CN1257736C - 一种预防化学性肝损伤的解酒护肝药物组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防化学性肝损伤的具有解酒护肝作用的药物组合物及其制备方法。该组合物主要由大豆提取物、枸杞提取物、L-半胱氨酸组成，还可加入山楂提取物、泽泻提取物、维生素C、维生素B6、泛酸钙、叶酸、维生素B12。该中药组合物制成临床应用的剂型，具有很好的治疗、预防化学性肝损伤作用，并可解酒护肝，无毒副作用。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种对化学性肝损伤具有保护作用的解酒护肝组合物及其制备方法。
背景技术
长期大量饮酒可引起酒精性肝病，包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等。乙醇进入肝细胞后，经酶作用，形成乙醛。乙醛对肝细胞有明显的毒性作用，使其代谢发生障碍，导致肝细胞的变性和坏死。如果对嗜酒者及早采取预防和治疗，可避免酒精性肝损伤的发展。
目前具有解酒护肝功能的产品，多是以枳椇子、葛根、葛花等具有解酒功能的中药为主，辅以西洋参或其他具有滋补营养功能的成分来达解酒护肝目的。本发明提供一种不同于以上方案的解酒护肝产品。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种新的预防化学性肝损伤的解酒护肝药物组合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种新的预防化学性肝损伤的解酒护肝药物组合物的方法。
本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)：
大豆提取物5-40重量份 枸杞提取物15-120重量份
L-半胱氨酸10-60重量份。
优选配比为：大豆提取物10-30重量 份枸杞提取物30-90重量份L-半胱氨酸15-45重量份。
本发明药物组合物的原料药组成可加入如下药物：
山楂提取物20-160重量份 泽泻提取物10-60重量份
维生素C 10-60重量份 维生素B6 0.5-4重量份
泛酸钙0.5-4重量份 叶 酸0.02-0.4重量份
维生素B12 0.001-0.005重量份。
优化的配比为：山楂提取物40-120重量份 泽泻提取物15-45重量份维生素C 15-45重量份 维生素B6 1-2重量份 泛酸钙1-2重量份叶 酸0.05-0.15重量份 维生素B12 0.002-0.003重量份。
本发明组合物制剂的制备方法为：取枸杞，加6-10倍量纯化水，煮沸1-3小时，滤过，再加4-6倍量纯化水，煮沸1-2小时，合并滤液，浓缩，喷雾干燥得枸杞提取物；取山楂，粉碎，加50-80％食用酒精4-10倍量提取二次，每次1-3小时；提取液减压浓缩至无醇味，喷雾干燥得山楂提取物；取脱脂大豆，粉碎，用50-80％食用酒精于44-65℃提取2次，每次1-3小时，回收食用酒精，所得糖浆状物于60-70℃通过超滤膜，滤液反渗透，反渗透液浓缩后喷雾干燥得大豆提取物；取泽泻饮片，粉碎，冷水浸泡，然后用50-85％食用酒精提取，回收食用酒精，喷雾干燥；加糊精适量，混合均匀，备用。将半胱氨酸粉碎、过筛，与维生素C及泛酸钙混合，泽泻提取物与辅料混合，在整粒机上过筛，再依次筛分山楂提取物、枸杞提取物和大豆提取物；将过筛好的细粉加入混合罐内混合均匀；最后经过常规工序直接或加入药学上可接受的赋型剂制成临床可接受的剂型。
本发明药物还可加入常规的药物赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂等。
下面实验例用于进一步说明本发明。
实验例1小鼠经口包性毒性试验(LD50)、微核试验和精子畸形试验
1、材料
1.1试验材料：样品为本发明组合物胶囊制剂，内容物为棕色粉末，各实验组剂量均用蒸馏水配制成试验所需浓度。
1.2动物：广东省医学实验动物中心提供的NIH种健康小白鼠，体重18～35g。合格证号2001A044。
2、方法与结果
2.1小鼠经口急性毒性试验：NIH种小白鼠40只，体重18～22g，雌雄各半，采用Horn’s法，随机将小鼠分为4个剂量组，空腹灌胃一次，灌胃量0.20ml/10g.b.w，观察一周，结果见表1。
表1小鼠经口急性毒性试验结果
| 剂量(g/kg.b.w) | 动物数(只) | 死亡动物数(只) | ||
| 雌 | 雄 | 雌 | 雄 | |
| 21.5010.004.642.15 | 5555 | 5555 | 0000 | 0000 |
结果表明：未观察到动物有任何不良反应，得雌雄小鼠LD50＞21.50g/kg.b.w，送检样品属无毒级物质。
2.2小鼠骨髓微核试验
NIH种小鼠60只，体重25～30g，随机分为6组，按“食品安全性毒理学评价程序”
方法进行试验：分两次灌胃，每次灌胃量0.20ml/10g.b.w，于第二灌胃6小时后，处死小鼠取胸骨骨髓材料制片、染色、镜检，求出各组微核率，按泊松分布方法统计。
表2.对小鼠骨髓微核率时影响
| 剂量(g/kg.b.w) | 动物数(只) | 嗜多染红细胞数(个) | 微核数(个) | 微核率(‰) | ||||
| 雌 | 雄 | 雌 | 雄 | 雌 | 雄 | 雌 | 雄 | |
| 10.005.002.501.250.00环磷酰胺0.05 | 555555 | 555555 | 500050005000500050005000 | 500050005000500050005000 | 75766134 | 86868114 | 1.41.01.41.21.226.8** | 1.61.21.61.21.622.8** |
注：**表示与阴性对照组比较p＜0.01。
结果表明，各剂量组胶囊的微核率与阴性对照组比较，在统计学上差异均无显著结果为阴性(见表2)。
