CN1296044C - 含巴罗沙星的冻干制剂及其用途 - Google Patents

含巴罗沙星的冻干制剂及其用途 Download PDF

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CN1296044C CNB2005100635725A CN200510063572A CN1296044C CN 1296044 C CN1296044 C CN 1296044C CN B2005100635725 A CNB2005100635725 A CN B2005100635725A CN 200510063572 A CN200510063572 A CN 200510063572A CN 1296044 C CN1296044 C CN 1296044C
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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了含巴罗沙星的冻干制剂及其用途，其特征是：冻干制剂含巴罗沙星和酸。由于巴罗沙星微溶于水，因此加入本发明的酸助溶后，溶解度增大，制成的冻干制剂质量稳定，加入溶媒后溶解迅速，溶液澄明度好。巴罗沙星冻干制剂用于治疗人或动物的细菌感染。

Description

含巴罗沙星的冻干制剂及其用途
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，公开了含巴罗沙星的冻于制剂及其医药用途。
背景技术
巴洛沙星化学名为：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物，为喹诺酮类抗菌药物，结构式如下：
巴洛沙星首次记载于JP 122722/88。它是由日本Chugai和Novaritis公司开发的，于1994年完成III期临床研究，1996年5月转让给韩国Choongwae Pharma公司继续进行扩大的临床研究，其片剂于2002年3月7日首次在韩国批准上市，商品名为Q-roxin。
巴洛沙星是非常有效的抗感染药物，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌的活性优于目前上市的氧氟沙星和环丙沙星。此外，该药对支原体、衣原体也是同类药物中活性最强的。
由于巴罗沙星在水中溶解度小，仅为1∶3000，即饱和溶液的浓度仅为0.03％(W/V)。因此除了口服片剂目前没有其他剂型上市，也未见报道，这在一定程度上限制了它的使用。对于众多危重细菌感染患者，或因不能口服，或因病情危重，需要注射途径给药。
发明内容
本发明的主要目的是提供巴罗沙星的适合于注射途径给药的制剂，即巴罗沙星的冻干制剂。
本发明的另一个目的是所述制剂的应用；
本发明再一个目的是适合形成制剂的配方。
发明人经过多次、反复的试验，发现巴罗沙星在酸存在下，可以大幅度提高其在水中的溶解，这使巴罗沙星制备成注射剂成为可能。助溶较好的酸是盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸椽酸、富马酸、门冬氨酸等，用这些酸作助溶剂试验，上述酸的用量，与巴洛沙星以摩尔数之比大于1，结果，巴洛沙星在水中的溶解度增加至1∶150-1∶5，即饱和溶液的浓度达0.7％-20％(W/V)。这极大地有利于注射制剂的制备，考虑到贮存稳定性，本发明将巴罗沙星的溶液制剂进行冻干制备成冻干制剂。
本发明的具体方案是：
巴罗沙星的冻干制剂，其含有巴罗沙星和酸助溶剂，所述酸助溶剂是盐酸、硫酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、门冬氨酸或它们的混合体系。
优选的酸助溶剂是乳酸。
冻干制剂冻干前溶液中巴罗沙星的含量优选2.0-8.0％(W/V)。
冻干前溶液中酸的浓度优选0.4-4.0％(W/V)，更优选0.8-3.0％(W/V)。
冻干制剂可进一步含有赋形剂，可以是药学中常用的赋形剂。优选的赋形剂是甘露醇或葡萄糖。
赋形剂的含量优选0.5-10.0％(W/V)，更优选的含量是2.0-5.0％(W/V)。所述含量指的是赋形剂在冻干前溶液中的含量。
如果需要，巴洛沙星水溶液中可加入一种或多种补充成份，例如：用于调节pH的相应酸或氢氧化钠。
本发明的制备方法可用常用的冻干制剂的制备方法，在注射用水中加入酸，再加入巴罗沙星，充分溶解后，除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥即得。制备得到的冻干制剂稳定性好，水溶性好、溶解速度快。
临床使用时，用数毫升注射用水将巴洛沙星冻干粉剂溶解，加到0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中静脉滴注。
制剂中巴罗沙星的含量可根据需要而定，可以制成每瓶中含100mg或200mg的巴罗沙星，或根据需要超过这个范围。
本发明的制剂质量稳定，经4500LX光照10天、60℃保温10天，外观色泽及分解产物均优于液体制剂。
在将溶媒加入本发明的冻干制剂后，冻干物迅速溶解，溶解完全，溶液澄明度好。
巴罗沙星冻干制剂可用于治疗人或动物细菌性感染，毒副作用低。
