PL190987B1 - Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL190987B1 PL190987B1 PL335208A PL33520898A PL190987B1 PL 190987 B1 PL190987 B1 PL 190987B1 PL 335208 A PL335208 A PL 335208A PL 33520898 A PL33520898 A PL 33520898A PL 190987 B1 PL190987 B1 PL 190987B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active ingredient
- water
- aqueous
- weight
- liposomes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical group C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 5
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- -1 diglycerides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
- Y10S977/907—Liposome
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej z aktywnym skladnikiem maja- cym rozpuszczalnosc w wodzie nie wieksza niz 0,01% (w/v) zdyspergowanym w liposomach, znamienny tym, ze obejmuje nastepujace etapy: a) dyspergowania aktywnego skladnika w lipidach w temperaturze pomiedzy 20 i 30°C; b) zawieszania tej dyspersji w fazie wodnej; c) pozostawienia zawiesiny w temperaturze otoczenia na okres pomiedzy 0 i 48 godzin; d) ogrzewania do 30-75°C w ciagu 10-40 minut; e) zamrazania w temperaturze -150/-200°C; f) powtórzenia faz d) i e) co najmniej dwukrotne, ale nie wiecej niz 8 razy; g) filtracji przez membrane filtracyjna o srednicy porów 500-1000 nm; h) wytlaczania przez membrane o srednicy porów 50-400 nm; i w tym samym czasie i) usuniecia aktywnych skladników, które nie zostaly zamkniete. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej aktywny składnik, który jest wysoce nierozpuszczalny w wodzie. W szczególności, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, w której aktywny składnik jest zdyspergowany w liposomach.
Wiele wysiłków badawczych w dziedzinie farmacji poczyniono w celu wynalezienia nowych liposomowych preparatów. Jednak wynikło wiele trudności, szczególnie w odniesieniu do aktywnych składników, które są wysoce nierozpuszczalne w wodzie, zwłaszcza takich, których rozpuszczalność w wodzie jest < 0,01% (w/v).
W rzeczywistości stosowane obecnie techniki wytwarzania liposomów, zawierających aktywne składniki o niskiej rozpuszczalności w wodzie polegają na:
a) solubilizacji aktywnego składnika i wyselekcjonowanych fosfolipidów w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, na przykład w chloroformie;
b) odparowaniu tego rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania filmu aktywny składnik/lipid;
c) dodaniu drugiego organicznego rozpuszczalnika, na przykład alkoholu terbutylowego;
d) zamrażaniu otrzymanego roztworu w temperaturze ciekłego azotu;
e) liofilizacji zamrożonego roztworu;
f) nawodnieniu liofilizowanego roztworu roztworem buforowym z wytworzeniem zawiesiny multilamelarnych liposomów (MLV); i
g) obróbce tej zawiesiny ultradźwiękami z wytworzeniem zawiesiny mniejszych liposomów (SUV).
Przykład takiej metody opisali A. Sharma i in. w „Pharmaceutical Research”, 2, (6), 889-896 (1994).
Technika ta ma jednak taką wadę, że jest bardzo pracochłonna i prowadzi do śladowych obecności organicznych rozpuszczalników w liposomach.
Wprawdzie wspomniani autorzy odnoszą się do przebadania różnych technik wytwarzania MLV liposomów, takich jak nawodnienie suchego filmu lipidowego (ręczne wytrząsanie), odtajanie ze stanu zamrożenia i inne techniki, takie jak wytłaczanie i obróbka ultradźwiękami w celu następnego zmniejszenia (po obróbce) wielkości liposomów (MLV SUV) i konkludują, że wyżej opisana w szczegółach metoda i zawierająca wspomniane fazy a) do g) wykazała, że najbardziej nadaje się do zaakceptowania (loc. ci t. str. 890, prawa kolumna, wiersze 51-57). Jednak wspomniani autorzy nie pokazują jak wspomniana pierwsza technika wytwarzania liposomów MLV i wspomniana druga technika, którą można zmniejszyć wielkość liposomów, zostały połączone.
