CN1264811C - 氰基苯甲醛化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及(1)不破坏氰基，用氧化剂将氰基苄胺化合物中的氨甲基转变为醛基的氰基苯甲醛化合物的制备方法；(2)不破坏氰基苯甲醛化合物的氰基，使醛基转变为酰卤基的氰基苯甲酰卤化合物的制备方法；(3)使氰基苯甲醛化合物与次卤酸化合物反应获得氰基苯甲酸化合物的制备方法。利用本发明，能够从容易获得的原料，有效制备可作为医药、农药、液晶、官能性高分子单体等的中间体使用的氰苯基衍生物。

Description

氰基苯甲醛化合物的制备方法

本申请是以美国申请第60/091,309号(申请日：1998年6月30日)，美国申请第60/123,983号(申请日：1999年3月11日)，以及美国申请第60/132,427号(申请日：1999年5月4日)为优先权的申请。

技术领域

本发明涉及氰苯衍生物的制备方法。具体涉及以氰基苄胺化合物为原料制备氰基苯甲醛化合物、氰基苯甲酰卤化物及氰基苯甲酸化合物的制备方法。

由本发明制得的氰基苯甲醛化合物、氰基苯甲酰卤化物及氰基苯甲酸化合物是医药、农药、液晶、官能性高分子单体等的重要中间体。

背景技术

众所周知，以往有数种制备氰基苯甲醛化合物、氰基苯甲酰卤化物及氰基苯甲酸化合物的方法。

首先，对作为具有代表性的氰基苯甲醛化合物的制备方法的对氰基苯甲醛的制备方法进行说明。

(1)以往，利用亚硫酰氯等氯化剂使对氰基苯甲酸转化为对氰基苯甲酰氯，再通过罗森蒙德(Rosenmund)还原法合成对氰基苯甲醛(Rapoport et al.，J.Am.Chem.Soc.， 75，1125(1953))。

(2)在氯仿中使对溴甲基苄腈和乌洛托品反应后，用乙酸-水溶剂对析出的盐进行加热分解的方法(Dyer et al.，J.Chem.Soc.，4778(1952))。

(3)与方法(2)略有不同，该方法是在油水二层体系中使对氯甲基苄腈和乌洛托品反应的方法(日本专利公开公报昭60-166655号)。

(4)是氰基苄胺类的电解氧化法，即，以2，6-二甲基吡啶，在高氯酸盐存在下，以2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧化物为介质的氰基苄胺类的电解氧化法(Semmelhack et al.，J.Am.Chem.Soc.， 105，6732(1983))。

另外，(5)是在催化剂量的铁-卟啉配位化合物的存在下，用亚碘酰苯氧化对氰基-N，N-二甲基苄胺的方法(Smith et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，64(1985))。

上述对氰基苯甲醛的合成法存在以下问题。

(1)的Rosenmund还原法中，作为原料的对氰基苯甲酸的合成需要多个步骤，且收率较低。

(2)及(3)的以对卤甲基苄腈为原料的方法中，原料较难获得，由于需要化学理论量以上的乌洛托品，所以，废弃物较多，存在环境上的问题。

(4)的对氰基苄胺的电解氧化中，需要对应于对氰基苄胺8倍量的叔胺，还需要20％摩尔量的介质，该介质随着反应的进行会分解，所以该方法不是一种以较低成本大规模进行生产的方法。

(5)的对氰基-N，N-二甲基苄胺的氧化中，使用了化学理论量的氧化剂，由于需要价格较高、且容易分解的卟啉配合物催化剂，所以，也不是一种经济的方法。

因此，利用以往已知技术合成氰基苯甲醛化合物是较为困难的，很难获得高纯度产品，而且，存在原料不容易获取的问题。

此外，作为氰基苯甲酰卤化物的制备方法，以往提出了使相应的氰基苯甲酸化合物与酰卤化剂反应的方法。其代表例为使对氰基苯甲酸和酰卤化剂反应，获得对氰基苯甲酰氯的方法。

还提出了(6)用亚硫酰氯作为酰氯化剂的方法(日本专利公报平1-31501号)，(7)使用了草酰氯的方法(Robert J.Weikert，et al.，J.Med.Chem.，34，1630(1991))和(8)使用了五氯化磷的方法(Raffaello Fusco，etal.，Ann.Chim(Rome)， 42，94(1952))。

上述方法存在以下问题。从工业实施方面考虑，也并不是理想的方法。

即，(6)的使用了亚硫酰氯的方法由于会副产造成大气污染的二氧化硫，所以，必须对二氧化硫进行分离无毒化处理，这样就需要一定的费用。

(7)的使用了草酰氯的方法也会副产造成大气污染的一氧化碳，所以，也必须进行无毒化处理，这样也需要一定的费用。

(8)的使用了五氯化磷的方法会产生含磷的副产物，由于这些含磷副产物会成为湖泊河川等的富营养源，从而污染环境，所以，必须在对其进行适当处理后废弃。

这样，传统的氰基苯甲酰卤化物的制备方法在对副产物进行分离无毒化处理时较为困难，而且，反应后在废弃副产物时为了减少对环境的污染，还要有一定费用。

另外，还有数种氰基苯甲酸化合物的制备方法。列举作为代表例的对氰基苯甲酸的制备方法。

以往，使对氨基苯甲酸重氮化后，再通过与氰化铜反应的桑德米耶反应合成对氰基苯甲酸(Lucas et al.，J.Am.Chem.Soc.， 51(1929)2718)。

(10)用铬酸和高锰酸等较强的氧化试剂氧化甲苯基氰进行合成的方法(Levine et al.，J.Org.Chem.，24，115(1959)，Kattwinkel et al.，Chem.Ber.，37，3226(1904))。

(11)最近提出了在一氧化碳存在下，用钯-膦催化剂使4-氯氰基苯羰基化，合成对氰基苯甲酸(日本专利公开公报昭64-47号)。

与本发明有关的已有技术还包括(12)以钌化合物为氧化催化剂，用作为氧化剂的次氯酸钠，在水和有机溶剂的二相系统中，在相转移催化剂的存在下，使对甲苯基氰氧化的方法(Yoel et al.，J.Org.Chem.，51，2880(1986))。该文献中，由甲苯基氰开始，经过对氰基苯甲醛，获得对氰基苯甲酸。

(13)作为氧化对氰基苯甲醛的方法，已知的包括在氧氛围气中，在乙酸酐和正丁醛存在下，采用钴催化剂的方法(Punniyamurthy et al.，TetrahedronLetters.， 35，2959(1994))；在乙酸溶剂中，使用了过硼酸钠的方法(Norich etal.，Tetrahedron， 45，3299(1989))。

但是，这些传统的氰基苯甲酸的制备方法存在以下问题。

即，(9)的桑德米耶法中，必须使用很危险的氰化铜，且很难在氰化氢会游离的酸性条件下进行对氰基苯甲酸的分离精制。

(10)的使用了铬酸和高锰酸等氧化剂的方法会产生多于化学理论量的有毒重金属废弃物，并产生大量含有有毒重金属的废液，所以，存在较多环境问题。

(11)的羰基化方法要使用高价的钯和膦，所以，不是一种经济的方法。

(12)的使用了钌化合物的方法，对应于原料必须使用1摩尔％高价钌化合物和5摩尔％相转移催化剂，所以，也不是一种经济的方法。

(13)的使对氰基苯甲醛氧化的方法，不论是使用了钴催化剂的氧气氧化法，还是采用了过硼酸钠的方法，收率都较低。

因此，利用以往已知技术合成氰基苯甲酸化合物较为复杂，且很难获得高纯度体，而且，存在原料难以获得的问题。

发明解决的问题

因此，本发明的目的是提供使用容易获得的原料，以较少的反应步骤，工业制备氰基苯甲醛化合物的方法。

本发明的另一目的是提供以利用本发明的方法有效制得的氰基苯甲醛化合物为原料，对环境的影响较小、副产物的无毒化处理较容易、工业生产的收率较高、且纯度较高的氰基苯甲酰卤化物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供以利用本发明的方法有效制得的氰基苯甲醛化合物为原料，通过有效的工业方法，以高收率、高纯度制备氰基苯甲酸化合物的方法。

发明的揭示

本发明者们以由酞腈化合物等容易合成的氰基苄胺化合物为初始原料，通过使用了氧化剂的氧化反应，在不破坏苯环上的氰基的前提下，有效地将氨甲基(-CH₂NH₂)转变为醛基(-CHO)，获得氰基苯甲醛化合物。

此外，本发明者们提供了以氰基苯甲醛化合物为初始原料，在不破坏苯环上的氰基的前提下，使醛基(-CHO)转变为卤化酰基(-COY：Y表示氯原子或溴原子)，获得氰基苯甲酰卤化物的制备方法。

