CN1275983C - 低聚乳酸基环糊精衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的低聚乳酸基糊精衍生物；其中R1，R2，R3，R4，R5，R6是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基(L-PLA-)；且R1，R2，R3中至少一项是低聚乳酸基(L-PLA-)，n是6，7，或8。本发明还涉及该化合物的制备方法，即在N2保护下，将α，β或γ-环糊精或环糊精衍生物溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热溶解，然后降温；再加入丙交酯、乳酸钠溶液，升温，反应；浓缩；再依次用无水乙醚、丙酮纯化，经分子膜滤精制；干燥；得低聚乳酸基糊精衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种环糊精衍生物及其制备方法，尤其涉及一种含低聚乳酸基环糊精衍生物及其制备方法，属有机功能材料领域。
背景技术
环糊精(cyclodextrin，CD)是由6、7、8或更多D-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键键连而成的(依次称为α，β，γ-CD等)，其结构颇似锥形圆筒，拥有“锥筒状空腔”。环糊精的外侧因存在众多的羟基而有一定的水溶性、内侧则有一定的脂溶性。
环糊精的结构特点使其在以下几个方面显示了重要的作用[童林荟，《环糊精化学》，中国科技出版社，2002年]：
1)使挥发性物质长期保持稳定——降低挥发性物质的挥发性，并保持其气味、风味；将有毒液态物质制成固体，容易保存，减少毒害；除去发臭物质的臭气，并改善加工和使用条件；调节芳香物质和其他挥发性物质的释放。
2)使受热、光、氧不稳定的物质稳定化——使不耐热物质在高温中保持稳定；使紫外线和可见光下不稳定性物质保持稳定；使易被氧化和分解的物质稳定。
3)改变物质的物理、化学性质——增大难溶或不溶于水的物质的溶解度；防止色素、荧光变化；掩盖怪味、苦味，增加物质的使用价值；易自行分解、潮解、粘性物质稳定性的改善。
4)水不溶物的乳化、液化，如油、脂肪、脂肪酸等的乳化。
5)液体变固体，如烃、醇、酯、油、脂肪等。
6)用做有机化学的催化剂，选择合成反应试剂，物质的分离、分析、医疗化验等。
7)如果毒理等方面允许，环糊精可广泛应用于生命学、药学、材料学等现代科学关键领域，如增加药物等功能分子的溶解度、调整或控制药物等功能分子的释放、提高药物等功能分子的稳定性、提高药物等功能分子的生物利用度、降低药物等功能分子的刺激性、降低药物等功能分子的毒副作用等。
不过，环糊精、尤其是空腔适中、刚性好、价格便宜的β-环糊精，存在复合药物等客体分子后，水溶性变小等诸多不足之处，使其应用有一定的局限性，因此，改性环糊精日益受到重视。
目前羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)及甲基-β-环糊精(Me-β-CD)等改性环糊精已在药品、食品、化妆品、日用品等领域得到了广泛的应用。但是，上述β-环糊精仍存在对药物分子包合效率低、易有溶血性等不足。
由于低聚乳酸组分(L-PLA)在人体内能降解，若利用酯基键将L-PLA键连到环糊精上，则可得到应用性能更加优良的低聚乳酸基环糊精衍生物(L-PLA-CD)。然而，目前有关含低聚乳酸组分的环糊精衍生物及其制备方法研究及应用还未见公开报道。
发明内容
针对现有环糊精衍生物功能品种方面的不足，本发明提供了一种低聚乳酸基(L-PLA-)环糊精衍生物及其制备方法。
本发明涉及的低聚乳酸基(L-PLA-)环糊精衍生物用下述通式(I)的化学结构表示：
其中，R1是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基(L-PLA-)；
其中，R2是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或CH2COOH-或低聚乳酸基(L-PLA-)；
其中，R3是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基(L-PLA-)；
且R1，R2，R3中至少一项是低聚乳酸基(L-PLA-)；
其中，R4是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基(L-PLA-)；
其中，R5是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基(L-PLA-)；
其中，R6是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基(L-PLA-)；
