CN1255057A - 含有极难溶于水的活性组分的含水药物组合物 - Google Patents

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Abstract

含有极难溶于水的活性组分分散于脂质体中的含水药物组合物及其制备方法。

Description

含有极难溶于水的活性组分的含水药物组合物
本发明涉及含有极难溶于水的活性组分的含水药物组合物。更具体地说，本发明涉及一种活性组分分散于脂质体中的药物组合物。
在制药领域正进行着大量研究，以期发现新的脂质体制剂。然而，尤其在涉及极难溶于水的活性组分时出现了许多困难，特别是在水中溶解度小于≤0.01％(w/v)的活性组分。
实际上，用于制备含有低水溶性活性组分的脂质体的现有技术包括：
a)将活性组分及预选的磷脂溶解在适宜的有机溶剂，如氯仿中；
b)减压蒸发溶剂得到一种活性组分/磷脂薄膜；
c)加入第二有机溶剂，如叔丁醇(terbutylic alcohol)；
d)在液氮温度下将所得溶液冷冻；
e)将冷冻的溶液冻干；
f)将冻干溶液用缓冲液进行水合处理，得到多薄层脂质体(MLV)悬浮液；并
g)用超声波处理此悬浮液得到更小的脂质体(SUV)悬浮液。
A.Sharma等在《药物研究》，2(6)，889-896(1994)描述了此方法的一个例子。
然而此技术的缺点是非常费工，并会导致在脂质体中出现微量的有机溶剂。
然而，该文作者声称考察了各种制备MLV脂质体的技术，如干燥脂质薄膜水合法(手摇动)、冻融，和用各种技术如挤压和用超声波处理以降低随后产生的(加工后的)脂质体的大小(MLV→SUV)，并得出结论：上述详细记载、含有所述的过程a)至g)的方法经证实是最能被接受的(此文献第890页，右列，51-57行)。但是该作者并未指出如何将制备MLV脂质体的第一种技术和所述的能够降低脂质体大小的第二种技术相互结合起来。
意外地，现已发现，冻融技术与挤压结合起来即能够不用任何有机溶剂而制备水溶性≤0.01％(w/v)的活性组分的含水脂质体组合物。
在此说明书和其后的权利要求书中，将水溶性≤0.01％(w/v)的活性组分定义为“极难溶于水”。
因此，本发明的第一目的是一种含水组合物，其特征是它含有一种极难溶于水的活性组分分散在脂质体中。
以下是极难溶于水的活性组分的几个典型例子：氯尼达明(lonidamine)(溶解度：3×10-6g/ml)、N-乙酰-5-甲氧基色胺(褪黑激素)[“几乎不溶”，G.S.Shida等，“松果体研究杂志”，16，198-201(1994)]、环孢菌素-A[不溶于水，环孢菌素-A专刊，“药物成分的分析图”，16，163，(1987)]和bindarit(溶解度：1×10-4g/ml)。
本发明组合物的脂质体优选由选自磷酸甘油酯、甘油酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、半乳糖基脂质和葡萄糖基脂质、胆固醇及其衍生物、鞘脂及其混合物的一种成分组成。更优选它们由磷脂组成。
本发明脂质体组合物的一个典型例子含有磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、N-酰基-磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、非极性脂质、甘油三酯、游离脂肪酸、DL-α-维生素E。
本发明优选的脂质体组合物含有：组分                  ％(w/w)磷脂酰胆碱            85-97溶血磷脂酰胆碱          0-5N-酰基乙醇胺            0-4磷脂酰乙醇胺           0-10甘油三酯                     0-4游离脂肪酸                   0-3DL-α-维生素E                0-1
本发明一种特别优选的脂质体组合物含有：
组分                    ％(w/w)
磷脂酰胆碱                 94
溶血磷脂酰胆碱              3
N-酰基乙醇胺                1
磷脂酰乙醇胺              0.1
甘油三酯                    1
游离脂肪酸               0.75
DL-α-维生素E            0.15
一般地，本发明脂质体的大小在500nm以下。优选50-250nm。
