CN1291101A - 小母猪动情期和排卵的调节 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于诱发小母猪和母猪假妊娠的控释组合物和方法。在优选实施方案中,所述制剂包括在5至30天内释放生理有效水平的17β雌二醇的聚丙交酯微球。在诱发假妊娠后,通过施用化合物例如PDF2α来终止假妊娠和诱发动情期。诱发假妊娠后诱发动情期的优点是可以控制大量小母猪和母猪的繁殖模式。
Description
发明背景
本发明涉及动物饲养业领域，特别是对小母猪动情期和排卵调节的控释制剂。
实际上，小母猪(未曾产过猪仔的雌性幼猪)一般在150至250天龄时达到青春动情期。一旦处于青春动情期，它们就具有了规则的排卵和性兴奋周期，称作“动情期”或“发情期”。小母猪多数似乎是在发情期的时候排卵和受孕。
正常情况下，小母猪和母猪不是同步发情(动情)，因此不在同一时间内全部受孕。和母猪相比，小母猪所生产的幼仔趋于较小和较轻。
市售猪用产品的主要目标是使繁殖率达到最高，尤其是在小母猪中。繁殖率的增高给生产者提供了降低生产成本和增加收益率的极大机会。人们正在试图提高可生育小母猪的早期繁殖率，使小母猪的动情期同步，用人工授精(AI)使小母猪受孕，提高幼仔大小，增加幼仔的生产和断奶期体重。
通过化学方式诱发的青春动情期可以使小母猪在较早的年龄进行繁殖。一种用化学方法诱发青春动情期的方式是通过施用PG600TM的单剂量注射剂(孕马血清促性腺激素和人绒毛促性腺激素)。小母猪通常在被处理后的第3至6天时表现出动情，而且90至95％的小母猪甚至在未表现出动情的情况下排卵。当小母猪自PG600TM给药后通过每天直接身体接触公猪的刺激可以提高动情反应率。
小母猪在其首次通过化学方式诱发动情期所生产的幼仔的大小相当于小母猪在其首次自发动情期所生产幼仔的大小。然而，需等至第2次或第3次动情期才可以得到体形较大的幼仔。与等待第2次或第3次动情期有关的主要问题是动情期不再接近同步。
迄今为止，在美国还没有获得批准的可以在小母猪一经开始动情周期时有效调节动情期的产品，因此现在还不能在高产的第2或3动情周期期间使动情同步化。动情期的调节和计划生育是利用其它管理技术来完成的，保持大量围栏的小母猪，由此使固定数量的动物处于动情期或者按其过程自然发展。然而，这些技术没有效果。
最常见的其它管理技术是通过首先使小母猪交配和随后施用前列腺素F2α(PGF2α)引起“同步流产”来使一群小母猪在交配期结束后2至3周，至多8至10周内动情期同步化。如果在交配后第1个40至50天内诱导流产，流产小母猪表现出正常的发情和正常的生育力。经历不完全妊娠的小母猪倾向于获得比首次或第二次生育小母猪的更大的幼仔。这种同步化动情期的方法如今已经应用在一些大规模的猪饲养业中，但这需要大量公猪和很多公猪畜栏。并且，流产的妊娠是不卫生的，可能导致小母猪在流产后产生子宫内膜异位。
每天对AI或繁殖期的各个动物的发情期进行监测仍然十分可靠，小母猪和母猪依然基于自发动情周期来繁殖。在猪繁殖事务中，需要投入约半数的劳动对繁殖小母猪或母猪动情进行监测。每天必须检测至少一次小母猪或母猪，目的是在正确时间生产，而如果应用AI，需要每天检测2次以获得最佳结果。必须严格监测发情期，因为难以预测出任何处于周期内的小母猪或开栏母猪的发情期日期，即使对于具有良好发情监测结果的动物来说也是如此。小母猪在被首次检测发情或恰好在与繁殖群吻合的时间检测之前常常在小母猪栏内呆3或4个周期。
用于小母猪中动情期同步化和增加断奶幼仔体重的方法将显著提高猪生产的效率。近年来的尝试集中在对动情期的诱发，这是通过首先在大量动物中诱发假妊娠，随后诱发动物动情。假妊娠是一种类似于妊娠的状态，它发生在一些哺乳动物不育交配之后。在假妊娠中，在未受孕的情况下表现出妊娠的机体症状，例如缺乏性感受性、体重增加和乳房发育。