以上述技术为基础，本发明提供了氰基苯甲醛化合物、氰基苯甲酰卤化物及氰基苯甲酸化合物的制备方法。

1)氰基苯甲醛化合物的制备方法，该方法的特征是，使氰基苄胺化合物与氧化剂反应。

2)如前述1记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，使酞腈化合物被氢还原而获得的氰基苄胺化合物与氧化剂反应。

3)如前述1或2记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，与氧化剂的反应是在过渡金属化合物存在下进行的。

4)如前述3记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，与氧化剂的反应在过渡金属化合物存在下，通过氧化剂(过渡金属化合物除外)进行。

5)如前述4记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，氧化剂为空气。

6)如前述1或2记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，氨和甲醛或其缩合物在水存在下，在酸性条件下进行反应。

7)如前述1～6的任一项记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，与氧化剂的反应在水和有机溶剂的混合溶剂中进行。

8)如前述6或7记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，与氧化剂的反应在pH＝1.5～6.5的溶剂中进行。

9)如前述6～8的任一项记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，氨和甲醛的缩合物为乌洛托品。

10)如前述1或2记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，氧化剂为过硫酸盐，反应在水溶液中进行。

11)如前述10记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，与氧化剂的反应在添加了有机溶剂的水溶液中进行。

12)如前述1或2记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，使氰基苄胺化合物与卤化剂反应后，再与碱性化合物反应，然后用酸性水溶液进行处理。

13)如前述12记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，与氧化剂的反应在自由基引发剂存在下进行。

14)如前述1～13的任一项记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，氰基苄胺化合物为以下通式(I)

表示的化合物，式中-CH₂NH₂和-X表示苯环上的取代基，-CH₂NH₂在-CN的间位或对位上，X表示氯原子或氟原子，n表示0或1～4的整数，但n在2以上时，X可以相同也可以不同；氰基苯甲醛化合物为以下通式(II)

表示的化合物，式中，-CHO和-X表示苯环上的取代基，-CHO在-CN的间位或对位上，X表示氯原子或氟原子，n表示0或1～4的整数，但n在2以上时，X可以相同也可以不同。

15)如前述14记载的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其中，通式(I)表示的氰基苄胺化合物为间或对氰基苄胺，通式(II)表示的化合物为相应的间或对氰基苯甲醛。

16)氰基苯甲酰卤化物的制备方法，该方法的特征是，使氰基苄胺化合物与氧化剂反应获得氰基苯甲醛化合物后，不破坏氰基苯甲醛化合物苯环上的氰基，使醛基转变为酰卤基。

17)氰基苯甲酰卤化物的制备方法，该方法的特征是，不破坏氰基苯甲醛化合物苯环上的氰基，使醛基转变为酰卤基。

18)如前述17记载的氰基苯甲酰卤化物的制备方法，该方法的特征是，用卤化剂使醛基转变为酰卤基。

19)如前述18记载的氰基苯甲酰卤化物的制备方法，该方法的特征是，在自由基引发剂存在下进行反应。

20)如前述18或19记载的氰基苯甲酰卤化物的制备方法，该方法的特征是，卤化剂为氯，酰卤基为酰氯。

21)如前述17～20的任一项记载的氰基苯甲酰卤化物的制备方法，该方法的特征是，氰基苯甲醛化合物的醛基转变为酰卤基的反应在与氰基苯甲酰卤化物混合熔融的状态下进行。

22)如前述17～21的任一项记载的氰基苯甲酰卤化物的制备方法，其中，氰基苯甲醛化合物为以下通式(II)

表示的化合物，式中，-CHO和-X表示苯环上的取代基，CHO在-CN的间位或对位上，X表示氯原子或氟原子，n表示0或1～4的整数，但n在2以上时，X可以相同也可以不同；氰基苯甲酰卤化物为以下通式(IV)

表示的化合物，式中，-COY和-X表示苯环上的取代基，-COY在-CN的间位或对位上，X表示氯原子或氟原子，n表示0或1～4的整数，但n在2以上时，X可以相同也可以不同，Y表示氯原子或溴原子。

23)如前述22记载的氰基苯甲酰卤化物的制备方法，其中，通式(II)表示的氰基苯甲醛化合物为间氰基苯甲醛或对氰基苯甲醛，通式(IV)表示的氰基苯甲酰卤化物为相应的间氰基苯甲酰卤或对氰基苯甲酰卤。

24)氰基苯甲酸化合物的制备方法，该方法的特征是，使氰基苄胺化合物与氧化剂反应，获得氰基苯甲醛化合物后，不破坏氰基苯甲醛化合物苯环上的氰基，使醛基氧化。

25)通式(V)表示的氰基苯甲酸化合物的制备方法，

式中，-COOH和-X表示苯环上的取代基，-COOH在-CN的间位或对位上，X表示氯原子或氟原子，n表示0或1～4的整数，但n在2以上时，X可以相同也可以不同，该方法的特征是，使通式(II)

表示的化合物与次卤酸化合物反应，式中，-CHO和-X表示苯环上的取代基，CHO在-CN的间位或对位上，X表示氯原子或氟原子，n表示0或1～4的整数，但n在2以上时，X可以相同也可以不同。

26)如前述25记载的氰基苯甲酸化合物的制备方法，其中，氰基苯甲醛化合物和次卤酸化合物的反应在水系溶剂中，在非质子性溶剂存在下进行。

27)如前述25或26记载的氰基苯甲酸化合物的制备方法，其中，氰基苯甲醛化合物和次卤酸化合物的反应在水系溶剂中，在pH5～10的范围内进行。

28)如前述25～27的任一项记载的氰基苯甲酸化合物的制备方法，其中，通式(II)表示的氰基苯甲醛化合物为间氰基苯甲醛或对氰基苯甲醛，通式(V)表示的氰基苯甲酸化合物为相应的间氰基苯甲酸或对氰基苯甲酸。

发明的详细说明

(a)氰基苯甲醛化合物的制备方法

氰基苄胺化合物

本发明的方法中，作为原料使用的无取代基的氰基苄胺化合物包括对氰基苄胺、间氰基苄胺等。通过使对苯二腈及间苯二腈的2个腈基中的1个还原能够容易地制得上述化合物(日本专利公开公报昭49-85041号)。

以下，对取代基进行说明。对取代基无特别限定，只要不参加本发明的反应即可。例如，卤原子、烷基(较好为C1～C5)、烷氧基(较好为C1～C5)等。其中，对被卤原子取代的氰基苄胺化合物进行说明。例如，使对苯二腈或间苯二腈氯化而获得的四氯对苯二腈等氯化对苯二腈化合物或四氯间苯二腈等氯化间苯二腈的2个腈基中的1个还原就能够容易地制得4-氰基-2，3，5，6-四氯苄胺、3-氰基-2，4，5，6-四氯苄胺等氯化氰基苄胺化合物。

使四氯对苯二腈等氯化对苯二腈化合物或四氯间苯二腈等氯化间苯二腈化合物进行氟化反应而获得的四氟对苯二腈等氟化对苯二腈或四氟间苯二腈等氟化间苯二腈化合物的2个腈基中的1个还原就能够容易地制得4-氰基-2，3，5，6-四氟苄胺、3-氰基-2，4，5，6-四氟苄胺等氟化氰基苄胺化合物。

本发明的氰基苄胺化合物的制备方法中的氰基苯甲醛化合物的合成反应不用直接或间接的电化学氧化反应，而是通过采用氧化试剂使氰基苄胺化合物的氨甲基氧化的反应。

所用氧化剂只要是能够直接或间接地使氨甲基转变为醛基的有机和无机化合物即可。

具体包括(i)使用过渡金属化合物的方法；(ii)使用氨和甲醛或其缩合物的方法；(iii)使用过硫酸盐类的方法；以及(iv)与卤化剂反应后，再与碱性化合物反应，再通过酸性水溶液水解的方法等。

(i)使用过渡金属化合物的方法

使用铬、锰、铁、钌等高次氧化状态的过渡金属氧化物，能够由氰基苄胺化合物直接合成氰基苯甲醛化合物。

但是，除了作为目的产物的氰基苯甲醛化合物之外，还会副产作为氧化产物的氰基苯甲酸化合物、氰基苯甲酰胺化合物、苯二腈化合物，此外，还会副产作为氰基苄胺化合物脱胺二聚物的氰基苄胺二聚物等，这样氰基苯甲醛化合物的选择率就不高。

