CN1270767C - 一种治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物 - Google Patents

一种治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物及其制剂，它是以丹参、鸡血藤、乳香、没药、郁金为原料并根据每味中药不同特性，分别以粉碎成细粉，用水提取等预处理后，再按比例混合制成片剂、胶囊剂等剂型；本发明配方独特，是一种治疗外周动脉闭塞性疾病价格低廉且服用方便的纯中药制剂，疗效显著，无毒副反应，值得推广使用。

Description

一种治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物
技术领域
本发明涉及一种活血化瘀、通经活络的药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的具有活血化瘀、通经活络功效的内服药物，能够用于治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症的中成药及其制剂。
背景技术
目前，已公开的关于治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物及其制剂，有申请日1990年10月16日，公开号1060605“一种强力溶栓胶囊的制作方法”是由当归、红花、水蛭、马钱子等大剂量中药组成；有申请日2000年12月1日，公开号1304763“治疗硬皮病的药物及其制备方法”是由羚羊角、鹿角、水牛角、人参、雷丸、葛根、当归、川芎、轻粉、麝香制成的外用药；申请日2002年3月15日，公开号1369297“四参通脉合剂及其制备方法”其以西洋参、玄参、金银花、地龙、炮山甲、丹参、川芎、木通、通草、菟丝子、补骨脂、仙茅、女贞子、制鳖甲、百合、天冬、枸杞子、栀子、黄芪、沙参、知母、地丁、鸡血藤、西红花、皂角刺、元胡、土鳖虫、当归、蜈蚣、熟地黄、白芍、水蛭为原料组成，药味较多。总之现有药物外用药占一定比例，而内服药药味较多，且制造成本高，有的药物中还含有毒性组分。
发明内容
本发明目的在于是用精心选择的中药材制成较现有组方药味少，安全有效的治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症的内服药物及其制剂。
为了达到上述发明目的，本发明的解决方案是基于祖国医学对脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症发病机理的认识和治疗原则，筛选活血化瘀、通经活络中药材，按照中医理论组方。
本发明药物还可由下列组分制成(用量为重量份)药剂：
丹参20-30份  鸡血藤20-30份  郁金5-15份
乳香2-6份    没药2-6份
本发明药物的最佳重量配比是：
丹参25份  鸡血藤25份  郁金10份
乳香4份   没药4份
本发明药物其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
本发明药物其特征在于所说的药剂是片剂、胶囊剂。
将上述各组分制备成本发明药物的生产方法是：乳香、没药、郁金粉碎成细粉，丹参、鸡血藤用水提取三次，第一次1.5小时，第二、三次1小时，每次提取水温98-102℃，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.35-1.40(60±5℃热测)的稠膏；稠膏加入乳香、没药、郁金细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，制成任何一种药剂学上所说的剂型。
本发明的治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物(亦称“脉管复康片”)经药效学实验研究、急性毒性与长期毒性实验资料及临床等研究证明具有活血化瘀、通经活络作用，对治疗上述疾病疗效显著，且无毒副作用；兹将实验研究介绍如下。
脉管复康片与治疗作用有关的药效学实验资料
根据脉管复康片功能主治，设计相关动物实验，结果如下：
1实验材料
动物：大鼠  购于北京医科大学实验动物部。
小鼠  购于天津医科大学动物室。
药品：脉管复康片  天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制药厂)提供。
本实验设剂量为6g/kg、3g/kg、1.5g/kg。
2方法与结果
2.1对小鼠血液粘度和红细胞电泳的影响
小鼠，昆明种20±2g，雌雄各半，60只。随机分为4组，对照组给同体积水，连续给药10天，于末次给药后1小时，摘除眼球取血，分别测全血粘度和红细胞电泳时间，结果见表1。
表1：对小鼠全血粘度(比)和红细胞电泳时间的影响
  组别   动物数   剂量   全血粘度(比)  红细胞电泳时间(S)
  对照组   15   4.26±0.7  14.6±3.7
  高剂量   15   6g/kg   3.47±0.31*  10.5±3.1*
  中剂量   15   3g/kg   3.59±0.37*  11.2±2.6*
  低剂量   15   1.5g/kg   3.96±0.6*  13.5±4.1
各实验组与对照组相比较*p＜0.05
2.2对大自鼠血小板聚集实验的影响