WO-A-96 40064, EP-A-0 578 629, DE-A-4 038 075 i DE-A-4 430 593 ujawniają kompozycje farmaceutyczne, w których nierozpuszczalny w wodzie aktywny składnik jest zdyspergowany w liposomach. Takimi aktywnymi składnikami są cyklosporyna-A, melatonina i, odpowiednio, taksol.
Jednak żaden z wspomnianych wyżej dokumentów nie opisuje sposobu wytwarzania wodnej kompozycji liposomowej, który łączy techniki zamrażania i odtajania z wytłaczaniem.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że technika zamrażania i odtajania w połączeniu z wytłaczaniem pozwala na wytwarzanie wodnych kompozycji liposomowych aktywnych składników o rozpuszczalności w wodzie < 0,01% (w/v) bez stosowania jakiegokolwiek organicznego rozpuszczalnika.
W niniejszym opisie i zastrzeżeniach patentowych aktywne składniki o rozpuszczalności w wodzie < 0,01% (w/v) określane są jako „wysoce nierozpuszczalne w wodzie”.
Poniższe stanowią typowe przykłady aktywnych składników, które są wysoce nierozpuszczalne w wodzie: lonidamina (rozpuszczalność 3 x 10-6 g/ml), melatonina [„praktycznie nierozpuszczalna”, G. S. Shida i in. w „J. Pineal Res”., 16, 198-201 (1994)], cyklosporyna-A [„nierozpuszczalna w wodzie”, monografia o cyklosporynie-A w „Analytical Profiles of Drug Substances, 16, 163, (1987)] i bindaryt (rozpuszczalność 1 x 10-4 g/ml).
Liposomy kompozycji wytwarzanej sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się ze składników wybranych z grupy składającej się z fosfoglicerydów, glicerydów, diglicerydów, triglicerydów, fosfolipidów, lipidów galaktozylowych i glikozylowych, cholesterolu i jego pochodnych, sfingolipidów i ich mieszanin. Bardziej korzystnie wytwarza się je z fosfolipidów.
Typowy przykład liposomowej kompozycji według wynalazku zawiera fosfatydylocholinę, lizofosfatydylocholinę, N-acylofosfatydylocholinę, fosfatydyloetanoloaminę, fosfatydyloseryne, sfingomielinę, niepolarne lipidy, triglicerydy, wolne kwasy tłuszczowe, DL-a-tokoferol.
PL 190 987 B1
Korzystna liposomowa kompozycja według wynalazku zawiera:
% (wagowych)
85-97
0-5
0-4
0-10
0-4
0-3
0-1 liposomowa kompozycja wytwarzana sposobem według wynalazku
Składnik
Fosfatydylocholina Lizofosfatydylocholina N-acylo-etanoloamina Fosfatydyloetanoloamina Triglicerydy
Wolne kwasy tłuszczowe DL-a-tokoferol
Szczególnie korzystna zawiera:
Składnik % (wagowych)
Fosfatydylocholina 94
Lizofosfatydylocholina 3
N-acylo-etanoloamina 1
Fosfatydyloetanoloamina 0,1
Triglicerydy 1
Wolne kwasy tłuszczowe 0,75
DL-a-tokoferol 0,15
Typowo wielkość liposomów według wynalazku jest mniejsza niż 500 nm, korzystnie wynosi ona 50-250 nm.
Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej z aktywnym składnikiem mającym rozpuszczalność w wodzie nie większą niż 0,01% (w/v) zdyspergowanym w liposomach, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje następujące etapy:
a) dyspergowania aktywnego składnika w lipidach w temperaturze pomiędzy 20 i 30°C;
b) zawieszania tej dyspersji w fazie wodnej;
c) pozostawienia zawiesiny w temperaturze otoczenia na okres pomiędzy 0 i 48 godzin;
d) ogrzewania do 30-75°C w ciągu 10-40 minut;
e) zamrażania w temperaturze -150/-200°C;
f) powtórzenia faz d) i e) co najmniej dwukrotne, ale nie więcej niż 8 razy;
g) filtracji przez membranę filtracyjną o średnicy porów 500-1000 nm;
h) wytłaczania przez membranę o średnicy porów 50-400 nm; i w tym samym czasie
i) usunięcia aktywnych składników, które nie zostały zamknięte.