巴洛沙星冻干粉剂静脉给药的动物体内抗菌活性测定结果：对金黄色葡萄球菌MRSA、金黄色葡萄球菌敏感株、肺炎链球菌和溶血链球菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分别为3.9202、1.2164、4.8760和4.0041mg/kg，明显优于对照品氧氟沙星注射液；对大肠杆菌、肺炎克雷伯茵、不动杆菌和福氏痢疾杆菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分别为2.2729、4.3346、3.8482和2.1214mg/Kg，与对照品氧氟沙星注射液相当或稍逊。结果表明，巴洛沙星冻干粉剂静脉注射给药对G+菌的体内抗菌活性明显优于氧氟沙星注射液。
小鼠耳肿胀试验表明，巴洛沙星冻干粉剂静脉注射剂量达80mg/kg时，未见光毒性作用产生。
本发明的巴洛沙星冻干粉剂安全，毒副作用小，对豚鼠全身致敏反应；体外无溶血致凝集作用；家兔耳静脉注射对血管及周围组织无刺激作用，符合药品安全要求。
以上试验表明，巴洛沙星冻干制剂作为药物安全、有效。
具体实施方式
                           实施例1
注射用水250ml，加入药用乳酸9ml，再加入巴洛沙星20g，加热使溶。用1-10乳酸调pH至3.5，加注射用水至30ml。在无菌条件下过滤除菌，滤液装入10ml玻璃瓶中，每瓶3ml，经冷冻干燥工艺制成冻干粉剂。每瓶含巴洛沙星0.2g。小瓶中的冻干粉剂作为本发明的试验样品贮存。
溶解性能试验：室温条件下(15-25℃)，1小瓶中的冻干粉剂中加入1ml注射用水，轻微振摇5秒钟，粉剂即可溶解成澄清溶液。巴洛沙星的浓度从冻干前的6.7％(W/V)增加至20.0％(W/V)；溶解速度也大大加快，方便临床使用。
稳定性试验：将冻干粉剂与冻干前溶液(3ml/瓶)进行对比试验，贮存条件：(A)于4500Lx光照10天；(B)于60℃保温10天；(C)于室温条件下避光3个月。考察指标；(1)样品色泽。测试方法：溶液样品用注射用水稀释至含巴洛沙星1％(W/V)的溶液，冻干粉剂样品用注肘用水溶解成含巴洛沙星1％(W/V)的溶液，用分光光度计在450nm处测定吸收值。(2)降解产物。降解产物的量用高效液相色谱(HPLC)—归—化法测定，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，枸椽酸溶液(1000ml水+10.5g枸椽酸+5m1三乙胺)—乙腈(76∶24)为流动相，检测波长233nm。结果如表1、表2所示。结果表明，冻干粉剂的稳定性明显好于溶液剂。
                   表1不同贮存条件对样品色泽的影响(A值)
                                 贮存条件
  样品名   贮存前   4500Lx，10天   60℃，10天   室温避光，3月
  冻干粉剂   0.11   0.13   0.12   0.11
  冻干前溶液   0.12   0.28   0.16   0.14
           表2不同贮存条件对降解产物的影响(HPLC-归-化法，％)
                                  贮存条件
  样品名   贮存前   4500Lx，10天   60℃，10天   室温避光，3月
  冻干粉剂   0.34   0.38   0.36   0.35
  冻干前溶液   0.35   0.90   0.51   0.38
                            实施例2
注射用水850ml，加入1N盐酸50ml，再加入20g巴洛沙星和50g甘露醇，使溶。用0.1N盐酸调节pH至3.5，加注射用水至1000ml，除菌，过滤，滤液装入20ml玻璃瓶中，每瓶5ml，经冷冻干燥工艺制成冻干粉针。每瓶含巴洛沙星0.1g。以下是对本发明的进一步的补充资料
               制剂处方及工艺的研究资料及文献资料
1.处方
巴洛沙星(二水物)    200.0g(195g，205g)
枸橼酸              98.8g(95g，100g)
注射用水    至      2500ml
制成                1000瓶
2.3注射用巴洛沙星(0.2g)的处方筛选
2.3.1巴洛沙星的溶解度
  溶剂名称   溶解1g溶质的溶剂量(ml)   溶解性
  水   3000   极微溶解
  0.1mol/L HCl   75   略溶
  0.1mol/L NaOH   40   略溶
2.3.2用乳酸作增溶剂的试验
考虑到氧氟沙星、加替沙星等氟喹诺酮类药物在制备注射剂时，均用乳酸作增溶剂(使其成盐而增加溶解度)并调节pH，故我们首先对此进行了试验。
巴洛沙星(二水物)的MW＝425.46；乳酸的MW＝90，含量为85.0～90.0％(g/g)，密度d＝1.20g/ml。故1000mg巴洛沙星(二水物)完全成盐所需的乳酸量为0.208ml。与等摩尔的乳酸成盐后，巴洛沙星(二水物)溶解试验情况如下：
样品A    巴洛沙星1000mg+乳酸(1→10)  2.10ml+水至100ml；
样品B    巴洛沙星1000mg+乳酸(1→10)  2.10ml+水至50ml；
样品C    巴洛沙星1000mg+乳酸(1→10)  2.10ml+水至20ml；
样品D    巴洛沙星1000mg+乳酸(1→10)  2.10ml+水至10ml；
样品A，B于室温振摇全部溶解；样品C室温振摇有少量未溶，置60℃水浴10分钟后即全部溶解；样品D置60℃水浴30分钟全部溶解.将上述样品分置2～4℃(冷藏)和-5℃(冷冻)7天，结果如下。