大鼠雄性50只，体重200-220g。各实验组连续口服给药一周，给药剂量及分组情况见表2。按常规制备健康大鼠富血小板血浆(PRP)，贫血小板血浆(PPP)，用B-S631型北京生化仪器厂测定血小板聚集百分率。结果见表2。
表2：对大鼠血小板聚集的影响 X±SD
  组别   动物数   剂量   最大聚集率％   聚集抑制率％
  生理盐水组   10   46±12
  阿司匹林组   10   40mg/kg   28±16**   39.1
  高剂量   10   6g/kg   29±10**   36.9
  中剂量   10   3g/kg   32±11*   30.4
  低剂量   10   1.5g/kg   40±17   17.4
各试药组与生理盐水组相比较**p＜0.01  *p＜0.05
2.3对大鼠实验性血栓形成的影响
Wistar大鼠，雌雄兼用，雌者不孕，240±20g，连续口服给药一周，于末次给药后1小时，腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉，仰卧固定，气管插管，分离左颈外及右颈总动脉。取三段聚乙烯管组成的套管，其中段置有一根长6cm称重的4#丝线。以肝素生理盐水溶液充满聚乙烯管，将丝线固定的一端套管插入颈总，另一端插入颈外静脉，由腹静脉注入肝素(50μI)，开放血流15min后，立即中断血流，迅速取出丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重，按公式计算血栓形成抑制率(分组情况见表3)。
Figure C20041007269000061
表3：对大鼠实验性血栓形成的影响 X±SD
  组别   动物数   剂量   血栓湿重(mg)   抑制率％
  生理盐水组   10   22.6±3.1
  阿司匹林组   10   40mg/kg   14.0±2.9*   46.9
  高剂量   10   6g/kg   17.2±2.7*   28.3
  中剂量   10   3g/kg   18.5±1.8   22.6
  低剂量   10   1.5g/kg   18.9±1.3   16.4
各试药组与生理盐水组相比较*p＜0.05
2.4对巴豆油所致小鼠耳廓炎症的影响
将体重18-22g雄小鼠随机分组，分组情况见表4，连续口服药7天，于末次给药1小时后于右耳廓两侧均匀点滴巴豆油混合致炎液0.05ml/每耳，用9mm打孔器取耳片称重。以左右耳片重量之差为肿胀度，结果见表4。
表4：对小鼠鼠耳肿胀的影响 X±SD
  组别   动物数   剂量   平均肿胀度(mg)   抑制率％
  生理盐水   15   22.4±7.5
  氢化可的松   15   20mg/kg   9.8±3.3**   56.3
  高剂量   15   6g/kg   14.3±5.2**   36.1
  中剂量   15   3g/kg   17.7±5.7   22.1
  低剂量   15   1.5g/kg   19.2±6.2   16.5
各试药组与生理盐水组相比较**p＜0.01
2.5对凝血时间的影响
取健康小鼠40只，随机分4组，每天口服给药连续5天，最后一次给药后1小时，用内径1mm玻璃毛细管插入鼠眼球后静脉丛取血，置毛细玻璃管内，血栓达5cm。每隔30秒折断毛细管一段，检查有无出现血凝丝，计算从毛细玻璃管采血到出现血凝丝的时间，即为凝血时间。结果见表5。
表5：对小鼠凝血时间的影响 X±SD
  组别   动物数   剂量   凝血时间(分)
  对照组   10   1.3±0.38
  高剂量   10   6g/kg   0.86±0.25*
  中剂量   10   3g/kg   0.94±0.17*
  低剂量   10   1.5g/kg   1.02±0.18
各实验组与对照组相比较*p＜0.05
2.6对大鼠后肢肌肉组织血流的影响
取Wistar大鼠雌雄兼用，40支，连续口服药一周(分组情况见表6)，于末次给药1小时后戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉，仰卧固定剪开左后肢内上侧皮肤，小心将先处理好的双极输入匣，连接于RBF-II电解式人组织血流仪(日本)，稳定10分钟，按文献方法测定组织血流(电解血流20mA，电解时间25S，灵敏度IV)，结果见表6。
表6：对大鼠后肢肌肉组织血流的影响 X±SD
  组别   动物数   剂量   后肢组织血流量ml/100/min
  对照组   10   32.1±10.1
  高剂量   10   6g/kg   46.2±12.4*
  中剂量   10   3g/kg   40.1±14.13
  低剂量   10   1.5g/kg   36.0±11.0
各实验组与对照组相比较*p＜0.05
2.7镇痛实验(小鼠扭体实验)
取昆明种小鼠40只，18-20g，雌性，生理盐水(0.2ml/10g)，阿司匹林(0.2g/kg)试药三剂量(6g/kg、3g/kg、1.5g/kg)，口服给药连续5天，于末次给药1小时后，腹腔注射5％乙酸溶液，0.2ml/每只，观察小鼠15分钟内扭体的次数，结果见表7。
表7：对乙酸所致小鼠扭体反应的影响 X±SD
  组别   动物数   剂量  15分钟内扭体次数 X±SD
  生理盐水   10  30.1±8.1
  阿司匹林   10   0.2g/kg  20.1±7.1*
  高剂量   10   6g/kg  24.2±5.2*