Korzystnie, fazę wodną tworzy się z 0,05%-0,9% (w/v) wodnego roztworu chlorku sodu.
Korzystnie, ilość użytych lipidów wynosi pomiędzy 0,01 i 0,4 części wagowe na każdą część wagową wody.
Korzystnie, ilość użytego aktywnego składnika wynosi pomiędzy 0,01 i 0,3 części wagowe na każdą część wagową lipidów.
Korzystnie, użyty w etapie h) gaz wytłaczający wybrany jest z grupy składającej się z powietrza, azotu, helu i argonu.
Korzystnie, gaz wytłaczający ma ciśnienie pomiędzy 500 i 5500 kPa.
Korzystnie, etap h) prowadzi się w temperaturze pomiędzy 20 i 75°C.
Korzystnie, temperatura mieści się pomiędzy 40 i 65°C.
Korzystnie, etap h) powtarza się co najmniej dwukrotnie, ale nie więcej niż 8 razy.
Czas trwania fazy c) zależy od ilości wysoce nierozpuszczalnego aktywnego składnika, który ma być zamknięty w liposomach. Stąd fachowcy w tej dziedzinie nie powinni mieć trudności, ponieważ drogą kilku prostych rutynowych prób można określić prawidłowy czas dla każdego aktywnego składnika i kompozycji liposomowej.
Faza wodna powinna być korzystnie wytworzona z 0,05%-0,9% (w/v) wodnego roztworu chlorku sodu.
Typowo ilość użytych lipidów wynosi pomiędzy 0,01-0,4 części wagowych na każdą część wagową wodnego roztworu. Z kolei ilość aktywnego składnika typowo wynosi pomiędzy 0,01 i 0,3 części wagowych na każdą część wagową lipidu.
Typowo do dyspergowania stosuje się homogenizer typu Ultraturrax™.
Typowo wytłaczanie prowadzi się przy pomocy sprężonego powietrza lub neutralnego gazu wybranego z grupy składającej się z helu i argonu jako gazów wytłaczających.
PL 190 987 B1
Korzystnym gazem neutralnym jest hel. W fazie wytłaczania ciśnienie korzystnie powinno mieć wartość pomiędzy 500 a 5500 kPa, a temperatura korzystnie powinna wynosić pomiędzy 20 a 75°C, a nawet bardziej korzystnie pomiędzy 40 a 65°C. Do typowych urządzeń do wytłaczania należy typ Lipex Biomembranes Thermobarrel lub typ Emulsiflex CC Avestin z filtrami z poliwęglanowymi membranami Costar™ o średnicy porów pomiędzy 50 a 600 nm.
Typowo fazę h) powtarza się co najmniej dwukrotnie, ale nie więcej niż 8 razy, korzystnie 6 razy.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go w jakikolwiek sposób.
P r z y k ł a d 1
100 mg melatoniny dyspergowano w 1 g fosfolipidu w temperaturze 30°C w ciągu 10 minut, stosując homogenizator typu Ultraturrax™. Bezpośrednio po tym dyspersję zawieszono w 10 ml 0,9% (w/v) wodnego roztworu chlorku sodu, stosując ten sam homogenizator, po czym ogrzewano na łaźni wodnej o temperaturze 55°C w ciągu 20 minut.
Otrzymaną w ten sposób zawiesinę poddano następującemu cyklowi chłodzenia i ogrzewania:
- chłodzenie w ciekłym azocie w ciągu 1 minuty,
- ogrzewanie do temperatury 55°C do czasu całkowitego upłynnienia fosfolipidów.
Cykl ten powtórzono 6 razy. Zawiesinę przepuszczono dwukrotnie przez filtr 0,6 μm aparatu Lipex Biomembrane.
Otrzymano w ten sposób zawiesinę Multilamellar Large Vesicles (MLV), którą poddano 6 cyklom ciągłego wytłaczania z użyciem urządzenia do wytłaczania typu Lipex Biomembrane Extruder Thermobarrel z poliwęglanowymi filtrami 0,1 μm Costar™ w temperaturze 55°C z użyciem helu jako gazu wytłaczającego pod ciśnieniem pomiędzy 1000 i 4800 kPa.