  样品号   C(mg/ml)   冷藏(2～4℃)   冷冻(-5℃)
  A   10   未见析晶   结冰，无析晶
  B   20   未见析晶   结冰，无析晶
  C   50   未见析晶   结冰，且有少量析晶
  D   100   少量析晶   未结冰，较多析晶
结论：巴洛沙星与乳酸等摩尔成盐后，在水中的溶解度可达50mg/ml以上，且冷藏也未见主药析出。当浓度为100mg/ml时，冷藏有结晶析出，取出至温水中(40～50℃)振摇数分钟即溶解、澄清。
2.3.3乳酸作增溶剂的溶液冻干试验
处方(三组)
巴洛沙星(二水物)     5.00g(4.5g，5.5g)
乳酸           1.8ml(1.6ml，2ml)
注射用水  至   100ml
制成           25瓶
制备    取注射用水90ml，加乳酸1.8ml，混匀。将巴洛沙星5.0g加入，搅拌使溶。加0.1％(w/v)活性炭，于60～80℃保温搅拌20分钟，乘热过滤除炭；用UV测巴洛沙星的浓度，必要时自滤器上添加注射用水使溶液浓度为50mg/ml。用0.22μm滤膜过滤，定量灌装于10ml西林瓶中，每瓶装量4.0ml。于冻干机内冻干，成品为浅黄色疏松块状物，其它二组也按同样的方法进行制备。
初步稳定性试验
将冻干样品分别置于2～4℃、40℃、60℃、4500Lx条件下10天。观察形状、色泽。结果如下：
  2～4℃   40℃   60℃   4500Lx
  色泽   浅黄色   黄色   桔黄色   浅黄色(稍深)
  形状   疏松块状   明显萎缩，坍塌表面有液状感   萎缩成球状   疏松块状
随着放置时间的延长，60℃样品成桔黄色球状粘稠物。
结论：单用乳酸作增溶剂制得的冻干品贮存中会产生萎缩、坍塌。
分析：可能是缺少骨架物所致。
2.3.4添加甘露醇作骨架剂后的冻干试验
经试验，在上述处方中加入5～20％甘露醇，均能成溶液。选择加10％甘露醇作骨架。
处方(三组)
巴洛沙星(二水物)    5.00g(4.5g，5.5g)
乳酸                1.8ml(1.6ml，2ml)
甘露醇              10.0g(8g，12g)
注射用水    至      100ml
制成                25瓶
制备    取注射用水90ml，加乳酸1.8ml，混匀。将巴洛沙星5.0g和甘露醇10.0g加入，搅拌使溶。加0.1％(w/v)活性炭，于60～80℃保温搅拌20分钟，乘热过滤。用0.22μm滤膜过滤，定量灌装于10ml西林瓶中，每瓶装量4.0ml。于冻干机内冻干，成品为浅黄色疏松块状物。(其它二组也按同样的方法进行制备)
初步稳定性试验
将冻干样品分别置于2～4℃、40℃、60℃、4500Lx条件下10天。观察形状、色泽。结果如下：
  2～4℃   40℃   60℃   4500Lx
  色泽   微黄色   黄色   黄色   浅黄色
  形状   疏松块状   萎缩，坍塌   明显萎缩、坍塌   疏松块状
随着放置时间的延长，60℃样品萎缩、坍塌越来越严重，表面有液状感。
分析：加入骨架剂后，萎缩、坍塌现象虽稍有好转，但并未根本解决。根据该初步稳定性试验结果推测，样品在室温长期放置，也会出现此现象。因此，用乳酸作增溶剂并调pH是不可取的。原因可能是：乳酸为液状物，冻干物中少量乳酸可导致疏松块状物萎缩、坍塌。
2.3.5用枸橼酸作增溶剂的试验
巴洛沙星(二水物)的MW＝425.46，枸橼酸(一水物)的MW＝210.15。假设巴洛沙星与枸橼酸以等摩尔成盐，则1g巴洛沙星完全成盐时需0.494g枸橼酸。与枸橼酸等摩尔成盐后溶解度试验情况如下：
样品E  巴洛沙星1g+枸橼酸0.494g+水至100ml；
样品F  巴洛沙星1g+枸橼酸0.494g+水至50ml；
样品G  巴洛沙星1g+枸橼酸0.494g+水至20ml；
样品H  巴洛沙星1g+枸橼酸0.494g+水至10ml。
样品E、F、G、H于室温稍加搅拌即能溶解，样品H室温搅拌后有少量固体未溶，于40℃水浴搅拌2至3分钟即全部溶解。
在样品H中加入500mg甘露醇，稍加搅拌即溶解；继续加500mg甘露醇，搅拌数分钟后，仍能全部溶解。
结论：巴洛沙星和枸橼酸等摩尔成盐后，在水中的溶解度可达0.1g/ml。此溶液加入0.1g/ml甘露醇(拟作骨架)后，仍能溶解。
2.3.6枸橼酸作增溶剂溶液的冻干试验
  处方号   H   I   J
  巴洛沙星(二水物)   2.00g   2.00g   2.00g
  枸橼酸   0.988g   0.988g   0.988g
  甘露醇   0g   1.00g   2.00g
  注射用水   25.0ml   25.0ml   25.0ml
  制成   10瓶   10瓶   10瓶
制备：
将枸橼酸溶于20ml注射用水中，加入巴洛沙星，搅拌使溶；加入甘露醇，使溶，过滤，必要时添加注射用水至25ml。按2.5ml/瓶定量灌装于7ml西林瓶中，于冻干机内冻干。成品均为浅黄色疏松快状物。
初步稳定性试验：
将样品分别置于2～4℃、60℃、4500Lx条件下10天。观察其形状、色泽。结果如下：
  样品号   考察项目   2～4℃   60℃   4500Lx
  H   色泽   浅黄色   浅黄色   浅黄色
  形状   疏松块状   疏松块状   疏松块状
  I   色泽形状   浅黄色疏松块状   略变黄明显萎缩、坍塌   略变黄稍有萎缩
