CN1652785A - 用于急性中风之后的预防性治疗的抗感染剂和/或免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于急性中风之后的预防性治疗的制剂，其特别地具有预防中风后感染的目的。根据本发明而在药物制剂中使用的制剂为抗感染剂和/或免疫调节制剂，例如细胞因子和/或SNS的抑制剂。

Description

用于急性中风之后的预防性治疗的 抗感染剂和/或免疫调节剂
本发明涉及用于急性中风之后的预防性抗感染治疗的制剂，其具有这样的目的，即通过在急性中风之后防止感染而降低中风后的致死率和发病率。感染是严重的并发症，其有规则地出现在急性中风之后的早期阶段，并预后具有负面影响。根据本发明，在药物制剂中使用的制剂是，用于哺乳动物特别是家养动物和经济动物以及特别是用于人预防和治疗肺炎、尿道感染和脓毒症的抗感染剂，主要是抗生素。本发明进一步涉及用于急性中风之后的免疫调节治疗的制剂，其具有这样的目的，即防止中风后的感染。根据本发明在药物制剂中使用的制剂是具有免疫调节能力的物质。
除了由于脑压而从暂时性至持久性神经机能丧失直至死亡变化的中风直接后果之外，急性中风患者特别是在急性阶段和早期缓解阶段首先受到感染的威胁。感染特别是肺炎，是形成中风致死率的主要原因(Henon等人1995，Katzan等人2003，实施例之后的文献目录)。因此，21-65％的急性中风患者形成感染，和10-22％形成肺炎(Davenport等人1996，Castillo等人1998，Johnston等人1998，Grau等人1999，Georgilis等人1999，Langhorne等人2000)。所有患者中的平均7-10％发生医院感染(Bucher 2000)，而在手术后患者中3％发生医院感染(Smyth & Emmerson 2000)，与医院感染的发生率相比较，急性中风患者中的感染率特别明显是非常高的。在系统性的研究中显示出，感染的危险在梗塞之后的第一和第二天是最高的(Grau等人1999)。
通过免疫调节治疗特别是还有预防性抗感染治疗来防止中风引起的感染是一种新颖的方法。四环素(二甲胺四环素)直接的神经保护性的应用(Yrjanheikki等人1998，1999)特别需要在中风之后紧接着(中风发生之后4小时以内)进行使用，与这种应用不同，本发明的应用为延缓的治疗方案(12-72小时)，其通过防止严重的中风引起的感染而降低致死率和发病率。此外，四环素不适合用于防止通常在严重中风之后出现的感染。
莫西沙星(Moxifloxacin)属于氟喹诺酮的类型，其含有迄今首选用于治疗呼吸道感染(Zhanel等人2002)的活性物质1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸。
美洛西林属于酰氨基青霉素的类型，其含有活性物质(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-((R)-2-[3-(甲磺酰基)-2-氧-1-咪唑烷羧酸酰胺基]-2-苯乙酰胺基)-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸。
舒巴坦属于β-内酰胺酶抑制剂的类型，其含有活性物质(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物。
美洛西林联合舒巴坦迄今首选用于治疗全身性或局部(混合)感染以及用于手术前后的短时间预防(Wright 1999)。
本发明以这样的任务为基础，即提供适合于在急性中风之后进行预防性治疗的制剂以用于医学临床。该任务在第一个方面通过有目的地使用抗感染剂来解决。本发明同样以这样的任务为基础，即提供适于削弱急性中风之后立即出现的且随后引起感染易感性的免疫抑制的医学临床制剂。
该任务根据本发明通过有目的地使用免疫调节物质如细胞因子、交感神经系统(SNS)的抑制剂、灭活的羊副痘病毒(Parapox-ovis-Virus)颗粒、内毒素结合物(rBPI21)来解决。根据本发明形成用于急性中风之后的免疫调节治疗的制剂，该制剂例如含有细胞因子或SNS的抑制剂、灭活的羊副痘病毒颗粒、rBPI21作为活性组分。