假妊娠可用现有或新出的市售药品来诱发。通过在发情后第11天开始施用4至8天的雌激素可以在处于动情周期内的小母猪中诱发假妊娠(Geisert等人，“猪中雌激素给药的时间和持续期对假妊娠的长短和子宫蛋白释放模式的影响”，J．Reprod．Fert．79：163(1987)和Pusateri等人，“猪Ⅰ中妊娠的母体识别：诱发周期小母猪中短期或长期假妊娠的外源性17β-雌二醇的最大要求”Biol．Reprod．55：582-589(1992))。所述化合物通常以日基础量通过注射给药。
假妊娠小母猪保持其黄体(CL)60天左右，因此通过在假妊娠期间用PGF2α处理可以诱发出现“即时”发情。(Geisert等，(1987))假妊娠小母猪中的发情通常发生在PGF2α处理后3至6天。
日用注射剂或不得不取出的已注射的植入剂是不切实际的。适宜提供一种控制猪(尤其是小母猪)生殖途径的方法，该方法不涉及日用注射剂或应用需要在处理结束时取出的生物不可降解的注射植入剂。
所以，本发明的一个目的是提供一种控制猪，尤其是小母猪生殖途径的方法，该方法不涉及日用注射剂或在处理结束时不得不取出的植入剂。
本发明的另一个目的是提供用于控制猪的生殖途径的制剂，该制剂采用符合FDA要求的天然雌激素或其酯。
发明概述
本发明提供了用于调节小母猪和母猪动情期和排卵的控释组合物及其使用方法。所述方法包括给动物施用控释组合物以诱发假妊娠，随后给动物施用终止假妊娠和诱发动情期和黄体解体的组合物。人们可以通过诱发动物的假妊娠和随后的动情期来管理大量小母猪和母猪的生殖循环。
所述控释组合物优选是微粒制剂或水凝胶。所述微粒适宜含有通过水解可以降解的可生物降解、生物相容性聚合物如聚丙交酯。除了微粒体系以外，还可以应用其它适于诱发假妊娠药物给药的可注射或可植入控释制剂。在可注射或可植入控释制剂的制备中可以采用可降解赋形剂和不可降解赋形剂，但优选可降解赋形剂。
适于诱发假妊娠的化合物包括雌激素和拟雌激素物质(estrogenmimics)。适用的雌激素包括任何常规市售的那些雌激素，其中包括天然和合成雌激素。优选雌激素是17β-雌二醇，一种天然甾类化合物。在一个优选实施方案中，所述方法包括肌肉内注射单剂量控释微球注射制剂，其中含有该天然甾类化合物17β-雌二醇。
适合用来终止假妊娠和诱发动情期的化合物包括PGF2α及其市售类似物，包括地诺前列素(dinotrost tromethamine)、前列苯烯(fenprostelene)、α-prosonol、氯前列烯醇(cloprostonol)、前列氟醇钠(fluprostenol sodium)、鲁前列醇钠(luprosiol sodium)和前列他林(prostelene)。优选的化合物是PGF2α，地诺前列素或前列苯烯，它们是以单剂量注射剂给药。优选该方法涉及LutalyseTM(地诺前列素，10mg)(Pharmaeia-UpjohnTM)的给药以在假妊娠小母猪中诱发可控的动情期。
附图简述
图1是一个表示被处理小母猪中雌二醇(E2)水平(pg／ml)的曲线图。实心菱形代表载体。圆圈代表用12．5mg雌二醇处理。三角形代表用25mg雌二醇处理。方形代表用50mg雌二醇处理。X代表用100mg雌二醇处理。
图2是一个表示被处理小母猪中孕酮(P4)水平(pg／ml)的曲线图。实心菱形代表载体。圆圈代表用12．5mg雌二醇处理。三角形代表用25mg雌二醇处理。方形代表用50mg雌二醇处理。X代表用100mg雌二醇处理。
图3是一个表示用盐水(小实心圆圈)、荷载雌二醇的微球(大实心圆圈)、存在于乙酸异丁酸蔗糖酯载体中的5(重量)％雌二醇(实心三角形)或存在于乙酸异丁酸蔗糖酯载体中的10(重量)％雌二醇(实心方形)处理的阉割动物中血浆雌二醇水平(pg／ml)的曲线图。
图4是一个表示用盐水(小实心圆圈)、荷载雌二醇的微球(大实心圆圈)、存在于乙酸异丁酸蔗糖酯载体中的5(重量)％雌二醇(实心三角形)或存在于乙酸异丁酸蔗糖酯载体中的10(重量)％雌二醇(实心方形)处理的阉割动物中促黄体激素水平(pg／ml)的曲线图。
图5是一个表示用盐水(小实心圆圈)、荷载雌二醇的微球(大实心圆圈)、存在于乙酸异丁酸蔗糖酯载体中的5(重量)％雌二醇(实心三角形)或存在于乙酸异丁酸蔗糖酯载体中的10(重量)％雌二醇(实心方形)处理的阉割动物中促卵泡激素水平(pg／ml)的曲线图。