  J   色泽形状   浅黄色疏松块状   略变黄明显萎缩、坍塌   略变黄稍有萎缩
结论：单用枸橼酸的样品，不仅冻干品形状，色泽较佳，而且经高温，光照后仍然保持原有形状，色泽没有加深。加有甘露醇的样品，冻干品色泽及形状与不加甘露醇的一样，但经60℃放置后，形状逐渐萎缩，坍塌。根据该初步稳定性试验结果推测，室温长期放置也会出现萎缩现象，只是进程慢些而已。分析原因，可能是巴洛沙星与甘露醇形成低共溶物所致。
最终选定处方H作为进一步试验。
2.3.7巴洛沙星冻干粉针(枸橼酸作增溶剂)的进一步稳定性试验
处方H(三组处方)
巴洛沙星(二水物)    20.00g(18g，22g)
枸橼酸              9.88g(9.5g，10.2g)
注射用水     至     250ml
制成                100瓶
制备工艺
将枸橼酸溶于200ml注射用水中，加入巴洛沙星，搅拌使溶，加0.1％(w/v)活性炭，于60～80℃保温搅拌20分钟，乘热过滤除炭。用紫外分光光度法测定含量，自滤器上添加注射用水，使2.5ml中主药含量为200mg。其它二组的制备方法相同。
用0.22μm滤膜精滤，按每瓶2.5ml定量灌装于7ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，送入冻干箱，关闭箱门，开启冻干机，进行冻干。经停机，密塞，撤去真空，出箱，压盖。
稳定性考察
将样品分别于2～4℃、60℃、4500Lx放置10天，对样品的色泽、形状、含量、有关物质进行检测。
含量用紫外分光光度法测定。
测定方法：样品用0.1N HCL溶解并稀释制成每1ml约含巴洛沙星6μg的供试液；精密称取巴洛沙星对照品适量，用0.1N HCL溶解并稀释制成每1ml约含巴洛沙星6μg的溶液：照分光光度法(中国药典2000年版二部IVA)，在294nm处测定吸收度，计算即得。
有关物质用HPLC-归一化法测定。条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L枸橼酸溶液(1000ml水+10.5g枸橼酸+5ml三乙胺)-乙腈(76∶24)为流动相；检测波长233nm。方法：取本品用流动相溶解并稀释成每1ml中约含巴洛沙星200μg的溶液，取20μg注入液相色谱仪，记录图谱至主峰保留时间的2倍。
结果见表8-1。
              表8-1巴洛沙星冻干剂的初步稳定性
  项目   2～4℃10天   60℃10天   4500Lx10天
  色泽   浅黄色   浅黄色   浅黄色
  形状   疏松块状   疏松块状   疏松块状
  含量   100.9％   101.3％   100.7％
  有关物质(个数)   0.19％(3个)   0.27％(5个)   0.22％(6个)
结论：用枸橼酸作增溶剂，用量与巴洛沙星等摩尔，可制备出色泽、形状较佳，稳定性较好的冻干粉针。
3.最终确定的处方及工艺
3.1处方(三组配方)
巴洛沙星(二水物)    200g(195g，205g)
枸橼酸              98.8g(95g，100g)
注射用水     至     2500ml
制成                1000瓶
3.2制备工艺
将枸橼酸溶于2200ml注射用水中，加入巴洛沙星，搅拌使溶，加0.1％(w/v，约2.3g)活性炭，于60～80℃保温搅拌20分钟，乘热过滤除炭。用紫外分光光度法测定滤液含量，必要时添加注射用水至使2.5ml中主药含量为0.2g，搅匀。
用0.22μm滤膜精滤，按每瓶2.5ml灌装于7ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干箱，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使样品冻结，制品温度达-35℃时，保持该温度2小时。开启冷凝器，冷凝器温度达-40℃时，开启真空泵，开始升温、升华、干燥。制品温度达35℃时，保持2小时，停机，密塞，撤去真空，压盖，检查，包装。其它二组的制备方法相同，本发明的说明书中的所述的三组处方是指顺序或交叉进行，形成不同的处方配比。
4.注射用巴洛沙星与常用输液的配伍试验
临床使用时，需将注射用巴洛沙星用注射用水溶解后加到常用输液中静脉滴注。为给临床使用提供参考，对注射用巴洛沙星与四种常用输液配伍后24小时内的稳定性进行了初步考察。
4.1试药
  品名   规格   生产厂家   批号
  注射用巴洛沙星   0.2g   研究用样品，自制   030412
  5％葡萄糖注射液   100ml   山东华鲁制药有限公司   030105-10
  葡萄糖氯化钠注射液   100ml   山东华鲁制药有限公司   030213-04
  0.9％氯化钠注射液   100ml   山东华鲁制药有限公司   030219-07
  复方氯化钠注射液   100ml   南京小营制药厂   030207-04
4.2配伍
临床使用时，巴洛沙星的剂量是每次200mg。
序号                  配       伍
A      注射用巴洛沙星1瓶+5ml注射用水+5％葡萄糖注射液100ml
B      注射用巴洛沙星1瓶+5ml注射用水+葡萄糖氯化钠注射液100ml
C      注射用巴洛沙星1瓶+5m1注射用水+0.9％氯化钠注射液100ml
D      注射用巴洛沙星1瓶+5ml注射用水+复方氯化钠注射液100ml
4.3检测项目