2.3小鼠精子畸形试验：IH种雄小鼠25只，体重25-35g，随机分成5组，连续灌胃5天(环磷酰胺阳性组作腹腔注射)，灌胃量：0.20ml/10g.b.w，经35天后处死动物取双侧副睾按常规制片、染色，油镜下每组检查完整精于5000条，求出精子畸形率，按Wilcoson秩和方法进行统计学处理，结果见表3。
表3.小鼠精子形态的影响
| 剂量(g/kg.b.w) | 动物数(只) | 受检精子数(条) | 畸形精子数(条) | 畸形率(‰) |
| 10.005.002.500.00环磷酰胺0.06 | 55555 | 50005000500050005000 | 109103102110384 | 21.820.620.422.076.8** |
**与阴性对照组比较p＜0.01。
结果表明：本发明胶囊各剂量的精子畸形率与阴性对照组比较，在统计学上差异均无显著性意义。样品在剂量高达10.00g/kg.b.w时均未发现对生殖细胞有诱变畸形作用。试验结果阴性。
实验例2本发明组合物胶囊制剂的鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验(Ames试验)报告
1、材料与方法
1.1试验菌株：经过鉴定符合要求的鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100、TA102试验菌株。
1.2代谢活化系统：多氯联苯(PCB)诱导的大鼠肝匀浆S9液(当代谢活化时加入)。
1.3受试物及剂量选择：实验前以无菌蒸馏水稀释，沸水浴30分钟后供试验用。通过预试验，以受试物的最小毒性剂量作为最高剂量。
1.4试验方法(平板掺入法)：在顶层培养基中加入0.1mL试验菌株增菌液，0.1mL受试物溶液和0.5mLS9混合液(当代谢活化时加入)，混匀后倒入底层培养基平板上，每一剂量组均为三个皿。根据受试物毒性测定结果，设5000、1000、200、40、8μg/皿五个剂量组，同时设自发回变、溶剂对照、阳性诱变剂对照，在37℃下培养48小时，记录各试验组每皿回变菌落数。如受试物回变菌落数的增加超过溶剂对照2倍以上，并有剂量—反应关系者，判定为致突变阳性。
2、结果：由表4、表5可见，本发明胶囊对鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102四株试验菌株，在加及不加S9时，5000、1000、200、40、8μg/皿五个剂量组回变菌落数均未超过溶剂对照菌落数2倍，亦无剂量—反应关系，表明Ames试验结果阴性。
3、结论：受试物经上述四个试验菌株测定后，与溶剂对照组相比，在加及不加S9时，各剂量组均未引起试验菌株的回复突变菌落数明显增加，表明该受试物Ames试验阴性。
表4本发明胶囊对鼠伤寒沙门氏菌的回变结果(第1次)(
x±s)
| 受试物 | 剂量(μg/皿) | TA97 | TA98 | TA100 | TA102 | ||||
| -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | ||
| 样品组12345自发回变溶剂对照阳性对照NaN32-AF敌克松丝裂霉索C1，8-二羟蒽醌 | 50001000200408------(μg/皿)2.510.050.04.050.0 | 183±3185±5183±7182±2183±7149±6154±31814±174 | 185±5187±6186±3187±3182±10172±2169±32985±118 | 32±339±132±232±133±335±337±22928±103 | 39±339±439±140±242±242±249±22431±102 | 144±4143±8153±4158±3164±3169±4173±33813±106 | 161±3165±3170±2171±3173±6184±4185±23343±81 | 295±6307±5317±4317±8321±10290±4295±23599±123 | 304±11313±9314±9325±4323±16304±5308±31915±112 |
表5本发明胶囊对鼠伤寒沙门氏菌的回变结果(第2次)(
x±s)
| 受试物 | 剂量(μg/皿) | TA97 | TA98 | TA100 | TA102 | ||||
| -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | ||
| 样品组12345自发回变溶剂对照阳性对照NaN32-AF敌克松丝裂霉素C1，8-二羟蒽醌 | 50001000200408------(μg/皿)2.510.050.04.050.0 | 184±3185±4183±3182±3181±7143±1169±31824±175 | 188±4187±3185±5183±3183±2168±2169±22972±114 | 32±233±431±232±133±336±339±12923±110 | 37±338±138±439±242±250±348±22436±109 | 146±4154±2156±5162±1166±3148±2153±23816±99 | 165±7164±4163±3166±4176±2187±1188±43315±94 | 292±3306±4315±5318±9318±12278±8284±13610±120 | 306±10316±11314±6322±8328±2307±4310±21947±161 |
实验例3：30天喂养实验
1、材料
1.1受试物：样品本发明胶囊，塑料瓶装。样品的人体推荐量为每日2次，每次2粒，0.3g/粒，即每日1.2g/60kg，相当于0.020g/kg.b.w。
1.2剂量设计：本实验设低、中、高三个剂量组，剂量为0.50、1.00和2.00g/kg.b.w，相当于人体推荐量的25、50、100倍，另设空白对照组，