Działając w opisany wyżej sposób wytworzono trzy szarże produktu (LM/186, LM/188 i LM/190).
Szarże poddano następującym testom:
* ilość melatoniny w wodnej kompozycji liposomowej (analiza HPLC);
* wielkość liposomów;
* ilość melatoniny zamkniętej w liposomach.
Poniższa tabela przedstawia mierzone parametry i ich określenie:
| Parametry | Określenie |
| Wielkość liposomów | - stabilność w czasie formowania - pomiar „fuzji” pęcherzyków |
| Ilość melatoniny | - stężenie melatoniny w wodnej liposomowej kompozycji - stabilność w czasie formowania; |
Otrzymane dane podano w tabeli 1, która przedstawia:
- stężenie melatoniny otrzymane z trzech wodnych liposomowych preparatów, wyrażone jako wartość średnia dla trzech szarż, które wynosiło 8,0 5x 10-3 g/ml;
- średnią wielkość liposomów dla trzech szarż, która wynosiła 93 nm;
- ilość zamkniętą, wyrażoną jako wartość średnia dla trzech szarż, która wynosiła 80,5 μg/mg;
- preparaty nie wykazywały żadnych fenomenów agregacji liposomów;
T a b e l a 1
| Ilość HPLC (mg/ml) | Średnia wielkość (nm) | Ilość zamknięta ^g/mg) * | |
| LM/186 | 7,80 | 85 | 78,0 |
| LM/188 | 8,46 | 97 | 84,6 |
| LM/190 | 7,90 | 98 | 79,0 |
(*) wyrażone w μg leku na mg użytego fosfolipidu
Zastosowano następującą procedurę w analizie HPLC:
- faza nieruchoma: kolumna w odwróconej fazie PKB-100 (250 x 4,6 mm; 5 μm Supelco);
- faza ruchoma: woda : acetonitryl 80 : 20 (v/v);
- detekcja: UV 254 nm.
PL 190 987 B1
Do analizy średniej wielkości liposomów użyto dwuczęściowej aparatury:
1) DELSA 440 Coulter,
2) NICOMP Submicron particle sizer model 370.
Procedura była następująca:
a) do testu prowadzonego aparatem 1) 1 ml zawiesiny liposomowej rozcieńczono 10 ml wodnego 0,9% (w/v) roztworu chlorku sodu;
b) do testu prowadzonego aparatem 2) 0,5 ml roztworu a) rozcieńczono 10 ml wodnego 0,9% (w/v) roztworu chlorku sodu.
P r z y k ł a d 2
Postępowano jak opisano wyżej w przykładzie 1, stosując 2 g fosfolipidu i 50 mg lonidaminy zamiast 1 g fosfolipidu i 100 mg melatoniny.
Wytworzono w ten sposób trzy szarże produktu (LM/195, GN/1L i GN/2L). Otrzymane dane podano w tabeli 2, która pokazuje:
- stężenie lonidaminy w wodnej kompozycji, wychodząc od początkowej wartości rozpuszczalności 3 x 10-6 g/ml do średniej wartości dla trzech szarż 3,83 x 10-3 g/ml;
- średnią wielkość liposomów dla trzech szarż, która wynosiła 79,6 nm;
- ilość zamkniętą, wyrażoną jako średnia wartość dla trzech szarż, która wynosiła 19,2 μg/mg;
- preparaty nie wykazywały żadnych fenomenów agregacji liposomów.
T a b e l a 2
| Szarża | Ilość HPLC (mg/ml) | Średnia wielkość (nm) | Ilość zamknięta ^g/mg) * |
| LM/195 | 3,66 | 103 | 18,3 |
| GN/1L | 3,31 | 53 | 16,5 |
| GN/2L | 4,54 | 76 | 22,7 |
(*) wyrażona w μ9 leku na mg użytego fosfolipidu
P r z y k ł a d 3
Postępowano jak opisano wyżej w przykładzie 1, stosując 2 g fosfolipidu i 200 mg melatoniny zamiast 1 g fosfolipidu i 100 mg melatoniny.