  中剂量   10   3g/kg  25.1±6.3
  低剂量   10   1.5g/kg   27.6±8.7
各实验组与对生理盐水组相比较*p＜0.05
3小结
本实验结果证实，“脉管复康片”具有体外抑制大鼠血栓形成和抗血小板聚集作用，能够降低全血粘度和红细胞电泳时间，增加大鼠后肢血流量，降低凝血时间；并对抗炎、镇痛实验也有一定作用。以上实验结果表明，该药确具活血化瘀改善血液循环作用，有助于脉管炎、硬皮病等疾患的康复和症状改善。
脉管复康片小鼠急性毒性试验
1实验材料
1.1动物：昆明种健康小鼠18-22g。将小鼠随机分成三组，每组10只，雌雄各半，由中国医学科学院动物组中心提供。
1.2药物：脉管复康片天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制药厂)提供。
2实验方法
分28.8g/kg、14.4g/kg、7.2g/kg三个剂量组，用于口服途径实验。先将小鼠禁食16小时后，一次灌胃给药0.3ml/10g(小鼠体重)给药后观察一周，记录动物的毒性反应情况并进行死亡动物尸检。按bliss法计算口服途径的LD50。
3实验结果
脉管复康片的口服途径急性结果无一动物死亡，动物的饮食、饮水正常，皮毛光泽，体形健壮。将动物处死进行肉眼尸检，无异常发现。由于受药物浓度和体积的限制，口服LD50不能测出。口服方式的最大耐受量为28.8g/kg，是临床用药量的240倍。
 脉管复康片大鼠长期毒性试验
1实验材料
1.1动物：Wistar大鼠，6周龄，共80只，体重雄性86±10g，n＝40只，雌性，87±10g，n＝40；购自中国医科院动物养殖所。
1.2药物：脉管复康片天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制药厂)提供，用蒸馏水配制混悬液灌胃给药。
1.3饲养条件：每笼5只，雌雄分养，室温22±2℃。所用饲料购自天津动物中心。饮用水为自来水。
2实验方法
2.1剂量分组：将大鼠随机分为四组，每组20只，雌雄各半。
a：高剂量：24g/kg，是用于临床治疗量的200倍。
b：中剂量：12g/kg
c：低剂量：6g/kg
d：对照组：等容量的蒸馏水。
2.2给药途径及时间：灌胃给药，容积为2ml/100g，每日上午8:30-9:30给药一次，每周6次，连续给药3个月(90天)。
2.3观察及检测指标
a.一般观察：行为活动，外观体征，粪便性状，食量及体重变化，实验前测体重，给药后定期称重。
b.血浆学指标：红细胞计数，白细胞总数和分类血红蛋白，血小板，凝血时间。
c.血液生化指标：谷草转氨酶、谷丙转氨酶、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素氮(BUM)、肌酐(CREA)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、总胆固醇(T-CHO)。
d.系统尸解和病理组织学检查
所用大鼠尸解检查后，取下列组织器官做组织学检查，包括心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、十二指肠、直肠、垂体、胸腺、甲状腺、肾上腺、胰腺、子宫、卵巢、膀胱、前列腺、睾丸。其中对心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、卵巢、睾丸称重，计算脏器系数。
e.各项指标测定时间：实验第90天和停药观察2周后，分别按照委托人的要求，测检有关上述各项指标。
3实验结果
3.1一般观察：大鼠活动，进食量的正常，各组体重无明显差异。见表1。
3.2血生化检查：与对照组比较，连续给药90天及停药2周后无明显差异(P＞0.05)。见表2。
3.3血液学检查：与对照组比较，各给药组各项指标均无明显差异(P＞0.05)。见表3。
3.4脏器检查：各组各项脏器系统均正常，且无明显差异(P＞0.05)。见表4-5。
3.5病理组织学检查
a.肉眼检查
对照组与各剂量组皮毛正常，肛周未见分泌物，胸、腹未见积气，积液，浆膜光滑。未见出血点，各脏器位置如常，肉眼检查未见著变。剪开颅骨，胸膜及脑亦未见著变。
b.镜下检查
对照组及高、中、低三个剂量给药组各脏器均未见著变。
心脏：各组心肌未见肥大、萎缩及断裂，间质未见炎细胞浸润及纤维组织增生，未见渗出物，冠脉血管未见显著变化。
肺脏：各组鼠各级支气管及各小叶肺泡均未见著变，肺各血管亦未见著变。
肝脏：被膜光滑，肝中央小静脉、肝小动静脉及小胆管均未见著变。肝细胞未见变性、坏死，未见结缔组织增生。
肾脏：被膜光滑，皮髓质界限清楚，肾小球未见减少、肥大或纤维化，近远曲小管及集合管上皮细胞未见变性、坏死，管腔中未见管型及结石，肾盂移行上皮光滑。
胰脏：小叶结构存在，小叶中浆液性腺泡及导管构成的外分泌部未见著变，分散在外分泌腺间的胰岛细胞团，大小不等，细胞数不一，各组之间未见显著差异。
脾脏：被膜未见增厚，红白髓结构清晰，脾小结、淋巴鞘、脾窦、脾索等未见著变，脾中央小动脉未见减少及增多，管壁未见增厚。
脑、胃、十二指肠、直肠、垂体、胸腺、甲状腺及淋巴结、子宫、卵巢、膀胱、前列腺等各组之间均未见著变。
4小结
实验选用Wistar大鼠80只，雌雄各半，随机分为四组。给药剂量分别为成人临床剂量的200倍、100倍、50倍。给药观察90天及停药后2周，各组动物一般情况没有改变，动物体征、体重、生化指标、血象、脏器系数及病理观察均未见异常，表明该药使用是安全可靠的。
