CN1260709A - 无氟的牙齿再矿化 - Google Patents

Abstract

用于牙齿再矿化的方法和组合物,其中该组合物含有酪蛋白糖多肽和木糖醇。

Description

无氟的牙齿再矿化

                      发明背景

1、发明领域

本发明涉及能提供改善的再矿化作用的洁齿剂和漱口剂形式的口用组合物。

2、在先技术

在口中，被牙釉质溶解的羟基磷灰石与由唾液里自然生成的物质在牙齿上或牙齿内形成的羟基磷灰石之间有天然的平衡。当该平衡是使羟基磷灰石得以溶解时，会导致产生生龋状态，这称作脱矿质。如果该平衡是在脱矿质的牙釉质内形成羟基磷灰石，这称作再矿化。通过再矿化，可以用自然的方法减轻或者消除事先存在的牙蛀和龋齿。

人们很早就知道，含氟化合物，即使浓度低，也是促进再矿化过程的安全有效途径。尽管有效，但过量的释放氟的化合物已在一些供水中含有较高氟化物的地区，在牙齿的形成中产生了美容上有害的氟中毒现象(起斑纹)。

已知木糖醇与释氟化合物组合可以预防龋齿的生成，和/或对事先存在的龋齿状况进行再矿化，从而对牙结构进行治疗，例如美国专利5,089,255。欧洲专利申请公开第0138705号公开了含有木糖醇和至少两种能提供2000-20000ppm氟离子的氟化物盐的混合物的抗龋组合物。欧洲专利申请公开第0251146号公开了一种具有预防牙斑活性的口用组合物，它含有木糖醇、释氟化合物，和一种释放锌离子的化合物的混合物。

当在口用组合物中加入单独的木糖醇时，即使其浓度为10％重量，在没有释氟化合物的情况下，也不能达到释氟化合物所能提供的同等再矿化作用。

因此，本领域中仍需要一种木糖醇基口用组合物，它不含释放氟离子化合物，但能够提供与释放氟离子化合物组合使用时所能产生的同等再矿化作用。

                       发明概述

按照本发明，它提供了一种用于使牙齿结构的脱矿质部分再矿化的无氟组合物及方法，该方法包含在这样的部分上应用洁齿剂或漱口剂形式的口用组合物，该组合物含有约1.0％至约20％重量的木糖醇，和约10％至约20％重量的酪蛋白糖多肽。

在本发明的实践中，已出乎意料地发现，用于达到最佳再矿化作用的、以指示范围内的量使用的木糖醇和酪蛋白糖多肽的定义组合能起协同作用，从而产生当木糖醇和释氟离子化合物组合使用时能达到的再矿化作用相等或更大的再矿化效果。

                 优选实施方案的描述

在本发明的实践中，木糖醇在该口用组合物中的浓度为约1％至约20％重量，优选约5％至约15％重量，最优选约7％至约12％重量。

用于实施本发明的酪蛋白糖多肽化合物是本领域中已知的能有效对抗引起牙斑和龋齿的微生物的抗菌剂。例如，美国专利4,992,420和4,994,441中公开，由κ酪蛋白衍生的酪蛋白磷肽能有效地抑制一种与龋齿和牙斑形成有关的细菌-变异链球菌的生长。

术语“κ酪蛋白糖肽”的含义内包括酪蛋白糖肽，这是一种通过粗制凝乳酶水解κ酪蛋白产生的水溶性成分，和通过酪蛋白大糖肽的蛋白水解作用得到的酪蛋白-糖肽。脱唾液酸化(desialylated)衍生物是通过从酪蛋白糖肽的低聚糖链上或多或少地完全除去唾液酸，即N-乙酰神经氨酸和N-乙二醇酰神经氨酸，而从酪蛋白糖肽得到的。美国专利4,992,420中公开了κ酪蛋白-糖肽的制备。可用于实施本发明的其他酪蛋白糖多肽化合物是美国专利5,075,424中公开的κ酪蛋白糖多肽。

酪蛋白糖多肽以至少约为10％重量，优选约10％至20％重量的浓度加入本发明的口用组合物中。

在利用酪蛋白糖多肽制备口用组合物时，以前已确定，这些化合物与惯用于制备洁齿组合物如牙膏和牙用凝胶的阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠不相适应，该酪蛋白糖多肽会被该表面活性剂生物灭活。