1.3样品处理：根据大鼠饲料摄入量100g/kg.b.w计算，分别将样品按体重的10％折算，把样品均匀掺入饲料中，分别制成含0％、0.50％、1.00％和2.00％样品的颗粒饲料，给予对照、低、中、高剂量组动物食用。
1.4动物：广东省医学实验动物中心提供的健康SD种健康大白鼠(动物合格证号：2001A046)，体重65～80g。
2、方法
2.1试验方法：80只大鼠在实验室条件下检疫一周后，随机分成受试物三个剂量组和空白对照组四个剂量组，每组20只，雌雄各半，分笼饲养。将受试物加入饲料中每日自由摄食，每组保证有充足饮水和饲料供应，连续30天。每组保证有充足饮水和饲料供应，自由饮食。实验开始及实验期每周称量并记录动物体重和饲料摄入量。
2.2观察指标
2.2.1大鼠一般生理体征、外观、行为、大小便、皮毛等。
2.2.1大鼠一般生理体征、外观、行为、大小便、皮毛等。
2.2.2体重、脏体系数和食物利用率。
2.2.3血液常规和生化指标：血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血糖、总蛋白、白蛋白、球蛋白及A/G、总胆固醇、甘油三酯、肌酐和尿素氮。上述指标用梅里埃全自动尘化仪和AC970E0全自动血球计数仪检测，试剂由原仪器尘产商供应：
2.2.4心、肝、脾、肾、小肠、睾丸器官的大体解剖和显微镜下组织病理学检查。
2.3统计处理：数据用SPSS10.0软件包(Ver10.0)进行方差分析。
3、结果
3.1一般情况：大鼠生理体征、体重、外观、行为、大小便、皮毛等均无异常。
3.2体重和食物利用率的变化：从表6、表7可见，各剂量组与空白对照组比较差异均无统计学上显著性意义，表明受试物对大鼠生长和食物利用率无明显影响。
表6本发明胶囊30天喂养试验大鼠体重变返情况(g，
x±s)
| 剂量(g/kg.b.w) | 动物数(只) | 始体重 | 第1周 | 第2周 | 第3周 | 第4周 | |
| 雄性 | 0.000.501.002.00F值P值 | 10101010 | 74.1±3.373.3±3.973.6±4.173.5±3.10.167＞0.05 | 120.2±7.2119.7±10.7116.6±10.0121.1±6.30.130＞0.05 | 161.5±10.4161.8±12.9155.1±13.9166.7±11.90.102＞0.05 | 186.5±9.0184.6±14.0180.0±15.0189.9±9.40.145＞0.05 | 224.4±12.8224.1±11.7220.8±12.3233.9±13.11.509＞0.05 |
| 雌性 | 0.000.501.002.00T值P值 | 10101010 | 73.8±4.374.1±3.472.8±5.973.8±3.90.088＞0.05 | 116.5±10.3117.5±12.3115.1±7.7117.4±7.80.505＞0.05 | 142.2±15.6141.3±13.4141.2±11.7144.2±14.01.486＞0.05 | 161.5±14.6158.7±14.2160.0±12.3162.5±14.11.106＞0.05 | 183.9±14.1183.2±13.0183.2±13.0183.9±19.22.058＞0.05 |
表7本发明胶囊30天喂养试验大鼠食物利用率变化情况(n＝10，
x±s)
| 剂量(g/kg.b.w) | 体重增重(g/只) | 进食量(g/只) | 食物利用率(％) | |
| 雄性 | 0.000.501.002.00 | 150.3±12.3150.8±9.5147.1±11.6160.4±12.6 | 520.0±64.3541.5±43.4503.9±30.55345.7±39.5 | 236.4±55.0338.0±114.5468.0±254.7332.9±150.8 |
| 雌性 | 0.000.501.002.00 | 110.0±15.6109.1±14.7111.1±18.5121.5±12.5 | 5.5±1.35.0±1.44.3±0.74.7±1.5 | 304.2±125.0394.1±169.2343.2±99.6424.9±180.8 |
3.3血常规指标：从表8、表9可见各剂量组的血常规指标与空白对照组比较差异均无统计学上显著性意义，结果提示该受试样品30天喂养试验血常规指标无异常。
表8本发明胶囊30天喂养试验终期血常规指标变化情况(n＝10，
x±s)
| 剂量(g/kg.b.w) | 红细胞数(1012/L) | 血红蛋白(g/L) | 白细胞数(109/L) | 血小板(109/L) | |
| 雄性 | 0.000.501.002.00 | 6.25±1.966.90±1.234.31±0.695.39±1.69 | 124.4±8.6117.2±8.6112.0±11.8115.4±6.4 | 5.2±1.55.6±1.86.0±1.35.7±1.2 | 236.4±55.0338.0±114.5468.0±254.7332.9±150.8 |
| 雌性 | 0.000.501.002.00 | 5.19±1.595.00±0.905.52±1.005.57±0.79 | 116.1±8.0119.0±17.2128.8±10.5127.7±12.1 | 5.5±1.35.0±1.44.3±0.74.7±1.5 | 304.2±125.03944.1±169.2343.2±99.6424.9±180.8 |
表9本发明胶囊30天喂养试验终期白细胞分类指标变化情况(n＝10，
x±s)
| 剂量(g/kg.b.w) | 淋巴细胞数(％) | 单核细胞数(％) | 粒细胞数(％) | |
| 雄性 | 0.000.501.002.00 | 76.5±4.778.9±4.271.2±5.975.5±8.2 | 7.0±2.06.5±1.48.8±1.58.6±2.8 | 16.5±3.814.6±3.420.0±4.815.9±5.5 |