Tak wytworzono trzy szarże produktu (GN/1M, GN/2M i GN/3M). Otrzymane dane podano w tabeli 3, która pokazuje:
- stężenie melatoniny w wodnym liposomowym preparacie, wyrażone jako średnia wartość z trzech szarż, które wynosiło 13,5 x 10-3 g/ml;
- średnią wielkość liposomów dla trzech szarż, która wynosiła 92,6 nm;
- ilość zamkniętą, wyrażoną jako średnia wartość z trzech szarż, która wynosiła 67,6 μg/mg;
- preparaty nie wykazywały żadnych fenomenów agregacji liposomów.
T a b e l a 3
| Szarża | Ilość HPLC (mg /ml) | Średnia wielkość (nm) | Ilość zamknięta (γ/mg)* |
| GN/1M | 10,66 | 104 | 53,30 |
| GN/2M | 13,90 | 76 | 69,50 |
| GN/3M | 16,03 | 98 | 80,15 |
(*) wyrażona w μg leku na mg użytego fosfolipidu
P r z y k ł a d 4
Postępowano tak jak opisano wyżej w przykładzie 2, z tą różnicą, że wytłaczanie prowadzono przez poliwęglanową membranę 0,2 μm zamiast 0,1 μm.
Wytworzono tak trzy szarże produktu (GN/3L, GN/4L i GN/5L). Otrzymane dane podano w tabeli 4, która pokazuje, że przez zwiększenie lonidaminy z 20 mg do 50 mg, ilości fosfolipidu z 1 do 2 mg
PL 190 987 B1 i wytłaczania przez membranę o średnicach 0,2 μm zamiast 0,1 μm, otrzymano znaczny wzrost stężenia lonidaminy w wodnej kompozycji w przykładzie 2. Faktycznie otrzymano średnią wartość 4,47 x 10-3 g/ml stężenia lonidaminy.
T a b e l a 4
| Szarża | Ilość HPLC (mg /ml) | Średnia wielkość (nm) | Ilość zamknięta ^g/mg)* |
| GN/3L | 4,23 | 134 | 21,15 |
| GN/4L | 4,44 | 129 | 22,20 |
| GN/5L | 4,75 | 109 | 23,75 |
(*) wyrażona w μg leku na mg użytego fosfolipidu
P r z y k ł a d 5 mg cyklosporyny-A dyspergowano w 1 g fosfolipidu w temperaturze 30°C w ciągu 10 minut, stosując homogenizer typu Ultraturrax™. Bezpośrednio po tym dyspersje tę zawieszono w wodnym 0,9% (w/v) roztworze chlorku sodu, stosując ten sam homogenizer, po czym ogrzewano na łaźni wodnej o temperaturze 65°C w ciągu 20 minut.
Otrzymaną w ten sposób zawiesinę poddano następującemu cyklowi chłodzenia i ogrzewania:
- chłodzenie w ciekłym azocie w ciągu 1 minuty;
- ogrzewanie w temperaturze 65°C do czasu całkowitego upłynnienia fosfolipidów.
Cykl ten powtórzono 6 razy. Zawiesinę przepuszczono dwukrotnie przez 0,6 μm filtr aparatu Lipex Biomembrane. Otrzymano w ten sposób zawiesinę „Multilamellar Large Vesicles” (MLV), którą poddano 6 cyklom ciągłego wytłaczania, stosując 10 ml urządzenie do wytłaczania typu Lipex Biomembrane Extruder Thermobarrel z 0,1 μm poliwęglanowymi filtrami Costar™ w temperaturze 65°C i hel jako gaz wytłaczający pod ciśnieniem pomiędzy 1000 i 4800 kPa.
W ten sposób wytworzono trzy szarże produktu (LM/416A, LM/416B i LM/416C). Otrzymane dane podano w tabeli 5, która pokazuje:
- stężenie cyklosporyny-A w wodnym preparacie liposomowym, wyrażone jako średnia wartość z trzech szarż, które wynosiło 0,96 x 10-3 g/ml;
- średnią wielkość liposomów dla trzech szarż, która wynosiła 103 nm;
- ilość zamkniętą, wyrażoną jako średnia wartość dla trzech szarż, która wynosiła 9,6 μg/mg;
- preparaty nie wykazywały żadnych fenomenów agregacji liposomów.
