CN1264494C - 一种注射用麝香冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种主要用于外周神经疾病治疗的注射用麝香粉针剂的制备方法,该麝香粉针剂由麝香的有效成分和注射用水溶性药用辅料组成。本发明所述粉针剂较水针剂产品的稳定性好,便于贮存,运输方便,可大规模生产,加入注射用水后所得注射液各项指标均符合要求。该产品芳香开窍,止痛,主要适用于外周神经疾病治疗,可用于小儿麻痹后遗症,乙脑,流脑后遗症,大脑发育不全,腰腿痛,偏瘫等。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种注射用麝香冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
环糊精以其特殊的分子结构能与许多客体分子形成包结配合物,因此在药学上主要用来提高药物在制剂中的稳定性,增加难溶性药物在水中的溶解度等,但β-环糊精(β-CD)本身的低溶解度限制了它的应用,在众多的环糊精衍生物中羟丙基β环糊精(HP-β-CD)衍生物被认为是最有前途的高级药物载体材料。HP-β-CD在水中的溶解度为75%,远远大于β-CD1.85%(25℃),它比β-CD的水溶解度提高近40倍,所以难溶性药物经HP-β-CD包合后,不仅能增加药物的溶解度和溶解速度,还可以提高药物的生物利用度和稳定性。动物实验表明,HP-β-CD本身安全性好,无毒副作用,并且HP-β-CD已被美国药典作为药用辅料收载。因此,采用HP-β-CD包合脂溶性成分或水溶性小的成分,能很好解决其在注射液中溶解度小的问题。
麝香是一种名贵中药,为麝科动物雄性麝脐下腺囊的分泌物。祖国医药文献记载其具有芳香开窍,醒脑回苏,镇心安神,通痹和镇痉作用。药典记载:麝香辛香温通,行十二经,有通经活血,开窍醒脑之功效。麝香在药理作用研究上,主要侧重于其对中枢神经系统的影响,麝香可以兴奋中枢神经系统,直接增强其对缺氧的耐受性,加强呼吸中枢和循环中枢的作用,在抗炎、镇痛和增强免疫、抗变态反应、抗早孕方面也有较多的报道。
国内文献对麝香针剂报道较多,药理实验证明:麝香水溶性成分具有较强的抗炎作用。动物实验证明麝香水提物可通过调节肾上腺皮质激素的生成发挥抗炎作用,体外实验证明麝香水提物可通过影响中性白细胞花生四烯酸代谢干预炎症(王文杰,白金叶,程桂芳,等,麝香糖蛋白成分对大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶的作用.中国中药杂志,1997年第22卷第5期,301页);麝香注射液穴注配合高压氧治疗中枢性意识障碍及失语,可更快地使病情得以逆转,促进患者的康复(吴汉鑫,朱春龙,刘焕光,等.麝香注射液穴注配合高压氧治疗脑病后中枢性意识障碍及失语.现代康复2001年5月,第5卷,第5期)。麝香含有多种化学成分,生理活性较强,包括大环酮类、含氮杂环类和甾体类化合物以及氨基酸等化学成分,其中甾体类化合物包括雄甾烷类等具雄激素样作用化学成分,临床上妇女不宜使用。
麝香冻干粉针是为了进一步提高麝香针剂的疗效、减少其副作用而开发的一种新型制剂具有起效迅速、质量稳定、使用方便等优点。
麝香的主要有效成分为麝香酮,为脂溶性成分,在水中溶解度较小,专利CN92111691和CN96117638均采用吐温-80增溶,而吐温-80有一定的溶血作用,不宜用于静脉注射制剂。专利CN92111691对麝香只采用水蒸汽蒸馏进行提取,专利CN96117638则对麝香先醚提,再醇提,最后水提,前者存在较大的浪费,后者则未除掉麝香中的雄甾烷类具有副作用的成分。
发明内容
针对上述情况,本发明采用水蒸气蒸馏法提取麝香酮,对提取后的药渣进一步采用水提,保留了其有用的氨基酸类成分,又去掉了其雄甾烷类成分,使麝香在得到充分利用同时又减少了副作用。采用羟丙基β环糊精对其进行包合而增加其在水中的溶解度,解决了其在水中溶解度小的问题。本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种副作用小,稳定性好,运输和使用均较方便的注射用麝香粉针剂。
本发明的一种麝香粉针剂的制备方法是通过以下技术方案实现的:
1.取麝香加蒸馏水适量,按水蒸汽蒸馏法蒸馏提取,蒸馏液用乙酸乙酯萃取3次,醋酸乙酯萃取液自然挥干,得麝香酮提取物;药渣及药液置煎煮器中加水适量,煎煮2-3次,煎煮液合并,滤过,滤液过截留分子量为3000的中空纤维柱超滤,超滤液浓缩,备用。