发明详述
本发明提供用于调节小母猪和母猪的动情期和排卵的组合物和方法。所述组合物和方法能够充分准确地控制小母猪的动情期和排卵，由此在商业养猪单位中可以例行采用指定的人工授精(AI)。
所述方法包括给动物施用诱发假妊娠的控释组合物，和随后给所述动物施用终止假妊娠和诱发动情期和黄体解体的组合物。所述控释组合物优选是由可生物降解聚合物形成的微粒制剂。动物和制剂A．动物
任何可生育的小母猪和母猪均可以用在此所述的组合物和方法处理。在一个优选实施方案中，处于青春前期和160至200天龄的小母猪用PG 600TM(Intervet Inc．Millsboro DE)处理以诱发青春期，并且在处理后的3至6天内对PG 600TM的处理产生响应。
优选利用上述小母猪是能够在猪饲养中产生最大的效益。所述小母猪将具有由化学方式诱发的青春期、由化学方式诱发的假妊娠、由化学方式诱发的动情期和可以人工授精。这能够最大程度地自动化和控制猪的繁殖周期。然而，除了由化学方式诱发青春期的那些以外小母猪应对这种处理产生反应。B．用于诱发假妊娠的化合物
适用于诱发假妊娠的化合物包括雌激素和拟雌激素物质。适用的化合物包括任何市售的那些，其中包括天然和合成雌激素。适用的合成雌激素包括那些在1993 Sigma化学公司目录，398-402页(该文献在此引入作为参考)中公开的那些。其实例包括17α-雌二醇；雌二醇的一酯和二酯如醋酸雌二醇-17-酯，3，17-二醋酸雌二醇酯、3-苯甲酸雌二醇酯和十一烷酸雌二醇-17-酯；雌二醇的一醚和二醚；雌二醇17位的烷基衍生物如乙炔雌二醇和3-异丙基磺酸乙炔雌二醇酯、羟甲雌二醇(methyloestradiol)、quenistrol、美雌醇，和它们的混合物。适用的天然雌激素包括结合马雌激素(congjugated equine estrogen)、17β-雌二醇、戊酸雌二醇酯、雌酮、哌嗪雌酮硫酸盐、雌三醇、琥珀酸雌三醇和聚磷酸雌醇(polyestrol phosphate)。优选该化合物是17β-雌二醇。C．控释制剂
制剂应适宜在5至30天，优选15至30天和更优选25-30天的期间内释放出生理水平的用于诱发假妊娠的化合物。(1)微粒
在此所用的术语“微粒”包括微球和微囊。为了诱发假妊娠化合物的给药，所述微粒优选优选是可生物降解和生物相容的，并且任选能够以可控速率生物降解。所述颗粒可以由多种聚合或非聚合性材料制成。(a)用于制备微粒的材料
所述微粒可以包括任何生物相容，优选可生物降解的聚合物、共聚物和混合物。适用的聚合物包括多羟基酸、聚原酸酯、聚内酯、聚碳酸酯、聚磷腈、多糖、蛋白质、聚酐、它们的共聚物和它们的混合物。适用的聚(羟基酸)包括聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)和它们的共聚物。优选的微粒包括聚(D，L-乳酸)和／或(D，L-乳酸-羟基乙酸)共聚物(“PLGA”)。优选材料是聚丙交酯。
基于多种因素如制备微粒所用的材料等，可以设计和装配出具有降解性能和释放时间在数天至数月内的颗粒。优选的释放时间是在约5至30天内。
诱发假妊娠的化合物(优选17β-雌二醇)优选在数周，更优选在25天至30天的期间内以生理水平进行释放，由此甾类化合物在4至11天的初始窗口期间存在，该窗口出现在前一动情期后的第9至20天之间，这是诱发小母猪假妊娠所需要的。(b)微粒制备的方法
微粒(包括微球和微囊)可以通过任何不破坏所用诱发假妊娠化合物的活性的方法来制备。可以应用单和双乳液溶剂蒸发法、喷雾干燥、溶剂提取、溶剂蒸发、相分离、简单和复合凝聚、界面聚合和其它为所属领域技术人员熟知的方法来制备。
文献中公开了已经开发出的给药用微球的生产方法，例如，如Doubrow，M．，Ed．，“医学和药学中的微囊和毫微囊”CRC Press．BocaRaton，1992所述。也可以参见Tice等人的美国专利号5407609，和Herbert等人的美国专利号5654008中公开的微球制备方法。(2)其它控释制剂