表1：对大鼠体重的影响
  组别   对照组   高剂量   中剂量   低剂量
  给药前后体重观察X+SD(g)   0周   88.2±9.8   87.8±7.9   87.5±8.9   86.9±9.1
  1周   108.6±9.8   99.8±10.3   108.4±8.7   101.3±9.9
3周   134.8±16.1   131.2±13.5   129.4±16.8   131.9±16.1
4周   153.3±16.9   143.8±16.5   142.2±11.6   148.2±17.1
  5周   169.2±16.1   158.8±16.3   153.4±16.7   162.1±14.4
6周   182.8±16.1   175.2±18.8   177.9±15.1   180.4±16.2
7周   200.4±14.4   192.7±19.8   198.7±21.8   198.2±21.6
8周 223.7±16.2 212.3±22.6 219.8±19.4 218.3±21.7
9周 239.4±24.1 231.4±20.5 238±23.5 234.5±24.6
10周   249.1±28.2   240.4±26.9   244.7±32.1   243.4±24.8
11周   253.2±32.2   253.6±23.4   253.2±28.6   250.8±18.1
12周   261.4±27.6   259.3±32.1   261.8±23.6   259.6±23.6
  停药后14天n＝6   14周   265.5±31.2   260.9±27.3   270.1±22.6   263.8±28.1
表2：对大鼠各项生化指标的影响 X±SD
经统计各剂量组与对照组均无显著差异p＞0.05
表3：对大鼠血象、白细胞分类及凝血时间的影响 X±SD
Figure C20041007269000131
经统计各剂量组与对照组均无显著差异p＞0.05
表4：连续口服给药90天后对大鼠各脏器系数的影响 X±SD
n＝14
Figure C20041007269000141
表5：停药14天后对大鼠各脏器系数的影响 X+SD
n＝6
Figure C20041007269000151
表4、5各组、各项脏器系数均正常，且无明显差异(p＞0.05)
脉管复康片治疗慢性动脉闭塞性疾病临床观察
外周动脉闭塞性疾病主要包括血栓闭塞性脉管炎(简称TAO)和动脉硬化性闭塞症(简称ASO)，是临床上一种常见难治性疾病。选用脉管复康片治疗此类疾病300例，并与灯盏花素片治疗150例进行对照，疗效较好，观察结果如下。
1临床资料
1.1病种：脉管复康片观察组300例，ASO 180例，TAO 120例：灯盏花素片对照组150例，ASO 90例，TAO 60例。
1.2诊断与分期标准
ASO和TAO诊断与分期标准均按照中国中西医结合周围血管疾病专业委员会制定的标准(临床荟萃1990；5增刊39-40)级《中药新药临床指导原则》。两组病种及病变分期见表1。
表1：观察组及对照组病种及分期比较
       病种             病期
  ASO   TAO   I期   II期   III期
  观察组对照组   18090   12060   9047   15973   5130
两组对比无差异
1.3一般资料
观察组300例，男180，女120，年龄最大者76岁，最小者27岁，平均58.6岁；对照组150例，男90，女60，年龄最大者75岁，最小者24岁，平均61.3岁。病程，观察组最长52个月，最短者4个月，平均14.6个月；对照组最长46个月，一最短者3个月，平均15.4个月，两组一般情况对比无差异。
2观察方法与观察项目
2.1观察方法
分组：临床随机分为两组，观察组和对照组。
治疗用药：观察组口服脉管复康片(天津同仁堂股份有限公司提供)，对照组口服灯盏花素片(中国医学科学院血液病研究所血液病医院药房提供)。
治疗方法：观察组口服脉管复康片，每次8片，每日3次，连续六周后评定疗效；对照组口服灯盏花素片，每次40毫克，每日3次，连续六周后评定疗效。有溃疡者保持常规换药。
2.2观察指标
症状与体征：主要观察疼痛、冷感、跛行及溃疡，为便于比较，统一按下列指数标准评分。
a肢体疼痛(一般止痛剂指非杜冷丁、吗啡类成瘾药，如水杨酸类等)
0分：无疼痛。
1分：偶有疼痛，被问时能回忆起。
2分：疼痛经常出现但能耐受，不用或偶用一般止痛剂。
3分：经常服用一般止痛剂。
4分：因疼痛影响睡眠，用一般止痛剂难于缓解。
b间歇性跛行
下肢：按正常速度行走(60-70米/分)，相对用药前行走距离，测定用药后行走延长距离；以百米为单位，四舍五入。
0分：行走＞500米，无间歇性跛行。
1分：行走400-499米，有疼痛。
2分：行走300-399米，有疼痛。
3分：行走100-299米，有疼痛。
4分：静息痛，无法行走，或行走＜100米，有疼痛。
上肢：双臂上举，以60握/分的频度，双手握拳，测定用药前后的时间。以分钟为单位，不足30秒不计，超过30秒按1分钟计。
0分：持续动作＞5分钟，无疼痛。
1分：持续动作＞4分钟，＜5分钟，有疼痛。
2分：持续动作＞3分钟，＜4分钟，有疼痛。
3分：持续动作＞1分钟，＜3分钟，有疼痛。
4分：静息痛，无法上举；或持续动作＜1分钟，有疼痛。
c肢体冷感
0分：无。
