CN1248919A - 以细菌菌体成分为有效成分的癌症免疫治疗剂 - Google Patents
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Abstract
用于单独治疗的癌症免疫治疗剂,以细菌菌体成分为有效成分,当通过皮内给药投给具有免疫应答能力的患者时,可以诱导癌症患者产生免疫应答能力,其中免疫应答能力以血中IFN-γ及CD28标记增加为指标。
Description
发明所属技术领域
本发明涉及以细菌菌体成分为有效成分的癌症免疫治疗剂,特别是对于具有免疫应答能力的患者,用于单独治疗的新型癌症免疫治疗剂。进一步详细的说,本发明涉及以诱导干扰素-γ(IFN-γ)等的能力作指标,以抑制包括免疫应答能力为阳性的患者手术后转移在内的复发,或癌症的再次发生为特征的新型癌症免疫治疗剂。或者说,涉及以诱导IFN-γ等的能力为指标,用于癌症的单独免疫治疗的新型免疫应答能力检测方法。
现有技术
以细菌菌体成分为有效成分的癌症免疫治疗剂作为癌症免疫治疗剂的一种是众所周知的,特别是涉及使用BCG(卡介苗,BacilleCalmette-Guerin)菌的癌症免疫治疗剂,在治疗方面目前已经取得了很多成绩。
例如,临床中的癌症免疫治疗方法,特别是从20世纪60年代后半期开始,Mathe等在急性淋巴性白血病、Molton等在黑色素瘤中确认了BCG免疫治疗剂的效果以来,到目前为止已经有很多这方面的报告。但是作为临床成绩,从统计学方面的显著性差异检验(采用随机取样法与对照组相比的生存率)来看,由于BCG癌症免疫治疗方法的无效病例有增加的趋势,人们开始怀疑BCG癌症免疫治疗方法的有效性,在使用方面也不过是多与化疗药物合用、用于辅助治疗。另外,BCG以外的细菌可以使用短小棒状杆菌(C.parvum)、溶血性链球菌(Hemolyticstreptococcus)、OK432。但是,即使使用它们的时候,与BCG同样,分别有有效、无效的病例报告,对此的评价目前仍不明确。
因此,近年来BCG免疫治疗剂使用由研磨菌体、离心分离得到的细胞壁制成的细胞骨架成分(cell wall skeleton’CWS),在防止副作用的发生、给药量、控制次数方面进行了改善。而且,以阪大的山村等为主利用BCG-CWS、N.rubra(红色诺卡氏菌)-CWS采用随机取样法对肺癌、白血病、胃癌等进行了治疗。但是,其结果发现虽然生存时间有所延长并在统计学方面存在有意义差别,但并不显著,对于作为免疫治疗方法持否定意见。因此,现在得出下述的评价。“其效果如上所述,现状是反效、无效、无显著性,尚未发现可以确定有效和免疫治疗方法有效性的一定方向。其原因是各种各样的,以免疫治疗方法作为辅助治疗的组与不使用辅助治疗的组在统计学方面存在有意义差别是有很大原因的,从某种意义上说暗示着不直接显示抗肿瘤效果的免疫治疗方法的界限。”(岩波讲座,免疫科学7,移植免疫和肿瘤免疫,1984年2/29发行,P302)
本发明者们对以前BCG-CWS的癌症免疫治疗方法的理想状态抱有怀疑态度,对其治疗方法中存在的问题进行整理,着眼于将以前的治疗方法与抗癌药物、放射线等具有强效免疫抑制效果的治疗方法并用的这一方面。对于使用BCG-CWS及N.rubra-CWS等的免疫激活疗法,并用具有免疫抑制效果的化学疗法,可以使各种治疗方法的特征相互抵消,作为治疗方法是矛盾的。因此,为了明确使用BCG-CWS及N.rubra-CWS等的癌症免疫疗法的有效性,在确定易于引起免疫激活的给药方法的同时,选择免疫应答能力适当存在的患者是很重要的。
因此,本发明者们在初次治疗后,未与化学疗法等治疗并用,而是尝试用BCG-CWS单独治疗,发现可以得到以前所没有的优良效果(Pro.Jap Acad.,70,Ser.B 205-209(1994))。因而,对接受治疗的患者的末梢血液进行分析,发现通过BCG-CWS的皮内给药,明显诱导产生IFN-γ的患者以健康状态生存甚至完全治愈,但未诱导产生IFN-γ的患者在短时间内死亡。而且,本发明者研究了接种BCG-CWS所引起的对IFN-γ的诱导和抗癌效果的关系,发现它们直接相关(第54次癌症学会总会报道,No.2411,1995年)。