除了微粒体系，可以应用其它适于诱发假妊娠化合物给药的可注射或可植入控释制剂。在可注射或可植入控释制剂的制备中可以采用可降解赋形剂和非降解赋形剂，但优选可降解赋形剂。
可注射制剂的例子包括用油性和蜡状赋形剂制备的局部用延效型制剂(例如类似于DepotTM)和原位胶凝体系如用乙酸异丁酸蔗糖酯或可生物降解聚合物制备的那些。
可植入制剂的实例包括压制片剂如那些在牛中用来控释促生长素的制剂(例如SynovexTM)，和CompudoseTM(用含有雌二醇的医用硅橡胶薄层包衣的硅橡胶芯)。在一个实施方案中，可以应用可生物降解凝胶和／或植入剂。
除了可植入制剂以外，还可以应用易于插入和从动物中取出的多种制剂，例如阴道或子宫颈环、海绵(如由聚氨酯制备的海绵)和阴道内植入剂。
可以采用类似于目前用于如牛和羊的阴道内孕酮给药的CIDR(控制内部药物释放)的阴道内植入剂。另一种植入剂称作PRID(阴道内孕酮释放装置)，该植入剂包括用含有孕酮的硅橡胶涂层的不锈钢线圈，并且该制剂任选地包括含有雌二醇的明胶胶囊。
也可以应用通过将活性物质混合在聚合性赋形剂中制备的棒剂。可以采用多种方法来制备适用的棒剂，其中包括将活性化合物填充在由控速膜聚合物制成的管子中，或将活性化合物和赋形剂化合，随后通过挤出或模制来形成最终的植入剂。
利用任何上述途径和常规药物赋形剂，所属领域普通技术人员可以开发出适当的制剂。D．用于终止假妊娠和诱发动情期的化合物
适用于终止假妊娠和诱发动情期的化合物包括PGF2α、地诺前列素、前列苯烯、α-prosonol、氯前列烯醇、前列氟醇钠、鲁前列醇钠和前列他林。优选的化合物是PGF2α、地诺前列素和前列苯烯。优选所述方法包括以单剂量注射施用LutalyseTM。处理方法A．假妊娠的诱发
在猪中诱发假妊娠的时间窗口较窄。该窗口为4至11天，它发生在前一动情期后第9至20天之间。通过施用有效量的假妊娠诱发化合物，例如雌激素或拟雌激素物质的控释制剂来诱发假妊娠。所述化合物的释放优选在5至30天内，更优选在15至30天内和首选25至30天内发生。
当施用的化合物是17β-雌二醇(小母猪产生相同的雌激素)时，5至30天内的适用剂量是10至100mg／只给药动物。所属领域普通技术人员易于判断出其它化合物的适当剂量范围。
在一个优选实施方案中，缓释制剂含有天然17β-雌二醇，该天然17β-雌二醇微囊包封在聚丙交酯微球中。所述微球具有优异的生物相容性，在数周的时间内可以自然生物降解为乳酸，在上述4至11天的窗口期间释放出生理优选水平的17β-雌二醇以诱发假妊娠，和释放出有效量的化合物以诱发假妊娠。
所述组合物优选经肌肉内注射给药，优选在颈侧内给药。通过将针头定向插入颈部厚肌肉系统的肌肉部分来完成上述肌肉内注射。在注射之前，适宜将活塞轻轻回抽。如果注射器中出现血液，这表示针头进入了血管。应抽出针头并且选择另外的位点。注射位点应用适当的消毒剂如Betadine_清洁。B．假妊娠的判定
由中间动情时间间隔(IEI)明显(P＜0．05)延长的出现和黄体作用下的孕酮持续分泌可以测定出假妊娠，黄体可以阻断正常恢复至动情期，如在正常妊娠中出现的那样。孕酮浓度高于1ng／ml表示黄体的存在。C．孕酮和雌二醇浓度的测定
可以通过将动物取血且利用标准检测方法如HPLC或免疫测定法分析血样来测定孕酮和雌二醇的浓度。可以分别按照上述Stevenson等人Biol．Reprod．24：341(1981)和Howard ＆ Britt，J．Reprod．Fert．90：245(1990)所述的利用有效放射免疫分析(RIA)对猪的样本进行血清孕酮和雌二醇浓度的测定。D．假妊娠的终止和动情期的诱发
