合物，由BDF公司以“
无水优塞林”的名称出售    39.900g
对羟基苯甲酸甲酯           0.075g
对羟基苯甲酸丙酯           0.075g
无菌软化水适量           100.000g
将该膏霜施用于色素不足的移植皮肤，每天1-2次，持续30天。
(b)制备下列凝胶制剂：
式(11)化合物               0.050g
红霉素基质                 4.000g
丁基羟基甲苯               0.050g
由Hercules公司以“Klucel HF”
名称出售的羟丙基纤维素    2.000g
乙醇(95°)适量          100.000g
根据所治疗病情的严重程度，将该凝胶施用于色素不足的移植皮肤，每天1-3次，持续6-12周。
(c)通过将下列成分混合在一起而制备用于纠正炎症后色素沉着不足的乳液：
式(2)化合物         0.030g
丙二醇              5.000g
丁基羟基甲苯        0.100g
乙醇(95°)适量    100.000g
该乳液每天使用2次，在2-6周内可以观察到明显的改善。
(d)通过将下列成分混合在一起而制备用于对抗日光伤害作用的化妆品组合物：
式(4)化合物         1.000g
亚苄基樟脑          4.000g
脂肪酸三甘油酯     31.000g
单硬脂酸甘油酯      6.000g
硬脂酸              2.000g
鲸蜡醇              1.200g
羊毛脂              4.000g
防腐剂              0.300g
丙二醇              2.000g
三乙醇胺            0.500g
香料                0.400g
软化水适量        100.000g
每天使用该组合物，使其有可能对抗日光导致的老化。
(e)制备下列非离子水包油型膏霜：
式(3)化合物         0.500g
维生素D3            0.020g
鲸蜡醇              4.000g
单硬脂酸甘油酯      2.500g
PEG-50硬脂酸酯      2.500g
牛油果油            9.200g
丙二醇              2.000g
对羟基苯甲酸甲酯    0.075g
对羟基苯甲酸丙酯    0.075g
无菌软化水适量    100.000g
将该膏霜施用于受白斑影响的皮肤，每天1或2次，持续30天。
(f)通过将下列成分混合在一起而制备局部用凝胶：
式(17)化合物                  0.050g
乙醇                         43.000g
α-生育酚                     0.050g
由“Goodrich”以Carbopol941_
为名称出售的羧乙烯基聚合物    0.500g
三乙醇胺的20重量％水溶液      3.800g
水                            9.300g
丙二醇适量                  100.00g
根据所治疗病情的严重程度，将该凝胶施用于受白斑影响的皮肤，每天1-3次，持续6-12周。
(g)通过将下列成分混合在一起而制备用于重新使头发着色的发用乳液：
式(9)化合物                    0.05g
以名称Minoxidil_出售的化合物  1.00g
丙二醇                        20.00g
乙醇                          34.92g
聚乙二醇(分子量=400)          40.00g
丁基羟基茴香醚                 0.01g
丁基羟基甲苯                   0.02g
水                 适量      100.000g
将该乳液施用于已严重脱色素的头皮，每天2次，持续3个月。
(h)通过将下列成分混合在一起而制备结瘢后用的膏霜：
式(13)化合物                  0.050g
视黄酸                        0.010g
硬脂酸甘油酯和聚乙二醇硬脂酸酯
(70mol)的混合物，由“Gattefosse”
以名称Gelot64_出售                15.000g
用6mol环氧乙烷聚氧乙烯化的种仁油，
由“Gattefosse”以名称Labrafil M2130
CS_出售                            8.000g
全氢化角鲨烯                       10.000g
防腐剂                               适量
聚乙二醇(分子量=400)                8.000g
乙二胺四乙酸的二钠盐                0.050g
净化水                        适量100.000g该膏霜每天使用1-3次，持续6-12周。(ⅰ)制备下列水包油型膏霜制剂：
式(4)化合物                         0.020g
倍他米松17-戊酸盐                   0.050g
S-羧甲基半胱氨酸                    3.000g
聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol环氧乙烷)，
由“Atlas”以名称Myrj52_出售       4.000g
脱水山梨糖醇一月桂酸酯，用20ml环氧
乙烷聚氧乙烯化，由“Atlas”以名称
Tween 20_出售                      1.800g
单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯的
混合物，由“Gattefosse”以名称
Geleol_出售                        4.200g
丙二醇                             10.000g
丁羟基茴香醚                        0.010g
丁羟基甲苯                          0.020g
鲸蜡硬脂醇                          6.200g
防腐剂                               适量
全氢化角鲨烯                       18.000g
辛酸/癸酸三甘油酯的混合物，由
“Dynamit Nobel”以名称Miglyol 812_