根据本发明形成用于急性中风之后的预防性治疗的制剂，该制剂含有用于预防和治疗肺炎、尿道感染和脓毒症的抗感染剂和/或免疫调节物质作为活性组分，首选为在药物制剂中含有β-内酰胺抗生素、四环素、氨基糖苷、林可胺(Linkosamine)、糖肽、大环内酯、碳青霉烯、噁唑烷酮(Oxazolidinone)、链阳性菌素以及氟喹诺酮(此处特别是莫西沙星)，还有细胞因子(白细胞介素、干扰素)、交感神经系统的抑制剂(β-阻断剂、α-拟交感神经药剂)、内毒素结合物(脂多糖结合蛋白＝LBP、BPI、rBPI21)和灭活的羊副痘病毒颗粒。
此外表明了，首先通过SNS介导而在中风之后出现细胞内功能性免疫抑制，这种免疫抑制是非常显著的，以致其可以导致自发出现严重的、决定预后的感染。SNS的药理学抑制、内毒素的结合、免疫刺激或细胞因子的给予(在第一个0-7天内)可以削弱免疫抑制和防止感染的出现，此外早期的预防性抗感染治疗(在第一个0-7天内)可以导致急性中风的致死率和发病率的降低。
根据本发明，在一个普遍承认的中风的动物模型(小鼠；中脑动脉阻塞(MCAO)-Hata等人1998)中实现早期出现的(在第一个12小时内)且长期持续的严重免疫抑制。该免疫抑制表现在细胞水平上，其一方面表现为T-、B-和NK-细胞的淋巴细胞减少症的形式，另一方面表现为单核细胞和淋巴细胞的功能缺陷，此外还通过促炎细胞因子IFN-γ的分泌的减少而表现出来。免疫抑制首先是由SNS的过活化来介导的。在中风之后2-4天的过程中，在动物中自发出现严重的感染。在此这种感染为细菌性脓毒症和肺炎，其在大约60％的动物中以死亡而告终。通过根据本发明的早期预防性抗感染剂的给予(在第一个24小时内给予莫西沙星)有力地降低了致死率和神经机能缺陷。在本发明的另一个方面，通过用β-阻断剂来阻断SNS或者给予IFN-γ同样能够防止感染的出现。此外，通过使用β-阻断剂的SNS的早期阻断可以有力地降低中风后的致死率。
在疾病开始后的第一个7天之内使用抗感染剂(例如莫西沙星)的预防性治疗是治疗中风患者的新型治疗方法，其适合于降低疾病的致死率和发病率。特别地，由此提供了用于防止常见的感染并发症的有效治疗方法。
这些并发症导致延缓的快速稳定的病程，因此阻碍了必需且有效的早期恢复。它们在很大程度上造成相对较高的急性中风之后的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)。这些并发症可导致发烧，其对于急性中风之后的不利病程来说是独立的风险因素(Castillo等人1998)。因此，这些并发症的治疗可降低急性中风之后的致死率和发病率。
根据本发明，患有急性中风的患者在症状出现后的72小时之内用一种抗生素(莫西沙星)或多种抗感染剂进行预防性治疗，因此可防止感染(例如肺炎、尿道感染和脓毒症)。因此可降低直接和间接的致死率和发病率。该预防性的抗感染剂治疗应当进行1-7天。
本发明的实质是将已知的制剂用于新的目的，以及已知要素(抗感染剂/抗生素)与新作用(用于通过急性中风之后的早期预防性抗感染剂治疗而影响感染并发症)的联合，这在其新的总效果中取得了良好效果和所追求的结果，该结果为从现在开始有了可供用于预防性治疗的制剂，这些制剂可导致急性中风的致死率和发病率的降低，特别是还导致神经功能的改善。
本发明还旨在使用抗感染剂/抗生素用于急性中风之后的预防性抗感染治疗，以及制备用于急性中风之后的预防性抗感染治疗的制剂和/或药物制剂。
其制备用于预防性治疗急性中风后的肺炎、尿道感染和脓毒症的药物的应用属于此类。
在中风后72小时之内进行治疗可认为属于急性中风之后的早期预防性抗感染剂治疗。
本发明的另一个方面为，在疾病开始后的第一个7天之内用细胞因子(例如IFN-γ)、灭活的副痘病毒(例如灭活的羊副痘病毒)、内毒素结合(例如用rBPI21)或者SNS的阻断(例如β-阻断剂如普萘洛尔)或副交感神经系统的活化(例如CNI-1493)进行免疫调节治疗，这是适合于降低疾病的致死率和发病率的治疗中风患者的新型治疗方法。特别地，由此提供了有效的用于防止常见的感染并发症的治疗方法。这些并发症导致病程的快速稳定的延缓，因此阻碍了必需且有效的早期恢复。这些并发症在很大程度上造成相对较高的急性中风之后的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)。这些并发症此外可引起发烧，其对于急性中风之后的不利病程来说是独立的风险因素(Castillo等人1998)。因此，这些并发症的预防可降低急性中风之后的致死率和发病率。特别地，免疫调节治疗由此减轻了神经机能缺陷。