原试药的pH，配伍后0、2、8、24小时各样品的色泽、澄明度、pH值、巴洛沙星含量及有关物质。
4.4结果
4.4.1色泽与澄明度
注射用巴洛沙星0.2g+5ml注射用水溶解后，为黄色澄明液。配伍前后的变化情况见表8-1。
表8-2注射用巴洛沙星与常用输液配伍前后色泽与澄明度变化情况
  样品号   配伍前                           配伍后各时间点(小时)
  0   2   8   24
  A   无色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明
  B   无色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明
  C   无色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明
  D   无色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明   浅黄绿色，澄明
注射用巴洛沙星与四种常用输液配伍后，24小时内色泽、澄明度均无变化。
4.4.2 pH值
注射用巴洛沙星0.2g+5ml注射用水溶解后，pH＝3.75。配伍前后pH变化情况见表8-3。
       表8-3注射用巴洛沙星与常用输液配伍后pH的变化情况
  样品号   配伍前               配伍后各时间点(小时)
  0   2   8   24
  A   4.40   4.05   4.02   4.05   4.03
  B   5.20   4.35   4.33   4.32   4.30
  C   4.05   3.98   4.00   3.98   3.95
  D   5.10   4.30   4.32   4.30   4.28
注射用巴洛沙星与四种常用输液配伍后，pH值较配伍前稍有下降，但配伍后24小时内无明显变化。
4.4.3巴洛沙星含量
巴洛沙星含量用紫外分光光度法测定，条件和方法见本资料2.3.7。配伍后巴洛沙星含量变化见表8-4。
表8-4注射用巴洛沙星与常用输液配伍后含量的变化情况(mg/ml)
  样品号   0h   2h   8h   24h
  A   1.975   1.978   1.965   1.968
  B   1.998   1.998   1.988   1.995
  C   1.968   1.973   1.968   1.970
  D   1.935   1.928   1.930   1.930
各配伍液24小时内主药含量无明显变化。
4.4.4有关物质、
有关物质的测定采用HPLC—归一化法。测定条件和方法见本资料2.3.7。配伍后各样品有关物质变化情况见表8-5。
表8-5注射用巴洛沙星与常用输液配伍后有关物质的变化情况(％)
  样品号       0h       2h       8h       24h
  个数   总量   个数   总量   个数   总量   个数   总量
  A   5   0.19   6   0.20   7   0.28   7   0.22
  B   5   0.17   7   0.17   5   0.34   4   0.50
  C   5   0.13   5   0.16   7   0.19   5   0.27
  D   6   0.14   7   0.14   5   0.25   8   0.28
各配伍液24小时内有关物质的个数和总量有随时间的延长而曾加的趋势，但不太明显。
4.5结论
注射用巴洛沙星与四种常用输液配伍后，24小时内其色泽、澄明度、pH值、
主药含量
和有关物质均没有明显变化。
提示：临床可以将注射用巴洛沙星与上述四种常用输液配伍使用。
本发明所述的制剂，可在制备如下用途的药物中进行应用，所述的适应症包括链球菌，肠球菌，摩根菌属，大肠杆菌属，普罗维登斯菌属，枸橼酸菌属，克雷伯杆菌属，肠杆菌属，沙雷菌属，变形杆菌，假单胞菌属，消化链球菌属引起的单纯性尿路感染。
成人每次200mg，每日两次，将其用5ml注射用水溶解后加到100ml 5％葡萄糖注射液中，或100ml0.9％氯化钠注射液中，或100ml复方氯化钠注射液中静脉滴注。根据患者年龄，病情严重程度可酌情调整剂量。
                      主要研究结果的总结和评价
体内抗菌试验
对金黄色葡萄球菌MRSA、金黄色葡萄球菌敏感株、肺炎链球菌和溶血性链球菌等G+菌引起的小鼠全身性感染，巴洛沙星的ED50分别为：3.9202、1.2164、4.8760和4.0041mg/Kg，抗菌活性明显优于对照品氧氟沙星注射液(ED50分别为14.9595、5.6100、10.2564和8.2461mg/Kg)；对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、不动杆菌和福氏痢疾杆菌等G-菌引起的小鼠全身性感染，巴洛沙星的ED50分别为：2.2729、4.3346、3.8482和2.1214mg/Kg，抗菌活性弱于对照品氧氟沙星注射液(ED50分别为：0.7863、1.4232、1.7377和1.0766mg/Kg)。
急性毒性试验
巴洛沙星小鼠静脉注射的LD50为117.3mg/Kg，95％的置信限为108.3～127.2mg/Kg。
长期毒性试验
Beagle犬13周静脉给药的毒性试验