为了避免该酪蛋白糖多肽的生物灭活作用，如1996年4月26日申请的未决专利申请第08/639,871号中公开的那样，向本发明的口用组合物中加入水解蛋白质化合物。

用于保护该酪蛋白糖多肽的生物活性的水解蛋白质化合物包括水解胶原蛋白，特别是通过从部分水解胶原级分萃取并通过与阴离子交换树脂进行离子交换处理而分离得到的、含有高浓度碱性氨基酸的阳性水解产物，或部分带电的水解胶原蛋白。这种水解胶原蛋白是本领域中公知的，并且已在美国专利4,391,798中完全公开。商业上可获得的水解胶原蛋白包括Crotein Q，这是可从纽约州纽约市的Croda公司购得的一种水解胶原蛋白的季铵化衍生物。Crotein Q的最小pH值是9.5-10.5，为米白色、有自由流动性的粉末，其通用名为硬脂基三甲基铵盐(steartrimonium)水解动物蛋白。商业上可获得的水解胶原蛋白的另一个实例是可从美国明胶公司得到的明胶(食用级)，这是通过将动物体的某些部分如皮肤、腱、韧带和骨头等用水煮沸而制得的一种水解胶原蛋白。

以约0.1％至约2.5％重量存在于本发明的口用组合物中的水解蛋白质化合物足以抑制该组合物中同时存在的阴离子表面活性剂引起的酪蛋白糖多肽的任何生物灭活作用。

为了制备洁齿组合物如牙膏或牙用凝胶，将磨料包括常规牙用磨料，如微粉化二氧化硅、水合氧化铝、煅烧氧化铝、碳酸钙、碳酸氢钠和磷酸二钙(无水和/或二水合物)加入载体中，加入浓度为该组合物重量的约10％至约30％，优选浓度为约15％至约25％重量。对于这样的磨料浓度，该载体由约25％至约40％重量的水以及浓度为该组合物重量的约25％至约45％、优选约25％至约35％的保湿剂如甘油、山梨醇、丙二醇或其混合物组成。

制备本发明的洁齿剂时还要使用增稠剂或胶凝剂，包括二氧化硅增稠剂、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、槐豆胶、ι角叉菜胶、黄芪胶、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、和藻酸盐，它们以约0.2％至约3.0％重量的浓度加入该口用组合物中。

可包括在本发明组合物中的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，如高级烷基硫酸或磺基乙酸的水溶性盐，诸如十二烷基硫酸钠，十二烷基磺基乙酸钠或其他合适的、烷基中具有8到18个碳原子的烷基硫酸盐或磺基乙酸盐；高级脂肪酸的磺化一酸甘油酯的水溶性盐，如椰子甘油一硫酸酯钠或其他合适的、10到18个碳原子脂肪酸的磺化一甘油酯；高级脂肪酸如12到16个碳原子酸的酰胺的十二烷基磷酸钠盐，其上带有低级脂族氨基酸如牛磺酸或肌氨酸、或其他2到6个碳原子的氨基酸，例如：N-甲基-N-棕榈酰牛磺酸钠，N-月桂酰-、N-肉豆蔻酰-和N-棕榈酰肌氨酸钠；这些脂肪酸的酯与羟乙基磺酸或与一硫酸甘油酯形成的水溶性盐，诸如氢化椰油脂肪酸的一硫酸甘油单酯的钠盐；水溶性烯烃磺酸盐，例如在分子的碳链中具有12到16个碳原子的烯烃磺酸盐或羟基烯烃磺酸盐或其混合物；和高级脂肪酸诸如具有12到18个碳原子的那些、例如椰油脂肪酸的水溶性皂。

表面活性剂在本发明组合物中的浓度为约0.5％至约3.0％重量，优选为约1.0％至约2.5％重量。

本发明的洁齿制剂中还可加入多种其他物质，诸如调味剂、甜味剂和着色剂如染料和颜料，它们在本发明洁齿组合物中的加入量应不会对洁齿组分的预期性能和特性产生不利影响。合适的调味剂的实例包括调味油，例如，留兰香油、欧薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油，以及水杨酸甲酯。甜味剂的实例包括乳糖、麦芽糖、环己基氨基磺酸钠和糖精。调味剂和甜味剂的总量为该组合物的约0.01％至5％或以上是适宜的。优选的是，调味油的量为约0.5％至约2.0％重量，而甜味剂的量为约0.1-4％或0.1-0.5％重量(后者是人工甜味剂如糖精的用量范围)。