发明者们基于这些发现,以确立用细菌菌体成分作有效成分的癌症免疫疗法的单独治疗方法为目的,对此进行了深入研究。其结果发现,为了识别具有适于本疗法的免疫应答能力的患者,作为细菌菌体成分接种后免疫应答能力的指标IFN-γ、G-CSF与CD28比较适合。另外,发现为了维持适当的免疫应答能力,受初次治疗方法的影响很大,对初次治疗方法的选择有很大意义,基于以上这些情况完成本发明。
以下说明本发明中癌症免疫疗法的概要。
使用BCG-CWS等的免疫疗法当然只对具有免疫应答能力的患者有效。另外,由于免疫应答能力受初次治疗方法的影响很大,所以其原则是尽量只通过外科手术等去除癌细胞以后,停止合用一切考虑到降低免疫应答能力的药物、放射线等,仅采用BCG-CWS等进行单独治疗。
发现伴随着BCG-CWS等的接种,其末梢血液的组成成分出现一过性的一系列变化。该变化与下述本免疫疗法的有效性密切相关。
(1)对免疫疗法有效患者的末梢血液组成成分的变化
发现接种后,约15-约18小时达到峰值,作为细胞成分的白血球增加,特别是粒细胞增加,淋巴细胞减少(约持续24小时)。
作为细胞因子,发现IFN-γ增加(约持续30小时),G-CSF增加(约持续1周)。
作为T细胞表面标记,发现CD28强阳性淋巴细胞群增加(约持续4-6周)。
(2)对免疫疗法无效患者的末梢血液组成成分的变化
未发现上述细胞成分、细胞因子和T细胞表面标记出现变化。
另外,对免疫疗法有效的患者,上述组成成分的项目中,发现有3例患者未出现CD28的增加。治疗开始时,这些患者恢复过程都很顺利,但是刚过2年有2名患者转移到脑,并均已死亡。
这样,作为能够预测治疗效果的免疫应答能力的指标,在末梢血液组成成分的上述变化中,认为IFN-γ与CD28是有用的指标。因此,确认包括初次治疗的前治疗对免疫应答能力有很大的影响,特别是通过确认诱导产生IFN-γ的能力,得出以下结论。
(1)对于未接受化疗和放疗等对免疫应答能力有影响的前治疗的患者,采用BCG-CWS的单独疗法,发现约有90%的患者诱导产生IFN-γ。
(2)对于接受化疗和放疗等对免疫诱导能力有影响的前治疗的患者,采用BCG-CWS的单独疗法,发现只有约30%的患者诱导产生IFN-γ。
(3)而且,对于生存率也发现有下述较大差别。可以诱导产生IFN-γ的阳性患者约有90%在接受BCG-CWS治疗开始后生存6个月以上。另一方面,不能诱导产生IFN-γ的阴性患者中只有约20%在接受BCG-CWS治疗开始后可以生存6个月以上。
从以上可以看出,作为BCG-CWS等癌症免疫治疗方法,期望尽量只通过外科手术等去除癌细胞以后,停止合用一切考虑到降低免疫应答能力的药物、放射线等,只采用BCG-CWS等单独治疗。
基于这些发现,下面说明本发明的要点。
(1)用于单独治疗的癌症免疫治疗剂,采用皮内给药,以可以诱导免疫应答能力的细菌菌体成分为有效成分,该免疫应答能力以癌症患者血中IFN-γ及CD28强阳性淋巴细胞群增加为指标。
(2)如上述(1)所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于对下述患者给药,可抑制复发或2次癌变。
(a)未引起免疫能力降低的患者,
(b)未出现包括脑、肝脏、骨骼在内的远距离转移的患者。
(3)如上述(2)所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于对通过初次治疗症状缓解或原发病灶摘除手术的癌症患者给药。
(4)如上述(3)所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于癌症患者为有实体瘤的患者,初次治疗为外科手术。
(5)如上述(3)所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于癌症患者是非实体瘤的患者,初次治疗是化疗。