本发明第二个目的是具有极难溶于水的活性组分分散在脂质体中的含水药物组合物的制备方法，此方法的特征在于包括以下步骤：
a)在20-30℃的温度下，将活性组分分散在脂质中；
b)将此分散相悬浮于水相中；
c)将此悬浮液静置于环境温度0-48小时；
d)加热到30-75℃10-40分钟；
e)在-150/-200℃冷冻；
f)重复步骤d)和e)至少2次，且不超过8次；
g)通过一种孔径为500-1000nm的滤膜过滤；
h)挤压通过一种孔径为50-400nm的膜；并同时
I)除去所有未被封闭的活性组分。
根据将被封闭到脂质体中的极难溶于水的活性组分的数量确定步骤c)的持续时间。本领域的技术人员根据一些简单的常规试验可以很容易地确定对应于各种活性组分和脂质体组合物的正确时间。
水相将优选由0.05％-0.9％(w/v)的氯化钠水溶液组成。
一般地，对应于每重量份水溶液，所用脂质的量为0.01-0.4重量份。而对应于每重量份脂质，活性组分的量一般为0.01-0.3重量份。
一般地，分散器为UltraturraxTM型匀浆器。
一般地，用压缩空气或选自氮气、氦气和氩气的一种惰性气体作为挤压气进行挤压。优选的惰性气体是氦气。在挤压步骤中，压力将优选在500-5500kPa，温度优选在20-75℃，尤其优选40-65℃。适宜挤压机的典型例子是安装有过滤器的Lipex生物膜热桶型(Lipex Biomembranes Thermobarrel type)或Emulsiflex CCAvestin型挤压机，过滤器所用滤膜是孔径为50-600nm的聚碳酸酯CostarTM膜。
一般地，步骤h)重复至少2次，而不超过8次。优选6次。
以下实施例用于说明而不以任何方式限制本发明。实施例1
采用UltraturraxTM型匀浆器，在30℃用10分钟将100mg褪黑激素分散于1g磷脂中。随即将此分散相用所述匀浆器悬浮于10ml0.9％(w/v)氯化钠水溶液中，并在55℃的水浴中加热20分钟。
以此方法得到的悬浮液经过以下冷却和加热循环：
-在液氮中冷却1分钟，
-加热到55℃直至磷脂完全流动。
此循环重复6次。
用Lipex生物膜装置使此悬浮液两次通过0.6μm滤膜。
因此，得到一种“多薄层大囊”(Multilamellar Large Vesicles，MLV)悬浮液，在55℃，用装有0.1μm聚碳酸酯CostarTM滤膜的10mlLipex生物膜热筒型挤压机，使悬浮液经过6次连续挤压，所用压缩气体为氦气，压力为1000-4800kPa。
如上操作制备3批产品(LM/186，LM/188和LM/190)。
对3批产品测定以下指标：*含水脂质体组合物中褪黑激素的含量(HPLC分析法)；*脂质体大小；*封闭在脂质体中的褪黑激素的量。
下表显示了测量的参数及其意义：
参数 意义
脂质体大小 -在配制过程中的稳定性-测量囊的融合程度
褪黑激素的量 -含水脂质体组合物中褪黑激素的浓度-在配制过程中的稳定性
所得数据示于表1，它显示：
-以3批测定的平均值计，得到含水脂质体组合物制剂中褪黑激素的浓度是8.05×10-3g/ml；
-三批脂质体的平均大小为93nm；
-以3批测定的平均值计，被封闭的药物重量为80.5γ/mg；
-制剂未显示脂质体聚集现象。表1
批次 HPLC测得量(mg/ml)  平均大小(nm)   药物封闭量(γ/mg)*
LM/186 7.8 85 78
LM/188 8.46 97 84.6
LM/190 7.9 98 79
(*)表示每mg磷脂对应的药物量γ。
HPLC分析采用以下条件：-固定相：反相柱PKB-100(250×4.6mm；5μm Supelco)；-流动相：水∶乙腈80∶20(v/v)；-检测：UV254nm。
用两部分装置分析脂质体的平均大小：1)DELSA 440 Coulter，2)370型NICOMP亚微粒大小测定仪
过程如下：a)对于使用装置1)进行的检测，用10ml 0.9％(w/v)的氯化钠水溶液稀释1ml脂质体悬浮液；b)对于使用装置2)进行的检测，用0.9％(w/v)的氯化钠水溶液稀释0.5ml溶液a)至10ml。实施例2
用2g磷脂和50mg氯尼达明代替1g磷脂和100mg褪黑激素，如以上实施例1所述进行。
如此制备3批产品(LM/195，GN/1L和GN/2L)。
所得数据示于表2，它显示：
-含水组合物中氯尼达明的浓度由初始溶解度3×10-6g/ml增长到3批的平均值3.83×10-3g/ml；
-3批脂质体的平均大小为79.6nm；
-以3批测定的平均值计，被封闭的药物量为19.2γ/mg；
-制剂未显示脂质体聚集现象。表2