1分：患者偶述受累肢体有发凉及怕冷感觉。
2分：患者经常述受累肢体有发凉及冷感觉。
3分：受累肢体明显冷凉感觉，需采用局部保温措施，症状能得到一定程度的缓解。
4分：受累肢体明显冷凉感觉，采用上述措施无明显改善。
d缺血性溃疡
用药前
0分：无溃疡形成及溃疡形成倾向。
2分：有溃疡形成倾向(包括皮肤颜色改变，皮肤硬结，局部红肿等)。
4分：溃疡形成。
用药后
0分：完全愈合。
1分：溃疡面积缩小50％以上。
2分：溃疡面积缩小20-50％。
3分：溃疡面积变化在±20％以内。
4分：溃疡面积增大20％以上。
化验指标：主要观察全血粉质纤维蛋白元含量，胆固醇及甘油三脂。
血流图：观察四肢末梢血流量及踝肱指数。
3观察结果
3.1临床指数改善情况见表2、表3、表4，从表中可以看出观察组和对照组治疗后临床指数有比较明显改善，表2显示，观察组在疼痛及跛行方面指数改善优于对照组。
表2：观察组治疗前后几种临床指数比较 X±S
  疼痛   冷感   跛行   溃疡
  治疗前治疗后   2.48±0.771.30±0.54**   1.86±0.781.29±0.68*   2.47±1.061.53±0.85**   2.79±0.970.74±0.36**
注：治疗后与治疗前对比**p＜0.01，*p＜0.05。
表3：对照组治疗前后几种临床指数比较 X±S
  疼痛   冷感   跛行   溃疡
  治疗前治疗后   2.09±0.961.54±0.77*   1.78±0.671.21±0.57*   2.31±1.371.74±0.96*   2.70±1.120.53±0.41**
注：治疗后与治疗前对比**p＜0.01，*p＜0.05。
表4：两组治疗后指数下降均值比较 X±S
  例数   疼痛   冷感   跛行   溃疡
  观察组对照组   300150   0.98±0.470.57±0.42*   0.61±0.360.59±0.40   0.95±0.340.61±0.31*   2.01±0.471.94±0.51
注：观察组与对照组对比*p＜0.05。
3.2化验指标改善情况
表5、表6分别表示观察组与对照组治疗前后血液流变学及血脂水平的变化，表中结果显示两组除全血粘度治疗后有所改善外，余均无明显变化，两组下降均值比较也无意义。
表5：观察组治疗前后血流变指标比较 X±S
  全血粘度   纤维蛋白原   胆固醇   甘油三酯
  治疗前治疗后   14.76±2.9511.50±1.84*   3.67±1.213.74±1.34   7.85±3.598.14±4.18   2.45±0.492.19±0.51
注：治疗后与治疗前对比*p＜0.05。
表6：对照组治疗前后血流变指标比较 X±S
  全血粘度   纤维蛋白原   胆固醇   甘油三酯
  治疗前治疗后   13.96±3.7310.49±1.74*   3.87±1.353.76±1.73   8.14±2.988.39±3.47   2.27±0.372.10±0.30
注：治疗后与治疗前对比*p＜0.05。
3.3血流图指标的变化
表7、表8分别表示观察组与对照组前后的血流变化及踝肱指数改善情况，从两表中可以看出，两组治疗后均有一定改善作用，但两组指数上升均值比较无差异。
表7：观察组治疗前后血流(ml)及踝肱指数指标比较 X±S
          上肢            下肢           踝肱指数
  左   右   左   右   左   右
  治疗前   6.42±2.89   7.12±2.57   4.21±1.96   3.98±1.73   0.73±0.15   0.68±0.11
  治疗后   8.13±2.10*   8.54±2.61*.   5.93±1.84*   5.74±1.96*   0.88±0.19*   0.87±0.16*
注：治疗后与治疗前对比*p＜0.05。
表8：对照组治疗前后血流(ml)及踝肱指数指标比较 X±S
           上肢            下肢          踝肱指数
  左   右   左   右   左   右
  治疗前   6.71±2.93   7.33±2.31   4.59±2.01   5.97±2.73   0.69±0.18   0.64±0.13
  治疗后   8.29±2.24*   8.67±2.14*   6.32±2.14*   7.82±2.97*   0.86±0.17*   0.85±0.11*
注：治疗后与治疗前对比*p＜0.05。
3.4疗效分析
按照中国中西医结合周围血管疾病专业委员会制定的标准(临床荟萃1990；5增刊39-40)分为近愈、显效、有效、无效，两组疗效比较见表9，从表9可以看出两组疗效无差异。
                                  表9：两组疗效对比
 例数   近愈   显效   有效   无效   总有效率
 观察组300对照组150   39(12.8％)17(11.14％)   141(47.1％)60(40％)   107(35.8％)64(42.9％)   13(4.3％)9(5.7％)   95.7％94.3％
3.5副反应
无论是观察组还是对照组，均未发现不良反应，无一例因不良反应停药，在治疗前后均常规检查血、尿、便常规及肝肾功能均无异常。
4小结