(6)如上述(1)所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于治疗癌症的淋巴结转移。
(7)如上述(1)所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于患者是肺癌患者。
(8)单独免疫疗法的免疫应答能力的测定方法,包括将细菌的菌体成分通过皮内给药投给癌症患者,从而测定来源于患者的血液中所含有的IFN-γ和CD28标记。
本发明的第1种实施方式是以细菌的菌体成分作为有效成分,用于单独疗法的癌症免疫治疗剂,作为细菌菌体成分,只要是公知的抗肿瘤免疫佐剂(岩波讲座免疫科学7,256页表5.2,1984年发行)都具有适用的可能性,例如,优选的例子有BCG-CWS、N.rubra-CWS等。另外,更优选的物质为BCG-CWS。
本发明的单独治疗用癌症免疫治疗剂,优选通过皮内给药,投给具有能够诱导出免疫应答能力的患者,该免疫应答能力以血液中IFN-γ和CD28标记上升为指标。
由于本发明的单独治疗用癌症免疫治疗剂是非特异性的免疫治疗剂,所以几乎可以应用于所有的癌症。例如,可以作为肺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、舌癌、咽喉癌、急性粒细胞性白血病、胰腺癌、卵巢癌等癌症的免疫治疗剂使用。
到目前为止在使用本发明的单独治疗用癌症免疫治疗制剂的181例患者中,肺癌患者最多,有75例。此外还有包括胃癌、大肠癌、乳腺癌在内的几乎所有的癌症。
本发明的第2种实施方式说明在癌症患者中本发明的癌症免疫治疗剂所适合的对象为下述患者。
(a)未引起免疫能力降低的患者,
(b)未出现包括脑、肝脏、骨骼在内的远距离转移的患者。
进一步的说,将本发明的癌症免疫治疗剂作为癌症的继续维持疗法使用,可以抑制包括癌症转移在内的复发或第2次癌变。
本发明的第3种实施方式是优选将本发明的癌症免疫治疗剂投给通过初次治疗症状缓解的急性粒细胞性白血病等患者及通过外科手术摘除癌症原发病灶的患者。
本发明的第4种实施方式是对有实体瘤的癌症患者,优选尽量通过外科手术去除癌症的原发病灶,然后单独投给本发明的癌症免疫治疗剂。作为有实体瘤的癌症,可以举出的例子有肺癌、胃癌、大肠癌等癌症。作为优选例,可以举出肺癌。
本发明的第5种实施方式是非实体瘤患者,优选在初次治疗中采用化疗,症状缓解后投给本发明的癌症免疫治疗剂。作为非实体瘤可以举出的例子有白血病。作为优选例,可以举出急性粒细胞性白血病。
本发明的第6种实施方式是本发明的癌症免疫治疗剂在抑制癌症从癌症原发病灶转移的同时,特别是对于转移到淋巴结的癌症特别有效。对具有免疫应答能力的患者,也就是对IFN-γ的诱导显阳性的患者有明显的效果,即使是很大面积的淋巴结转移也可以消失。另外转移中,在免疫治疗开始前已经转移到肝脏、脑、骨等,即使是对IFN-γ的诱导为阳性的患者,也显示出不理想的效果。另外,本发明的癌症治疗剂,特别是BCG-CWS免疫治疗剂,对淋巴结转移有效的理由可以认为是由于CTL(细胞毒性T淋巴细胞,各种癌症特异性作用)的活化性与CD28有直接关系。也就是说,CD28量的上升意味着CD28强阳性的淋巴细胞群的增加,即癌症特异性CTL的活化。
本发明的第7种实施方式是本发明的癌症免疫治疗剂可以用于肺癌患者。如下所述,通过病例数最多的肺癌患者详细解释本发明的癌症免疫治疗制剂的效果。
本发明的第8种实施方式是对适于投给本发明癌症免疫治疗剂的患者末梢血液的测定方法。作为具体的测定方法,例如,IFN-γ诱导能力的测定方法,在接种BCG-CWS100γ或200γ前及接种后第18小时取血,测定末梢血液中的IFN-γ量,从而判定IFN-γ的诱导能力是阳性还是阴性。另外,作为测定的时间,可以诱发BCG-CWS免疫应答的致敏期的第4次和治疗期的第1次是合适的,这样可以早期判断是否应当继续进行免疫治疗。另外,末梢血液淋巴细胞中的CD28强阳性淋巴细胞群可以采用众所周知的方法例如流式细胞法进行测定。