患有急性中风的患者根据本发明在症状出现后72小时之内用细胞因子，和/或通过药理性交感神经系统阻断，和/或通过药理性内毒素结合，和/或通过副交感神经系统的活化，和/或以免疫刺激的方式进行治疗，因此预防免疫抑制的出现和预防感染(例如肺炎、尿道感染和脓毒症)。因此可降低直接和间接的致死率和发病率。这种免疫调节治疗应当从急性中风后第0-7天开始进行，在特殊情况下按照将施行的临床研究来进行。
本发明的实质是使用已知的制剂用于新的目的，以及已知要素(细胞因子、免疫刺激剂、抗交感神经紧张药和副交感神经系统激活剂)与新作用(用于防止急性中风后的免疫抑制)的联合，这在其新的总效果中取得了良好效果和所追求的结果，该结果为从现在开始有了可供用于预防性治疗的制剂，这些制剂可导致急性中风的致死率和发病率的降低。
另外，本发明旨在使用细胞因子和阻断SNS的药物、内毒素结合物和免疫刺激剂用于急性中风之后的免疫调节治疗，以及制备用于急性中风之后的免疫调节治疗的制剂和/或药物制剂。
其制备用于减轻或消除急性中风后的免疫抑制的药物的应用属于此类。在中风后1星期之内进行治疗可认为属于急性中风之后的早期免疫调节治疗。
发明内容详述
本发明涉及使用抗感染剂和/或免疫调节剂来制备用于急性中风之后的预防性抗感染治疗的制剂和/或药物制剂。根据本发明形成用于急性中风之后的预防性治疗的制剂和/或药物制剂，它们含有用于预防和治疗肺炎、尿道感染和脓毒症的抗感染剂作为活性组分，首选为在药物制剂中含有β-内酰胺抗生素、四环素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大环内酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、链阳性菌素以及氟喹诺酮(此处特别是莫西沙星)，还有细胞因子(白细胞介素、干扰素)、交感神经系统的抑制剂(β-阻断剂、α-拟交感神经药剂)、副交感神经系统的激活剂、内毒素结合物(脂多糖结合蛋白＝LBP、BPI、rBPI21)和灭活的羊副痘病毒颗粒。
在疾病开始后的第一个7天之内使用抗感染剂(例如莫西沙星)的预防性治疗是治疗中风患者的新型治疗方法，其适合于降低疾病的致死率和发病率。
经常出现的感染并发症导致病程的快速稳定的延缓，因此阻碍了必需且有效的早期恢复。此外，它们在很大程度上造成相对较高的急性中风之后的致死率(Henon等人1995，Katzan等人2003)，另外还引起发烧，其作为独立的风险因素而造成急性中风之后的不利病程(Castillo等人1998)。因此，这些并发症的治疗可降低急性中风之后的致死率和发病率。
患有急性中风的患者根据本发明在最早的可能时间点上(但最迟在症状出现后72小时之内)用一种抗感染剂或者多种抗感染剂进行治疗，这种抗感染剂特别是广谱抗生素，特别是抗生素(莫西沙星)。因此可降低直接和间接的致死率和发病率。该预防性的抗感染剂治疗应当进行1-7天。优选的剂量根据用于治疗上述感染的抗感染剂的各自通常有效日剂量来确定。抗感染剂优选地以口服或肠胃外方式进行施用。莫西沙星以每天一次400mg的剂量采用口服或肠胃外方式进行施用。
所使用的抗感染剂可以在药物制剂中含有一种或多种抗生素。在本发明的一个优选实施形式中，联合多种不同的抗感染剂。
优选地，抗生素选自β-内酰胺抗生素、四环素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大环内酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、链阳性菌素以及氟喹诺酮。其中特别优选的是广谱抗生素，特别是β-内酰胺抗生素、氟喹诺酮和碳青霉烯。最优选的是使用莫西沙星(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸)，因为莫西沙星可控制在中风患者中出现的感染病原体，并且每天只需施用一次。
根据本发明使用抗感染剂来制备用于急性中风之后的预防性抗感染治疗的制剂和/或药物制剂，这种用途对于哺乳动物是有益的，特别是家养动物和经济动物，尤其是对于人。除了人类范围内的主要用途，据此同样地可制备兽医学产品或药物。