T a b e l a 5
| Szarża | Ilość HPLC (mg /ml) | Średnia wielkość (nm) | Ilość zamknięta ^g/mg)* |
| LM/416A | 0,96 | 103 | 9,6 |
| LM/416B | 0,94 | 99 | 9,4 |
| LM/416C | 0,98 | 107 | 9,8 |
(*) wyrażona w μg leku na mg użytego fosfolipidu
P r z y k ł a d 6
Postępowano jak opisano wyżej w przykładzie 1, stosując 2 g fosfolipidów i 50 g bindarytu zamiast 1 g fosfolipidów i 100 mg melatoniny.
Otrzymano w ten sposób trzy szarże produktu (LM/356, LM/357 i LM/358). Otrzymane dane podano w tabeli 6, która pokazuje:
- stężenie bindarytu w wodnej kompozycji liposomowej, wychodząc od początkowej wartości rozpuszczalności 1 x 10-4 g/ml do średniej wartości z trzech szarż 4 mg/ml;
- średnią wielkość liposomów dla trzech szarż, która wynosiła 108,3 nm;
- ilość zamkniętą, wyrażoną jako średnia wartość dla trzech szarż, która wynosiła 20,2 μg/mg;
- preparaty nie wykazywały żadnego fenomenu agregacji liposomów.
PL 190 987 B1
T a b e l a 6
| Szarża | Ilość HPLC (mg /ml) | Średnia wielkość (nm) | Ilość zamknięta ^g/mg)* |
| LM/356 | 4,1 | 109,4 | 20,5 |
| LM/357 | 4,0 | 109,7 | 20,0 |
| LM/358 | 4,0 | 106,0 | 20,0 |
(*) wyrażona w μg leku na mg użytego fosfolipidu
P r z y k ł a d 7 mg cyklosporyny-A dyspergowano w 2 g fosfolipidów w temperaturze 30°C w ciągu 10 minut, stosując homogenizator typu Ultrturrax™. Bezpośrednio po tym dyspersję tę zawieszono w wodnym 0,9% (w/v) roztworze chlorku sodu, stosując ten sam homogenizator i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie otrzymaną zawiesinę ogrzewano na łaźni wodnej o temperaturze 65°C w ciągu 20 minut.
Otrzymaną w ten sposób zawiesinę poddano następującemu cyklowi chłodzenia i ogrzewania:
- chłodzenie w ciekłym azocie w ciągu 1 minuty;
- ogrzewanie do 65°C do czasu całkowitego upłynnienia fosfolipidów.
Cykl ten powtórzono 6 razy.
Zawiesinę przepuszczono dwukrotnie przez 0,6 μm filtr aparatu Lipex Biomembrane.
Otrzymano w ten sposób zawiesinę „Multilamellar Large Vesicles” (MLV), którą poddano 6 cyklom ciągłego wytłaczania, stosując 10 ml urządzenie do wytłaczania typu Lipex Biomembrane Extruder Thermobarrel z 0,1 μm poliwęglanowymi filtrami Costar™ w temperaturze 65°C i hel jako gaz wytłaczający pod ciśnieniem pomiędzy 1000 i 4800 kPa.
Tak otrzymano trzy szarże produktu (LM/422a, LM/422b i LM/422c). Otrzymane dane podano w tabeli 7, która pokazuje:
- stężenie cyklosporyny-A w wodnym preparacie liposomowym, wyrażone jako średnia wartość dla trzech szarż, które wynosiło 3 mg/ml;
- średnią wielkość liposomów dla trzech szarż, która wynosiła 119,5 nm;
- ilość zamkniętą, wyrażoną jako średnia wartość dla trzech szarż, która wynosiła 15 μg/mg;
- preparaty nie wykazywały żadnych fenomenów agregacji liposomów.