这些化合物中，氰基苄胺二聚物可生成氰基苯甲醛化合物。即，氰基苄胺二聚物水解，回收氰基苄胺化合物后作为原料再利用，能够获得氰基苯甲醛化合物。

此外，还有不直接由氰基苄胺化合物获得氰基苯甲醛化合物，而是有选择地制得可获得氰苯甲醛化合物的适当的中间体后，再获得氰基苯甲醛化合物的方法。

例如，用过渡金属化合物使氰基苄胺化合物(I)脱氢，获得相应的亚胺化合物(III)，再使亚胺水解，合成氰基苯甲醛化合物(II)(式(1))。

通过氰基苄胺化合物的脱氢反应获得的化合物除了亚胺化合物之外，还可以是缩醛化合物和羟胺化合物等醛类化合物的氧化状态相同的化合物。这些合成中间体可直接分离后使之水解，如果不能够直接分离，则可在同一反应体系中进行水解。

适合于本反应的过渡金属化合物包括铜化合物、钯化合物、钌化合物、钴化合物、铬化合物、锰化合物、铁化合物、钨化合物和钼化合物等。

这些过渡金属化合物在单独使用时，以高次氧化状态被使用，其用量可以在对应于氰基苄胺化合物的化学理论量之上，但如果与氧(空气)、过氧化物等其他氧化剂共存时，用少于化学理论量的催化剂量也可使反应进行。特别好的是并用过渡金属化合物和空气。

除了过渡金属化合物，还有数种可作为氧化剂使用的化合物，其中，适合于本发明的氰基苄胺化合物的氧化反应的是(ii)使用氨和甲醛或其缩合物的方法；(iii)使用过硫酸盐的方法；(iv)与卤化剂反应后，再与碱性化合物反应，然后用酸性水溶液水解的方法。

以下对用氧化剂由氰基苄胺化合物制备氰基苯甲醛化合物的具有代表性的方法进行说明。

(ii)使用了氨和甲醛的方法

首先，对氨和甲醛或其缩合物作为氧化剂使用的情况进行详细说明。

本反应是在水存在下，在酸性条件下将氰基苄胺化合物、氨和甲醛或或其缩合物(乌洛托品等)装入反应容器，搅拌下使温度上升至反应温度，加热搅拌到规定的时间。

装入反应物和进行反应都在大气压力下进行。反应容器为玻璃容器或耐酸的金属容器。

对反应原理虽然还不太清楚，但从实验结果和已知文献(OrganicReaction， 8，197(1954))可推定该反应是根据以下原理进行的。

作为基本反应，甲醛和氨脱水缩合而成的亚胺化合物(式(2))与对氰基苄胺发生氧化还原反应，生成甲胺和对氰基苄亚胺(式(3))。

在酸性水溶剂中使对氰基苄亚胺水解生成对氰基苯甲醛(式(4))。

实质的净反应是，式(2)、(3)和(4)的基本反应的汇合，可用式(5)表示。

      (2)

作为氨和甲醛的典型脱水缩合化合物，公知的有乌洛托品(式(6))。

乌洛托品的生成原理如式(7)所示，(Bose，J.Ind.Chem.Soc.， 34，663(1957))。式(7)中，分子式N(CH₂)₆表示乌洛托品。

所用氨除了氨分子之外，还可使用反应条件下能游离出氨的化合物。另外，所用甲醛除了甲醛分子之外，还可使用反应条件下游离出甲醛的化合物。

本反应中必须存在氨和甲醛，或乌洛托品等氨和甲醛的缩合物。所用氨可以是氨气或作为水溶液的氨水。还可使用反应条件下游离出氨的乙酸铵、碳酸铵等有机和无机盐类。

所用甲醛可以是气体甲醛，也可以使用作为水溶液的福尔马林。另外，还可使用反应条件下游离出甲醛的仲甲醛等脱水缩合物，或甲醛二甲缩醛等甲醛的缩醛类等。

本方法中的氨用量以摩尔比计，对应于氰基苄胺化合物，较好为1～8。

本方法中的甲醛用量以摩尔比计，对应于氰基苄胺化合物，较好为1～12。

对应于氰基苄胺化合物，氨或甲醛的用量如果过少，则反应需花费较多时间，如果过多，则反应结束后副产大量有机和无机化合物。

使用氨和甲醛的缩合物的情况下，甲醛的1摩尔缩合物对应于氰基苄胺化合物较好为1～12。

使用适合本发明的乌洛托品的情况下，其用量对应于氰基苄胺化合物，以摩尔比计较好为0.5～2，特别好为0.7～1.3。对应于氰基苄胺化合物，乌洛托品的用量如果过少，则反应需花费较多时间，如果过多，则反应结束后副产大量有机和无机化合物，且需要复杂的分离操作。

本反应中必须使用水，水可以是溶剂量，也可以是微量，水可以在反应前装料时添加，也可以在反应进行时添加。

本反应用酸在酸性条件下进行。所用酸包括有机酸、无机酸和质子酸类。

无机酸较好为硫酸、硝酸、盐酸和磷酸等。

有机酸可使用乙酸和丁酸等羧酸类，以及对甲苯磺酸等磺酸类。特别好的是可兼作溶剂的低沸点有机羧酸类。此外，还可使用与质子性溶剂反应，能够使质子酸游离的氯化铝、氯化锡等路易斯酸。所用酸可在反应前装料时添加，也可在反应进行时添加。

本反应的pH条件很重要。一般反应混合液为弱酸性时，生成氰基苯甲醛化合物。为强酸性(pH＜1)时，氰基苯甲醛化合物的收率极端下降，为碱性(pH＞8)时，通常不进行上述反应，不能够获得氰基苯甲醛化合物。所以，最好在pH1.5～6.5的条件下进行。

在仅以水为溶剂的酸性水溶液中进行反应时，有时反应原料、中间体和生成物等会析出，所以，为了防止原料和生成物等的析出，可使用有机溶剂。使用有机溶剂时，还可适当添加反应所需要的水使反应进行。

可用于本反应的有机溶剂包括甲苯、二甲苯等烃类，甲醇、乙醇等醇类，乙酸和丙酸等羧酸类，氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素类，乙腈和丙腈等腈类，二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷等醚类等。

反应可在添加了乙酸和乙醇的均一溶液中进行，还可在甲苯和1，2-二氯乙烷的二层体系中进行。还可根据精制方法选择溶剂。

本反应的溶剂量较好为氰基苄胺化合物、氨、甲醛或其缩合物(乌洛托品)的合计重量的3～10倍，更好为4～6重量倍。

反应温度如果过低，则反应速度较慢，如果过高，则生成的氰基苯甲醛化合物会分解，导致收率下降，因此，较好为50℃～150℃，更好为70℃～130℃。

本反应的反应时间根据反应温度和溶剂组成有所变化，较好为30分钟～10小时。

以本反应获得的氰基苯甲醛化合物的精制方法为代表例，对对或间氰基苯甲醛进行说明。

本反应如果过度加热，则所需反应时间过长，根据反应条件，制得被着色的氰基苯甲醛。

存在各种着色成分，当着色物来自甲醛和氨时，它们附着在对或间氰基苯甲醛的表面，可利用酸性水溶液除去。最好使用10％以下的硫酸水溶液。加热对或间氰基苯甲醛和硫酸水溶液，剧烈搅拌下，使对或间氰基苯甲醛加热熔融，一边剧烈搅拌一边冷却，获得鳞片状对或间氰基苯甲醛。此外，也可以不加热熔融对或间氰基苯甲醛，而是用热水加以萃取。包含高沸点物质时，对或间氰基苯甲醛和水一起被蒸去(由于沸点在100℃以上，所以不能够共沸)，获得较纯的对或间氰基苯甲醛。为对氰基苯甲醛时，在100.5℃～105℃(常压)的沸点与水一起被蒸去，对应于100g水获得0.5～3g左右的对氰基苯甲醛。其他方法还包括通过蒸馏和重结晶，精制氰基苯甲醛化合物。

(iii)使用了过硫酸盐类的方法

以下，对以过硫酸盐类为氧化剂的情况进行说明。

本反应最好是将氰基苄胺化合物、过硫酸盐类和水装入反应容器中，在规定反应温度下，以规定的时间加热搅拌而进行。

反应原料的装入和反应的进行都可以在大气压力下进行。反应容器可以是玻璃容器或耐酸金属容器。

苄胺的氨甲基通过过硫酸盐类进行氧化反应的机理虽然未完全清楚，但从前，若形成苄胺的二聚物就几乎不能够得到苯甲醛。

对应于此，本发明所用的对或间位上有氰基的氰基苄胺化合物，在本发明的反应条件下，很难形成氰基苄胺化合物的二聚物，即使形成二聚物也容易分解，结果是形成作为生成物的氰基苯甲醛化合物和作为起始物质的氰基苄胺化合物。为作为生成物的氰基苯甲醛化合物，与不含有氰基的苯甲醛的醛基容易被过硫酸盐类氧化的情况不同，氰基苯甲醛化合物的醛基相对于过硫酸盐而言比较稳定，过硫酸盐类并不氧化醛基，而是优先氧化氨甲基。