巴洛沙星剂量分别为12.5、25和50mg/Kg，Beagle犬静脉注射每天一次，连续13周，结果表明：50mg/Kg剂量组，第一周推注时或推注完可见角弓反张、瞳孔放大、大小便失禁、呼吸急促、呈现腹式呼吸，此症状大概维持20分钟左右。给药10天后，上述症状消失。25mg/Kg剂量组也出现类似毒性反应，但症状轻于高剂量组。上述二个剂量组有体重增长抑制作用；升高血清AST、BUN；组织病理学检查可见对肝、肾的一定毒性作用。
动物药代动力学
大鼠静脉注射巴洛沙星5、10和20mg/Kg后，三种剂量的T12β分别为5.10、7.78和8.95h；AUC分别为6.79、17.23和26.02μg·h/ml；Cmax分别为2.44、6.19和9.59μg/ml。AUC与剂量及Cmax与剂量均有一定线性关系统。提示巴洛沙星大鼠静脉给药的体内药代动力学行为近似线性。
巴洛沙星在血浆中药物浓度在0.99～6.22μg/ml范围内，血浆蛋白结合是线性的；与大鼠血浆蛋白结合率约为35.60±7.90％。
过敏性、溶血性和局部刺激性试验
巴洛沙星注射液对豚鼠无全身致过敏反应，对家兔红细胞无溶血及致凝集作用，静脉给药对家兔耳缘静脉无明显刺激作用；80mg/Kg小鼠静脉注射给药，未见明显光毒作用。
巴洛沙星系新型喹诺酮类抗菌药，本品为巴洛沙星无菌冻干品。本资料为注射用巴洛沙星的质量研究工作结果的总结。
巴洛沙星为喹诺酮羧酸类药物，具有喹诺酮羧酸的特征共轭骨架结构，而具有特征的UV吸收行为，可以用其特征最大吸收峰进行鉴别。
本品采用HPLC法测定含量，可以利用含量测定项下记录的色谱图进行保留时间定性鉴别。
UV-Vis吸收谱鉴别
巴洛沙星分子结构中具有喹诺酮羧酸共轭结构，有特征UV吸收行为。根据本品和巴洛沙星的溶解性，确定以0.1mol/L盐酸为溶剂对本品进行UV吸收谱对测定和鉴别。方法：精密量取本品适量，以0.1mol/L盐酸为溶剂溶解并稀释制成每1ml中含巴洛沙星约为10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IV A)测定。另外取巴洛沙星对照品同法测定。结果：测得三批供试品(030408，030410，030412)与巴洛沙星对照品溶液的紫外吸收谱如图1所示。均在294nm的波长处有最大吸收。供试品溶液与巴洛沙星对照品溶液的UV吸收特征一致。
另取空白辅料按处方比制备供试液进行测定UV吸收谱测定。
结果空白辅料仅在UV末端有吸收，对本品的UV定性鉴别无干扰。
HPLC保留时间对照法鉴别
本品采用HPLC法测定含量，利用本品在含量测定项下HPLC色谱图中主成分峰的保留时间进行定性鉴别方便可靠。
方法：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
结果：对三批供试品(030408，030410，030412)进行HPLC测定并与对照品进行比较。
结果见图2，表明各供试品溶液主峰的保留时间均与对照品溶液的保留时间一致，空白辅料在主峰的保留时间处无干扰。故利用HPLC法对本品进行鉴别准确可靠。
四、检查
装量检查，取本品5瓶，除去标签和铝盖，容器外壁用乙醇洗净，干燥，开启时注意避免异物落入容器中，分别迅速精密称定，取出内容物，西林瓶用水和乙醇洗净，干燥后，再分别精密称定每一西林瓶的重量，求出每1瓶的装量与平均装量。每一瓶中的装量与平均装量相比较，应符合(药典2000年版二部附录IB注射用无菌粉末的装量差异)规定。如有1瓶不符合，应另取10瓶复试，均应符合规定。
对本品三批样品的检查结果如表1
表1注射用巴洛沙星装量差异检查
  批号   装量(mg)   平均装量(mg)   差异限度范围
  030408   283.95   282.56   283.76   283.42   284.34   283.61   263.76~303.46
  030410   284.76   283.12   282.91   283.69   284.19   283.73   263.87~303.60
  030412   284.87   283.44   282.21   283.79   283.12   283.49   263.64~303.33
结果均符合中国药典2000年版二部附录I B注射用无菌粉末的装量差异的规定。
即：平均装量在0.15g以上至0.5g的注射用无菌粉末，每一瓶中的装量与平均装量相比较，其装量差异限度为±7％。
澄清度与颜色
取本品1瓶，加水5ml使溶解，依中国药典2000年版二部附录IX B和IX A第一法进行溶液的澄清度与颜色检查观测。
本品三批供试品观测结果：溶液均澄清、显淡黄色、色泽比黄色10号标准比色液(附录IX A)更深。
为了严格控制本品质量，参考中国药典二部氧氟沙星注射液质量标准中的方法，采用溶液吸收度测定法控制本品中的有色杂质的含量。
根据巴洛沙星的UV吸收特征，本品性质，确定吸收度限度检查的检测波长为450nm。
取本品，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至100ml后，在450nm的波长处进行吸收度测定。
三批样品(030408，030410，030412)的测定结果分别为：0.040，0.040，0.041，符合现有喹诺酮羧酸药物注射液药典标准的通常限度要求。
酸碱度
取本品1瓶，加水5ml使溶解，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI H)。
结果三批样品(030408，030410，030412)的pH值分别为3.69，3.70，3.72。