出售                                4.000g
三乙醇胺(99％重量)               2.500g
水                         适量100.000g将该膏霜施用于因衰老而受到色素沉着问题困扰的皮肤，每天2次。(j)制备下列水包油型膏霜：
乳酸                             5.000g
式(13)化合物                     0.020g
聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol环氧乙烷)，
由“Atlas”以名称Myrj52_出售    4.000g
脱水山梨糖醇一月桂酸酯，用20mol环氧
乙烷聚氧乙烯化，由“Atlas”以名称
Tween 20_出售                   1.800g
单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯的
混合物，由“Gattefosse”以名称
Geleol_出售                     4.200g
丙二醇                          10.000g
丁羟基茴香醚                     0.010g
丁羟基甲苯                       0.020g
鲸蜡硬脂醇                       6.200g
防腐剂                            适量
全氢化角鲨烯                    18.000g
辛酸/癸酸三甘油酯的混合物，由
“Dynamit Nobel”以名称Miglyol 812_
出售                             4.000g
水                         适量100.000g(k)用于喷洒的皮肤乳液：
式(15)化合物                     5.000g
乙醇                            30.000g
软化水                     适量100.000g(Ⅰ)发用乳液：
式(18)化合物                     3.000g
丙二醇                          30.000g
乙醇                            40.500g
    水                      适量100.000g
该乳液以每次1ml的比率施用于头皮，每天1或2次。
(m)增稠乳液：
    式(1)化合物                   5.000g
    卡法树脂                      2.000g
    羟丙基纤维素
    (来自Hercules的Klucel G_)    3.500g
    乙醇                    适量100.000g
该增稠乳液以每次1ml的比率施用于头皮，每天1或2次。
(n)Niosomal乳液：
    Chimexane ML_                0.475g
    胆固醇                        0.475g
    硬脂酰谷氨酸一钠              0.050g
    式(3)化合物                   0.100g
    防腐剂                         适量
    染料                           适量
    香料                           适量
    软化水                  适量100.000g
该乳液以每次1ml的比率施用于头皮，每天1或2次。
(o)乳液：
    式(17)化合物                         5.000g
    丙二醇一甲基醚
    (来自Dow Chemical的Dowanol PM_)    20.000g
    羟丙基纤维素
    (来自Hercules的Klucel G_)           3.000g
    乙醇                                40.000g
    米诺地尔                             2.000g
    水                             适量100.000g
该增稠乳液以每次1ml的比率施用于头皮，每天1或2次。
尽管本发明已用某些具体的实施方案进行了描述，但应当理解，本领域技术人员在不背离本发明实质的情况下可以对本发明进行许多修饰和改变。因此，所附的权利要求书将覆盖在本发明实质和范围内的所有修饰和改变。

Claims (28)

1、一种用于改变(促进或抑制)人的皮肤和/或头发的色素沉着的美容、皮肤病学和/或治疗方法，该方法包含在一段足够长的时间内局部施用有效量的至少一种取代的芳族或杂环羧酸、其衍生物或其可药用盐，从而诱导皮肤和/或头发色素沉着，条件是所述羧酸不含游离的或被保护基保护的酚、萘酚、苯硫酚或萘硫酚官能基。
2、如权利要求1的方法，其中所述化合物是一种能促进人皮肤和/或头发色素沉着的类视色素信号分子。
3、如权利要求1的方法，其中所述化合物选自：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸；
3-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丙烯酸；
3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丁-2-烯酸；
6-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-烟酸；
3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丙烯酸；
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羰基)-苯甲酸；
4-(3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氧)-苯甲酸；
5-[(E)-2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-丙烯基]-噻吩-3-羧酸；
3-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基硫烷基)-苯基]-丙烯酸；
6-(3-丁基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基硫烷基)-烟酸；