对反应机理虽然不太明确，但从实验结果分析，推定反应根据以下机理进行。

以通过过硫酸钠的氧化，使对氰基苄胺转变对氰基苯甲醛的反应为例进行说明。

氰基苄胺化合物通过过硫酸钠的脱氢反应生成相应的亚胺。此时，亚胺因溶液的液性(中性～碱性)而发生二聚化反应，生成未反应的对氰基苄胺和发生反应的亚胺二聚物。

即，如下面的参考例所述，在过硫酸钠和对氰基苄胺的反应体系中添加碳酸氢钠，将反应液的液性保持在中性～碱性，可选择性地获得对氰基苄胺化合物的二聚物(亚胺的脱氨二聚化)，完全未获得对氰基苯甲醛。

但是，本发明中，通过对氰基苄胺的脱氢反应，使过硫酸钠转变为硫酸氢钠，使反应体系的液性转变为酸性。在酸性条件下分解亚胺和对氰基苄胺化合物的二聚物，获得对氰基苯甲醛。

本反应所用的过硫酸盐类包括过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾等。

本反应体系内随着过硫酸盐类的消耗，反应体系的酸性慢慢增加。过硫酸盐类在酸性条件下慢慢分解，所以，为了完成反应，过硫酸盐类的用量对应于氰基苄胺化合物的用量最好略过量。过硫酸盐类的用量对应于氰基苄胺化合物，以摩尔比计，较好为1～1.8，更好为1.1～1.3。

本反应中，可使用过渡金属化合物作为催化剂。过渡金属化合物对过硫酸盐类起活化作用，与过渡金属催化剂不存在时相比，能够在较低温度下较为顺利地进行反应。例如，可使用银化合物、铜化合物、铁化合物、铈化合物、锰化合物、钛化合物等能够引起单电子氧化还原反应的过渡金属化合物。此外，使用硝酸银等一价银化合物、氯化铜等一价铜化合物、硫酸亚铁等二价铁化合物、三氯化铈等三价铈化合物、乙酸锰等二价锰化合物、三氯化钛等三价钛化合物等具有适当氧化数的过渡金属离子化合物，不需要活化诱导期，能够缩短反应时间。过渡金属化合物的用量，对应于过硫酸盐类，以摩尔比计，为0.0001～0.01。

本反应必须在水系溶液中进行。作为反应溶剂仅使用水使反应进行时，有时会从溶液中析出原料、中间体和生成物等，所以，为了防止原料和生成物等的析出，可并用有机溶剂。

例如，可使用甲苯、二甲苯等烃类，甲醇、乙醇等醇类，乙酸和丙酸等羧酸类，氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素类，乙腈和丙腈等腈类，二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷等醚类有机溶剂等。

反应可在添加了乙腈和乙醇的均一溶液中进行，还可在甲苯和1，2-二氯乙烷的二层体系中进行。还可根据精制方法选择溶剂。

本反应的溶剂量较好为氰基苄胺化合物计重量的3～30倍，更好为5～10倍。

反应温度如果过低，则反应速度较慢，如果过高，则生成的氰基苯甲醛化合物会分解，导致收率下降，因此，较好为20℃～110℃，更好为40℃～80℃。添加了过渡金属化合物时，可在0℃～80℃的温度下进行反应，较好是在20℃～70℃的范围内下降。

反应时间受原料化合物、反应温度、溶剂组成等的影响，一般为20分钟～10小时。

(iv)卤化剂和碱性化合物反应，并使用了酸性水溶液的方法

以下，对使氰基苄胺化合物和卤化剂反应，再与碱性化合物反应，然后在酸性水溶液中水解的方法进行说明。

本反应最好按照以下步骤进行，即，将氰基苄胺化合物、卤化剂装入反应容器，在搅拌下使温度上升至反应温度，在规定时间内加热搅拌，使反应进行，在氰基苄胺化合物消失后，在反应容器中装入碱性化合物，使脱卤反应进行后，在水存在下，将溶液的液性调制成酸性。

对反应原料的装入和反应的进行都没有特别限定，一般可在大气压力下进行。反应容器可以是玻璃容器也可以是耐酸金属容器。

本反应所用“卤化剂”是指可在氰基苄胺化合物的氨基上导入卤原子的化合物。

本反应所用“碱”是指通过酸碱中和反应可捕获质子酸的化合物。

以下对本反应的反应步骤进行说明，其代表例为由对氰基苄胺获得对氰基苯甲醛的反应。

使对氰基苄胺和卤化剂(XY)反应，使伯胺的氨基被卤化(式(8)，以下将该反应称为“卤化反应”)。

使氨基被卤化的对氰基苄胺与碱(B)反应，引发脱卤化氢反应，生成亚胺(式(9)，以下将该反应称为“脱卤化氢反应”)。

然后，在酸(HA)存在下，使亚胺水解，生成对氰基苯甲醛(式(10)，以下将该反应称为“酸水解反应”)。

卤化反应中，碱最好在对氰基苄胺和卤化剂的反应结束后添加。如果在卤化剂存在下加碱，虽然能够减少反应工序，但在同一反应体系中会发生脱卤化氢反应，生成亚胺。该亚胺会和未反应的对氰基苄胺反应，副产对氰基苄胺的二聚物。其结果是，有时会导致对氰基苯甲醛的收率下降。进行卤化时，如果使用挥发性卤化剂，则反应后可通过导入氮气等气体来除去卤化剂。如果使用非挥发性卤化剂，则可用适当的还原剂等分解除去卤化剂。

酸水解反应最好在脱卤化氢反应结束后进行，生成醛。

此外，进行式(8)的卤化时，由于存在过量的卤化剂，或由于一卤化物的选择性较差，所以，有时获得氰基苄胺化合物的N-二卤化物(式(11))。

这种情况下，利用碱性化合物(B)进行脱卤化氢反应(式(12))，转变为N-一卤化物后，用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等还原剂(MH)使其转变为相应的亚胺(式(13))。

然后，进行与式(10)同样的反应。此时，不使用还原剂，可使N-一卤化物直接水解，N-一卤化物被称为肟等价体，其水解需要较严格的条件，由于氰基可能会分解，所以不太好。此外，式(8)中，由于存在过量的碱，所以，作为生成物的卤代亚胺会进一步引起脱卤化氢反应，生成腈类。如果进行上述N-二卤化反应，则会出现额外的还原操作和生成副产物，所以卤化时最好到N-一卤化物为止。

对用于本反应的卤化剂无特别限定，可使用通常能够用于有机合成的卤化剂。

例如，氯、溴、碘等卤素分子类，氯化溴(BrCl)、溴化碘(IBr)等混合卤素分子类，N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴乙酰胺等卤化亚胺和卤化胺类，次氯酸和次溴酸等次卤酸类，次氯酸钙(Ca(ClO)₂)、次氯酸叔丁酯等次氯酸盐和次氯酸酯类，硫酰氯、硫酰溴等氯化物和溴化物。

卤化剂的用量最好是对应于1摩尔当量氰基苄胺化合物为1摩尔当量，用量可以在上述值附近。此外，反应温度为20～120℃左右，较好为40～80℃。反应时间较好为0.5～8小时。

氰基苄胺化合物和卤化剂的反应中，由于存在自由基引发剂，所以，可有效促进反应的进行。

自由基引发剂包括偶氮二异丁腈等偶氮类，过氧化苯甲酰等二酰化过氧化物类，二叔丁基过氧化物和过氧化二异丙苯等二烷基过氧化物类，叔丁基氢过氧化物和氢过氧化枯烯等氢过氧化物类，过醋酸叔丁酯、过苯甲酸叔丁酯等过酸烷基酯类等。

随着本反应的进行，来自卤素的自由基游离，促进了反应的进行，所以，最初可以仅加入极微量的自由基引发剂。

氰基苄胺化合物和卤化剂反应而获得的化合物与碱进行反应时所用的反应溶剂和氰基苄胺化合物与卤化剂的反应溶剂可以相同，也可以与其他溶剂组成混合溶剂，还可以用其他不同的溶剂。反应温度一般为0～80℃左右，较好为10～50℃。反应温度如果低于0℃，则完成反应需很长时间，如果反应温度高于80℃，则反应基质会分解，脱卤化氢反应的收率将下降。反应时间较好为30分钟～10小时。反应时间依赖于碱的添加量和反应温度，装入的氰基苄胺化合物至少为碱的摩尔当量。溶液为二层体系时，如果使用弱碱等，则过量的碱可使脱卤化氢反应速度得到提高。此外，通过作为前一步骤的卤化反应生成酸性化合物的情况下，需要再加入碱来中和过量的酸。