而且,本实施方式并不只局限于接受单独免疫治疗作为初次治疗后接着实施的癌症继续维持疗法的相应癌症患者的测定方法,也可以用于评价、测定不适于免疫治疗的其它疗法必要性的方法。因此,对IFN-γ诱导能力高的患者,使用外科手术和BCG-CWS的单独免疫治疗是适合的,对没有IFN-γ诱导能力的患者,可以在早期实施其它治疗方法。这样,在初次治疗后相应于患者免疫能力的下一步可行性治疗计划就可以实施。
BCG-CWS接种液的配制
BCG-CWS可以依照文献记载的方法(Azuma等,J.Natl.CancerInst.52:95-101(1974))配制。
BCG-CWS接种液可以按照文献记载的方法(Hayashi,A.;Proc.Japan Acad.,70,Ser.B(1994))进行配制。
也就是说,向5ml磨口试管(grinder tube)中加入BCG-CWS粉末,再使用26G注射器按照BCG-CWS 1mg对1滴的比例向其中加入矿物油(Drakeol-6VR;Pennsylvania ReFining Co.,Butler,U.S.A.),然后将其匀浆成糊状。再向其中加入1.1%的吐温80加生理盐水,匀浆。成为含有BCG-CWS的小油滴状均一悬浊液,其最终浓度为1mg/ml。将此附着有油滴BCG-CWS的悬浊液在60℃下灭菌30分钟。
接种程序
BCG-CWS一般遵循单独接种的原则。
接种程序分作致敏期和治疗期。在致敏期通常是在上肢外侧皮内每周1次、共计4次、左右交替接种200γ的BCG-CWS。接着,在治疗期用4周的时间左右交换反复进行接种。该治疗期的给药量,根据患者的生物体反应,在10到250γ,优选在25到200γ的范围内进行。
决定给药量的指标——生物体反应
决定给药量的指标——生物体反应分为局部生物体反应和全身生物体反应。
(1)局部生物体反应
主要是指注射局部的皮肤反应。具体来说是指出现发红、变硬,甚至形成溃疡。另外,作为局部生物体反应,少数情况下也会引起局部淋巴结肿胀,即从注射局部到所属淋巴结的淋巴管炎及淋巴结炎,但都是暂时性的。
(2)全身生物体反应
由于患者自身的感受性和接种量的关系,有时会出现如下所述的暂时性过量反应,但可以采用减量的方法来减轻症状。
临床症状:全身无力、发烧、食欲不振、有时恶心、呕吐。
临床检查:白血球增加、C反应性蛋白(CRP)上升、偶尔出现轻度的GOT、GPT上升。
对于未出现上述局部、全身生物体反应的患者,不能期待通过BCG-CWS出现免疫治疗的效果。
IFN-γ诱导能力的测定
通过IFN-γ诱导能力的测定,能够预测采用BCG-CWS的免疫治疗效果。
本测定在致敏期的第4次(S4)和治疗期的第1次(T1)进行。分别在BCG-CWS接种前及接种后第18小时取血,测定末梢血液中的IFN-γ。通过BCG-CWS的接种,IFN-γ的量增加35pg/ml以上时,可以判定IFN-γ的诱导能力为阳性。
CD28诱导能力的测定
与上述同样,通过测定CD28的诱导能力,能够预测采用BCG-CWS的免疫治疗效果。在BCG-CWS接种前及接种后第18小时取血,测定末梢血液中淋巴细胞中的CD28强阳性淋巴细胞群的增加。
图面说明
图1表示接受BCG-CWS单独免疫治疗的(急性早幼粒细胞白血病)急性前骨髓性白血病患者的临床经过。
图2表示皮内接种100γ的BCG-CWS后其生物学指标随时间的变化。测定的时间是接种前及接种后18小时、42小时、7天、15天、21天、28天。图2A表示末梢血液中细胞因子的量(G-CSF、IL-12、IFN-γ),图2B表示末梢血液中的血细胞数(白细胞、红细胞、血小板),图2C表示的是末梢血液中的白细胞数(粒细胞、淋巴细胞、单核细胞)。
图3表示免疫抑制疗法对采用BCG-CWS单独进行治疗患者的IFN-γ诱导试验及预后的影响。图中的“免疫抑制治疗”是指BCG-CWS免疫治疗前的化疗和/或放疗。IFN-γ诱导试验的结果为在致敏期的第4次(S4)或治疗期的第1次(T1)得到的结果。生存或死亡的判断在BCG-CWS免疫治疗开始6个月后进行。