批次 HPLC测得量(mg/ml) 平均大小(nm) 药物封闭量(γ/mg)*
LM/195 3.66 103 18.3
GN/1L 3.31 53 16.5
GN/2L 4.54 76 22.7
(*)表示每mg磷脂对应的药物量γ。
实施例3
用2g磷脂和200mg褪黑激素代替1g磷脂和100mg褪黑激素，如以上实施例1所述进行。
如此制备3批产品(GN/1M、GN/2M和GN/3M)。所得数据示于表3，它显示：
-以3批测定的平均值计，含水脂质体制剂中褪黑激素的浓度为13.5×10-3g/ml；
-3批脂质体的平均大小为92.6nm；
-以3批测定的平均值计，被封闭的药物量为67.6γ/mg；
-制剂未显示脂质体聚集现象。表3
批次 HPLC测得量(mg/ml)   平均大小(nm)   药物封闭量(γ/mg)*
  GN/1M   10.66   104   53.3
  GN/2M   13.90   76   69.5
  GN/3M   16.03   98   80.15
(*)表示每mg磷脂对应的药物量γ。实施例4
如以上实施例2所述进行，区别仅在于挤压时使其通过0.2μm而非0.1μm的聚碳酸酯膜。
如此制备3批产品(GN/3L、GN/4L和GN/5L)。
所得数据示于表4，它显示：通过将氯尼达明从20mg增加到50mg，将磷脂量从1g增加到2g，并挤压通过0.2μm而非0.1μm的膜，由实施例2得到的含水组合物中氯尼达明的浓度显著增加。事实上，所得到的氯尼达明浓度平均值为4.47×10-3g/ml；表4
批次 HPLC测得量(mg/ml) 平均大小(nm) 药物封闭量(γ/mg)*
GN/3L 4.23 134 21.15
GN/4L 4.44 129 22.20
GN/5L 4.75 109 23.75
(*)表示每mg磷脂对应的药物量γ。实施例5
用UltraturraxTM型匀浆器，在30℃用10分钟将20mg环孢菌素-A分散于1g磷脂中。随即将此分散相用所述匀浆器悬浮于0.9％(w/v)氯化钠水溶液中，并在65℃的水浴中加热20分钟。
对以此方法得到的悬浮液进行以下冷却和加热循环：
-在液氮中冷却1分钟，
-加热到65℃直至磷脂完全流动。
此循环重复6次。
用Lipex生物膜装置使此悬浮液两次通过0.6μm滤膜。
因此，得到一种“多薄层大囊”(MLV)悬浮液，用装有0.1μm聚碳酸酯CostarTM膜的10ml Lipex生物膜热筒型挤压机，在65℃使之经过6次连续挤压，所用压缩气体为氦气，压力为1000-4800kPa。
如上操作制备3批产品(LM/416A，LM/416B和LM/416C)。
所得数据示于表5，它显示：
-以3批测定的平均值计，含水脂质体制剂中环孢菌素-A的浓度是0.96×10-3g/ml；
-3批脂质体的平均大小为103nm；
-以3批测定的平均值计，被封闭的药物量为9.6γ/mg；
-制剂未显示脂质体聚集现象。表5
批次 HPLC测得量(mg/ml) 平均大小(nm) 药物封闭量(γ/mg)*
LM/416A 0.96 103 9.6
LM/416B 0.94 99 9.4
LM/416C 0.98 107 9.8
(*)表示每mg磷脂对应的药物量γ。实施例6
用2g磷脂和50mg bindarit代替1g磷脂和100mg褪黑激素，如以上实施例1所述进行。
如此制备3批产品(LM/356，LM/357和LM/358)。
所得数据示于表6，它显示：
-含水脂质体组合物中bindarit的浓度由初始溶解度1×10-4g/ml增加到3批的平均值4mg/ml；
-3批脂质体的平均大小为108.3nm；
-以3批测定的平均值计，被封闭的药物量为20.2γ/mg；
-制剂未显示脂质体聚集现象。表6
批次 HPLC测得量(mg/ml) 平均大小(nm) 药物封闭量(γ/mg)*
LM/356 4.1 109.4 20.5
LM/357 4 109.7 20
LM/358 4 106 20
(*)表示每mg磷脂对应的药物量γ。实施例7
用UltraturraxTM型匀浆器，在30℃用10分钟将30mg环孢菌素-A分散于2g磷脂中。随即将此分散相用所述匀浆器悬浮于0.9％(w/v)氯化钠水溶液中，并使其在环境温度下静置24小时。然后在65℃的水浴中加热悬浮液20分钟。
对以此方法得到的悬浮液进行以下冷却和加热循环：
-在液氮中冷却1分钟，
-加热到65℃直至磷脂完全流动。
此循环重复6次。
用Lipex生物膜装置使此悬浮液两次通过0.6μm滤膜。