假妊娠的终止和动情期的诱发可以通过给假妊娠小母猪施用有效量的PGF2α或其市售类似物来达到。所属领域普通技术人员易于确定用于终止假妊娠和诱发动情期的PGF2α的有效量。一种可用于终止假妊娠和诱发动情期的含有PGF2α的市售制剂称作LutalyseTM。LutalyseTM的临床有效剂量约是10mg地诺前列素／头动物。伴有排卵的正常动情期通常出现在注射后3至6天内。大量猪，优选假妊娠小母猪，优选被同时处理以使猪全部恢复至动情期并且能够同时受孕。一旦在猪中已经同时获得动情期时，可以将它们同时人工授精。可以利用已知方法检测猪的妊娠，例如按照上述假妊娠测定中所述方法测定孕酮和雌二醇的血清浓度。除了小母猪以外，还可以处理母猪，但也可以利用断奶程序控制它们。E．动情行为的测定
通过目测检查来核查小母猪的动情。基于观察到的体征，将小母猪分为动情或未动情。所属领域普通技术人员熟知小母猪的优势阳性动情行为体征，这些体征是动情行为的特征。所属领域技术人员也熟知一般情况下小母猪优势阴性或非动情行为体征，这些体征是非动情行为的特征。
本发明将通过参见下列非限定实施例得到进一步理解。实施例1：用雌二醇微球调节小母猪的动情期和排卵实验设计
在180天龄的小母猪中进行控制研究是为了证实单剂量注射控释微球制剂一定能够诱发假妊娠，随后PG 600TM诱发青春动情排卵。在这个研究中对4个剂量的雌二醇微球作出评估。研究还证明了LutalyseTM(PGF2α，10mg)可以在以控制方式处理诱发黄体解体和动情期之后的第59天时在假妊娠小母猪中诱发可控动情期。
该研究被设计为平行组方案。将相同数量的小母猪随机分为下列处理组：安慰剂组；含有12．5mg17β-雌二醇的聚丙交酯微球组；25mg17β-雌二醇组；50mg17β-雌二醇组；100mg17β-雌二醇组。
为了避免解释性偏见，只有未参与实验准备和注射给药的研究人员才能作为各处理组的适当研究人员。材料实验动物
所有小母猪在实验之前满足下列标准：
1．它们在用PG 600TM(Intervet Inc．Millsboro DE)处理之前是处于青春前期和在160和200天龄之间；和
2．它们在处理后3至6天对PG 600TM的处理产生响应，出现正常动情期。
表现出临床生殖反常的小母猪、患有感染症状的小母猪和接受并行疗法的小母猪均被排除在外。在猪饲养工业普遍采用的常规条件下管理小母猪，给动物喂食1．8-2．7kg-1的14％粗蛋白玉米／大豆饲料，该饲料中强化有维生素类物质和矿物质以符合国家研究委员会的推荐(NRC，1988)。微粒制剂
利用溶剂提取法制备含有17-β雌二醇(E2)的聚(DL-丙交酯)微球，其中将聚(DL-丙交酯)(Birmingham Polymers，Inc．，Birmingham，AL)、E2和溶剂分散在水中，随后除去溶剂，得到所需微球。此后通过过滤收集微球。用纯水充分洗涤且真空干燥。在暴露于γ射线下灭菌后的微球通过球芯荷载、SEM表面形态学和粒度分析得到鉴定。
采用含有这些微球的单剂量注射控释制剂。以四个不同剂量的17β-雌二醇给药：12．5mg，25mg，50mg，和100mg。注射载体(0mg 17β-雌二醇)用作安慰剂(0mg组)。方法药物的包装和储藏
药物是以无菌瓶提供，该瓶按照FDA规定标签，保藏在冷冻(2-8℃)下直至使用。剂量的制备
在使用之前加热(不超过25℃)无菌注射载体。将灭菌的16或18规格的针头插入灭菌注射载体的瓶中以释放真空。将空的注射器和针头相接。将装有载体的瓶子倒置，从多剂量瓶中抽出适当体积的载体。将载体注射到含有微球的瓶子中标签抽出针头。剧烈振摇该瓶子至少1分钟以使微球悬浮在载体中。当微球被很好地分散后，将它们抽吸到注射器(对于接受25、50或100mg剂量雌二醇的小母猪是约1ml，和对于接受12．5mg剂量的小母猪约是0．5ml)中。重要的是在2分钟内将微球的悬浮液注射完毕以防止微球沉淀。肌肉内注射
给药途径是通过在颈侧中肌肉内注射给药。通过将针头定向插入颈部厚肌肉系统的肌肉部分来完成上述肌肉内注射，避开血管和主神经。在悬浮液注射之前，将活塞轻轻回抽以判断是否插入了血管。在插入血管的那些情况中，应抽出针头并且选择另外的位点。对处理反应的评估Ⅰ．动情行为的判定