其中，n是6，7，或8。
其中，R1，R2，R3优选是H或低聚乳酸基(L-PLA-)；R4，R5，R6优选是H或低聚乳酸基(L-PLA-)；且R1，R2，R3中至少一项是低聚乳酸基(L-PLA-)；n优选是6或7。
其中，R1，R3，R4，R5，R6优选是H；R2，优选是低聚乳酸基(L-PLA-)；
其中，n优选是7。
上述低聚乳酸基(L-PLA-)的化学结构通式为：
本发明涉及的低聚乳酸基糊精衍生物的制备方法，由以下步骤组成：
(1)在N2保护下，将α，β或γ环糊精或环糊精衍生物1重量份溶于0.5～100重量份的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热至40℃～110℃，溶解，然后降温至30℃；
(2)加入0.1～50重量份丙交酯、0.001～0.1重量份浓度为1.0mol/L的乳酸钠水溶液，在搅拌条件下升温至50℃～110℃，反应0.5～20小时；
(3)在50℃～120℃条件下，将上述反应液中80％-98％的溶剂减压蒸除，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品浓缩液；
(4)将上述粗产品浓缩液依次用8～10重量份无水乙醚、8～10重量分丙酮洗涤、过滤，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品；
(5)用纯水作溶剂，采用常规分子膜滤，脱除粗产品的有机溶剂杂质，得低聚乳酸基糊精衍生物的水溶液；
(6)将低聚乳酸基糊精衍生物水溶液用常规喷雾干燥，或常规减压浓缩、100℃下真空干燥，得白色粉状低聚乳酸基糊精衍生物。
其中，步骤(1)环糊精衍生物是甲基-环糊精(Me-CD)、乙基-环糊精(Et-CD)、羟乙基-环糊精(HE-CD)、羟丙基-环糊精(HP-CD)、羧甲基-环糊精之一。
其中，步骤(1)所述的加热溶解温度是90℃～95℃。
其中，步骤(2)所述的丙交酯的0.1-50重量份与环糊精或环糊精衍生物的配比不同，可得不同平均取代度(DS)的低聚乳酸基环糊精及其衍生物。
其中，步骤(2)所述的反应温度是80℃、反应时间是6小时。
其中，步骤(3)所述的减压温度是50℃～85℃。
由于低聚乳酸可在生物体内降解，对人体几乎无毒副作用，因此含低聚乳酸组分的环糊精(L-PLA-CD)及其衍生物，可广泛应用于药品、食品、化妆品、香料、日用品及材料等领域，也可广泛用于化学、生命学，及农业、环境等基础研究领域。
本发明涉及的低聚乳酸基环糊精衍生物的制备方法简便、实用、投资小、产率高、成本低、特别适用于中小企业的生产。
具体实施方式
实施例1：
在N2保护下，将5.0g干燥的β-环糊精(β-CD)置入100g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热至95℃溶解。然后降温至30℃，加入2.0g丙交酯，35μl乳酸钠溶液(1.0mol/L)，搅拌条件下升温至80℃，反应6小时。降至25℃～30℃。将上述反应液中80％-98％的溶剂减压蒸除，得浓缩反应液约10ml，再依次用100ml无水乙醚、100ml丙酮洗涤、过滤，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品。用纯水稀释，分子膜滤精制，脱除粗产品的有机溶剂杂质，得低聚乳酸基糊精衍生物的水溶液。100℃条件下减压浓缩后真空干燥，可得5.2g含低聚乳酸组分的β-环糊精(L-PLA-β-CD)，低聚乳酸组分含量约为6.2％(m约为2.2)。
实施例2：
在N2保护下，将4.6g干燥的α-环糊精(α-CD)置入100g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热至95℃溶解。然后降温至30℃，加入2.0g丙交酯，35μl乳酸钠溶液(1.0mol/L)，搅拌条件下升温至80℃，反应6小时。降至25℃～30℃。将上述反应液中80％-98％的溶剂减压蒸除，得浓缩反应液约10ml，再依次用100ml无水乙醚、100ml丙酮洗涤、过滤，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品。用纯水稀释，分子膜滤精制，脱除粗产品的有机溶剂杂质，得低聚乳酸基糊精衍生物的水溶液。100℃条件下减压浓缩后真空干燥，可得4.9g含低聚乳酸组分的α-环糊精(L-PLA-α-CD)，低聚乳酸组分含量约为6.1％(m约为2.2)。
实施例3：