因此，得到一种“多薄层大囊”(MLV)悬浮液，用装有0.1μm聚碳酸酯CostarTM膜的10ml Lipex生物膜热筒型挤压机，在65℃使之经过6次连续挤压，所用压缩气体为氦气，压力为1000-4800kPa。
由此制备3批产品(LM/422a，LM/422b和LM/422c)。
所得数据示于表7，它显示：
-以3批测定的平均值计，含水脂质体制剂中环孢菌素-A的浓度是3mg/ml；
-3批脂质体的平均大小为119.5nm；
-以3批测定的平均值计，被封闭的药物量为15γ/mg；
-制剂未显示脂质体聚集现象。表7
批次 HPLC测得量(mg/ml) 平均大小(nm) 药物封闭量(γ/mg)*
LM/422a 3.2 121.5 16
LM/422b 3 117.9 15
LM/422c 2.8 119 14
(*)表示每mg磷脂对应的药物量γ。

Claims (15)

1.一种含水药物组合物，其特征在于含有一种极难溶于水的活性组分分散于脂质体中。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述极难溶于水的活性组分选自氯尼达明、褪黑激素、环孢菌素A和bindarit。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于脂质体由选自磷酸甘油酯、甘油酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、半乳糖基脂质和葡萄糖基脂质、胆固醇及其衍生物、鞘脂类及其混合物的组分组成。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于所述脂质体由一种含有磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、N-酰基-磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、非极性脂质、甘油三酯、游离脂肪酸、DL-α-维生素E的组合物组成。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于对应于每重量份水的脂质的量为0.01-0.4重量份。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其特征在于对应于每重量份脂质的活性组分的量为0.01-0.3重量份。
7.有一种极难溶于水的活性组分分散在脂质体中的含水药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a)在20-30℃的温度下，将活性组分分散在脂质中；
b)将此分散相悬浮于水相中；
c)使此悬浮液在环境温度下静置0-48小时；
d)加热到30-75℃10-40分钟；
e)在-150/-200℃冷冻；
f)重复步骤d)和e)至少2次，且不超过8次；
g)通过孔径为500-1000nm的滤膜过滤；
h)挤压通过孔径为50-400nm的膜；并同时
i)除去所有未被封闭的活性组分。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述水相由0.05％-0.9％(w/v)的氯化钠水溶液组成。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于对应于每重量份水所用的脂质量为0.01-0.4重量份。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其特征在于对应于每重量份脂质所用的活性组分量为0.01-0.3重量份。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其特征在于在步骤h)中使用选自空气、氮气、氦气和氩气的挤压气体。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于挤压气体的压力为500-5500kPa。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其特征在于步骤h)是在20-75℃的温度下进行的。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于温度在40-65℃的范围内。
15.根据权利要求7至13中任一项所述的方法，其特征在于步骤h)被重复至少2次，且不超过8次。
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