| 雌性 | 0.000.501.002.00 | 68.6±8.673.1±7.972.8±6.476.5±4.1 | 9.8±1.98.5±2.77.7±2.26.8±1.6 | 21.6±7.018.4±5.419.5±5.216.7±3.7 |
表10本发明胶囊30天喂养试验终期血清生化指标变化情况(n＝10，
x±s)
| 剂量(g/kg.b.w) | 谷丙转氨酶(U/L) | 谷草转氨酶(U/L) | 总蛋白(g/L) | 白蛋白(g/L) | A/G | |
| 雄性 | 0.000.501.002.00 | 91.7±25.487.0±24.090.1±17.693.1±15.6 | 262.5±74.5206.2±50.3226.4±41.0250.2±55.1 | 74.6±5.272.0±6.074.1±6.774.1±4.6 | 35.7±3.133.8±2.233.8±3.232.3±4.1 | 0.96±0.260.91±0.170.88±0.230.81±0.25 |
| 雌性 | 0.000.501.002.00 | 85.3±19.376.1±13.697.0±15.791.0±14.8 | 219.4±49.1242.1±31.5252.9±84.6276.2±34.0 | 72.2±3.977.6±5.081.9±7.9*75.6±5.4 | 36.0±2.634.0±4.835.1±4.537.4±2.8 | 1.02±0.200.81±0.220.82±0.321.00±0.19 |
表11本发明胶囊30天喂养试验终期血清生化指标变化情况(n＝10，
x±s)
| 剂量(g/kg.b.w) | 肌酐(μmol/L) | 尿素氮(mmol/L) | 血糖(mmol/L) | 甘油三脂(mmol/L) | 总胆固醇(mmol/L) | |
| 雄性 | 0.000.501.002.00 | 51.7±5.653.5±9.6555.7±7.752.9±6.0 | 7.93±0.839.89±2.359.09±2.158.78±1.39 | 6.32±0.925.68±0.735.20±1.105.74±1.09 | 0.78±0.160.86±0.231.01±0.320.86±0.28 | 1.50±0.201.50±0.291.53±0.171.52±0.36 |
| 雌性 | 0.000.501.002.00 | 49.8±5.554.8±6.556.4±11.254.9±5.9 | 9.70±3.479.48±1.9310.32±4.038.12±1.73 | 6.02±1.105.30±0.785.10±0.546.59±0.64 | 0.86±0.301.16±0.301.09±0.390.83±0.23 | 1.66±0.301.86±0.291.87±0.411.60±0.36 |
表12本发明胶囊30天喂养试验脏体系数变化情况(n＝10，x±s)
| 剂量(g/kg.b.w) | 心/体系数 | 肝/体系数 | 肾/体系数 | 脾/体系数 | 睾丸/体系数 | |
| 雄性 | 0.000.501.002.00 | 0.34±0.070.31±0.050.29±0.060.29±0.04 | 3.23±0.453.26±0.523.17±0.483.17±0.34 | 0.78±0.090.76±0.070.76±0.080.74±0.11 | 0.37±0.050.37±0.040.34±0.120.35±0.07 | 1.06±0.101.02±0.151.00±0.110.97±0.11 |
| 雌性 | 0.000.501.002.00 | 0.34±0.040.33±0.040.32±0.040.31±0.06 | 3.38±0.333.32±0.413.47±0.563.10±0.73 | 0.80±0.060.77±0.100.79±0.080.73±0.14 | 0.38±0.070.37±0.090.38±0.050.38±0.04 | |
病理学检查：心、肝、脾、肾、小肠、睾丸等器大体观察和组织病理学检查，结果未发现异常情况。
4、小结：每天给予含有0.50％、1.00％和2.00％的本发明胶囊的颗粒饲粒，剂量为0.50、1.00、2.00g/kg.b.w，相当于人体推荐量的25、50、100倍，实验周期为30天，结果，血常规和血清生化指标在正常范围内，心、肝、脾、肾、小肠、睾丸等器官的大体解剖和组织病理学检查，结果未发现异常情况。
实验例4本发明胶囊对化学性肝损伤有保护作用
1、试验条件
1.1样品：市售装本发明胶囊，推荐日服量为每天1.2克，按60公斤成人计为0.02g/kgb.w，各实验剂量组所需浓度均用纯净水稀释样品配成。
1.2剂量设计：设阴性对照组、肝损伤对照组和低、中、高三个剂量组，低剂量组0.06g/kg b.w，相当于推荐日服量的3倍。中剂量组0.20g/kg b.w，相当于推荐日服量的10倍。高剂量组0.60g/kg b.w，相当于推荐日服量的30倍。
1.3动物及动物实验室：NIH种雄性小白鼠，6-8周龄，体重20-24g，由广东省医用动物场提供合格书检证号2000A025。颗粒饲料由广东省医用动物场提供。实验室：清洁级，合格书粤检证号00C009。室温22-24℃；湿度60-76％。
1.4仪器和试剂：日立7060全自动生化仪，血中丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及肝匀浆中甘油三脂(TG)测定的试剂盒由该仪器生产商供应。肝匀浆中过氧化脂质降解产物丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)测定采用南京建成生物制品工程公司生产的试剂盒。采用德国MICROMHM5000型冰冻切片机制作冰冻病理切片。采用美国IKA LABORTECHNIK T-25型高速剪切乳化分散机冰浴制作肝匀浆。
