CN108403667A - 一种烯丙孕素缓释微球及其制备方法 - Google Patents

一种烯丙孕素缓释微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种烯丙孕素缓释微球及其制备方法，包括以下步骤:将烯丙孕素与高分子材料按溶解于有机溶剂中形成油相；将释放调节剂、掩味剂溶解于表面活性剂溶液中形成水相，将油相缓慢的加入一定比例水相，形成O/W型乳剂；将形成的O/W型乳剂加入剩余水相中，使有机溶剂完全挥发；离心，洗涤，干燥即得药物微球。本发明的烯丙孕素微球具有缓释效果，一次给药后，烯丙孕素可以连续6天平稳的释放，起到了很好的缓释效果，减少了临床用药的给药次数；减少了毒副作用和不良反应的发生，同时改善了药物的适口性，包封率高，包封率在75％以上，外观圆整，粒度大，分散好。

Description

一种烯丙孕素缓释微球及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种烯丙孕素缓释微球及其制备方法，属于兽用药物技术领域。
背景技术
我国是全球最大的猪肉生产国和消费国，近年来稳居世界第一。养猪是我国的传统产业，日前，我国养猪正面临着结构调整的时代，即由过去的散养逐步向现代集约化养殖转变。现代集约化养猪生产要求猪的繁殖过程能更多地受到人为的控制，以便实现整批管理，使整批母猪同期发情排卵、同期配种、同期产仔。
母猪同期发情是近些年来发展起来的一项较新的繁殖技术，也就是利用激素或其它物质人为地控制井调整一群母猪的发情周期，使它们在特定的时间内集中表现发情，以达到合理组织大型猪场的配种和提高母猪的繁殖率的目的。
烯丙孕素是一种人工合成的孕激素，能够抑制卵泡的生长和成熟，形成人为黄体期。停药后，所有母猪同期排卵与发情，同期性非常集中，受胎率正常，有利于人工受精技术的推广，快速实现规模化养猪业要求的“全进全出”的管理模式。
目前烯丙孕素在市场上的的剂型为内服溶液，因为药效时间短经口服给药后容易产生首过效应，需要频繁给药来维持有效浓度，用法用量为每天给药1次，连用18天，导致给药周期长、使用次数多，使用极为不方便，并且内服溶液口感及味道适口性差，口服给药动物不容易接受。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种烯丙孕素缓释微球及其制备方法，提高用药的便利性，减少用药次数，并且能够降低降低毒副作用和不良反应，具有良好的适口性。
一种烯丙孕素缓释微球，包含烯丙孕素、高分子材料、表面活性剂和掩味剂，烯丙孕素与高分子材料的质量比为1:1～1:10，以烯丙孕素和高分子材料的有机溶剂为油相，以表面活性剂和掩味剂的水溶液为水相，通过O/W型乳剂挥发法制备获得。
根据本发明优选的，所述的高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)中的一种或两种以上混合。
进一步优选的，聚碳酯的重均分子量为5000～30000，聚氨基酸的重均分子量为3000～20000，聚乳酸的重均分子量为20000～50000，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的乳酸(LA)与羟基乙酸单体组成比例为3:1～1:1,重均分子量为20000～80000，聚乳酸-聚乙二醇共聚物中的聚乳酸与聚乙二醇的相对比例为1:1～1:5,重均分子量为10000～50000。
根据本发明优选的，所述的高分子材料为聚碳酯或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)。
根据本发明优选的，所述的表面活性剂选自吐温20、吐温80、卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上混合。