4.1从观察结果来看，观察组脉管复康片治疗ASO.TAO疗效比较显著，总有效率为95.7％，愈显率为59.9％，均略高于对照组灯盏花素片的94.3％和51.4％，对疼痛、冷感、跛行、溃疡指数改善方面非常明显(p＜0.01或p＜0.05)。
4.2观察组脉管复康片对肢体血流及踝肱指数有比较明显的改善作用(p＜0.05)，对血粘度有一定改善作用(p＜0.05)，但对纤维蛋白原、胆固醇、甘油三酯无明显改善作用。
4.3观察组和对照组在服药过程中均未发现副反应，对血、尿、便三大常规和肝肾功能检查表明，脉管复康片对上述检查指标无影响。
综上所述，脉管复康片是一种治疗外周动脉闭塞性疾病的价格低廉，服用方便的纯中药制剂，在临床上有较为广泛的运用前景。
脉管复康片治疗局限性硬皮病84例的疗效观察
局限性硬皮病亦属于结缔组织病范畴，它与系统性硬皮病是否属于同疾病，目前尚有争论。本病的病因不明，各家虽有不同的认识，但均无肯定结论。
从临床与实验室观察，局限性硬皮病病变主要侵犯局部皮肤、皮下组织、肌肉及病损区或邻近的关节，严重者常造成功能障碍或残疾畸形，影响发育及至丧失劳动能力，但一般无内脏器质性损害，故影响生命者少见。
关于本病的治疗，虽文献上记载有多种方法，但疗效均不明显。中国医学科学院血液学研究所自1962年6月至1966年3月，在中西医结合的方针指导下，
在脉管复康片治疗系统性硬皮病的启示下，应用脉管复康片治疗局限性硬皮病84例，取得了较为满意的疗效，现将治疗结果总结如下。
1临床资料
1.1年龄与性别
本组患者84例中，男性34例、女性50例。发病年龄1-60岁不等，平均发病年龄15岁，以10岁以下者较多见，共38例占45％。病程长短不一，两周至17年不等。
                表1：局限性硬皮病的不同年龄与发病
  年龄   ∽10   ∽20   ∽30   ∽40   ∽50   ∽60
  例数   38   20   18   3   2   1
1.2分型与分期
局限性硬皮病形态表现不一，基本形态为斑状、带状，发生于头部之带状称为剑伤型，而两种形态者均有多发的病例。84例中斑状型23例，带状型26例，剑伤型27例，多发型者8例。
局限性硬皮病在临床上也有肿胀、硬化、萎缩之分期，由于本病之自觉症状不明显，因此临床上发现时不一定出于肿胀或硬化阶段，本组病例中有6例发现时已处于萎缩阶段。
皮肤肿胀为非凹陷性，皮肤硬化时则皮损发生腊样光泽，皮皱稀少，不易捏动，病损严重者，硬化较深常固定而不能捏动。萎缩时皮肤及皮下组织均萎缩变薄，皮下血管多明显可见，但多固定于肌肉、骨骼，皮肤移动性差，弹力显著减退。
皮肤受损区常有色素的加深或脱失，也有在皮色加深的皮损中出现斑点状色素减退而呈现花斑状者。皮肤附属器大部同时受损，局部毛发脱落，汗腺、皮脂腺萎缩，功能减退致皮损区干燥、无汗而失去正常的润泽。皮肤受损区的深部肌肉常同时受损，发生硬化，萎缩而致关节、肢体残废影响劳动能力。
1.3病理改变
对84例中的44例作了皮肤活体组织检查，病理改变是显著的，其真皮内胶元纤维肿胀、融合，均质化改变与系统性硬皮病I型者相同，但也有一些不同的特点，(1)表皮有不同程度的角化现象(32例)，上皮层萎缩不明显有的反而增厚(10例)；(2)针皮层弹力纤维改变明显，浅层排列致密(17/24例)且肿胀、粗大、断裂，深层则排列不均，有呈片状缺如者；(3)炎细胞浸润较多且较显著(18/44例)。
2治疗与疗效
2.1治疗方法
本组采用口服脉管复康片，每日三次，每次8片。
治疗时间为一个月至3年10个月不等，平均疗程为9个月，其中疗程半年以内者40例，7个月到一年以内者23例。
本组84例患者于来院前大部曾应用过肾上腺皮质激素、丙酸睾丸酮、水杨酸铋、青霉素等，均未取得疗效，当来院接受本法治疗后则停用一切既往的治疗用药。
2.2疗效标准
临床治愈：皮损全部消退，色泽、弹性、柔软度均接近正常皮肤，附属器恢复正常，关节功能恢复(已发生畸形者例外)。或治疗前后皮肤活体组织检查，病变恢复正常者。
显效：皮损大部分变软，硬化面积缩小，萎缩的皮损明显隆起丰满，色素异常明显好转，皮肤附属器的功能改善。总之病损恢复50％以--上者。
有效：皮肤硬化变软，萎缩组织较丰满，色泽逐渐恢复。
无效：治疗一个月以上无进步者。
2.3治疗表现
治疗后皮肤肿胀、硬化及萎缩均可恢复。服药后硬化的皮肤及皮下脂肪逐渐变软，有的可以恢复到正常；皮肤萎缩凹陷者逐渐丰满变软，亦可恢复正常。
皮肤附属器变化即毛发脱落、出汗障碍者、色素变化者，治疗后均有不同程度的恢复。皮肤硬化部位的关节、肌肉受损而发生功能障碍者，治疗后随着皮肤的软化，其关节功能障碍亦有相应的不同程度的好转，但一般较难达到显著好转的程度。(表2)
2.4疗效评定
本组全部病例按疗效标准进行评定，均不同程度的显示了疗效，84例中临床治愈者4例、显效者36例、有效者44例。(表3)
            表2  各型局限性硬皮病皮损恢复情况统计表
  项目   斑块型   带状型   剑伤型   多发型   总计
皮肤硬化   受损数   22   25   21   8   76
  恢复正常   1   1   1   0   3
  显著好转   14   14   14   6   48
  好转   7   10   6   2   25
  无进步   0   0   0   0   0
皮肤萎缩   受损数   9   8   18   2   37
  恢复正常   2   0   2   0   4
  显著好转   0   0   1   0   1
  好转   7   8   15   2   32