本发明所用的碱包括有机和无机碱性化合物。

有机碱性化合物可使用胺类和含氮杂环化合物等。较好为叔胺类和含氮杂环化合物。例如，吡啶、三乙胺和N-甲基吗啉等。

无机碱性化合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等碱金属及碱土金属的氢氧化物，氧化镁和氧化钙等碱土金属氧化物，过氧化钠和过氧化钾等碱金属过氧化物，超氧化钠和超氧化钾等碱金属的超氧化物，碳酸氢钠和碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾等碱金属碳酸盐，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类等。

以下，对最后一步的酸水解进行说明。

酸水解反应最好在含有水的酸性溶液中进行。溶液的pH为1～6，更好为3～5。

酸的用量对应于脱卤化氢反应生成的亚胺在摩尔当量以上。为了中和过量的碱，必须添加相对于这些碱的酸。此外，反应温度一般为20～100℃左右，较好为40～80℃，反应时间较好为0.5～8小时。

酸水解反应中，卤化反应和脱卤化氢反应的溶剂可以相同，也可与其他溶剂组成混合溶剂，或者使用其他溶剂。卤化反应和脱卤化氢反应中如果未使用水，则至少需要对应于亚胺摩尔当量以上的水。在反应化合物不从反应体系内析出的前提下，也可添加作为溶剂的水。

可用于本发明的酸水解的酸包括有机和无机质子酸。

有机酸包括乙酸、丙酸、三氟乙酸等羧酸类，甲磺酸和对甲苯磺酸等磺酸类等。

无机酸包括硫酸、盐酸、硝酸和磷酸等。

可用于本反应的溶剂包括二噁烷、四氢呋喃等醚类，甲醇、乙醇、丙醇和丁醇等醇类，乙腈和丙腈等腈类，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷等卤素类，二甲基甲酰胺和二甲亚砜等非质子性极性溶剂等。此外，水也可作为溶剂使用，但在反应原料、中间体和生成物等会析出的情况下，为了防止原料和生成物等的析出，可与上述有机溶剂混合而进行反应。这种情况下，水和有机溶剂可混合成均一体系，也可使用水和具有相溶性的有机溶剂组成的二层体系。卤化、脱卤化、酸水解各步骤可使用相同的溶剂，根据各原料、中间体和生成物的溶解度等，也可将溶剂混合或置换。

(b)氰基苯甲酰卤化物的制备方法

本发明的氰基苯甲酰卤化物的制备方法中，作为原料的氰基苯甲醛化合物最好使用前述利用本发明的方法获得的产物，当然也并不限于此。例如，无取代的氰基苯甲醛化合物可通过相应的苯二腈的1个腈基的还原反应(日本专利公开公报昭49-85041号)而获得的氰基苄胺的Sommelet反应等氧化脱胺反应而合成。

对于被卤素取代的卤化氰基苯甲醛化合物，3-氰基-2，4，5，6-四氯苯甲醛、4-氰基-2，3，5，6-四氯苯甲醛等氯化氰基苯甲醛化合物可通过使间苯二腈或对苯二腈氯化，合成四氯间苯二腈或四氯对苯二腈，然后，使四氯间苯二腈或四氯对苯二腈中的1个腈基还原，利用该还原反应获得的3-氰基-2，4，5，6-四氯苄胺或4-氰基-2，3，5，6-四氯苄胺的氧化脱胺反应合成。

氟化氰基苯甲醛化合物可通过前述四氯间苯二腈或四氯对苯二腈等氯化苯二腈的氟化反应获得的四氟间苯二腈或四氟对苯二腈等氟化苯二腈化合物中的1个腈基的还原反应而获得的3-氰基-2，4，5，6-四氟苄胺或4-氰基-2，3，5，6-四氟苄胺等氰基氟化苄胺化合物的氧化脱胺反应合成。

本发明的氰基苯甲酰卤化物的制备方法中，在进行醛基的酰卤化反应时使用卤化剂。

这里的卤化剂是向氰基苯甲醛化合物的醛基导入卤原子，使其转变为酰卤基的试剂总称。该反应以下称为酰卤化反应。

本反应所用的卤化剂包括氯、溴、碘等卤素分子类，氯化溴(BrCl)等混合卤素分子类，N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴乙酰胺等卤化亚胺和卤化胺类，次氯酸钙(Ca(ClO)₂)、次氯酸叔丁酯等次氯酸盐和次氯酸酯类，硫酰氯、硫酰溴等氯化物和溴化物。但并不限于上述试剂，还可使用通常用于有机合成的卤化剂。

卤化剂的用量最好是对应于1摩尔当量氰基苄胺化合物为1摩尔当量，在0.8摩尔当量～3摩尔当量的范围内。

此外，反应温度一般为50～150℃左右，较好为40～100℃。反应时间较好为0.5～8小时。

氰基苄胺化合物和卤化剂的反应并不一定要使用自由基引发剂，但使用了自由基引发剂后，能够有效促进反应的进行。

自由基引发剂包括偶氮二异丁腈等偶氮类，过氧化苯甲酰等二酰化过氧化物类，二叔丁基过氧化物和过氧化二异丙苯等二烷基过氧化物类，叔丁基氢过氧化物和氢过氧化枯烯等氢过氧化物类，过醋酸叔丁酯、过苯甲酸叔丁酯等过酸烷基酯类等。

随着本反应的进行，来自卤素的自由基游离，促进了反应的进行，所以，最初可以仅加入极微量的自由基引发剂。

本发明的方法不需要溶剂，只要使氰基苯甲醛化合物升温至熔点，处于熔融状态就可进行反应。此外，在作为原料的氰基苯甲醛化合物中加入与反应原料氰基苯甲醛化合物相对应的反应生成物氰基苯甲酰卤化物，使熔点下降，可使反应在低于仅存在氰基苯甲醛化合物的温度下进行。添加的氰基苯甲酰卤化物对应于氰基苯甲醛化合物，以摩尔比计较好为0.05～10。

本反应可使用溶剂。所用溶剂只要不使卤化剂及氰基苯甲酰卤化物分解，且不影响本反应即可。例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤素类，1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷和二甘醇二甲醚等醚类，苯等芳香族烃类，乙腈和丙腈等腈类，叔丁醇等叔醇类等。这些有机溶剂可单独使用，也可2种以上混合使用。

溶剂的用量最好为氰基苯甲醛化合物重量的1～50倍。

(c)氰基苯甲酸化合物的制备方法

本发明的氰基苯甲酸化合物的制备方法如下所述，即，将氰基苯甲醛化合物及次卤酸化合物和作为溶剂的水或非质子性极性溶剂一起装入反应容器中，搅拌下在规定温度，以规定时间使上述原料进行反应。

原料的装入和反应的进行都可在常压下或加压下进行。较好是在常压下进行。反应容器可使用玻璃容器和耐酸金属容器等。

本反应所用的原料氰基苯甲醛化合物最好是利用前述本发明的方法制得的产物，但对其无特别限定，也可使用利用前述(b)的氰基苯甲酰卤化物中所述方法合成的无取代的氰基苯甲醛化合物、氯化氰基苯甲醛化合物、氟化氰基苯甲醛化合物等。

本发明的氰基苯甲酸化合物的制备方法中，可用次卤酸化合物氧化醛基。

该反应中的次卤酸化合物可在酸性、中性和碱性这样较大的pH范围内使用，但如果反应溶液的pH过小，则会出现与次卤酸化合物的反应无关的明显的分解反应，导致反应结束时的次卤酸化合物的消耗较多。如果pH过高，则容易出现氰基苯甲醛化合物或因反应而生成的氰基苯甲酸化合物的腈基分解的副反应，导致氰基苯甲酸化合物的纯度下降。所以，pH的最佳范围为5～10。进行反应时，次卤酸化合物可以在反应开始时一起加入，但反应进行激烈时可能会出现副反应，所以，通常用5分钟～10小时的时间添加。

可用于本发明的氰基苯甲酸化合物的制备的次卤酸化合物包括次氯酸、次溴酸、次碘酸等次卤酸，次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙、次氯酸钡、次溴酸钠、次溴酸钾、次碘酸钠、次碘酸钾等次卤酸盐等。

本发明反应的次卤酸化合物的用量以摩尔比计，对应于氰基苯甲醛化合物，较好为1～5。

本发明的制备方法中，氰基苯甲酸化合物随着氰基苯甲醛化合物的氧化而生成，并开始析出。当反应液的pH大约在4以下时，氰基苯甲酸化合物大量析出，难以搅拌，未反应的氰基苯甲醛化合物包在析出的氰基苯甲酸化合物中，故有反应难以完成的问题。

上述情况下，可在反应体系中添加碱，使氰基苯甲酸化合物以盐的形式溶于反应溶液中，反应体系成为均一溶液而进行反应时，能够有效促进反应的进行。必要量的碱可在反应开始时加入，也可反应进行中为使氰基苯甲酸化合物不析出而持续添加。