图4表示采用BCG-CWS单独免疫疗法治疗的各种癌症患者人数。
图5是对于原发性肺癌(非小细胞肺癌),可以进行外科手术、外科手术后采用BCG-CWS进行单独免疫治疗患者的生存曲线与1988年到1989年在大阪市成人病中心接受外科手术的历史对照生存曲线的比较图。显著性差异的检验结果为:对于疾病发展I期,用Log-Rank法p=0.2287,用Wilcoxon法p=0.2313,对于疾病发展II期,用Log-Rank法p=0.2037,用Wilcoxon法p=0.2115,对于疾病发展III期,用Log-Rank法p=0.0009,用Wilcoxon法p=0.0012。
图6是对于实施采用BCG-CWS的单独免疫治疗方法的原发性肺癌患者,可以进行外科手术的病例与不可以进行外科手术的病例的比较图。
图7是对于转移到颈部淋巴结的肺癌(大细胞癌)患者病例,对该淋巴结转移实施放疗后、并在采用BCG-CWS的癌症免疫治疗前,其颈部CT扫描照片的复制图。
图8是对于转移到颈部淋巴结的肺癌(大细胞癌)患者病例,开始实施采用BCG-CWS的癌症免疫治疗约1年半后,其颈部CT扫描照片的复制图。
图9表示对于BCG-CWS免疫治疗方法有效、现在依然以健康状态生存的患者,皮内接种100γBCG-CWS后末梢血液组成成分随时间的变化,特别是共刺激信号CD28随时间的变化。测定时间是接种前及接种后18小时、42小时、1、2、3、4、5及6周。图9A表示淋巴细胞表面标记量(CD28及CD46),图9C表示末梢血液中的白细胞数(粒细胞、淋巴细胞、单核细胞)。
图10表示对BCG-CWS免疫治疗方法有效的7例患者,皮内接种100γBCG-CWS后共刺激信号CD28标记的变化。测定时间是接种前及接种后18小时。确认有4例(S.H.,Sa.H.,E.T.,K.O.)的CD28标记上升。
实施例
以下,结合实施例更详细的说明本发明,但本发明并不只局限于这些实施例。
实施例1
长期生存的病例
(第1例)
长期生存病例的第1例是典型的急性早幼粒白血病患者。大阪大学第3内科的外来患者,为了在完全症状缓解后开始进行单独免疫治疗,转入大阪市立成人病中心。如图1所示,采用化疗比较简单的症状缓解,但是存在纳入PSK(クしスチソ)疗效的问题,BCG-CWS单独免疫疗法变得不规则,约1年半后复发。然后,不再反复进行化疗,而是开始正式的BCG-CWS单独疗法,约3周后奥尔氏体(Auer body)完全消失,然后,经过22年未再发,现在依然健康的象普通人一样生活(参照图1)。
这是采用BCG-CWS单独疗法,完全治愈复发的急性早幼粒白血病的初始病例。
(第2例)
第2个例是长期生存的实体瘤(大肠癌)患者病例,患者是72岁的女性。发病时肠梗阻,实施外科手术、术后进行化疗,同时观察经过,一旦病势不好,CEA(癌胚抗原:carcinoembryonic antigen)再次出现上升,同时并发癌性腹膜炎。对该患者开始进行采用BCG-CWS的单独免疫治疗,腹水消失,CEA完全正常,未复发。此患者生存了15年,至87岁死亡。
(第3例)
长期生存病例的第3例是急性粒细胞性白血病患者。成功使症状缓解后,立即开始进行采用BCG-CWS的单独免疫治疗,其后未复发,经过20年目前依然健康生存。
(第4例)
第4例是肺癌(大细胞癌)的女性患者。由于有外科手术的可能,所以实施了手术,采用BCG-CWS的单独免疫治疗,6年后的现在依然健康生存,正是以该患者为契机,才发现了免疫治疗效果判定指标IFN-γ。
实施例2BCG-CWS接种引起的生物学指标随时间的变化
由BCG-CWS接种后的患者取血,采用通常的ELISA法测定可以测定的约12种细胞因子。结果在末梢血液中出现了G-CSF、IL-6及IFN-γ3种细胞因子。