  无进步   0   0   0   0   0
色素改变   受损数   16   24   22   6   68
  恢复正常   4   2   1   0   7
  显著好转   1   3   3   1   8
  好转   10   19   17   5   51
  无进步   1   0   1   0   2
毛发脱落   受损数   4   2   16   2   24
  恢复正常   3   0   1   0   4
  显著好转   0   0   0   0   0
  好转   1   2   15   2   20
  无进步   0   0   0   0   0
出汗障碍   受损数   1   3   0   2   6
  恢复正常   0   0   0   0   0
  显著好转   0   0   0   0   0
  好转   0   2   0   2   4
  无进步   1   1   0   0   2
  关节活动障   受损数   0   6   0   4   10
  恢复正常   0   0   0   0   0
  显著好转   0   0   0   0   0
  好转   0   6   0   3   9
  碍   无进步   0   0   0   1   1
                 表3  脉管复康片治疗局限性硬皮病疗效统计
项目   斑块型(23例)   带状型(26例)   剑伤型(27例)   多发型(8例)   总计(84例)
  临床治愈   1   2   1   0   4(4.8％)
  显效   11   11   10   4   36(42.9％)
  有效   11   13   16   4   44(52.3％)
2.4典型病案举例
温XX，男性，35岁，军人。
患者自觉左上臂外侧皮肤发硬、疼痛、皮损逐渐扩大，远达左侧背部、肩胛、腋下、左前臂、手背及无名指。曾应用依地酸钠钙、青霉素、奴夫卡因、中药、理疗等治疗，但均未能控制病情发展。
就诊时左上臂皮硬如革，呈腊样光泽，不易捏动。左前臂、肩胛、于背等处皮肤肿胀硬化，左4、5指皮肤固定于指骨不能移动。皮损区皮肤呈淡褐色、毳毛稀少、无汗干燥。左上肢关节功能受限，不能上举，两腕之活动范围明显缩小。皮肤活检病理诊断符合于局限性硬皮病皮肤病变，真皮内胶元纤维肿胀、融合变粗，均质样变。
入院后一周开始服用“脉管复康片”，服药后一周皮肤逐渐变软，治疗三个月后皮损显著变软，皮肤可捏动。治疗一年九个月后皮损全部变软，皮下静脉已全部隆出皮面，毳毛生长良好，腊样光泽消除，仅残留有较浅的散在色素斑片，关节功能恢复正常，于原取皮区近旁再次进行活检复查，真皮胶园纤维束变为纤维，皮肤组织形态完全恢复正常。
3讨论
局限性硬皮病目前国内外尚无有效疗法，根据我所治疗系统性硬皮病的经验，应用脉管复康片治疗了一组84例的各型局限性硬皮病取得了肯定的疗效。
本组病例在来院治疗以前，曾在院外经过各种中西医的疗法而未取得疗效；本组应用脉管复康片治疗期间，又停止应用一切其它中西药物；用药后全部病例的皮肤硬化、萎缩、色素改变、毛发脱落、出汗障碍等皮损表现以及关节功能障碍均有不同程度的好转。以上可以充分肯定脉管复康片药物的有效性，并可以排除局限性硬皮病自发缓解的可能性。其中有的病例经病理组织学的复查，明确证明胶元硬化的现象已完全恢复正常，这就又从病理形态学的改变上，有力支持了这一疗法的有效性。
4结语
本组应用活血化瘀药物脉管复康片内服治疗各型局限性硬皮病84列，其中临床治愈4例，占4.8％，显效36例、占42.9％，有效44例、占52.3％，取得了肯定的治疗效果。硬化的胶元纤维在治疗后发生疏松化的形态改变，说明胶元纤维的病变是可逆的，并且肯定是由于活血化瘀药物脉管复康片作用的结果。
具体实施方式
实施例1制备片剂
按下述重量配比称取原料
丹参263.12g  鸡血藤263.12g  郁金105.25g
乳香42.10g   没药42.10g
制备方法
乳香、没药、郁金粉碎成细粉，丹参、鸡血藤用水提取三次，第一次1.5小时，第二、三次1小时，每次提取水温98-102℃，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.35-1.40(60±5℃热测)的稠膏；稠膏加入乳香、没药、郁金细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，制粒，压片，制成1000片(每片0.30g，含生药0.72g)，包衣，即得。用法用量，口服，一次8片，一日3次；经期减量，孕妇及肺结核患者遵医嘱服用。
实施例2制备胶囊剂
按下述重量配比称取原料
丹参210.50g 鸡血藤210.50g  郁金52.62g
乳香21.05g  没药21.05g
制备方法
乳香、没药、郁金粉碎成细粉，丹参、鸡血藤用水提取三次，第一次1.5小时，第二、三次1小时，每次提取水温98-102℃，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度1.35-1.40(60±5℃热测)的稠膏；稠膏加入乳香、没药、郁金细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，制粒，装胶囊，制成537粒(每粒0.40g，含生药0.96g)，即得。用法用量，口服，一次6粒，一日3次；经期减量，孕妇及肺结核患者遵医嘱服用。