从首次发情后第18天开始至第22天，每天检查1次或2次小母猪。基于观察的体征将小母猪分为动情(符号E表示动情)，如果它们表现出优势阳性动情行为体征，这些体征是小母猪动情行为的特征。表现为优势阴性或非动情行为体征的小母猪分为(符号D表示未动情)未动情，这些体征是小母猪非动情行为的特征。PGF2α处理后按照上述方法检查小母猪的动情期。ⅱ．假妊娠的测定
根据小母猪经历的显著(P＜0．05)中间动情时间间隔(IEI)和黄体作用下的孕酮持续分泌可以判定出假妊娠。孕酮浓度高于1ng／ml被认为是黄体存在的指征。仅仅是出于本实施例的目的，将最大假妊娠反应定义为小母猪保持假妊娠直至第59天，在这天施用了LutalyseTM(即IEI大于或等于59天)。ⅲ．孕酮和雌二醇浓度的测定
样本收集的时间：在雌二醇处理之前(第14天)和此后每周从所有动物抽取两次血液直至研究的第73天。ⅳ．样本处理
用灭菌真空管(Becton-Dickinson)通过颈静脉穿刺术收集血清样本。将管贴上标签，写明动物、日期和血样。令血样在4℃下凝结过夜且通过在离心后倾析上清液来收集血清。将血清保藏在-20℃下直至进行孕酮和雌二醇分析。ⅴ．激素分析
分别按照上述Stevenson等人Biol．Reprod．24：341(1981)和Howard＆ Britt，J．Reprod．Fert．90：245(1990)所述的，利用有效放射免疫分析(RIA)对猪的样本进行血清孕酮和雌二醇浓度的测定。对处理反应的分析
评估下列标准以分析小母猪对上述处理的反应：
a)黄体寿命(通过监测孕酮浓度来测定)；
b)乳房评分；
c)小母猪在第59天假妊娠的百分率；和
d)假妊娠小母猪对第59天PGF2α处理反应的百分率。实验方法
(在第0天时)用PG600TM(Intervet Inc．，millsboro DE)诱发40头180天龄小母猪排卵。14天后，将小母猪随机接受五种盲处理(n=8／组)中的一种处理。处理采用存在于聚(DL-丙交酯)微球中的0mg雌二醇(E2)(载体)或12．5，25，50或100mg E2。样本的收集是在雌二醇处理之前和此后每周从所有动物抽取两次血液直至研究的第73天，以监测孕酮(P4)和E2的浓度。
在18至26天，用无伤公猪测定是否恢复至动情期。在第59天，给小母猪注射10mg PGF2α并且在7天内用无伤公猪检查动情期。在第62天，对乳房发育进行评分(0=未发育；1=有一些发育；2=乳头和乳腺发育)。用最小平方ANOVA来分析乳房评分、E2峰浓度和黄体(CL)寿命(P4＞1ng／ml)。用卡方分析法来分析在第59天具有机能性CL的小母猪的百分率和对PGF2α处理产生反应的百分率。结果和讨论
表1中所列的数据的统计学检验强有力地提示了，基于持续的CLP4分泌大于1ng／ml，雌二醇微球可以促进假妊娠。E2在大于25mg的剂量下处理也可以显著促进被处理小母猪的乳房发育。
| 表1:E2微球功效的数据 | ||||
| E2剂量(mg) | CL寿命天数(SEM=4) | 乳房评分(0至2)(SEM=0.4) | 第59天的假妊娠％ | 对PCF的假妊娠反应％ |
| 0 | 25a | 0a | 0％a | - |
| 12.5 | 46b | 0.6a,b | 50％b | 50％ |
| 25 | 55b | 1.1b | 88％b | 71％ |
| 50 | 51b | 1.4b | 86％b | 83％ |
| 100 | 55b | 1.4b | 86％b | 100％ |
不包括3头对PG 600TM无反应的小母猪；a，b(P＜0．05)
E2的血清浓度是在处理后10至30天进行评估(p＜0．05)，它依赖于剂量，对于0、12．5、25、50和100mg组来说分别在59、1649、3700、4579和6635pg／ml出现峰值。平均血清E2水平如图1所示。
如图2所示，E2处理后的平均血清P4水平在所有雌二醇处理组中保持在增高的黄体或假妊娠水平50天以上(P4大于1ng／ml)。该数据具有显著性差异(p＜0．05)。这个数值证实了雌二醇诱发假妊娠的有效性。结论