2.取上述麝香酮提取物,加入到饱和的HP-β-CD水溶液中,30-60℃恒温搅拌一定时间,置冰箱中冷藏过夜,抽滤,低温干燥,得麝香酮HP-β-CD包合物粉末。
3.取上述麝香酮HP-β-CD包合物、水提超滤浓缩液,加少量水使溶解,加5%左右的氯化钠,加入冻干赋形剂适量,用活性炭脱色,滤过,用氢氧化钠调节pH为7,加注射用水至规定量,测定含量,除菌滤过,分装,冷冻干燥,即得本发明的麝香冻干粉针剂。
下面通过实验对本发明的一种注射用麝香粉针剂作进一步的说明。
一、本发明的注射用麝香粉针剂中麝香酮的含量测定
1、器与试药
GC-8A型气相色谱仪(日本岛津),FID检测器,C-R3A型数据处理机(日本岛津株式会社);
2、色谱条件
固定液:10%SE-30;担体:Chromosorb W(AW-DMCS)60~80目;柱:螺旋形石英柱Φ2.6mm×2.5m;柱温:180℃;气化室温度:220℃;检测器:FID;检测温度:220℃;氮气压力:196kPa;氢气压力:68.6kPa;空气压力:49kPa;内标:正十八烷。
3、对照品溶液及供试品溶液的制备
精密称取麝香酮对照品,加无水乙醇溶解,配制成0.1mg/ml的溶液即为对照品溶液。精密称取正十八烷,加无水乙醇溶解,配制成0.1mg/ml的溶液即为内标溶液。
精密称取注射用麝香冻干粉50mg,置15mL具塞离心管中,加无水乙醇10mL,密闭超声提取30min,离心10min(2500r/min),上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过,精密吸取续滤液作为供试品溶液。
4、样品含量测定
精密吸取供试品溶液4.5mL,加入内标溶液0.5mL,混匀,进样1μL测定峰面积,计算其含量,本品含麝香酮不低于0.3mg/支。
二、本发明的注射用麝香粉针剂的药理实验
实验一、麝香粉针剂的体外溶血实验
1实验材料 麝香粉针剂,广东天之骄药物开发有限公司实验室提供;家兔,8只,由第一军医大学实验动物中心提供,体重1.7~2.2kg。
2实验方法与结果
家兔颈动脉取血,去纤维蛋白原,加约10倍于血液的生理盐水洗涤离心,去上清液,反复数次,至上清液不现红色为止,以生理盐水稀释成2%的红细胞悬液。取洁净试管12支,分为2组,依次编号,按表2所列先在各管加入2%兔红细胞悬液及生理盐水混匀,置37℃恒温箱中30分钟后,各管加入不同量的麝香粉针剂(第1、7号管为对照不含麝香粉针),摇匀后再置37℃恒温箱中,于15、30、60、120、180、240分钟各观察一次,若溶血则溶液呈透明红色,如有棕色沉淀,表示有红细胞凝聚作用,摇动数次后消失为假凝聚,否则为真凝聚。
实验结果见表1。结果显示麝香粉针剂在高剂量和低剂量情况下均未有溶血和引起红细胞凝聚的作用。
表1麝香粉针剂溶血实验
试剂类别与剂量 | 试管号 | |||||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
2%红细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
生理盐水(ml) | 2.5 | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 |
麝香粉针剂10mg(原药)/2ml | 0 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | ||||||
麝香粉针剂20mg(原药)/2ml | 0 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | ||||||
溶血 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
红细胞凝聚 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
-表示无溶血或无红细胞凝聚
实验二、麝香粉针剂对对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
1.实验材料 麝香粉针剂,广东天之骄药物开发有限公司实验室提供;昆明种雄性小白鼠,由第一军医大学实验动物中心提供,体重16~25g。
2.方法:
取小鼠30只,分成3组:对照组、麝香粉针剂组、阳性药阿斯匹林组(0.2g/kg)。连续给药7天,除麝香粉针剂组2mg(麝香原药量)/kg肌注外,其余组灌胃给药,对照组给生理盐水。末次给药后1小时,每只小鼠腹腔注射0.6%醋酸0.2ml/只,观察15分钟内发生扭体次数,计算镇痛率。
结果:见表2。
表2麝香粉针剂对小鼠醋酸致痛的影响(x±s)
组别 | 动物数 | 扭体次数(次/15min) | 镇痛率(%) |
对照组 | 10 | 32.58±5.63 | |
阿斯匹林组 | 10 | 11.20±4.22** | 65.6% |
麝香粉针剂组 | 10 | 21.86±7.16* | 33.0% |
**P<0.01,*P<0.05,与对照组比。
实验三、麝香粉针剂对大鼠实验性脑缺血神经元损伤的保护作用
1.实验材料 麝香粉针剂,广东天之骄药物开发有限公司实验室提供;SD雄性大白鼠,由第一军医大学实验动物中心提供,体重300-400g。
2.方法:
成年雄性SD大鼠20只,体重300~400g,随机分为2组,每组各10只。麝香粉针剂在大鼠大脑中动脉(MCA)局灶缺血/再灌注术后2小时,作肌肉注射,以后每24小时用同样的方法给药1次,共3次,模型组以同样方法给以无菌生理盐水。
乙醚开放麻醉后,将大鼠仰卧,常规备皮消毒,颈部正中切口,暴露右侧颈总动脉及颈外动脉和颈内动脉,用丝线结扎颈总动脉及颈外动脉,轻轻套住颈内动脉的起始处。在颈内动脉根部作V形切口,将准备好的尼龙线插入颈内动脉,阻断来自右侧颈总动脉和前后交通动脉回流到该侧大脑中动脉的血流,造成大鼠右侧模型。然后扎紧套在颈内动脉起始处的丝线,栓子的尾端留于颈总动脉切口的外侧,以便可以将其抽出,实现再灌流。整个手术在10~15分钟内完成,手术后动物一般在5分钟左右完全清醒。术后2小时,用同样的方法,暴露右侧颈总动脉,轻轻抽出栓子,直至头端达到颈动脉分叉处。此时来自左侧颈内动脉及椎动脉的血流,可以通过前后交通动脉为右侧的MCA提供血液,实现大脑中动脉局灶性缺血的再灌流。在光镜下观察组织学的改变。用称重法进行梗塞区脑组织含水量的测定,观察脑组织的梗塞情况。
结果:光学显微镜下的组织学改变正常大鼠大脑皮层各层细胞排列整齐,神经元结构完整,神经基质无水肿,无胶质细胞浸润。基底节神经元结构正常,神经纤维束无肿胀。缺血再灌流后,可见神经元数量明显减少,其正常的排列结构消失,神经基质明显水肿,形成空泡。基底节纤维肿胀,崩解。麝香粉针剂治疗组,光镜可见神经元无明显减少,排列整齐,神经基质无肿胀,胶质增生不明显,未见明显坏死灶,仅有少量神经元出现轻度皱缩,基底节纤维无明显肿胀。
麝香注射液对脑含水量的影响,结果见表3。
表3麝香粉针剂对脑含水量的影响(x±s)
组别 | 动物数 | 脑含水量(克/克脑组织) |
模型组 | 10 | 0.89±0.13 |
麝香注射液 | 10 | 0.78±0.16* |
麝香粉针剂组 | 10 | 0.73±0.22** |
*P<0.05,**P<0.01,与模型组比。
麝香粉针剂对脑梗塞体积的影响,结果见表4。
表4麝香粉针剂对脑梗塞体积的影响(x±s)
组别 | 动物数 | 脑梗塞体积(um) |
模型组 | 10 | 101.9±26.8 |
麝香注射液 | 10 | 78±17.9* |
麝香粉针剂组 | 10 | 50.5±18.2** |
*P<0.05,**P<0.01,与模型组比。
实验四、麝香粉针剂对D-半乳糖所致小鼠痴呆模型的作用
1.实验材料 麝香粉针剂,广东天之骄药物开发有限公司实验室提供;昆明种雄性小白鼠,由第一军医大学实验动物中心提供,体重16~25g。
2.方法:
昆明种小鼠40只,分成4组:正常对照组、模型组、麝香粉针剂组、阳性药脑复康组。各组均灌胃给药,正常组每天灌服生理盐水10ml/kg,其余各组每天灌服D-半乳糖120mg/kg,每天一次,连续50天,第43天起对照组和模型组灌服生理盐水10ml/kg,麝香粉针剂组肌注,剂量按临床人用量折算,为2mg(麝香原药量)/kg,脑复康组灌服脑复康0.6g/kg,每日一次,连续8天。然后进行水迷宫试验并进行指标测定。
结果:见表5。
表5麝香粉针剂对D-半乳糖所致痴呆小鼠学习记忆的影响
(水迷宫法)
组别 | 动物数 | 潜伏期(秒) | 错误次数(次) |
对照组 | 10 | 151.52±62.94 | 1.90±1.52 |
模型组 | 10 | 238.42±66.76* | 6.54±2.85** |