1.5给予受试物途径：每天按20ml/kg b.w量灌胃动物给予受试物。
2、试验方法：
2.1 CCL4肝损伤模型：动物在实验室条件下检疫一周后，以下各实验均为随机将动物分为阴性对照、肝损伤对照和低、中、高剂量五组，每组12-13只。实验组每天分别按不同剂量灌胃给予样品，阴性对照组和肝损伤对照组给予纯净水。给样量每周根据体重增减调整，实验时间为4周。4周后，实验组和肝损伤对照组禁食16小时后，经腹腔一次性注射给予0.125％CCL4(0.1ml/10g b.w)。24小时后杀鼠采眼球血，分离血清作生化测定，取小鼠肝脏左叶用甲醛固定，常规制作病理片，光镜下观察病理变化。
2.2乙醇肝损伤模型：动物在实验室条件下检疫一周后，以下各实验均为随机将动物分成阴性对照、肝损伤对照和低、中、高剂量五组，每组10-11只，实验组每天分别按不同剂量灌胃给予样品，阴性对照组和肝损伤对照组给予纯净水。给样量每周根据体重增减调整，实验时间为4周。4周后，肝损伤对照组和各实验组一次灌胃给予50％乙醇(12ml/kg b.w)，阴性对照组给予纯净水，禁食6小时处死动物取肝脏，进行各项生化指标的检测。取新鲜小鼠肝脏左口十做冰冻切片，苏丹III和脂肪滴染色后镜检：并评分。
2.3统计处理：数据用SPSS10.0软件包进行统计分析。
3、实验结果：
3.1 CCL4肝损伤模型：
3.1.1本发明胶囊对受试动物体重的影响：
本发明胶囊对受试动物体重的影响见表13，各组间比较差异无显著性意义。
表13本发明胶囊对受试动物体重的影响(
x±S)
| 组别 | 剂量(g/kgb.w) | 动物数(只) | 始体重(g) | 中体重(g) | 终体重(g) |
| 阴性对照肝损伤对照低剂量组中剂量组高剂量组F值P | 0.000.000.060.200.60 | 1212131313 | 21.84±1.2121.70±1.3222.73±1.2722.25±1.0022.25±1.520.330＞0.05 | 27.73±3.2228.16±3.4627.44±3.0627.32±2.4428.33±2.610.106＞0.05 | 30.45±3.9529.11±2.6731.21±2.9329.48±2.3831.23±2.440.897＞0.05 |
3.1.2本发明胶囊对受试动物血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平的影响见表14：
中剂量组的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及中、高剂量组的血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平较肝损伤对照组低，差异经统计学检验有显著性意义。
表14本发明胶囊对ALT、AST水平的影响(
x±S)
| 组别 | 剂量(g/kg b.w) | 动物数(只) | ALT(IU/L) | 动物数(只) | AST(IU/L) |
| 阴性对照肝损伤对照低剂量组中剂量组高剂量组Chi-SquareP | 0.000.000.060.200.60 | 1212131313 | 50.17±15.071611.92±955.341147.46±435.47633.92±322.73**1623.85±324.5844.434＜0.01 | 1212121212 | 347.25±62.202569.33±1548.252405.00±1476.331009.33±725.77**1160.54±373.38**36.269＜0.01 |
注：**表示与肝损伤对照组比较P＜0.01(KruskaI-Wallis检验)。
3.1.3本发明胶囊对受试动物的肝脏病理变化的影响见表15、16：
肝损伤对照组和各剂量组动物的肝脏病理变化以炎症细胞浸润及肝细胞坏死这两类型为主。从表15、16可见，低剂量组发生肝细胞坏死和中、高剂量组发生炎症细胞浸润的动物例数减少，病变程度减轻，评分与肝损伤对照组比较，差异有显著性意义。
表15本发明胶囊对受试动物的肝脏病理变化的影响
| 损伤程度 | 阴性对照组 | 肝损伤对照组 | 阴性对照组 | 阴性对照组 | 阴性对照组 | |||||||||||||||
| - | I | II | III | - | I | II | III | - | I | II | III | - | I | II | III | - | I | II | III | |
| (只) | (只) | (只) | (只) | (只) | ||||||||||||||||
| 细胞坏死脂肪变性炎症细胞浸润气球样变 | 1212712 | 0050 | 0000 | 0000 | 012012 | 1010 | 6070 | 5040 | 110012 | 8260 | 2060 | 1000 | 21108 | 4184 | 2040 | 4000 | 012111 | 00101 | 4010 | 8000 |
注：一无异常；I偶见轻度改变，为病变细胞散在、稀少；II轻度改变，为病变细胞在肝小叶中央，层数较少；III中度改变，为病变细胞较广泛，在肝小叶中央围成2～3层以上。
表16本发明胶囊对受试动物的肝脏病理变化的影响(
x±S)
| 组别 | 剂量(g/kg b.w) | 动物数(只) | 病变类型 | |||
| 细胞坏死(分) | 脂肪变性(分) | 气球样变(分) | 炎症细胞浸润(分) | |||
| 阴性对照肝损伤对照低剂量组中剂量组高剂量组Chi-SquareP | 0.000.000.060.200.60 | 1212121212 | 0.00±0.002.33±0.651.25±0.75*1.67±1.152.67±0.4937.417＜0.01 | 0.00±0.000.00±0.000.17±0.390.08±0.290.00±0.005.520＞0.05 | 0.00±0.000.33±0.650.00±0.000.33±0.490.08±0.299.301＞0.05 | 0.42±0.512.08±0.901.50±0.521.33±0.49*1.00±0.43*28.246＜0.01 |