为在16至26天期间释放生理有效水平的17β-雌二醇所设计的控释聚丙交酯微球能够成功地诱发小母猪假妊娠长达50天以上。在诱发假妊娠后，通过施用PGF2α的市售类似物可以终止假妊娠和诱发动情期。诱发假妊娠随后诱发动情期的优点在于可以控制大量小母猪的繁殖模式。实施例2：乙酸异丁酸蔗糖酯制剂中的雌二醇的可生物降解给药体系概述
本研究的目的是制备以乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)为基质的雌二醇制剂，该制剂具有类似于应用可生物降解微球制剂所获得的那些体内药代动力学释放特征。所述给药体系采用SAIB作为高粘度基质化合物以在特定时间内为活性物质提供控释。在加入少量溶剂的情况下，高粘度组分SAIB转化为易于注射的液体。一旦进入机体，溶剂消散，生产半固体、可生物降解的植入剂。应用不同的溶剂和调节剂可以使释放时间由数小时变化为数月。除了雌二醇在血液中的浓度以外，还需对基于两种促性腺激素浓缩物处理的生物反应、促黄体激素(LH)和促滤泡激素(FSH)进行评估。实验方法制剂
制备11种含有不同含量溶剂或添加剂[例如Burns等人，Proc．CRSConference：控释给药的进展(Baltimore，MD，Abstract No．639(1996))所述的体外实验用可生物降解聚合物]的SAIB基质型制剂。基于这些制剂的体外评估，选出两种进行体内实验。制剂1含有SAIB∶乙醇的比例是85∶15和5(重量)％雌二醇，剂量为2ml。制剂2含有SAIB∶乙醇的比例是85∶15和10(重量)％雌二醇，剂量为1ml。所述可生物降解雌二醇微球制剂是采用溶剂提取方法来制备，其中将聚(DL-丙交酯)(Birmingham Polymers，Inc．，Birminghamm AL)、雌二醇和溶剂的混合物在水中乳化，随后除去溶剂，生产离散微球。此后通过过滤收集微球，用大量纯水洗涤，真空干燥。在暴露于γ射线下灭菌后，本研究所用的微球的特征通过核芯荷载，分析SEM表面形态学和粒度得以鉴定。体内评估
采用12匹活跃的6至12岁的阉割马，它们体重为490至560kg并且身体状况、性情和健康良好。选3匹阉割马接受2ml生理盐水的肌肉内注射(i．m．)作为阴性对照。在处理组中，3匹阉割马接受在2ml注射载体中含有100mg 17β-雌二醇的微球悬浮液的肌肉内注射，作为阳性对照；3只阉割马匹接受SAIB制剂，该制剂为5％溶液(肌肉内注射2ml)或10％溶液(注射1ml)。在处理注射前24小时和注射之前即时由所有阉割马匹取颈静脉血液样本，随后在注射后第1、3、6和24小时以及第2、5、8、11、14、17、20、23、26和29天取所有阉割马匹的颈静脉血液样本。收获全部样本的肝素化血浆，利用放射免疫测定血浆中雌二醇、LH和FSH的浓度。应用SAS的GLM程序通过方差split-plot分析法来分析数据。结果
盐水处理对照阉割马匹中的雌二醇浓度始终很低且在试验期间没有变化(p＞0．1)，如图3所示。注射存在于微球内的100mg雌二醇导致雌二醇浓度在24小时内开始升高至30pg／ml，并且在注射后第8天达到浓度峰值40pg／ml并且在17天内保持高水平(p＜0．01)，如图3所示。
注射100mg存在于SAIB制剂1中的雌二醇的5％溶液可以导致雌二醇浓度在注射后的第1个小时内开始升高直至112pg／ml(p＜0．01)，该浓度在24-48小时内衰减至45pg／ml。随后雌二醇浓度在此后18天期间逐渐衰减，但仍然在注射后第20天保持在升高的11pg／ml。注射100mg存在于SAIB制剂2中的雌二醇的10％溶液可以导致雌二醇浓度在注射后的第1个小时内开始升高直至30pg／ml(p＜0．01)，该浓度在24-48小时内衰减至15-19pg／ml。随后雌二醇浓度逐渐升高，在第8天达到峰值57pg／ml，此后逐渐衰减，在注射后第20天达到13pg／ml。图3表述SAIB制剂的雌二醇水平。
在对雌二醇注射的反应中，在8-12天期间，血浆LH浓度在全部三组中升高(P＜0．01)。LH浓度在阉割马匹接受雌二醇微球17天后逐渐降低，但接受两种SAIB制剂的阉割马匹在29天期间LH浓度较高(P＜0．05)。血浆LH水平如图4所示。