用于制备氰基苯甲酸化合物的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙等碱金属及碱土金属的氢氧化物，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙等碱金属及碱土金属的碳酸盐，氧化镁和氧化钙等碱土金属的金属氧化物。

上述碱的用量由共存的次氯酸化合物的种类和量决定，包括与包含在次氯酸化合物中的碱反应的碱在内，在氰基苯甲醛化合物的摩尔当量以上。反应过程中，反应体系内的pH范围最好维持在5～10。

本发明的方法中，反应在水溶液中进行。所用溶剂为水时，如果氰基苯甲醛化合物的溶解度较小，则需要与非质子性极性溶剂共存，这样可有效进行反应。

反应所用非质子性极性溶剂包括二噁烷和二甘醇二甲醚等醚类，二甲基甲酰胺等酰胺类，二甲亚砜和环丁砜等含硫类，乙腈等腈类。

本反应所用非质子性极性溶剂的用量对应于1重量份氰基苯甲醛化合物，至少为0.1重量份，可与水混合使用。更好是对应于1重量份氰基苯甲醛化合物，使用0.3～3重量份。

反应温度如果过低，则反应速度较慢，如果过高，则腈基会出现分解，所以，较好为10～80℃，更好为30～50℃。本反应的反应时间由pH和溶剂组成等决定，较好为10分钟～12小时。

实施发明的最佳状态

以下，列举实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。

用于实施例1～24、参考例和实施例32～38的生成物的分析定量的高速液相色谱法的使用条件如下。

柱：Shodex DE-513L+前置柱

洗脱液：水/乙腈/乙酸＝2250/750/15(ml)

        1-辛磺酸钠6.45g

条件：流量1ml/min UV254nm

柱温：40℃

用于实施例25～31及实施例38的氰基苯甲酰卤化物的分析的气相色谱法的使用条件如下。

柱：CBP1-W12-300

载气：He流量22.5ml/min

分析条件：初期温度100℃

          升温温度5℃/min

          最终温度250℃

          splitless

检测：FID

实施例1

在室温下一边剧烈搅拌200ml水和15.8g高锰酸钾，一边在其中滴加13.2g对氰基苄胺，历时20分钟，然后，在相同温度下搅拌2小时。用硫酸将pH调整为1后，在室温下搅拌5小时。最后用高速液相色谱法进行分析，确认对氰基苯甲醛的收率(以氰基苄胺化合物为标准，以下相同)为26％。

实施例2

混合20ml湿润的吡啶(wet-pyridine)、1.3g对氰基苄胺、0.5g硫酸和0.1g氯化亚铜后，一边吹入空气一边在100℃的温度下搅拌15小时。最后用高速液相色谱法进行分析，确认对氰基苯甲醛的收率为12％。

实施例3

混合20ml湿润的吡啶(wet-pyridine)、1.3g对氰基苄胺、0.5g硫酸和0.2g氯化钌后，一边吹入空气一边在100℃的温度下搅拌20小时。最后用高速液相色谱法进行分析，确认对氰基苯甲醛的收率为8％。

实施例4

混合20ml乙酸、1.3g对氰基苄胺、0.3g钨酸钠后，于50℃在其中滴加1.4g浓度为30重量％的过氧化氢，历时20分钟，然后，在相同温度下使它们反应1小时。从反应液取样，并用硫酸进行处理后，用高速液相色谱法进行分析，确认对氰基苯甲醛的收率为11％。

实施例5

混合13.2g对氰基苄胺、51g 35％的福尔马林水溶液和24g 28％的氨水，用硫酸将溶剂的pH调整为3，在搅拌的同时于90℃反应2小时。冷却至室温后，用冰再冷却2小时。然后，滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得5.2g对氰基苯甲醛(收率为40％)。最后用高速液相色谱法进行分析，确认获得的对氰基苯甲醛的纯度在99.5％以上。

实施例6

混合39.6g对氰基苄胺、42.1g乌洛托品、200ml水和200ml乙酸，在搅拌的同时于100℃反应2小时。室温放置一晚后，析出片状结晶。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得24.7g对氰基苯甲醛(收率为62％)。其纯度在99.8％以上。

实施例7

混合56.2g对氰基苄胺、59.6g乌洛托品、46ml水、320ml乙酸和46.0g 98％的硫酸，在搅拌的同时于100℃反应2小时。用蒸发器将反应液浓缩至约一半后，添加400ml水，使结晶析出。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得43.8g对氰基苯甲醛(收率为78％)。其纯度在99.8％以上。

实施例8

混合39.6g对氰基苄胺、42.1g乌洛托品和400ml水，用硫酸将溶剂的pH调整为2.5，在搅拌的同时于90℃反应2小时。冷却至室温后，再用冰冷却。然后，滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得13.2g对氰基苯甲醛(收率为33％)。其纯度在99.8％以上。

实施例9

混合39.6g对氰基苄胺、21.1g乌洛托品、150ml水和150ml乙酸，在搅拌的同时于100℃反应2小时。用蒸发器将反应液浓缩至约一半后，添加300ml水，使结晶析出。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得32.8g对氰基苯甲醛(收率为82％)。其纯度在99.5％以上。

实施例10

混合7.9g对氰基苄胺、8.4g乌洛托品、40ml水、20ml乙酸和50m1甲苯，在搅拌的同时于90℃反应2小时。冷却至室温后，进行分液处理获得甲苯层，水洗后浓缩直至有结晶从甲苯层析出。在浓缩的甲苯溶剂中加入水，共沸蒸去甲苯，冷却至室温。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得4.8g对氰基苯甲醛(收率为60％)，其纯度在99.5％以上。

实施例11

混合3.9g对氰基苄胺、4.2g乌洛托品、15ml甲醇、15ml水和8ml乙酸，用硫酸将溶剂的pH值调整为3，在搅拌的同时于70℃反应5小时。用蒸发器将反应液浓缩至一半后，加入20ml水，使结晶析出。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得1.8g对氰基苯甲醛(收率为45％)，其纯度在99.5％以上。

实施例12

混合13.2g对氰基苄胺、12.0g仲甲醛、46.0g乙酸铵、60ml水和60ml乙酸，在搅拌的同时于100℃反应3小时。用蒸发器将反应液浓缩至一半后，加入100ml水，使结晶析出。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得8.0g对氰基苯甲醛(收率为62％)，其纯度在99.5％以上。

实施例13

混合13.2g对氰基苄胺、30.0g甲醛二甲缩醛、38.4g碳酸铵和80ml水，用硫酸将溶剂的pH值调整为2.5，在搅拌的同时于90℃反应4小时。冷却至室温后，再用冰冷却，滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得5.1g对氰基苯甲醛(收率为39％)，其纯度在99.5％以上。

实施例14

混合7.9g间氰基苄胺、8.4g乌洛托品、40ml水和40ml乙酸，在搅拌的同时于104℃反应2小时。冷却至室温后，加入12g浓硫酸。用蒸发器将溶剂在水浴70℃下浓缩至干，再用甲苯/水对浓缩残留物进行分液处理，水洗后再浓缩所得甲苯层直至有结晶从甲苯层析出。然后，在浓缩的甲苯溶剂中加入水，共沸蒸去甲苯，冷却至室温。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得5.9g间氰基苯甲醛(收率为74％)，其纯度在99％以上。

实施例15

混合13.2g间氰基苄胺、51g 35％的福尔马林水溶液、24g 28％的氨水和50ml乙酸，在搅拌的同时于100℃反应3小时。然后，用蒸发器将反应液浓缩至干，再加入100ml水，使结晶析出。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得7g间氰基苯甲醛(收率为54％)，其纯度在99％以上。

实施例16

室温下，在搅拌的同时在8kg水中滴加600g利用间苯二腈的海绵镍催化剂存在下的氢还原获得的间氰基苄胺粗品(间-氰基苄胺90重量％，间苯二甲基二胺10重量％)，使其溶解。然后，于5℃放置一晚，离心分离析出的结晶，获得783g间氰基苄胺水合物(水分为48重量％)。

混合783g间氰基苄胺水合物、431g乌洛托品、2.03kg乙酸和300g浓度为98重量％的硫酸，于100℃反应1小时半后，冷却至室温，再混合入300g浓度为98重量％的硫酸，用蒸发器将反应液浓缩至一半后，加入3L水，使结晶析出。

接着，添加与蒸去的溶剂同量的水，使结晶析出。滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得256g间氰基苯甲醛(收率为63％)，其纯度在99％以上。

实施例17

在40℃以下的温度下，在搅拌的同时在1100kg水中混合入194kg利用对苯二腈的海绵镍催化剂存在下的氢还原获得的对氰基苄胺粗品(对-氰基苄胺92重量％，对苯二甲基二胺8重量％)，搅拌3小时。然后，对析出的结晶进行离心分离，水洗同时加以滤取，获得197kg对氰基苄胺水合物(水分为21重量％)。