4有关物质
有关物质检查方法：本品为注射用巴洛沙星，为灵敏准确地分析控制可能存在的有关物质，参考本品原料药的研究结果，选择高效灵敏的高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)对本品中可能存在的有关物质进行检查测定。
有关物质的含量：采用不加校正因子的1.0％主成分自身对照法表示。
有关物质检查条件：精密称取本品内容物适量(约相当于巴洛沙星50mg)，置50ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含巴洛沙星200μg的供试液；精密量取1ml，置100ml量瓶中用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照液。取对照液20μl注入液相色谱仪，调节谱图记录量程，使主成分峰高约为记录满量程的10％，再量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试液的色谱图中如有杂质峰(溶剂峰除外)，量取各杂质峰的面积的总和，与对照液主成分峰面积进行比较分析。
专属性试验：为了检验上述HPLC法进行本品有关物质检查的适用性，对其进行专属性试验。取本品量取适量3份，分别经强酸沸水浴(1mol/L HCl)、强碱沸水浴(1mol/L NaOH)、过氧化氢沸水浴破坏处理，中和后，分别用流动相溶解稀释成浓度约为200μg/ml的供试液，进行HPLC分离分析。结果见图3，表明在建立的色谱系统之下，巴洛沙星色谱峰与分降解产物的分离良好。空白辅料不干扰巴洛沙星及其有关物质的测定。
有关物质检查：对本品三批供试品进行有关物质的HPLC分析检查，结果表明(表2和图2)，三批供试品中有关物质的含量均不大于对照液主峰的面积，即不大于1.0％。
表2注射用巴洛沙星有关物质检查结果
  批号   030408   030410   030412
  有关物质％   0.1   0.1   0.1
5水分
取本品，照水分测定法(中国药典2000年版二部附录VIII M第一法A)测定。
结果(表3)，三批供试品中水分含量均约为1.4％。
6内毒素
取本品，依法测定(中国药典2000年版二部附录XI E)，每1mg巴洛沙星中内毒素的量应小于0.5EU。
三批供试品，试验结果(表3)均符合规定。
7无菌
取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI H)检查，应符合规定。
三批供试品，试验结果(表3)均符合规定。
表3注射用巴洛沙星水分、内毒素和无菌检查的结果
  批号   030408   030410   030412
  水分％   1.4   1.4   1.4
  内毒素   符合规定   符合规定   符合规定
  无菌   符合规定   符合规定   符合规定
五、含量测定
含量测定方法：本品为注射用巴洛沙星。参考药典中喹诺酮羧酸类药物制剂质量标准和本品原料药的含量测定研究结果，选择高效液相色谱法对本品中巴洛沙星的含量进行测定(照中国药典2000年版二部附录V D试验)。
系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L枸橼酸溶液(1000ml水+10.5g枸橼酸+5ml三乙胺)-乙腈(76∶24)为流动相(巴洛沙星保留时间约为8min，由乙腈的比例进行适当调节)；检测波长233nm；理论板数以巴洛沙星主峰计算应不低于3000。
测定准确度与精密度：精密称取巴洛沙星对照品约24mg、20mg或16mg各三份，分别置10ml量瓶中，按处方比，各加空白溶液，制备成模拟制剂。用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，各精密量取1ml，分别置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，得高、中、低不同浓度的供试液各3份；另精密称取巴洛沙星对照品约20mg，置10ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液1ml置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照液。精密量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，得高、中、低不同浓度下巴洛沙星HPLC法测定的回收率与精密度。结果见表4，表明HPLC法测定本品中巴洛沙星的准确度(回收率)和精密度(RSD)良好。
表4注射用巴洛沙星HPLC分析准确度(回收率)
  试液浓度(μg/ml)   巴洛沙星加入量(mg)   辅料溶液加入量(ml)   巴洛沙星测得量(mg)   回收率(x)％ x(RSD％)
低(160)   15.8615.9315.71   0.40.40.4   15.7915.8615.61   99.599.699.4 99.5(0.07)
中(200)   19.6119.5319.82   0.40.40.4   19.5219.4419.70   99.599.599.4
高(240)   23.4423.2823.56   0.40.40.4   23.3423.1723.45   99.699.599.6