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫代)-苯甲酸；
3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙炔酸；和
6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫代)烟酸。
4、如权利要求1的方法，它用于促进人皮肤变成褐色或晒黑。
5、如权利要求1的方法，它用于促进人头发着色。
6、如权利要求1的方法，其中所述化合物包含在可局部施用的组合物中，所述组合物含有相对于该组合物总重来说0.001-30重量％的所述化合物。
7、如权利要求1的方法，其中所述化合物的量为组合物的0.5-15重量％。
8、一种经局部施用后能改变人皮肤和/或头发色素沉着的药物/化妆品/皮肤病学组合物，它包含：
(ⅰ)适量的至少一种取代的芳族或杂环羧酸化合物、其衍生物或其可药用盐，条件是所述化合物不含游离或被保护的酚、萘酚、苯硫酚或萘硫酚基，该化合物能有效地改变人皮肤和/或头发的色素沉着；和
(ⅱ)一种药物学、化妆品学或皮肤病学上可接受的载体。
9、如权利要求8的组合物，其中所述化合物选自：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸；
3-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丙烯酸；
3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丁-2-烯酸；
6-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-环丙基]-烟酸；
3-[3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-苯基]-丙烯酸；
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-羰基)-苯甲酸；
4-(3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基氧)-苯甲酸；
5-[(E)-2-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-丙烯基]-噻吩-3-羧酸；
3-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基硫烷基)-苯基]-丙烯酸；
6-(3-丁基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基硫烷基)-烟酸；
4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫代)-苯甲酸；
3-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)苯基丙炔酸；和
6-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基硫代)烟酸。
10、如权利要求8的组合物，其中所述化合物的量为相对于该组合物重量的0.001-30重量％。
11、如权利要求8的组合物，其中所述化合物的量为相对于该组合物重量的0.5-15重量％。
12、如权利要求8的组合物，它为适于局部施用的形式，所述形式选自：膏霜、奶液、乳油凝胶、液体乳液、水包油型乳剂、油包水型乳剂和囊泡分散体。
13、如权利要求8的组合物，它包含另外的影响皮肤和/或头发色素沉着的化合物。
14、如权利要求8的组合物，它进一步包含至少一种选自下列成员的代替物：离子或非离子增稠剂、软化剂、抗氧剂、不透明剂、稳定剂、润肤剂、在UV-A和/或UV-B区域内有效的有机防晒剂、光照保护的无机和毫微颜料、保湿剂、维生素、香料、防腐剂、填充剂、螯合剂、染料和着色剂。
15、一种用于选择能改变(增加或减少)人皮肤和/或头发色素沉着的化合物或化合物的组合物的体外方法，它包含下列步骤：
(ⅰ)用化合物或化合物的组合物培养至少两个黑素细胞培养物，就它们对人皮肤和/或头发色素沉着的作用进行评估；
(ⅱ)测量所述化合物或化合物的组合物对其中一个所述培养物中含有的黑素细胞的增殖的作用，相对于对照黑素细胞培养物进行比较，该对照黑素细胞培养物已在与所述培养物相同但不存在所述化合物或化合物的组合物的条件下进行了培养；
(ⅲ)与步骤(ⅱ)并行或大体并行地，测量已用所述化合物或化合物的组合物培养的第二个所述培养物中含有的细胞的黑色素含量，并将所述黑色素含量与在相同但不存在所述化合物或化合物的组合物的条件下生长的对照培养物的含量进行对比；
(ⅳ)将步骤(ⅱ)和(ⅲ)中得到的数据进行对比，并在所述黑素细胞培养物增殖(细胞数)的基础上校准所述数据，目的是确定所述化合物或化合物的组合物对由黑素细胞生成黑色素的作用(如果有的话)。
16、如权利要求15的方法，其中所述黑素细胞培养物包含人黑素细胞。
17、如权利要求16的方法，其中所述人黑素细胞从新生儿皮肤获得。
18、如权利要求15的方法，其中步骤(ⅱ)包含利用吸光度确定所述第一个培养物中黑素细胞的增殖情况。
19、如权利要求18的方法，其中步骤(ⅱ)包含用(MTS)3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓溶液处理所述细胞，并在490nm下测定所述MTS处理过的细胞的吸光度。
20、如权利要求15的方法，其中步骤(ⅲ)中的黑色素含量是用下述过程确定的：裂解细胞，用碱溶液处理细胞，在405nm下测量吸光度，从而确定其中所含的碱溶性黑色素的量。
21、如权利要求15的方法，其中所述化合物或化合物的组合物的选择基准是：相对于未用所述化合物或化合物的组合物处理的对照黑素细胞培养物来说，它能改变黑色素含量达至少20％。
22、如权利要求21的方法，其中所述化合物或化合物的组合物相对于对照黑素细胞培养物来说改变黑色素含量达至少50％。
23、如权利要求22的方法，其中所述化合物或化合物的组合物相对于对照黑素细胞培养物来说改变黑色素含量达至少150％。
24、如权利要求22的方法，其中所述化合物或化合物的组合物改变黑色素含量达至少250％。
25、如权利要求1的方法，其中所述化合物显示出对RXR的活性。
26、如权利要求8的组合物，其中所述化合物显示出对RXR的活性。
27、如权利要求25的方法，其中所述化合物显示出对RXR的结合小于5000nM。
28、如权利要求26的组合物，其中所述化合物显示出对RXR的结合小于5000nM。
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