注：1、根据表15，一无异常为0分、I偶见轻度改变为1分、II轻度改变为2分、III中度改变为3分。
2、*表示与肝损伤对照组比较P＜0.05(Kruskal-Wallis检验)。
3.2乙醇肝损伤模型：
3.2.1本发明胶囊对小鼠肝匀浆中过氧化脂质降解产物丙二醛(MDA)含量的影响见表17。
低、高剂量组MDA含量低于肝损伤对照组，差异经统计学检验有显著性意义。
表17本发明胶囊对肝匀浆中丙二醛(MDA)含量的影响(
x±S)
| 组别 | 剂量(g/kg b.w) | 动物数(只) | ADM含量(mmol/ml) | P值(与肝损伤对照组比) |
| 阴性对照肝损伤对照低剂量组中剂量组高剂量组F值 | 0.000.000.060.200.60 | 1010101010 | 9.36±3.6312.32±6.754.88±1.085.08±2.034.49±2.838.362(P＜0.01) | ＜0.05＞0.05＜0.05 |
3.2.2本发明胶囊对肝匀浆中谷胱甘肽(GSH)含量的影响见表18。
低、中剂量组GSH含量高于肝损伤对照组，差异经统计学检验有显著性意义。
表18本发明胶囊对肝匀浆中谷胱甘肽(GSH)含量的影响(
x±S)
| 组别 | 剂量(g/kg b.w) | 动物数(只) | GSH含量(mg/g蛋白) | P值(与肝损伤对照组比) |
| 阴性对照肝损伤对照低剂量组中剂量组高剂量组F值 | 0.000.000.060.200.60 | 1010101010 | 22.42±5.0913.54±8.6729.28±17.6725.31±12.7316.37±5.703.406(P＜0.05) | ＜0.01＜0.05＞0.05 |
3.2.3本发明胶囊对肝匀浆中甘油三脂含量的影响见表19。
各剂量组TG含量均低于肝损伤对照组，差异经统计学检验有显著性意义。
表19本发明胶囊对小鼠肝匀浆中甘油三脂含量的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg b.w) | 动物数(只) | TG含量(mmol/L) | P值(与肝损伤对照组比) |
| 阴性对照肝损伤对照低剂量组中剂量组高剂量组F值 | 0.000.000.060.200.60 | 1010101010 | 1.26±0.391.95±0.511.32±0.121.55±0.521.43±0.175.068(P＜0.01) | ＜0.01＜0.05＜0.01 |
3.2.4本发明胶囊对小鼠肝脏病理组织学变化(脂肪变性)的影响见表20。
肝脏冰冻组织切片观察结果可见，低、中剂量组脂肪变性评分低于肝损伤对照组，差异经统计学检验有显著性意义。
表20本发明胶囊对小鼠肝脏病理组织学变化(脂肪变性)的影响
| 组别 | 剂量(g/kg b.w) | 动物数(只) | 脂仿变性评分(X±S) | P值(与肝损伤对照组比) |
| 阴性对照肝损伤对照低剂量组中剂量组高剂量组F | 0.000.000.060.200.60 | 1111101011 | 1.55±1.132.91±0.301.70±0.822.10±0.572.36±0.9213.356(P＜0.01) | ＜0.01＜0.01＞0.05 |
注：P值为秩和检验结果。
4、结论：本发明胶囊对化学性肝损伤具有一定的保护作用。
实验例5解酒、醒酒作用
随机选取23人，方式为：每次饮酒前1小时服用2-4粒，结果可以明显改善饮酒后的不适症状。
| 序号 | 性别 | 年龄 | 试用前酒后不适症状 | 试用后酒后不适症状缓解情况 | ||||||
| 头痛、头晕 | 乏力 | 恶心、呕吐 | 次日不适 | 头痛、头晕 | 乏力 | 恶心、呕吐 | 次日不适 | |||
| 1 | 男 | 45 | +++ | ++ | ++ | + | + | + | - | - |
| 2 | 男 | 37 | + | + | + | + | + | + | - | - |
| 3 | 男 | 35 | ++ | + | + | - | + | - | - | - |
| 4 | 男 | 42 | ++ | + | ++ | + | + | - | - | - |
| 5 | 男 | 30 | ++ | ++ | + | + | - | - | - | - |
| 6 | 男 | 35 | + | + | ++ | + | + | - | - | - |
| 7 | 男 | 33 | +++ | ++ | +++ | ++ | + | + | - | + |
| 8 | 男 | 50 | ++ | ++ | + | + | + | - | - | - |
| 9 | 男 | 34 | + | ++ | + | - | - | - | - | - |
| 10 | 男 | 49 | + | ++ | + | + | + | - | - | - |
| 11 | 男 | 41 | + | ++ | - | + | + | - | - | - |
| 12 | 男 | 44 | ++ | ++ | + | + | - | - | + | - |
| 13 | 男 | 33 | ++ | + | + | + | + | - | + | - |
| 14 | 男 | 36 | + | + | - | - | - | - | - | - |
| 15 | 男 | 33 | +++ | ++ | ++ | ++ | + | + | + | + |
| 16 | 男 | 39 | ++ | + | + | + | + | + | - | - |
| 17 | 男 | 35 | +++ | ++ | + | - | + | + | + | - |