在N2保护下，将5.7g干燥的γ-环糊精(γ-CD)置入100g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热至95℃溶解。然后降温至30℃，加入2.0g丙交酯，35μl乳酸钠溶液(1.0mol/L)，搅拌条件下升温至80℃，反应6小时。降至25℃～30℃。将上述反应液中80％-98％的溶剂减压蒸除，得浓缩反应液约10ml，再依次用100ml无水乙醚、100ml丙酮洗涤、过滤，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品。用纯水稀释，分子膜滤精制，脱除粗产品的有机溶剂杂质，得低聚乳酸基糊精衍生物的水溶液。100℃条件下减压浓缩后真空干燥，可得6.3g含低聚乳酸组分的β-环糊精(L-PLA-γ-CD)，低聚乳酸组分含量约为6.4％(m约为2.1)。
实施例4：
在N2保护下，将5.0g干燥的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)置入100g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热至90℃溶解。然后降温至30℃，加入2.0g丙交酯，35μl乳酸钠溶液(1.0mol/L)，搅拌条件下升温至85℃，反应10小时。降至45℃～50℃。将上述反应液中80％-98％的溶剂减压蒸除，得浓缩反应液约10ml，再依次用100ml无水乙醚、100ml丙酮洗涤、过滤，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品。用纯水稀释，分子膜滤精制，脱除机产品的有机溶剂杂质，得低聚乳酸基糊精衍生物的水溶液。常规喷雾干燥，可得5.1g含低聚乳酸组分的羟丙基-β-环糊精(L-PLA-HP-β-CD)，低聚乳酸组分含量约为5.0％(m约为2.6)。
实施例5：
在N2保护下，将10.0g干燥的甲基-β-环糊精(Me-β-CD)置入200g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热至105℃溶解。然后降温至30℃，加入4.0g丙交酯，70μl乳酸钠溶液(1.0mol/L)，搅拌条件下升温至100℃，反应3小时。降至75℃～80℃。将上述反应液中80％-98％的溶剂减压蒸除，得浓缩反应液约20ml，再依次用200ml无水乙醚、200ml丙酮洗涤、过滤，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品。用纯水稀释，分子膜滤精制，脱除粗产品的有机溶剂杂质，得低聚乳酸基糊精衍生物的水溶液。100℃条件下减压浓缩后真空干燥，可得11.0g含低聚乳酸组分的甲基-β-环糊精(L-PLA-Me-β-CD)，低聚乳酸组分含量约为5.6％(m约为2.8)。
实施例6：
在N2保护下，将5.0g干燥的乙基-β-环糊精(Et-β-CD)置入100g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热至55℃溶解。然后降温至30℃，加入2.0g丙交酯，35μl乳酸钠溶液(1.0mol/L)，搅拌条件下升温至80-85℃，反应16小时。降温至室温。浓缩反应液至约10ml，再依次用无水乙醚、丙酮洗涤、过滤。用纯水稀释，分子膜滤精制。100℃下减压浓缩后真空干燥，可得5.7g含低聚乳酸组分的乙基-β-环糊精(L-PLA-Et-β-CD)，低聚乳酸组分含量约为5.5％(m约为2.7)。
实施例7：
在N2保护下，将5.0g干燥的羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)置入100g N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中加热至95℃溶解。然后降温至30℃，加入2.0g丙交酯，35μl乳酸钠溶液(1.0mol/L)，搅拌条件下升温至80-85℃，反应6小时。降温至室温。浓缩反应液至约10ml，再依次用无水乙醚、丙酮洗涤、过滤。用纯水稀释，分子膜滤精制。100℃下减压浓缩后真空干燥，可得5.2g含低聚乳酸组分的羟乙基-β-环糊精(L-PLA-HE-β-CD)，低聚乳酸组分含量约为5.8％(m约为2.4)。
实施例8：
实验证明：含低聚乳酸组分的β-环糊精(L-PLA-β-CD)与奥扎格雷(Ozagrel)复合后，可将其水溶液的稳定性提高2倍左右。
奥扎格雷可抑制TXA2合成酶，具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用。临床上用于蛛网膜下腔出血手术后血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善。适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。其化学名称为：反式-3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸，其结构式如下：