T a b e l a 7
| Szarża | Ilość HPLC (mg /ml) | Średnia wielkość (nm) | Ilość zamknięta ^g/mg)* |
| LM/422a | 3,2 | 121,5 | 16 |
| LM/422b | 3,0 | 117,9 | 15 |
| LM/422c | 2,8 | 119,0 | 14 |
(*) wyrażona w μg leku na mg użytego fosfolipidu
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej z aktywnym składnikiem mającym rozpuszczalność w wodzie nie większą niż 0,01% (w/v) zdyspergowanym w liposomach, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a) dyspergowania aktywnego składnika w lipidach w temperaturze pomiędzy 20 i 30°C;
b) zawieszania tej dyspersji w fazie wodnej;
c) pozostawienia zawiesiny w temperaturze otoczenia na okres pomiędzy 0 i 48 godzin;
d) ogrzewania do 30-75°C w ciągu 10-40 minut;
e) zamrażania w temperaturze -150/-200°C;
f) powtórzenia faz d) i e) co najmniej dwukrotne, ale nie więcej niż 8 razy;
g) filtracji przez membranę filtracyjną o średnicy porów 500-1000 nm;
PL 190 987 B1
h) wytłaczania przez membranę o średnicy porów 50-400 nm; i w tym samym czasie
i) usunięcia aktywnych składników, które nie zostały zamknięte.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fazę wodną tworzy się z 0,05%-0,9% (w/v) wodnego roztworu chlorku sodu.
3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że ilość użytych lipidów wynosi pomiędzy 0,01 i 0,4 części wagowe na każdą część wagową wody.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość użytego aktywnego składnika wynosi pomiędzy 0,01 i 0,3 części wagowe na każdą część wagową lipidów.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że użyty w etapie h) gaz wytłaczający wybrany jest z grupy składającej się z powietrza, azotu, helu i argonu.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że gaz wytłaczający ma ciśnienie pomiędzy 500 i 5500 kPa.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap h) prowadzi się w temperaturze pomiędzy 20 i 75°C.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że temperatura mieści się pomiędzy 40 i 65°C.
9. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że etap h) powtarza się co najmniej dwukrotnie, ale nie więcej niż 8 razy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000363A IT1289939B1 (it) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | Composizione farmaceutica acquosa comprendente un principio attivo altamente insolubile in acqua |
| PCT/EP1998/000816 WO1998036735A1 (en) | 1997-02-20 | 1998-02-12 | Aqueous pharmaceutical composition comprising an active ingredient which is highly insoluble in water |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335208A1 PL335208A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL190987B1 true PL190987B1 (pl) | 2006-02-28 |
Family
ID=11376099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335208A PL190987B1 (pl) | 1997-02-20 | 1998-02-12 | Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337087B1 (pl) |
| EP (1) | EP0973505B1 (pl) |
| JP (1) | JP4299369B2 (pl) |
| KR (1) | KR100515249B1 (pl) |
| CN (1) | CN1135969C (pl) |
| AR (1) | AR011682A1 (pl) |
| AT (1) | ATE257374T1 (pl) |
| AU (1) | AU740619B2 (pl) |
| BG (1) | BG64367B1 (pl) |
| CA (1) | CA2285985C (pl) |
| CZ (1) | CZ296700B6 (pl) |
| DE (1) | DE69821001T2 (pl) |
| DK (1) | DK0973505T3 (pl) |
| EA (1) | EA002281B1 (pl) |
| ES (1) | ES2213894T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20022751B (pl) |
| HU (1) | HU225594B1 (pl) |
| IL (2) | IL131354A0 (pl) |
| IT (1) | IT1289939B1 (pl) |
| PL (1) | PL190987B1 (pl) |
| PT (1) | PT973505E (pl) |
| SK (1) | SK282905B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901987T2 (pl) |
| UA (1) | UA63939C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998036735A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA981354B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9804192D0 (sv) * | 1998-12-03 | 1998-12-03 | Scotia Lipidteknik Ab | New formulation |
| US6075045A (en) * | 1999-04-28 | 2000-06-13 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of treating paralysis of the extremities caused by cerebral infarction |
| JP4894119B2 (ja) * | 2001-09-26 | 2012-03-14 | 日油株式会社 | 脂肪酸含有リポソーム分散液 |
| US20040115226A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-17 | Wenji Li | Free-flowing solid formulations with improved bio-availability of poorly water soluble drugs and process for making the same |
| WO2004064736A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of benign prostatic hyperplasia using energolytic agents |