图2表示的是皮内接种100γ的BCG-CWS后,生物学指标随时间的变化。图2A表示末梢血液中细胞因子的量(G-CSF、IL-12、IFN-γ),图2B表示末梢血液中的血细胞数(白细胞、红细胞、血小板),图2C表示的是末梢血液中的白细胞数(粒细胞、淋巴细胞、单核细胞)。
接种BCG-CWS后,约15-18小时到达峰值,明显诱导产生G-CSF、IFN-γ、特别是IFN-γ,但未出现IL-12。同时,出现白血球增加(leukocytosis)和血小板减少(thrombocytopenia),进一步出现粒细胞增加(granulocytosis)和淋巴细胞减少(lymphopenia)。印象深刻的是IFN-γ约30小时几乎全部消失(参照图2)。
实施例3免疫抑制疗法对采用BCG-CWS单独治疗患者的IFN-γ诱导试验及预后的影响
到目前为止有117名患者接受了IFN-γ诱导试验。将其结果分为在BCG-CWS单独免疫治疗开始前接受或未接受抗癌药物及放射线等免疫抑制治疗,进行分析。如图3所示,对于接受免疫抑制治疗组,IFN-γ阳性率约降低3成,对于未接受免疫抑制治疗组约提高9成。这些IFN-γ阳性患者与免疫抑制治疗没有关系,约9成在BCG-CWS治疗开始后能够生存6个月以上。另一方面,相反IFN-γ呈阴性患者的生存者很少,仅有约2成在BCG-CWS治疗开始后可以生存6个月以上。
该结果表明抗癌药物与放射线对患者的免疫力影响很大,优选不与抗癌药物及放射线并用,而是单独使用BCG-CWS。
实施例4采用BCG-CWS单独免疫疗法治疗的患者
到目前为止采用单独免疫治疗方法治疗的患者有181例,如图4所示,肺癌患者最多,为75例,其次还包括胃癌、大肠癌、乳腺癌等几乎所有癌症。在疾病发展阶段(期:stage)中,IV期最多。
实施例5对原发性肺癌患者术后单独免疫治疗方法的影响
对于病例数最多的原发性肺癌(非小细胞癌),分别采用Kaplan-Meyer法分析外科手术后接受采用BCG-CWS单独免疫治疗的患者与1988年到1989年在大阪市成人病中心接受外科手术的历史(historical)对照,比较得到的生存曲线(图5)。其结果是采用BCG-CWS的单独免疫治疗方法,疾病发展I期、II期、III期均得以生存,特别是对于疾病发展III期,得到了以前从未说明和报告过的非常大的显著差异(用Log-Rank法p=0.0009,用Wilcoxon法p=0.0012)。
实施例6采用BCG-CWS实施单独免疫治疗的原发性肺癌患者
在肺癌患者采用BCG-CWS进行单独免疫治疗病例中,比较可以进行外科手术的病例和不可以进行外科手术的病例(图6)。在可以进行手术的病例中,与上述疾病发展I期、II期、III期相比,在疾病发展IV期勉强进行手术的病例预后情况不好,约有8成死亡。而且,在不可以进行手术的病例中,疾病发展III期、IV期,特别是IV期非常多,愈后的情况也非常不好。这些患者中的绝大多数由于使用了抗癌药物及放疗导致免疫力极低,所以不能成为免疫疗法对象的也很多,另外即使确认是可以诱导产生IFN-γ的患者,也只是有脑、肝、骨等远距离转移的患者。
实施例7对淋巴结转移的治疗效果
对肺癌(大细胞癌)患者病例(男性),由于已经转移到颈部淋巴结,虽然对该淋巴结转移实施了放疗,但并没有明显的效果(参照图7,放疗后,免疫治疗前的CT扫描照片的复制图)。
对于该患者,实施BCG-CWS癌症免疫治疗后,治疗开始6个月后,颈部淋巴结肿大基本消失。治疗开始约1年半后,确认颈部淋巴结肿大消失(参照图8,采用免疫治疗方法后的CT扫描照片的复制图)。
实施例8BCG-CWS接种引起的末梢血液组成成分的变化与免疫治疗疗效之间的关系
伴随着BCG-CWS的接种,在末梢血液的组成成分中,发现暂时性的一系列变化。其变化如下所述与本免疫治疗方法的有效性密切相关。
(1)对免疫疗法有效的患者末梢血液组成成分的变化
对于免疫疗法有效、至今仍健康生存着的6例患者,BCG-CWS接种后,约15-约18小时达到峰值,作为细胞成分,可以发现白血球增加,特别是粒细胞增加,淋巴细胞减少(约持续24小时);作为细胞因子,可以发现-γ增加(约持续30小时),G-CSF的增加(约持续1周)。作为T细胞表面标记,可以发现CD28强阳性淋巴细胞群增加(约持续4-6周)。图9表示对BCG-CWS免疫疗法有效、至今仍健康生存的患者中的1例的末梢血液中共刺激信号CD28随时间的变化。