根据本发明优选的，所述的表面活性剂为吐温20或吐温80。
根据本发明优选的，所述的掩味剂选自甜菊糖、甘草素、甘草酸二钠、糖精钠、安赛蜜、蔗糖或阿斯巴甜中的一种或两种以上混合。
根据本发明优选的，表面活性剂占缓释微球组分总重量的0.1％～0.5％，掩味剂占缓释微球组分总重量的0.1％～1.0％。
根据本发明优选的，水相还包括释放调节剂，释放调节剂选自明胶、阿拉伯胶或海藻酸钠中的一种或两种以上混合。
根据本发明优选的，释放调节剂占缓释微球组分总重的20％～50％。
根据本发明，一种烯丙孕素缓释微球的制备方法，包括：
(1)将烯丙孕素与高分子材料溶解于有机溶剂中得到油相；
(2)将释放调节剂、掩味剂溶解于含一定比例的表面活性剂水溶液中得到水相；
(3)在搅拌条件下将油相加入到一定比例的水相中，形成O/W型乳剂；
(4)在搅拌下然后将O/W型乳剂在搅拌下加入剩余水相中混合均匀，挥发有机溶剂；离最后分离、洗涤、干燥硬化即得烯丙孕素缓释微球。
根据本发明优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷、正庚烷、正己烷、石油醚、丙酮或乙酸乙酯的一种或两种以上混合。
根据本发明优选的，步骤(1)，烯丙孕素与有机溶剂的质量体积比为：(0.1-0.5):(6-10)，单位：g/mL，高分子材料与有机溶剂的质量体积比为：(0.6-1.2):(6-10)，单位：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(2)，表面活性剂水溶液的浓度为0.1-0.3wt％，掩味剂与表面活性剂水溶液的质量体积比为：(0.1-0.4)：(40-60)，单位：g/mL，释放调节剂与表面活性剂水溶液的质量体积比为：(1-3)：(40-60)，单位：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(3)中油相与一部分水相的比例为1:4～1:10，一部分水相占总水相的比例为1:1～1:5。
根据本发明优选的，步骤(3)、步骤(4)的搅拌转速为500～2000rpm。
本发明所述的制备方法的优势在于：
1、和现有技术相比，烯丙孕素微球具有缓释效果，减少了临床用药的给药次数；减少了毒副作用和不良反应的发生，同时改善了药物的适口性。
2、本发明烯丙孕素微球的高分子材料包封率高，包封率在75％以上，外观圆整，粒度大，分散好。
3、本发明的烯丙孕素微球，一次给药后，烯丙孕素可以连续6天平稳的释放，起到了很好的缓释效果，而对照组普通剂型一次给药后，血药浓度达到峰值后，迅速降至最低，需要每天给药来维持血药浓度。
附图说明
图1为试验组与对照组连续6天的评价血药浓度变化曲线图。
具体实施例
以下通过实施例对本发明进行进一步说明，但本发明不仅限于以下实施例。
实施例1
一种烯丙孕素缓释微球的制备方法，步骤如下：
称取烯丙孕素0.12g，高分子材料0.96g，加入二氯甲烷8ml，超声溶解，作为油相；取甜菊糖0.25g，明胶1.0g，加入0.2％吐温80溶液50ml，超声溶解，作为水相；将油相在搅拌的条件下缓慢加入一定比例的水相中，形成O/W型乳剂；将O/W型乳剂在搅拌的条件下加入剩余水相中，室温下搅拌至有机溶剂挥发完全，萃取过滤，用纯化水洗涤3次，冷冻干燥，制得烯丙孕素微球。
实验例1：
变换不同的高分子材料，将不同的高分子材料制备的烯丙孕素微球进行质量研究评价
表1不同高分子材料对于烯丙孕素微球的影响
通过上表1数据可以看出，聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)为高分子材料，得到的烯丙孕素微球包封率在75％以上，外观圆整，粒度大，分散好；而其他材料：聚丙烯酸脂、聚酸酐、聚羟基丁酸酯包封率远远小于本发明的，颗粒破碎，粒度不均一，分散性差。
实施例2