如图5所示，血浆FSH浓度在所有三组接受雌二醇的阉割马匹中均降低(P＜0．01)。SAIB的10％制剂引起的降低最大。结论
适宜用SAIB给药体系来配制控释雌二醇制剂，该制剂可以在16至20天的期间内释放出类似于应用微球制剂所获得的生理有效水平的雌二醇。
Claims (25)
1．一种用于在可繁殖雌猪中诱发假妊娠的方法，该方法包括给所述猪施用有效量的诱发假妊娠的化合物，该化合物存在于控释制剂内。
2．权利要求1所述的方法，该方法进一步包括在诱发假妊娠之前通过化学方式在小母猪中诱发青春动情期。
3．权利要求2所述的方法，其中所述青春动情期是通过施用孕马血清促性腺激素和人绒毛促性腺激素的混合物来诱发。
4．权利要求1所述的方法，其中所述制剂含有微粒，所述微粒可以以控制方式在5至30天的时间内释放出生理有效水平的所述化合物。
5．权利要求4所述的方法，其中所述微粒包括可生物降解的聚合物。
6．权利要求5所述的方法，其中所述聚合物选自：聚羟基酸、聚原酸酯、聚内酯、聚碳酸酯、聚磷腈、多糖、蛋白质、聚酐，它们的共聚物和它们的混合物。
7．权利要求6所述的方法，其中所述聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸和乳酸-羟基乙酸共聚物。
8．权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自17β-雌二醇、雌二醇一酯、雌二醇二酯、雌二醇一醚、雌二醇二醚、雌二醇17位的烷基衍生物、结合马雌激素、雌酮、哌嗪雌酮硫酸盐、雌三醇、琥珀酸雌三醇、聚磷酸雌醇、17α-雌二醇，和它们的混合物。
9．权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自雌二醇、雌酮、雌三醇，它们的酯和它们的混合物。
10．权利要求1所述的方法，该方法进一步包括施用在小母猪或母猪假妊娠时诱发动情期的组合物。
11．权利要求10所述的方法，该方法进一步包括对小母猪和母猪进行人工授精。
12．权利要求1所述的方法，其中所述制剂包括原位胶凝体系。
13．权利要求12所述的方法，其中所述制剂含有乙酸异丁酸蔗糖酯。
14．权利要求1所述的方法，其中所述制剂是可植入的和可以在化合物释放以后从猪中取出的。
15．一种用于在小母猪或母猪中诱发假妊娠的组合物，该组合物包含在小母猪或母猪中诱发假妊娠的化合物的控释制剂。
16．权利要求15所述的组合物，其中所述制剂含有微粒。
17．权利要求15所述的组合物，其中所述化合物选自17β-雌二醇、雌二醇一酯、雌二醇二酯、雌二醇一醚、雌二醇二醚、雌二醇17位的烷基衍生物、结合马雌激素、雌酮、哌嗪雌酮硫酸盐、雌三醇、琥珀酸雌三醇、聚磷酸雌醇、17α-雌二醇，和它们的混合物
18．权利要求17所述的组合物，其中所述化合物选自17β-雌二醇、雌酮、雌三醇，它们的酯和它们的混合物。
19．权利要求16所述的组合物，其中所述微粒含有选自聚羟基酸、聚原酸酯、聚内酯、聚碳酸酯、聚磷腈、多糖、蛋白质、聚酐，它们的共聚物和它们的混合物。
20．权利要求19所述的组合物，其中所述聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸和乳酸-羟基乙酸共聚物。
21．权利要求16所述的组合物，其中所述化合物是17β-雌二醇，所述聚合物是聚丙交酯。
22．权利要求15所述的组合物，其中所述制剂包括原位胶凝体系。
23．权利要求22所述的组合物，其中所述制剂含有乙酸异丁酸蔗糖酯。
24．一种在可繁殖雌猪中诱发假妊娠的可植入装置，该装置包括诱发假妊娠的化合物的控释制剂，其中所述装置可以在化合物释放后从猪中取出。
25．权利要求24所述的装置选自子宫颈环、阴道环、海绵和其它阴道内植入剂。
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