颜料如TiO₂和着色剂在该口用组合物中的浓度为约0.05％至约2.0％重量，着色剂一般是可从商业上获得的食品染料溶液，它们相对该口用组合物中的其他成分是惰性的。

在洁齿剂如牙膏和牙用凝胶的制备中，先在水中形成预混物，其中水溶性成分首先溶解，接着是水不溶性成分，如果有的话。如果需要，可以将亲脂性组分预混合在一起，这种预混物可以与亲水性预混物混合在一起，然后再掺入水不溶性颗粒物质。该洁齿剂的pH维持在中性pH水平，优选在pH6.7到7.2之间。例如，增稠剂用水和保湿剂分散。然后分别加入表面活性剂、水解蛋白质化合物、酪蛋白糖多肽、磨料、甜味剂、调味剂和着色剂，并使其均匀分散。之后将该洁齿剂充分脱气(例如真空脱气)并包装。各种成分的加入和混合在低湿度环境中进行，优选在20-30英寸汞柱、更优选在28-30英寸汞柱的减压条件下进行。

除了含有木糖醇和酪蛋白糖多肽的口用洁齿剂如牙膏或牙用凝胶组合物以外，本发明的口用组合物还可以是其他任何适当形式，诸如漱口剂、牙粉或口香糖。

按照本发明制备的典型漱口剂含有以该漱口剂组合物的重量计，重量百分比如下的成分：

成分	Wt.％
		乙醇(90％)	5-10
甘油	10-20
		木糖醇	1-20
酪蛋白糖多肽	10-20
		十二烷基硫酸钠(SLS)	0.1-2.5
明胶	0.1-2.5
		调味剂	0.2-1.5
糖精钠	0-5
		苯甲酸钠	0-5
水	适量

按照本发明制备的典型牙粉含有以该牙粉组合物的重量计，重量百分比如下的成分：

成分	Wt.％
		水合氧化铝	70-80
甘油	10
		SLS	0.1-2.5
糖精钠	0.1
		调味剂	1.0
木糖醇	1-20
		明胶	10-20
水解蛋白质稳定剂	0.1-2.5
		水	适量

典型的口香糖制剂含有以下成分，以该制剂的总重量计，其重量百分比如下：

成分	重量％
		胶基(天然或合成弹性体填料，例如：阿拉伯胶山梨醇)	75-85
木糖醇	1-20
		酪蛋白糖多肽	10-20
明胶	0.1-2.5
		SLS	0.1-2.5
葡萄糖	0.2-2

以下实施例用来帮助进一步理解本发明，而不以任何方式限制本发明的有效范围。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的所有百分数均为最终组合物的重量百分数，且其中该最终组合物中各种成分的百分数之和为100％。实施例

为了确定当牙膏组合物中存在木糖醇和κ酪蛋白糖多肽的混合物时对牙齿的再矿化作用，将含有这些成分的一组合物指定为牙膏1，它用以下方法制备：在稍微较高的温度下(例如35到60℃)，将增稠剂加入到预混合的水和保湿剂中，各成分的比例应使该混合物具有膏状或凝胶状稠度。然后加入其它成分。用NaOH将该牙膏调节到pH6.7。然后将所得牙膏脱气，加入调味剂，并将其装入牙膏管中。牙膏1的成分列于下表I中。为了进行对比，重复实施例1的过程，但牙膏中KCGMP的浓度小于10％重量，将其指定为牙膏2，或者在该牙膏组合物中不含木糖醇或KCGMP，这样的组合物分别指定为牙膏3和牙膏4。牙膏2、3和4的成分也列于下表I中。

                                    表I

成分	牙膏1重量(％)	牙膏2重量(％)	牙膏3重量(％)	牙膏4重量(％)
					甘油	12.800	14.000	20.000	20.000
羧甲基纤维素	0.200	0.200	0.200	0.300
					ι角叉菜胶	0.650	0.650	0.650	0.800
去离子水	44.590	48.450	47.140	48.450
					κ-酪蛋白糖多肽(CGMP)	10.000	5.000	10.000	-
木糖醇	10.000	10.000	-	10.000
					糖精钠	-	-	0.250	-
苯甲酸钠	0.300	0.300	0.300	0.300
					二氧化硅磨料(Zeo-115)	18.000	18.00	18.000	18.000
十二烷基硫酸钠	1.000	1.000	1.000	1.000
					明胶稳定剂	1.000	1.000	1.000	-
二氧化钛	0.400	0.400	0.400	0.400
					调味剂	0.750	0.750	0.750	0.750
NaOH(50％)	0.310	0.250	0.310	-
					总量	100.00	100.00	100.00	100.00