按照表2处方将烯丙孕素、PLA-PEG溶于二氯甲烷8ml，作为油相；取甜菊糖0.25g，明胶1.0g，加入0.2％不同的表面活性剂溶液50ml，超声溶解，作为水相；将油相在搅拌的条件下缓慢加入一定比例的水相中，形成O/W型乳剂；将O/W型乳剂在搅拌的条件下加入剩余水相中，室温下搅拌至有机溶剂挥发完全，萃取过滤，用纯化水洗涤3次，冷冻干燥，制得烯丙孕素微球。
表2烯丙孕素微囊不同表面活性剂处方组成
将实施例2制备的烯丙孕素微球进行质量研究评价
表3不同表面活性剂对于烯丙孕素微球的影响
表面活性剂 包封率(％) 外观
吐温20 86.7 外观圆整，粒度小，分散好
吐温80 85.3 外观圆整，粒度小，分散好
卵磷脂 78.3 外观圆整，粒度小，分散好
大豆磷脂 80.2 外观圆整，粒度小，分散好
泊洛沙姆 83.4 外观圆整，粒度大，分散好
聚乙烯吡咯烷酮 82.9 外观圆整，粒度小，分散好
实施例3
按照表4处方将烯丙孕素、PLA-PEG溶于二氯甲烷8ml，作为油相；取甜菊糖0.25g，释放调节剂1.0g，加入0.2％吐温80溶液50ml，超声溶解，作为水相；将油相在搅拌的条件下缓慢加入一定比例的水相中，形成O/W型乳剂；将O/W型乳剂在搅拌的条件下加入剩余水相中，室温下搅拌至有机溶剂挥发完全，萃取过滤，用纯化水洗涤3次，冷冻干燥，制得烯丙孕素微球。
表4烯丙孕素微囊不同表面活性剂处方组成
将实施例3制备的烯丙孕素微球进行质量研究评价
表5不同释放调节剂对于烯丙孕素微球的影响
释放调节剂 包封率(％) 外观
明胶 88.7 外观圆整，粒度小，分散好
阿拉伯胶 83.1 外观圆整，粒度大，分散好
海藻酸钠 80.4 外观圆整，粒度大，分散好
实施例4
按照表6处方将烯丙孕素、PLA-PEG溶于二氯甲烷8ml，作为油相；取掩味剂0.25g，明胶1.0g，加入0.2％吐温80溶液50ml，超声溶解，作为水相；将油相在搅拌的条件下缓慢加入一定比例的水相中，形成O/W型乳剂；将O/W型乳剂在搅拌的条件下加入剩余水相中，室温下搅拌至有机溶剂挥发完全，萃取过滤，用纯化水洗涤3次，冷冻干燥，制得烯丙孕素微球。
表6烯丙孕素微球不同掩味剂处方组成
将实施例4制备的烯丙孕素微球进行质量研究评价
表7不同掩味剂对于烯丙孕素微球口感的影响
掩味剂 口感
甜菊糖 甜度适中，无刺激性，持续时间长
甘草素 甜度略弱，无刺激性，持续时间长
糖精钠 甜度较强，无刺激性，持续时间较短
安赛蜜 甜度适中，无刺激性，持续时间长
蔗糖 甜度略弱，无刺激性，持续时间较短
阿斯巴甜 甜度略弱，无刺激性，持续时间长
生物等效实验
1.试验药物
试验组：按照实施例2中配方2配制而成。
对照组(普通剂型)：烯丙孕素溶液：取烯丙孕素0.4g，加至大豆油100ml，加热搅拌至完全溶解。
2.试验动物
选取某养殖场后备母猪10头，试验组和对照组各10头。
3.试验方法
3.1给药方案
试验组：取烯丙孕素微球(约相当于烯丙孕素0.12g)，每头后备母猪拌料给药1次。
对照组：取烯丙孕素溶液5ml(约相当于烯丙孕素20mg)，头后备母猪拌料给药1次/天，连用6天。
3.2评价指标
每头后背母猪给药后，每间隔12小时采血1次，对比试验组和对照组血药浓度变化。
4.血药浓度对比结果
表8：试验组与对照组连续6天的血药浓度对比
5.试验结论
通过表8可以看出，本发明的烯丙孕素微球具有缓释效果，血药浓度可持续6天以上，而对照组普通剂型需要每天给药，与对照组普通剂型相比，临床使用减少了给药次数，节省人力物力，更有利于规模化养殖的日常管理。试验组与对照组连续6天的评价血药浓度曲线见图1所示，通过图1的变化曲线可以明显看出，本发明的烯丙孕素微球，一次给药后，烯丙孕素可以连续6天平稳的释放，起到了很好的缓释效果，而对照组普通剂型一次给药后，血药浓度达到峰值后，迅速降至最低，需要每天给药来维持血药浓度。

Claims (10)