| 18 | 女 | 38 | + | + | + | - | - | - | - | - |
| 19 | 女 | 26 | - | + | + | - | - | - | - | - |
| 20 | 女 | 22 | + | + | ++ | - | + | - | - | - |
| 21 | 男 | 36 | ++ | + | + | + | - | - | + | - |
| 22 | 男 | 34 | + | + | ++ | - | - | - | - | - |
| 23 | 男 | 51 | + | + | + | - | + | + | - | - |
试用后酒后不适症状缓解情况：
头痛、头晕有70％改善
乏力有87％改善
恶心、呕吐有83％改善
次日不适有100％改善
下列实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1
枸杞提取物60g 大豆提取物20g L-半胱氨酸30g
取枸杞，加8倍量纯化水，煮沸2小时，滤过，再加5倍量纯化水，煮沸1.5小时，合并滤液，浓缩至1/2体积，喷雾干燥得枸杞提取物；取脱脂大豆，粉碎成最粗粉，用60-80％食用酒精于44-65℃提取2次，每次2小时，回收食用酒精，所得糖浆状物于65℃通过100,000分子量的超滤膜，滤液反渗透，反渗透液浓缩后喷雾干燥得大豆提取物；加糊精适量，混合均匀，备用，将半胱氨酸粉碎、过80目筛，在整粒机上过40目筛，再依次筛分枸杞提取物和大豆提取物。将过筛好的细粉加入混合罐内混合均匀。将混合均匀的细粉用双层塑料袋包装后，密封桶中暂存。混合粉用全自动胶囊充填机填充胶囊，每粒填充0.3克药粉，即得成品。口服，一日二次，一次两粒。
实施例2
枸杞提取物70g 大豆提取物25g L-半胱氨酸20g
取枸杞，加8倍量纯化水，煮沸2小时，滤过，再加5倍量纯化水，煮沸1.5小时，合并滤液，浓缩至1/2体积，喷雾干燥得枸杞提取物；取脱脂大豆，粉碎成最粗粉，用60-80％食用酒精于44-65℃提取2次，每次2小时，回收食用酒精，所得糖浆状物于65℃通过100,000分子量的超滤膜，滤液反渗透，反渗透液浓缩后喷雾干燥得大豆提取物；加糊精适量，混合均匀，备用，将半胱氨酸粉碎、过80目筛，在整粒机上过40目筛，再依次筛分枸杞提取物和大豆提取物。将过筛好的细粉加入混合罐内混合均匀。将混合均匀的细粉用双层塑料袋包装后，密封桶中暂存。混合粉用全自动胶囊充填机填充胶囊，每粒填充0.3克药粉，即得成品。口服，一日二次，一次两粒。
实施例3：
山楂提取物1200g 枸杞提取物1200g 泽泻提取物350g
大豆提取物350g 维生素C 350g L-半胱氨酸300g
维生素B6 25g 泛酸钙20g 叶酸2.5g 维生素B12 40mg
取枸杞，加8倍量纯化水，煮沸2小时，滤过，再加5倍量纯化水，煮沸1.5小时，合并滤液，浓缩至1/2体积，喷雾干燥得枸杞提取物；取山楂，粉碎成最粗粉，加70％食用酒精8倍量提取二次，每次2小时；提取液减压浓缩至无醇味，喷雾干燥得山楂提取物；取脱脂大豆，粉碎成最粗粉，用60-80％食用酒精于44-65℃提取2次，每次2小时，回收食用酒精，所得糖浆状物于65℃通过100,000分子量的超滤膜，滤液反渗透，反渗透液浓缩后喷雾干燥得大豆提取物；取泽泻饮片，粉碎成最粗粉，冷水浸泡，然后用80％食用酒精提取，回收食用酒精，喷雾干燥。加糊精适量，混合均匀，备用，将半胱氨酸粉碎、过80目筛，与维生素C及泛酸钙混合，泽泻提取物与辅料混合，在整粒机上过40目筛，再依次筛分山楂提取物、枸杞提取物和大豆提取物。将过筛好的细粉加入混合罐内混合均匀。将混合均匀的细粉用双层塑料袋包装后，密封桶中暂存。混合粉用全自动胶囊充填机填充胶囊，每粒填充0.3克药粉，即得成品。口服，一日二次，一次两粒。
实施例4：
山楂提取物1600g 枸杞提取物1000g 泽泻提取物420g
大豆提取物420g 维生素C 400g L-半胱氨酸350g
维生素B6 20g 泛酸钙30g 叶酸2g 维生素B12 50mg
取枸杞，加8倍量纯化水，煮沸2小时，滤过，再加5倍量纯化水，煮沸1.5小时，合并滤液，浓缩至1/2体积，喷雾干燥得枸杞提取物；取山楂，粉碎成最粗粉，加70％食用酒精8倍量提取二次，每次2小时；提取液减压浓缩至无醇味，喷雾干燥得山楂提取物；取脱脂大豆，粉碎成最粗粉，用60-80％食用酒精于44-65℃提取2次，每次2小时，回收食用酒精，所得糖浆状物于65℃通过100,000分子量的超滤膜，滤液反渗透，反渗透液浓缩后喷雾干燥得大豆提取物；取泽泻饮片，粉碎成最粗粉，冷水浸泡，然后用80％食用酒精提取，回收食用酒精，喷雾干燥。加糊精适量，混合均匀，备用，将半胱氨酸粉碎、过80目筛，与维生素C及泛酸钙混合，泽泻提取物与辅料混合，在整粒机上过40目筛，再依次筛分山楂提取物、枸杞提取物和大豆提取物。细粉加入1％的PEG-6000和3％的微晶纤维素，混匀，制粒，将颗粒和0.5％的硬脂酸镁混匀，压制成片，每片重0.3g。口服，一目二次，一次两片。
实施例5：
山楂提取物83g 枸杞提取物60g 泽泻提取物30g 大豆提取物20g
维生素C 35g L-半胱氨酸30g 维生素B6 1.5g 泛酸钙1.25g
叶 酸80mg 维生素B12 2mg
将山楂提取物、枸杞提取物、泽泻提取物、大豆提取物加糊精适量，混合均匀，备用，将半胱氨酸粉碎、过80目筛，与维生素C及泛酸钙混合，泽泻提取物与辅料混合，在整粒机上过40目筛，再依次筛分山楂提取物、枸杞提取物和大豆提取物。将过筛好的细粉加入混合罐内混合均匀。将混合均匀的细粉用双层塑料袋包装后，密封桶中暂存。混合粉用全自动胶囊充填机填充胶囊，每粒填充0.3克药粉，制成1000粒，口服，一目二次，一次两粒。
实施例6：
山楂提取物63g 枸杞提取物70g 泽泻提取物20g 大豆提取物25g
维生素C 20g L-半胱氨酸20g 维生素B6 2g 泛酸钙2g
叶 酸100mg 维生素B12 2mg