优选地使用抗感染剂来预防急性中风之后的感染(肺炎、尿道感染和/或脓毒症)。
根据本发明，使用免疫调节剂来制备药物配剂，这些免疫调节剂的特征在于可以选自细胞因子和/或SNS的抑制剂和/或副交感神经系统的激活剂。这些物质具有防止或补偿免疫抑制特别是所谓的Th1/Th2迁移的能力。优选地，使用干扰素、白细胞介素和β-受体阻断剂。最优选的是β-阻断剂普萘洛尔、干扰素IFN-γ、内毒素结合物rBPI-21和脂多糖结合蛋白＝LBP，以及灭活的羊副痘病毒颗粒。
根据本发明，使用免疫调节剂来制备药物或药物配剂，该药物或药物配剂可用于哺乳动物进行急性中风之后的预防性抗感染治疗，特别是用于家养动物和经济动物，尤其是用于人。
本发明还设计使用一种或多种抗感染剂和一种或多种免疫调节剂来制备用于急性中风之后的预防性抗感染治疗的药物制剂，其中抗感染剂可以选自广谱抗生素，免疫调节剂选自SNS的抑制剂、细胞因子、内毒素结合物和灭活的羊副痘病毒颗粒。抗感染剂莫西沙星和免疫调节剂IFN-γ是优选的。
本发明还以制剂盒的形式存在，该制剂盒以分离或联合的形式含有药物组合物，该药物组合物含有可以选自细胞因子和/或SNS的抑制剂的免疫调节剂，和可以选自β-内酰胺抗生素、四环素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大环内酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、链阳性菌素以及氟喹诺酮的抗感染剂。
此外，本发明涉及在急性中风之后治疗患者的方法，其具有降低致死率的目的，其中还应当预防急性中风之后的感染。在此，向已经患有中风而需要这种治疗的患者施用有效剂量的抗感染剂和/或免疫调节剂。优选地，紧接着中风之后向患者施用该剂量。也可以施用一种或多种抗感染剂和一种或多种免疫调节剂组成的联合。优选的为下述联合，即由一种或多种广谱抗生素以及由一种或多种细胞因子和/或内毒素结合物和/或羊副痘病毒颗粒组成的联合。在紧接着的1-7天，应当使用各自通常的日剂量的上述抗感染剂(1mg-100g)和免疫调节剂(1μg-100g)。
根据本发明的制剂的使用可以通过已知的配剂来施行，这些配剂至今可用于各自的活性物质。本发明还设计制造特异地适合于梗塞患者的新型配剂，例如用于鞘内、鼻内、肌肉内、气管内、支气管内、皮下、静脉内、动脉内、经粘膜、肠内和口服施用。
根据本发明的制剂的应用可以以已知的方式导入常规的配剂中，例如片剂、糖衣药丸、丸剂、粒剂、气雾剂、丸剂、乳浊液、悬浮液和溶液，其使用惰性的、无毒性的且药物上合适的载体物质或溶剂。在此，治疗有效的制剂浓度各自位于该种制剂迄今通常使用的浓度，说得确切一些就是以总混合物的大约0.1-95重量％优选为大约0.5-90重量％存在，也就是说以足够达到所规定的剂量变化范围的量存在。配剂例如通过用溶剂和/或载体物质来稀释所述制剂而进行制备，视情况使用乳化剂和/或分散剂，在此例如在使用水作为稀释剂的情况下，可以视情况使用有机溶剂作为辅剂。
辅剂可为例如水，无毒性的溶剂如石蜡(例如石油级分)、植物油(例如花生/芝麻油)、醇(例如乙醇、甘油)，以及载体物质如天然岩粉(例如高岭土、矾土、滑石、白垩)、合成的岩粉(例如高度分散的硅酸、硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇酯)、分散剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和硫酸钠)。施用以通常的方式进行，优选为口服或肠胃外施用，特别是经舌或静脉内施用。在口服使用根据本发明的药物的情况下，片剂除了所述载体物质之外还理所当然地含有添加物质如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，以及多种填料如淀粉优选为马铃薯淀粉、明胶等等。此外，可以同时使用润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石以用于成片剂过程。在水悬浮液的情况下，除了上述的辅剂之外，活性物质中可以掺入多种调味剂或色素。对于肠胃外使用的情况，活性物质的溶液可以在使用合适的流动性载体材料的情况下进行使用。