1.一种烯丙孕素缓释微球，包含烯丙孕素、高分子材料、表面活性剂和掩味剂，烯丙孕素与高分子材料的质量比为1:1～1:10，以烯丙孕素和高分子材料的有机溶剂为油相，以表面活性剂和掩味剂的水溶液为水相，通过O/W型乳剂挥发法制备获得。
2.根据权利要求1所述的烯丙孕素缓释微球，其特征在于，所述的高分子材料选自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)中的一种或两种以上混合。
3.根据权利要求2所述的烯丙孕素缓释微球，其特征在于，聚碳酯的重均分子量为5000～30000，聚氨基酸的重均分子量为3000～20000，聚乳酸的重均分子量为20000～50000，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的乳酸(LA)与羟基乙酸单体组成比例为3:1～1:1,重均分子量为20000～80000，聚乳酸-聚乙二醇共聚物中的聚乳酸与聚乙二醇的相对比例为1:1～1:5,重均分子量为10000～50000；优选的，所述的高分子材料为聚碳酯或聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)。
4.根据权利要求1所述的烯丙孕素缓释微球，其特征在于，所述的表面活性剂选自吐温20、吐温80、卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上混合；优选的，所述的表面活性剂为吐温20或吐温80。
5.根据权利要求1所述的烯丙孕素缓释微球，其特征在于，所述的掩味剂选自甜菊糖、甘草素、甘草酸二钠、糖精钠、安赛蜜、蔗糖或阿斯巴甜中的一种或两种以上混合。
6.根据权利要求1所述的烯丙孕素缓释微球，其特征在于，表面活性剂占缓释微球组分总重量的0.1％～0.5％，掩味剂占缓释微球组分总重量的0.1％～1.0％；水相还包括释放调节剂，释放调节剂选自明胶、阿拉伯胶或海藻酸钠中的一种或两种以上混合；释放调节剂占缓释微球组分总重的20％～50％。
7.一种烯丙孕素缓释微球的制备方法，包括：
(1)将烯丙孕素与高分子材料溶解于有机溶剂中得到油相；
(2)将释放调节剂、掩味剂溶解于含一定比例的表面活性剂水溶液中得到水相；
(3)在搅拌条件下将油相加入到一定比例的水相中，形成O/W型乳剂；
(4)在搅拌下然后将O/W型乳剂在搅拌下加入剩余水相中混合均匀，挥发有机溶剂；离最后分离、洗涤、干燥硬化即得烯丙孕素缓释微球。
8.根据权利要求7所述的烯丙孕素缓释微球的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、正庚烷、正己烷、石油醚、丙酮或乙酸乙酯的一种或两种以上混合。
9.根据权利要求7所述的烯丙孕素缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)，烯丙孕素与有机溶剂的质量体积比为：(0.1-0.5):(6-10)，单位：g/mL，高分子材料与有机溶剂的质量体积比为：(0.6-1.2):(6-10)，单位：g/mL；步骤(2)，表面活性剂水溶液的浓度为0.1-0.3wt％，掩味剂与表面活性剂水溶液的质量体积比为：(0.1-0.4)：(40-60)，单位：g/mL，释放调节剂与表面活性剂水溶液的质量体积比为：(1-3)：(40-60)，单位：g/mL。
10.根据权利要求7所述的烯丙孕素缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中油相与一部分水相的比例为1:4～1:10，一部分水相占总水相的比例为1:1～1:5；步骤(3)、步骤(4)的搅拌转速为500～2000rpm。
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