奥扎格雷(Ozagrel)
实施例9：
再如，将含低聚乳酸组分的羟乙基-β-环糊精(L-PLA-HE-β-CD)(低聚乳酸组分含量约为5.8％，m约为2.4)作为手性选择剂用于毛细管电泳分离手性药物，可获得良好的分离效果。结果见表1。
表1：以β-环糊精和含低聚乳酸组分的羟乙基-β-环糊精为手性选择剂
在毛细管电泳中分离山莨菪碱、异丙嗪和肾上腺素
| 手性药物 | 分离度(Rsβ-CD | L-PLA-HE-β-CD(低聚乳酸组分含量约为5.8％，m约为2.4) |
| 山莨菪碱异丙嗪肾上腺素 | 1.052.100 | 2.272.642.20 |
毛细管电泳：硅胶柱，有效长度36cm，内径75μm；
样品浓度：100μg/ml；
缓冲剂：磷酸二氢钠50mmol/l(pH＝2.5)；
选用电压：15Kv；
手性选择剂：β-CD、HP-β-CD、HB-β-CD浓度C分别为5mmol/l。
Claims (9)
1.下述通式(I)的化合物：
其中，R1是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基；
其中，R2是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基；
其中，R3是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基；
且R1，R2，R3中至少一项是低聚乳酸基；
其中，R4是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基；
其中，R5是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基；
其中，R6是H或CH3-或CH3CH2-或HOCH2CH2-或CH3CH(OH)CH2-或-CH2COOH或低聚乳酸基；
其中，n是6，7，或8；
其中，低聚乳酸基以L-PLA-表示；
所述
2.按照权利要求1所述的化合物，其中，R1，R2，R3是H或低聚乳酸基；R4，R5，R6是H或低聚乳酸基；且R1，R2，R3中至少一项是低聚乳酸基；n是6或7。
3.按照权利要求2所述的化合物，其中，R1，R3，R4，R5，R6是H；R2，是低聚乳酸基；n是7。
4.权利要求1～3之一所述的化合物的制备方法，由以下步骤组成：
(1)在N2保护下，将α，β或γ环糊精或环糊精衍生物1重量份溶于0.5～100重量份的N，N-二甲基甲酰胺中，加热至40℃～110℃，溶解，然后降温至30℃；
(2)加入0.1～50重量份丙交酯、0.001～0.1重量份浓度为1.0mol/L的乳酸钠水溶液，在搅拌条件下升温至50℃～110℃，反应0.5～20小时；
(3)在25℃～120℃条件下，将上述反应液中80％-98％的溶剂减压蒸除，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品浓缩液；
(4)将上述粗产品浓缩液依次用8～10重量份无水乙醚、8～10重量分丙酮洗涤、过滤，得低聚乳酸基糊精衍生物粗产品；
(5)用纯水作溶剂，采用常规分子膜滤，脱除粗产品的有机溶剂杂质，得低聚乳酸基糊精衍生物的水溶液；
(6)将低聚乳酸基糊精衍生物水溶液用常规喷雾干燥，或常规减压浓缩、100℃下真空干燥，得白色粉状低聚乳酸基糊精衍生物。
5.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是，步骤(1)环糊精衍生物是甲基-环糊精、乙基-环糊精、羟乙基-环糊精、羟丙基-环糊精、羧甲基-环糊精之一。
6.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是，步骤(1)所述的加热溶解温度是90℃～95℃。
7.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是，步骤(2)所述的丙交酯的0.1-50重量份与环糊精或环糊精衍生物的配比不同，可得不同平均取代度的低聚乳酸基环糊精及其衍生物。
8.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是，步骤(2)所述的反应温度是80℃、反应时间是6小时。
9.如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征是，步骤(3)所述的减压温度是50C～85℃。
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