Claims (4)

1、一种治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物，其特征在于药物有效成分是由下列重量配比的原料制成
丹参20-30  份鸡血藤20-30  份郁金5-15份
乳香2-6份  没药2-6份。
2、根据权利要求1所述治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物，其中各原料重量配比是：
丹参25份  鸡血藤25份  郁金10份
乳香4份  没药4份。
3、根据权利要求3所述治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物，其特征在于所说的药剂是片剂、胶囊剂。
4、根据权利要求1所述治疗脉管炎、硬皮病及动脉硬化性下肢血管闭塞症药物，其制备方法是：乳香、没药、郁金粉碎成细粉，丹参、鸡血藤用水提取三次，第一次1.5小时，第二、三次1小时，每次提取水温98-102℃，提取液滤过，合并滤液，减压浓缩并在55℃-65℃之间热测相对密度成1.35-1.40的稠膏；稠膏加入乳香、没药、郁金细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，制成任何一种药剂学上所说的剂型。
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Owner name: TIANJIN TONGRENTANG GROUP CO., LTD.

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Address after: 300132 Hongqiao District of Tianjin city in the West Village No. 126

Patentee after: TIANJIN TONGRENTANG GROUP Co.,Ltd.

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Patentee before: TIANJIN TONGRENTANG Co.,Ltd.

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Address after: 300132 No. eight branch 1, Xiqing Economic Development Zone, Tianjin

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Address before: 300132 Hongqiao District of Tianjin city in the West Village No. 126

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Denomination of invention: Medicine for treating vasculitis, scleriasis and arteriosclerosis type lower limb vascular occlusion

Effective date of registration: 20150713

Granted publication date: 20060823

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Tianjin branch

Pledgor: TIANJIN TONGRENTANG GROUP Co.,Ltd.

Registration number: 2015120000035

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Date of cancellation: 20160928

Granted publication date: 20060823

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Tianjin branch

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Granted publication date: 20060823