| WO2005105040A2 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Micelle Products, Inc. | Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| US20210290562A1 (en) * | 2018-12-11 | 2021-09-23 | Disruption Labs Inc. | Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof |
| CN111759807B (zh) * | 2019-04-01 | 2021-06-01 | 上海谷森医药有限公司 | 一种环孢素脂质体及其制备方法 |
| EP3990433A4 (en) | 2019-06-25 | 2023-07-26 | Translatum Medicus Inc. | METHODS FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1264668A (en) * | 1984-06-20 | 1990-01-23 | Pieter R. Cullis | Extrusion techniques for producing liposomes |
| DE4038075C1 (en) * | 1990-11-29 | 1992-03-19 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen, De | Encapsulating solid or liq. lipophilic agents - comprises mixing hydration medium with phospholipid increasing temp. to above soln. phase change temp. and adding remaining medium |
| IT1254995B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani | |
| AT396755B (de) * | 1992-07-09 | 1993-11-25 | Oesko Gmbh | Verfahren zum reinigen eines rauchgasstromes mit hilfe einer waschflüssigkeit |
| FR2716110B1 (fr) * | 1994-02-16 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des liposomes. |
| DE4430593C2 (de) * | 1994-08-20 | 1999-01-14 | Max Delbrueck Centrum | Verfahren zur Herstellung von Liposomal verkapseltem Taxol |
| WO1996040064A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal cyclosporin formulations as agents for immunosuppression and multiple drug resistant indications |
-
1997
- 1997-02-20 IT IT97MI000363A patent/IT1289939B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-12 PL PL335208A patent/PL190987B1/pl unknown
- 1998-02-12 CN CNB98802733XA patent/CN1135969C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 US US09/367,699 patent/US6337087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 EA EA199900750A patent/EA002281B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 PT PT98909460T patent/PT973505E/pt unknown
- 1998-02-12 JP JP53622798A patent/JP4299369B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007539A patent/KR100515249B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 AU AU63987/98A patent/AU740619B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 EP EP98909460A patent/EP0973505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 CA CA002285985A patent/CA2285985C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 IL IL13135498A patent/IL131354A0/xx unknown
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000816 patent/WO1998036735A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 DE DE69821001T patent/DE69821001T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 AT AT98909460T patent/ATE257374T1/de active
- 1998-02-12 GE GEAP19984992A patent/GEP20022751B/en unknown
- 1998-02-12 ES ES98909460T patent/ES2213894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 SK SK1111-99A patent/SK282905B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DK DK98909460T patent/DK0973505T3/da active
- 1998-02-12 TR TR1999/01987T patent/TR199901987T2/xx unknown
- 1998-02-12 CZ CZ0292699A patent/CZ296700B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 HU HU0000910A patent/HU225594B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 ZA ZA981354A patent/ZA981354B/xx unknown
- 1998-02-20 AR ARP980100755A patent/AR011682A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-02 UA UA99095151A patent/UA63939C2/uk unknown
-
1999
- 1999-08-11 IL IL131354A patent/IL131354A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 BG BG103739A patent/BG64367B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5380531A (en) | Accumulations of amino acids and peptides into liposomes | |
| EP0231261B1 (en) | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies | |
| EP0981332B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising lyophilized liposomes encapsulating an active principle which is highly insoluble in water, and the process for preparing the said preparation | |
| PL190987B1 (pl) | Sposób wytwarzania wodnej kompozycji farmaceutycznej | |
| EP1757270A1 (en) | Liposomal formulations | |
| JPH04505616A (ja) | プロトン勾配によるリポソームへの薬剤の蓄積 | |
| CA2279259A1 (en) | Pain reducing parenteral liposome formulation | |
| MXPA99007683A (en) | Aqueous pharmaceutical composition comprising an active ingredient which is highly insoluble in water | |
| JPS63501569A (ja) | アルファトコフェロ−ルをベ−スとした小胞体 | |
| JPH07100367A (ja) | ステロールベシクル中への化合物の捕捉方法 |