重复性试验：取本品(030408)内容物混匀，精密称取适量(约相当于巴洛沙星20mg)五份，分别置10ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，各精密量取1ml，分别置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀作为供试液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取巴洛沙星对照品约20mg于10ml量瓶，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照液，同法测定。按外标法以峰面积计算含量。结果(表5)表明HPLC法测定的重复性良好，偏差较小(RSD％＜1.0)。
表5注射用巴洛沙星(030408)HPLC法含量测定重复性
测定序次 1 2 3 4 5 平均 RSD％
  含量(标示量％)   100.9   101.1   101.0   101.3   101.2   101.   0.14
溶液稳定性：取重复性试验中供试液一份，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，作为对照，将此供试液室温下放置约10小时后再次进行HPLC分析并与对照相比较。结果见表6，供试液在室温放置11小时后测得的结果与0时的结果比较无明显变化。表明本品含量测定供试液于室温下放置稳定。
表6供试液稳定性试验
  25℃   主峰面积   杂质峰面积
  0时   4509339   4097.2
  11小时   4507675   4055.2
HPLC测定的线性关系
取巴洛沙星对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含巴洛沙星浓度分别为：0.4，20，40，100，160，200，240和300μg/ml的供试液，精密量取各供试液20μl，定量注入高效液相色谱仪进行测定，测量巴洛沙星色谱峰面积。以巴洛沙星的峰面积(A)对巴洛沙星浓度(C，μg/ml)进行线性回归。结果(表7)表明：在0.4～300μg/ml范围内，巴洛沙星色谱峰面积与其浓度成良好线性关系。HPLC法测定巴洛沙星的检测限表明(图4)，在上述测定条件下，检测限浓度约为40ng/ml，灵敏度良好。
表7巴洛沙星HPLC分析线性关系
C(μg/ml) 0.4 20 40 100 160 200 240 300
  A   7809.0   391209.3   788266.8   1990872.2   3316996.4   4199168.5   4932157.3   6115891.6
  线性   A＝20622*C-15651，r＝0.9996
含量测定  取装量差异项下的内容物混合均匀，精密称取适量(约相当于巴洛沙星50mg)，置50ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含巴洛沙星约为200μg的溶液，作为供试液。另精密称取巴洛沙星对照品约50mg，置50ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约含巴洛沙星200μg的溶液，作为对照液。精密量取上述两溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
对3批样品测定的结果如表8所示。
表8注射用巴洛沙星HPLC分析结果
  批号   030321   030322   030323
  百分标示量   101.0   101.0   101.0

Claims (4)

1、巴罗沙星的冻干制剂，其特征在于，所述制剂所用处方为：
巴洛沙星            195g
枸椽酸              95g
或
巴洛沙星            200g
枸椽酸              98.8g
或
巴洛沙星            205g
枸椽酸              100g；
上述组分加注射用水至2500ml。
2、根据权利要求1所述的巴罗沙星的冻干制剂，其特征在于，所述制剂所用处方为：
巴洛沙星            200g
枸椽酸              98.8g
上述组分加注射用水2500ml。
3、权利要求2所述巴罗沙星冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述方法为：将枸椽酸溶于2200ml注射用水中，加入巴洛沙星，搅拌使溶，加0.1％活性炭，于60～80℃保温搅拌20分钟，乘热过滤除炭；用紫外分光光度法测定滤液含量，必要时添加注射用水至使2.5ml中主药含量为0.2g，搅匀；用0.22μm滤膜精滤，按每瓶2.5ml灌装于7ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，送入冻干箱，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使样品冻结，制晶温度达-35℃时，保持该温度2小时；开启冷凝器，冷凝器温度达-40℃时，开启真空泵，开始升温、升华、干燥；制晶温度达35℃时，保持2小时，停机，密塞，撤去真空，压盖，检查，包装。
4、权利要求1或2所述冻干制剂用于制备治疗人或动物细菌性感染的药物的用途。
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