将山楂提取物、枸杞提取物、泽泻提取物、大豆提取物加糊精适量，混合均匀，备用，将半胱氨酸粉碎、过80目筛，与维生素C及泛酸钙混合，泽泻提取物与辅料混合，在整粒机上过40目筛，再依次筛分山楂提取物、枸杞提取物和大豆提取物。细粉加入1％的PEG-6000和3％的微晶纤维素，混匀，制粒，将颗粒和0.5％的硬脂酸镁混匀，压制成片，每片重0.3g。口服，一日二次，一次两片。
Claims (10)
1、一种药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：
大豆提取物5-40重量份 枸杞提取物15-120重量份
L-半胱氨酸10-60重量份
其中大豆提取物是由如下方法制成的：取脱脂大豆，粉碎，用50-80％食用酒精于44-65℃提取2次，每次1-3小时，回收食用酒精，所得糖浆状物于60-70℃通过超滤膜，滤液反渗透，反渗透液浓缩后喷雾干燥得大豆提取物；
其中枸杞提取物是由如下方法制成的：取枸杞，加6-10倍量纯化水，煮沸1-3小时，滤过，再加4-6倍量纯化水，煮沸1-2小时，合并滤液，浓缩，喷雾干燥得枸杞提取物。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：
大豆提取物10-30重量份 枸杞提取物30-90重量份
L-半胱氨酸15-45重量份。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还加入如下原料药制成：
山楂提取物20-160重量份 泽泻提取物10-60重量份
维生素B120.001-0.005重量份 维生素C10-60重量份
维生素B6 0.5-4重量份 泛酸钙0.5-4重量份
叶酸0.02-0.4重量份
其中山楂提取物是由如下方法制成：取山楂，粉碎，加50-80％食用酒精4-10倍量提取二次，每次1-3小时；提取液减压浓缩至无醇味，喷雾干燥得山楂提取物；
其中泽泻提取物是由如下方法制成：取泽泻饮片，粉碎，冷水浸泡，然后用50-85％食用酒精提取，回收食用酒精，喷雾干燥；加糊精适量，混合均匀，备用。
4、如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还加入如下原料药制成：
山楂提取物40-120重量份 维生素B12 0.002-0.003重量份
泽泻提取物15-45重量份 维生素C15-45重量份
维生素B61-2重量份 泛酸钙1-2重量份
叶酸0.05-0.15重量份
其中山楂提取物是由如下方法制成：取山楂，粉碎，加50-80％食用酒精4-10倍量提取二次，每次1-3小时；提取液减压浓缩至无醇味，喷雾干燥得山楂提取物；
其中泽泻提取物是由如下方法制成：取泽泻饮片，粉碎，冷水浸泡，然后用50-85％食用酒精提取，回收食用酒精，喷雾干燥；加糊精适量，混合均匀，备用。
5、如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的：
山楂提取物83重量份 枸杞提取物60重量份
泽泻提取物30重量份 大豆提取物20重量份
维生素C35重量份 L-半胱氨酸30重量份
维生素B6 1.5重量份 泛酸钙1.25重量份
叶酸0.1重量份 维生素B12 0.0025重量份。
6、如权利要求1、2、3、4或5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还加入赋型剂制成临床接受的剂型。
7、如权利要求3、4或5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：取枸杞，加6-10倍量纯化水，煮沸1-3小时，滤过，再加4-6倍量纯化水，煮沸1-2小时，合并滤液，浓缩，喷雾干燥得枸杞提取物；取山楂，粉碎，加50-80％食用酒精4-10倍量提取二次，每次1-3小时；提取液减压浓缩至无醇味，喷雾干燥得山楂提取物；取脱脂大豆，粉碎，用50-80％食用酒精于44-65℃提取2次，每次1-3小时，回收食用酒精，所得糖浆状物于60-70℃通过超滤膜，滤液反渗透，反渗透液浓缩后喷雾干燥得大豆提取物；取泽泻饮片，粉碎，冷水浸泡，然后用50-85％食用酒精提取，回收食用酒精，喷雾干燥；加糊精适量，混合均匀，备用；将半胱氨酸粉碎、过筛，与维生素C及泛酸钙混合，泽泻提取物与辅料混合，在整粒机上过筛，再依次筛分山楂提取物、枸杞提取物和大豆提取物；将过筛好的细粉加入混合罐内混合均匀；最后经过常规工序直接或加入药学上接受的赋型剂制成临床接受的剂型。
8、如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于胶囊剂的制备方法为：取枸杞，加8倍量纯化水，煮沸2小时，滤过，再加5倍量纯化水，煮沸1.5小时，合并滤液，浓缩至1/2体积，喷雾干燥得枸杞提取物；取山楂，粉碎成最粗粉，加70％食用酒精8倍量提取二次，每次2小时；提取液减压浓缩至无醇味，喷雾干燥得山楂提取物；取脱脂大豆，粉碎成最粗粉，用60-80％食用酒精于44-65℃提取2次，每次2小时，回收食用酒精，所得糖浆状物于65℃通过100，000分子量的超滤膜，滤液反渗透，反渗透液浓缩后喷雾干燥得大豆提取物；取泽泻饮片，粉碎成最粗粉，冷水浸泡，然后用80％食用酒精提取，回收食用酒精，喷雾干燥；加糊精适量，混合均匀，备用，将半胱氨酸粉碎、过筛，与维生素C及泛酸钙混合，泽泻提取物与辅料混合，在整粒机上过筛，再依次筛分山楂提取物、枸杞提取物和大豆提取物；将过筛好的细粉加入混合罐内混合均匀；将混合均匀的细粉用双层塑料袋包装后，密封桶中暂存；混合粉用全自动胶囊充填机填充胶囊，得胶囊剂。
9、如权利要求1-5任一所述的药物组合物在制备治疗、预防化学性肝损伤的药物及对化学性肝损伤有保健作用食品中的应用。
10、如权利要求1-5任一所述的药物组合物在制备具有解酒、醒酒功能的药物及保健食品中的应用。
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