利用Zhang等人在《临床牙科杂志》第6卷，148-153页(1995)中描述的“表面微硬度法”，来评估本发明的牙膏组合物(牙膏1)以及对照牙膏2、3和4的体内再矿化效能。作为安慰剂，用不含氟化物的二氧化硅牙膏作为阴性(negative)对照(指定为牙膏5)，商业上可获得的、已由美国牙医协会的牙科治疗委员会确认可有效预防龋齿的、含有1100ppm NaF的含氟牙膏，在该研究中用作阳性(positive)对照(指定为牙膏6)。

经表面微硬度评定牙釉质再矿化作用的方法利用12名健康成人进行研究，该研究在随机、交叉、双盲、口腔内条件下进行。牙釉质的脱矿质通过在体外在牛牙釉质块上覆盖带有外原性口腔细菌-变异链球菌1600 Ingbritt、且含有葡聚糖，然后与蔗糖接触而实现。在口腔内处理阶段，给受试者固定上颌腭固位体，每个固位体上有四个脱矿质牙釉质块。受试者用1.5g测试洁齿剂刷牙30秒，再挥动(swished)60秒，用水冲洗，然后让这些牙釉质块在口腔内保留4小时。每个牙釉质块的矿物回收百分数计算为牙釉质微硬度因治疗(再矿化)和蔗糖攻击(脱矿质)产生的变化比值。各种测试牙膏之间的冲刷期为一周。在整个研究过程中，受试者需使用二氧化硅安慰剂牙膏作为日常卫生保健用。

研究结果记录于下表II中。

                             表II

牙膏序号	再矿化(矿物回收％)
		1、10％CGMP/10％木糖醇	45.78±17.04
2、5％CGMP/10％木糖醇	38.07±11.26
		3、10％CGMP	37.01±16.04
4、10％木糖醇	13.33±4.23
		5、安慰剂(无氟的二氧化硅磨料)	0.38±4.68
6、商用含氟牙膏(NaF形式的1100ppm F)	33.52±11.77

如上表II中所示，安慰剂牙膏(牙膏5)、10％木糖醇牙膏(牙膏4)、商用含氟牙膏(牙膏6)、10％CGMP牙膏(牙膏3)、5％CGMP/10％木糖醇牙膏(牙膏2)、和本发明的10％CGMP/10％木糖醇牙膏(牙膏1)的再矿化(矿物回收％)分别为0.38％，13.33％，33.52％，37.01％，38.07％和45.78％。统计学分析(ANOVA)显示：(1)商用含氟牙膏、10％CGMP牙膏、5％CGMP/10％木糖醇牙膏和10％CGMP/10％木糖醇牙膏的再矿化效能显著优于安慰剂牙膏和10％木糖醇牙膏；(2)10％CGMP牙膏和5％CGMP/10％木糖醇牙膏与商用含氟牙膏的再矿化效果相同；(3)本发明的10％CGMP/10％木糖醇牙膏在统计学上比已在临床确认了的商用含氟牙膏(牙膏6)更显著促进了再矿化作用。

Claims (8)

1、一种用于牙齿再矿化的口用组合物，它在牙用载体中包含约1至约20％重量的木糖醇和约10％至约20％重量的酪蛋白糖多肽，该组合物中没有显著量的提供氟离子的化合物。

2、如权利要求1所述的口用组合物，其中酪蛋白糖多肽是κ-酪蛋白糖肽及其脱唾液酸化衍生物。

3、如权利要求1所述的口用组合物，其中该组合物含有约5至约10％重量的木糖醇和10％至约20％重量的酪蛋白糖多肽。

4、如权利要求1所述的口用组合物，其中该组合物含有约7至约10％重量的木糖醇和约10％至约20％重量的酪蛋白多肽。

5、一种将牙齿结构的脱矿质部分再矿化的方法，它包含制备一种口用组合物，该组合物含有实质上不含释氟化合物的含水载体、约10至约20％重量的酪蛋白糖多肽和约1至约20％重量的木糖醇，将该口用组合物应用于牙齿结构的脱矿质部分，由此这种应用提供了实质上比单独使用木糖醇和酪蛋白糖多肽化合物时所提供的更好的再矿化效果。

6、如权利要求3所述的方法，其中酪蛋白糖多肽是κ-酪蛋白糖肽及其脱唾液酸化衍生物。

7、如权利要求5所述的方法，其中该组合物含有约5至约10％重量的木糖醇和10％至约20％重量的酪蛋白糖多肽。

8、如权利要求5所述的方法，其中该组合物含有约7至约10％重量的木糖醇和约10％至约20％重量的酪蛋白糖多肽。