混合197kg对氰基苄胺水合物、164kg乌洛托品和775kg乙酸，在搅拌的同时使内温升至90℃。然后，在20分钟内滴加115kg浓度为98重量％的硫酸和85kg水的硫酸水溶液，再在100℃的温度下搅拌1小时。使内温冷却至40℃后，添加115kg浓度为98重量％的硫酸。减压下浓缩反应液，回收698kg乙酸溶液，在残留物中加入950kg水，使结晶析出。对析出的结晶进行离心分离后，水洗同时加以滤取，干燥后获得110kg对氰基苯甲醛(收率为71％)，其纯度在99.5％以上。

实施例18

在40℃以下的温度下，在搅拌的同时在680kg水中混合入168kg利用对苯二腈的海绵镍催化剂存在下的氢还原获得的对氰基苄胺粗品(对-氰基苄胺92重量％，对苯二甲基二胺8重量％)，搅拌3小时。然后，对析出的结晶进行离心分离，水洗同时加以滤取，获得155kg对氰基苄胺水合物(水分为21重量％)。

混合171kg对氰基苄胺水合物、143kg乌洛托品和672kg乙酸，在搅拌的同时使内温升至90℃。然后，在20分钟内滴加93kg浓度为98重量％的硫酸和69kg水的硫酸水溶液，再在100℃的温度下搅拌1小时。使内温冷却至40℃后，添加93kg浓度为98重量％的硫酸。减压下浓缩反应液，回收650kg乙酸溶液，在残留物中加入563kg和890kg甲苯，剧烈搅拌后静置。分离出水层后，添加250kg水，剧烈搅拌后，静置，分离出水(本操作进行2次)。减压下浓缩甲苯，回收570kg甲苯溶液。使压力回复至常压后，加入290kg水，浓缩至蒸出温度达到99℃以上，回收300kg甲苯和90kg水。搅拌下，冷却至室温，使结晶析出。对析出的结晶进行离心分离，水洗同时加以滤取，干燥后获得113kg对氰基苯甲醛(收率为84％)，其纯度在99.5％以上。

实施例19

混合13.2g对氰基苄胺、28.6g过硫酸钠、10ml水和100ml甲醇，在搅拌的同时于50℃反应40分钟。冷却至室温后，蒸去甲醇，使固体析出，在悬浮液中加入二氯甲烷，萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水分别洗涤2次后，加入硫酸镁。然后，用硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)对蒸去了二氯甲烷的残渣进行分离，蒸去己烷和乙酸乙酯。用环己烷将浓缩至干的粗品进行重结晶，滤取结晶，干燥后获得7.7g对氰基苯甲醛(收率为58％)。最后用高速液相色谱法进行分析，确认获得的对氰基苯甲醛的纯度在99％以上。

实施例20

混合13.2g间氰基苄胺、23.8g过硫酸钠和200ml水，在搅拌的同时于70℃反应2小时。冷却至室温后，添加碳酸氢钠，将溶液调整为弱碱性。然后，进行与实施例19同样的分液处理，经过柱分离和重结晶操作后，获得6.7g间氰基苯甲醛(收率为51％)，其纯度为98％。

实施例21

混合13.2g间氰基苯甲醛、23.8g过硫酸钠和200m1水，在搅拌的同时于40℃使上述原料与0.2g硝酸银反应2小时。最后用高速液相色谱法进行分析，确认对氰基苯甲醛的收率为68％。

参考例：对氰基苄亚胺的二聚作用

混合2.0g对氰基苄亚胺、4.3g过硫酸钠、3.0g碳酸氢钠和40ml水，在搅拌的同时于50℃反应4小时。滤取析出的固体，水洗后干燥，获得1.7g对氰基苄胺的二聚物(收率为92％)。HPLC的面积百分率为95％。

实施例22

混合13.2g对氰基苄胺和300ml叔丁醇，在搅拌的同时于50℃滴加11.9g次氯酸叔丁酯，历时30分钟，再在相同温度下搅拌1小时。冷却至室温后，添加12.3g叔丁醇钾，于60℃搅拌3小时。冷却至室温后，滴加60g浓度为10重量％的硫酸，历时1小时，再搅拌1小时。在反应液中加入乙酸钠，将pH调整为6，减压下蒸去溶剂。接着，用甲苯萃取残渣，并用水洗涤甲苯层。蒸去甲苯后，进行减压蒸馏(135℃/15mmHg)，获得7.3g对氰基苯甲醛(收率为56％)。最后用高速液相色谱法进行分析，确认获得的对氰基苯甲醛的纯度为98％。

实施例23

混合6.6g间氰基苄胺、10.7g N-溴琥珀酰亚胺、0.1g偶氮二异丁腈和100ml 1，2-二氯乙烷，在搅拌的同时于70℃反应2小时。冷却至室温后，加入6.4g碳酸钠和40ml水，剧烈搅拌2小时。然后，加入50ml乙酸，于60℃剧烈搅拌3小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加入水和甲苯，滤取不溶组分，对甲苯层进行分液处理，蒸去甲苯后，用环己烷对获得的粗品进行重结晶，获得3.4g间对氰基苯甲醛(收率为52％)。最后用高速液相色谱法进行分析，确认获得的间氰基苯甲醛的纯度为97％。

实施例24

混合13.2g对氰基苄胺和200g乙酸，在搅拌的同时于50℃滴加160g次氯酸钠水溶液(浓度为14重量％)，历时30分钟，再在相同温度下搅拌1小时。最后用高速液相色谱法进行分析，确认获得的对氰基苯甲醛的收率为43％。

实施例25

混合52.2g对氰基苯甲醛和2.0g 2，2-偶氮二异丁腈，于110℃剧烈搅拌的同时导入41.5g氯气，历时2小时半。然后，在反应混合物中导入干燥氮气，历时1小时，减压下蒸馏，获得54.7g对氰基苯甲酰氯(以对氰基苯甲醛为基准，收率为83％)(沸点为110℃/2mmHg)。最后用气相色谱法进行分析，确认获得的对氰基苯甲酰氯的纯度在99％以上。

实施例26

混合26.2g对氰基苯甲醛、2.0g 2，2-偶氮二异丁腈及50ml氯苯，于80℃剧烈搅拌的同时导入36.0g氯气，历时2小时。然后，在反应混合物中导入干燥氮气，历时1小时。最后用气相色谱法进行分析，确认对氰基苯甲酰氯的收率为91％(以对氰基苯甲醛为基准)。

实施例27

混合26.2g对氰基苯甲醛、33.1g对氰基苯甲酰氯和2.0g 2，2-偶氮二异丁腈，于80℃剧烈搅拌的同时导入36.0g氯气，历时2小时。然后，在反应混合物中导入干燥氮气，历时1小时。最后用气相色谱法进行分析，确认对氰基苯甲酰氯的收率为93％(以对氰基苯甲醛为基准)。

实施例28

混合13.1g间氰基苯甲醛、16.5g间氰基苯甲酰氯和1.0g 2，2-偶氮二异丁腈，于80℃剧烈搅拌的同时导入18.0g氯气，历时2小时。然后，在反应混合物中导入干燥氮气，历时1小时。最后用气相色谱法进行分析，确认对氰基苯甲酰氯的收率为90％(以间氰基苯甲醛为基准)。

实施例29

混合13.1g对氰基苯甲醛、0.5g 2，2-偶氮二异丁腈和120ml叔丁醇，于80℃剧烈搅拌的同时添加21.6g次氯酸叔丁酯，历时1小时，然后在相同温度下再搅拌2小时。接着，在反应混合物中导入干燥氮气，历时1小时，减压下蒸馏，获得14.2g对氰基苯甲酰氯(以对氰基苯甲醛为基准，收率为86％)(沸点为110℃/2mmHg)。最后用气相色谱法进行分析，确认获得的对氰基苯甲酰氯的纯度在99％以上。

实施例30

混合13.1g间氰基苯甲醛、0.5g 2，2-偶氮二异丁腈、24.0g N-氯琥珀酰亚胺和150ml氯苯，于90℃剧烈搅拌5小时。最后用气相色谱法进行分析，确认间氰基苯甲酰氯的收率为88％(以间氰基苯甲醛为基准)。

实施例31

混合13.1g对氰基苯甲醛、0.5g 2，2-偶氮二异丁腈、26.7g N-溴琥珀酰亚胺和150ml氯苯，于90℃剧烈搅拌4小时。取部分反应液，在其中加入水/碳酸钠，用高速液相色谱法以分析对氰基苯甲酸的方法进行分析，确认以对氰基苯甲醛为基准的对氰基苯甲酰溴的收率为82％。