测定含有CD28的T细胞表面标记所使用的样品和方法如下所述。
1.样品:
淋巴细胞:采用通常的方法,在含有EDTA的全血中加入FicollPlaque(pharmacia公司生产)进行,配制后2小时以内使用。
抗体:CD28的单克隆抗体是由生物化学工业购入的,抗CD46的单克隆抗体使用的是大阪成人病中心研究所制得的产品。
2.流式细胞术:将纯化的淋巴细胞与该单克隆抗体一同培养,采用通常的方法洗净、固定后,通过Epics Profile II(コ-ルタ-公司产生)进行解析。
图10表示对于上述免疫治疗方法有效的6例患者中4例(S.H.,Sa.H.,E.T.,K.O.)以及其它有效病例3例(Su.H.、H.D.、N.U.),比较BCG-CWS接种前和接种后CD28标记的结果。在IFN-γ的增加等上述项目中,如图10所示确认CD28标记未增加的3例患者(Su.H.、H.D.、N.U.)恢复过程都很顺利,但是刚过2年有2名患者转移到脑,这2例均已死亡。剩下的1例在3年后的今天仍很健康。
(2)对免疫疗法无效的患者末梢血液的组成成分的变化
对于免疫疗法无效的1例患者,上述细胞成分、细胞因子(特别是IFN-γ)以及T细胞表面标记(特别是CD28)均未发生变化,病势未见好转。
发明效果
可以提供一种与化疗和放疗不同、具有下述优点的癌症免疫治疗剂。
(1)疗效好,可以完全治愈,对于长期生存病例不会造成包括转移在内的复发或第2次癌变。
(2)与其它相比治疗经费便宜。
(3)该治疗方法属于非特异性免疫治疗剂,几乎可以应用于所有的癌症,在患者体内可以生成对癌有特异性的杀伤细胞。
(4)除造成皮肤的损伤以外,QOL(生活质量,quality of life)高。
(5)以IFN-γ和CD28作为指标可以相当正确的评价治疗效果,如果不能得到所期待的效果可以转换为其它方法。
(6)操作非常简单,计算来看1名医师可以对500名患者同时进行治疗。
(7)与目前已实用化的针对于膀胱癌的BCG活菌不同,完全不用担心结核感染,也没有对注射局部的混合感染。
Claims (8)
1.用于单独治疗的癌症免疫治疗剂,采用皮内给药,以可以诱导免疫应答能力的细菌菌体成分为有效成分,该免疫应答能力以癌症患者血中IFN-γ及CD28强阳性淋巴细胞群增加为指标。
2.如权利要求1所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于对下述患者给药,可抑制复发或二次癌变。
(a)未引起免疫能力降低的患者,
(b)未出现包括脑、肝脏、骨骼在内的远距离转移的患者。
3.如权利要求2所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于对通过初次治疗后症状缓解或接受原发病灶摘除手术的癌症患者给药。
4.如权利要求3所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于癌症患者为有实体瘤的患者,初次治疗为外科手术。
5.如权利要求3所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于癌症患者是非实体瘤的患者,初次治疗是化疗。
6.如权利要求1所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于治疗癌症的淋巴结转移。
7.如权利要求1所述的癌症免疫治疗剂,其特征在于患者是肺癌患者。
8.单独免疫疗法的免疫应答能力的测定方法,包括将细菌的菌体成分通过皮内给药投给癌症患者,从而测定来源于患者的血液中所含有的IFN-γ和CD28标记。
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