麝香粉针剂组 | 10 | 165.95±51.12△ | 3.72±2.29△ |
脑复康组 | 10 | 166.76±43.22△ | 3.22±2.18△△ |
注:与正常对照组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型组相比,△P<0.05,△△P<0.01。
麝香粉针剂对D-半乳糖所致痴呆模型小鼠血清SOD活性、脑组织MDA含量的影响,见表6。
表6麝香粉针剂对D-半乳糖所致痴呆模型小鼠血清SOD活性、脑组织MDA含量的影响
组别 | 动物数 | SOD活性(Nu/ml) | MDA含量(nmol/g) |
对照组 | 10 | 67.32±10.57 | 176.22±35.26 |
模型组 | 10 | 56.76±7.28* | 218.32±25.75* |
麝香粉针剂组 | 10 | 62.20±5.32△ | 189.26±22.45△ |
脑复康组 | 10 | 60.95±6.75△ | 178.96±24.66△ |
注:与正常对照组相比,*P<0.05;与模型组相比,△P<0.05。
综上所述:麝香冻干粉针有芳香开窍、活血化瘀作用,麝香有镇痛作用,对缺血性神经元损伤有保护作用,且可改善实验动物的大脑缺血和缺氧。麝香冻干粉针对大鼠大脑中动脉梗塞/再灌流(MCAO/R)模型引起的神经元损伤具有明显的保护作用,能减轻神经元损伤,减轻脑水肿,促进了神经功能恢复。
具体实施方式
实施例一
取麝香10克置容器中加蒸馏水适量,按水蒸汽蒸馏法蒸馏,1000毫升蒸馏至500毫升,2次后备用,蒸馏液用乙酸乙酯萃取3次,醋酸乙酯液自然挥干,得麝香酮提取物,取上述麝香酮提取物,加入到饱和的HP-β-CD水溶液中,恒温搅拌一定时间,置冰箱中冷藏过夜,抽滤,低温干燥,得麝香酮HP-β-CD包合物粉末。药渣及药液置煎煮器中加水适量,煎煮3次,第1次1小时30分,第2、3次各1小时,煎煮液合并,滤过,滤液过截留分子量为3000的中空纤维柱超滤,超滤液浓缩,备用。取上述麝香酮HP-β-CD包合物、水提超滤浓缩液,加少量水使溶解,加入冻干赋形剂适量,用活性炭脱色,滤过,用氢氧化钠调节pH为7,加注射用水至规定量,测定含量,除菌滤过,分装,冷冻干燥,即得本发明的麝香冻干粉针剂。
实施例二
取麝香100克置容器中加蒸馏水适量,按水蒸汽蒸馏法蒸馏,蒸馏至挥发油层不再再增加为止,挥发油和蒸馏液用乙酸乙酯萃取3次,醋酸乙酯液自然挥干,得麝香酮提取物,取上述麝香酮提取物,加入到饱和的HP-β-CD水溶液中,恒温搅拌一定时间,置冰箱中冷藏过夜,抽滤,低温干燥,得麝香酮HP-β-CD包合物粉末。药渣及药液置煎煮器中加水适量,煎煮3次,第1次1小时30分,第2、3次各1小时,煎煮液合并,滤过,滤液过截留分子量为3000的中空纤维柱超滤,超滤液浓缩,备用。取上述麝香酮HP-β-CD包合物、水提超滤浓缩液,加少量水使溶解,加入冻干赋形剂适量,用活性炭脱色,滤过,用氢氧化钠调节pH为7,加注射用水至规定量,测定含量,除菌滤过,分装,冷冻干燥,即得本发明的麝香冻干粉针剂。
Claims (3)
1、一种注射用麝香冻干粉针剂的制备方法,其特征在于:将麝香用水蒸汽蒸馏法提取麝香酮,用羟丙基-β-环糊精包合;将提取后的药渣用水提取氨基酸类成分;将上述包合物与水提取物混合制成冻干粉针剂。
2、根据权利要求1的制备方法,其特征在于:
(1)取麝香加蒸馏水适量,按水蒸汽蒸馏法蒸馏提取,蒸馏液用乙酸乙酯萃取3次,醋酸乙酯液自然挥干,得麝香酮提取物;药渣及药液置煎煮器中加水适量,煎煮3次,第1次1小时30分钟,第2、3次各1小时,煎煮液合并,滤过,滤液过截留分子量为3000的中空纤维柱超滤,超滤液浓缩,备用;
(2)取上述麝香酮提取物,加入到饱和的羟丙基-β-环糊精水溶液中,恒温搅拌一定时间,置冰箱中冷藏过夜,抽滤,低温干燥,得麝香酮羟丙基-β-环糊精包合物粉末;
(3)取上述麝香酮羟丙基-β-环糊精包合物、水提超滤浓缩液,加少量水使溶解,加入冻干赋形剂适量,用活性炭脱色,滤过,用10%的氢氧化钠调节pH值至7,加注射用水至规定量,除菌滤过,分装,冷冻干燥,即得本发明的麝香冻干粉针剂。
3、根据权利要求2的制备方法,其中所述冻干赋形剂是甘露醇、乳糖或葡萄糖中的一种或两种的复合物。
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