实施例32

在室温混合搅拌13.1g对氰基苯甲醛和50g水的同时，在其中滴加150g浓度为13重量％的次氯酸苏打水溶液，历时2小时，接着再搅拌1小时。然后，加入3g尿素，搅拌20分钟，再加入8g浓度为98重量％的硫酸和150g水。

滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得12.1g对氰基苯甲酸(收率为82％)。最后用高速液相色谱仪进行分析，确认获得的对氰基苯甲酸的纯度在95％以上。

实施例33

混合搅拌26.2g对氰基苯甲醛、26g乙腈、10.5g碳酸钠和100g水。在将反应体系的内温保持在50℃以下的条件下，在其中滴加210g浓度为13.5重量％的次氯酸苏打水溶液，历时1小时，接着再搅拌1小时。然后，加入3.6g尿素，搅拌20分钟，再加入12g浓度为98重量％的硫酸和300g水。

滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得27.6g对氰基苯甲酸(收率为94％)。其纯度在98％以上。

实施例34

混合搅拌26.2g对氰基苯甲醛、26g乙腈、17.6g碳酸氢钠和100g水。在将反应体系的内温保持在40℃的条件下，在其中滴加210g pH值为9、浓度为13.5重量％的次氯酸苏打水溶液，历时1小时，接着再搅拌1小时。然后，加入3.6g尿素，搅拌20分钟，再加入12g浓度为98重量％的硫酸和300g水。

滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得28.8g对氰基苯甲酸(收率为98％)。其纯度在99％以上。

实施例35

混合搅拌26.2g间氰基苯甲醛、40g二噁烷、17.6g碳酸氢钠和100g水，在将反应体系的内温保持在50℃以下的条件下，在其中滴加210g pH值为9、浓度为13.5重量％的次氯酸苏打水溶液，历时1小时，接着再搅拌1小时。然后，加入3.6g尿素，搅拌20分钟，再加入12g浓度为98重量％的硫酸和300g水。

滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得27g对氰基苯甲酸(收率为92％)。其纯度在98％以上。

实施例36

混合搅拌26.2g间氰基苯甲醛、18g二甲基甲酰胺和70g水，在将反应体系的内温保持在35～45℃的条件下，在其中滴加220g浓度为13重量％的次氯酸苏打水溶液，历时2小时，同时，为将反应液的pH调整为7～8，用附有pH控制器的滴液漏斗滴加氢氧化钠溶液。然后，加入3.6g尿素，搅拌20分钟，再加入12g浓度为98重量％的硫酸和300g水。

滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得26.5g间氰基苯甲酸(收率为90％)。其纯度在98％以上。

实施例37

在40℃以下的温度下，在90kg水中混合搅拌入20kg利用对苯二腈的海绵镍催化剂存在下的氢还原获得的对氰基苄胺粗品(对-氰基苄胺92重量％，对苯二甲基二胺8重量％)，搅拌3小时。然后，离心分离析出的结晶，水洗同时加以滤取，获得20kg对氰基苄胺水合物(水分为22重量％)。混合20kg对氰基苄胺水合物、17.6kg乌洛托品和83kg乙酸，在搅拌的同时使内温升至80℃。然后，在20分钟内滴加12.6kg浓度为98重量％的硫酸和9.3kg水的硫酸水溶液，于100℃搅拌1小时。使内温冷却至50℃后，添加12.6kg浓度为98重量％的硫酸。减压下浓缩反应液，回收75kg乙酸溶液。接着，在残留物中加入60kg水和70kg甲苯，剧烈搅拌后静置。分离出水层后，加入20kg水，剧烈搅拌后静置，分离出水(本操作进行2次)。减压下浓缩甲苯，回收48kg甲苯。使压力回复到常压后，加入54kg水，减压下进行浓缩直至蒸馏温度达到一定(甲苯的蒸馏结束)，回收21kg甲苯和6kg水。搅拌下，冷却至室温(成为析出了对氰基苯甲醛的水溶液)。混合12.0kg乙腈和8.0kg碳酸氢钠，在将反应体系的内温保持的40℃(±5℃)的条件下，滴加pH调整为9的浓度为13.5重量％的次氯酸苏打水溶液125kg，历时2小时，再搅拌1小时。然后，加入2.1kg尿素，搅拌20分钟。再加入7.5kg浓度为98重量％的硫酸和190kg水。离心分离析出的结晶并水洗加以滤取，获得16.5kg对氰基苯甲酸(收率为94％)。其纯度在99％以上。

实施例38

在40℃以下的温度下，在2.5kg水中混合搅拌入500g利用对苯二腈的海绵镍催化剂存在下的氢还原获得的对氰基苄胺粗品(对-氰基苄胺92重量％，对苯二甲基二胺8重量％)，搅拌3小时。然后，离心分离析出的结晶，水洗加以同时滤取，获得500g对氰基苄胺水合物(水分为21重量％)。混合500g对氰基苄胺水合物、420g乌洛托品和2.0kg乙酸，在搅拌的同时使内温升至80℃。然后，在20分钟内滴加300g浓度为98重量％的硫酸和165g水的硫酸水溶液，于100℃搅拌1小时。使内温冷却至50℃后，添加300g浓度为98重量％的硫酸。减压下浓缩反应液至干，用甲苯水溶液对浓缩残留物进行分液处理，水洗后，减压下使获得的甲苯层浓缩固化。在浓缩残留物中加入900g浓度为1重量％的硫酸，于100℃剧烈搅拌3小时后，用2小时冷却至室温，滤取析出的结晶，水洗后干燥，获得295g对氰基苯甲醛(收率为75％)。其纯度在99.5％以上。接着，在氮氛围气中，混合295g对氰基苯甲醛和4.5g 2，2-偶氮二异丁腈。升温至105℃后，在剧烈搅拌的同时导入190g氯气，历时3小时。然后，在反应混合物中导入干燥氮气，历时1小时，减压下进行蒸馏，获得302g对氰基苯甲酰氯(收率为81％)。其纯度为98.5％。

产业上利用的可能性

通过本发明能够用氧化剂氧化由苯二腈很容易地获得的氰基苄胺混合物，以简便的方法制得收率和纯度都较高的氰基苯甲醛化合物。

本发明的方法中，以大量并价格低廉容易获得的氰基苯甲醛化合物为初始原料，在简便的反应条件下，即使利用传统的方法，也能够减少对环境的影响，以高纯度和高收率工业化制备氰基苯甲酰氯化合物。

本发明不使用氰化氢等容易发生危险的化合物，而是利用能够大量获得的价格低廉的氰基苯甲醛化合物，在简便的反应条件下，以高收率制得高纯度氰基苯甲酸化合物。上述反应的排出物安全且清洁，不产生会污染环境的含有重金属的物质等。

利用本发明的方法获得的氰基苯甲醛化合物、氰基苯甲酰氯化合物及氰基苯甲酸化合物可作为医药、农药、液晶、官能性高分子单体等的重要中间体使用。

Claims (7)

1.下式(II)所示的氰基苯甲醛化合物的制备方法：

其特征在于，在水或者水与有机溶剂的混合溶剂中，使下式(I)所示的氰基苄胺化合物与选自过渡金属化合物、氧气或空气、氨和甲醛或其缩合物、或过硫酸盐的氧化剂反应，

其中，式(I)中，-CH₂NH₂和-X表示苯环上的取代基，-CH₂NH₂在-CN的间位或对位上，X表示氯原子或氟原子，n表示0或1～4的整数，但n在2以上时，X可以相同也可以不同；式(II)中，-CHO和-X表示苯环上的取代基，-CHO在-CN的间位或对位上，X表示氯原子或氟原子，n表示0或1～4的整数，但n在2以上时，X可以相同也可以不同。

2.如权利要求1所述的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其特征在于，在水或者水与有机溶剂的混合溶剂中，在过渡金属氧化物除外的过渡金属化合物存在下，使式(I)所示的氰基苄胺化合物与氧气或空气反应。

3.如权利要求1所述的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其特征在于，在水或者水与有机溶剂的混合溶剂中，在酸性条件下，使式(I)所示的氰基苄胺化合物与氨和甲醛或其缩合物反应。

4.如权利要求3所述的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其特征还在于，在pH＝1.5～6.5的溶剂中进行。

5.如权利要求3所述的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其特征还在于，氨和甲醛的缩合物为乌洛托品。

6.如权利要求1所述的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其特征在于，在水或水与有机溶剂的混合溶剂中，使式(I)所示的氰基苄胺化合物与过硫酸盐反应。

7.权利要求1-6中任一项所述的氰基苯甲醛化合物的制备方法，其特征在于，使用由氢还原苯二腈化合物得到的式(I)所示的氰基苄胺化合物进行氧化反应。