另外，本发明包括制剂盒，该制剂盒以分离的形式含有药物组合物，该药物组合物含有可以选自上述免疫调节剂的免疫调节剂，和可以选自上述抗感染剂的抗感染剂。
另外，本发明包括免疫调节剂和抗感染剂用于制备含有这两种物质的药物组合物或药物的用途。同样地可以存在多种来自这两个作用组的物质。优选的是广谱抗生素，以及SNS的抑制剂和/或副交感神经系统的激活剂和/或细胞因子和/或内毒素结合物和/或羊副痘病毒颗粒。
优选的组合为β-内酰胺抗生素、氟喹诺酮和碳青霉烯和/或细胞因子。最优选的为莫西沙星和IFN-γ。
本发明将借助于实施例进行更详细的解释，而不是要将其限制于这些实施例。
抗感染的实施例
实施例1A：脑缺血的小鼠模型
根据脑缺血的小鼠模型这一普遍接受的缺血性中风模型，对于小鼠施行MCAO手术。对此，将中脑动脉闭锁大约60分钟，从而形成对于该模型来说典型的脑梗塞。以所谓的假手术作为对照，在这种手术中同样施行MCAO手术，然而中脑动脉只闭锁大约1分钟。此外，这两个范例是一样的。因此，作为下列结果的系统误差的在手术前后的应激反应可以视为一定是排除在外的。
图1显示了，在中风后第3天，小鼠出现具有2×104或4×106菌落形成单位/ml(CFU/ml)的细菌性感染负荷(多于95％的大肠杆菌(Escherichia coli))的菌血症和肺炎。与此相反，在对照动物(假手术)中没有发现感染。图2显示了，中风引起的自发性细菌感染的一般性时间过程。在中风后大约24小时观察到明显的细菌性感染负荷。
中风动物在中风后第一个12小时之内出现发烧，并在另一个12小时之后开始出现过低的体温(图3，载体组)。在进一步的过程中，从菌血症/肺炎形成脓毒症的状况，动物由此在4-6天后死亡(图4，载体组)。
实施例2A：使用抗感染剂
通过使用抗感染剂美洛西林与舒巴坦的预防性治疗并借助于非常早的(急性中风之后0-12小时)治疗方案不仅防止了中风后的感染(数据未显示)，而且明显降低了发烧/体温过高，特别是降低了致死率。
实施例3A：使用美洛西林与舒巴坦
通过依照实施例2使用美洛西林与舒巴坦进行预防性治疗并借助于较晚的(急性中风之后12-24小时)治疗方案不仅防止了中风后的感染(数据未显示)，而且明显降低了发烧/体温过高，特别是降低了致死率。
实施例4A：使用亚胺培南与西司他丁
通过依照实施例2使用亚胺培南与西司他丁进行预防性治疗并借助于非常早的(急性中风之后0-16小时)治疗方案不仅防止了中风后的感染(数据未显示)，而且明显降低了发烧/体温过高，特别是降低了致死率。
实施例5A：使用莫西沙星
通过使用莫西沙星的预防性治疗并借助于并借助于非常早的(急性中风之后0-12小时)治疗方案以及少许较晚的(急性中风之后12-24小时)治疗方案不仅防止了中风后的感染(肺炎、脓毒症)，而且明显降低了发烧/体温过高、致死率，特别是还降低了神经机能缺陷(图3-5)。
免疫调节的实施例
实施例1B：脑缺血的小鼠模型
根据脑缺血的小鼠模型，对于小鼠施行MCAO手术，在此将中脑动脉闭锁大约60分钟，从而形成对于该模型来说典型的脑梗塞。以所谓的假手术作为对照，在这种手术中同样施行MCAO手术，然而中脑动脉只闭锁大约1分钟。此外，这两个范例是一样的。因此，作为下列结果的系统误差的在手术前后的应激反应可以视为一定是排除在外的。
图6显示了，在中风后的半天之内，在小鼠血液中循环的淋巴细胞(详细地说就是B-细胞、T-细胞和NK-细胞)的数量明显减少(图6：a-c)。这一严重的淋巴细胞减少症持续至少14天，并且还涉及为重要的免疫成熟器官的脾和胸腺(图6：d-g)。除了纯粹的数字上的减少之外，在刺激之后还出现了具有细胞因子分泌能力的紊乱的功能障碍(图6：h和j)。除了以LPS刺激之后2天的TNF-α分泌紊乱表现出的单核细胞功能紊乱之外，还可检测到ConA刺激之后的淋巴细胞变化，这一变化在中风之后14天停止，并从根本上引起Th1向Th2迁移(改变的IFN-γ/IL4比率)，这意味着促炎能力的损失。施行假手术的动物也显示出上述参数的改变，但它们更小。在OP应激反应之后，B-和NK-细胞只在血液中有少许的减少。在脾和胸腺中，应激反应没有能够引起本质的变化，并且单核细胞和淋巴细胞的功能参数保持在对照水平上。图1和2显示了，在中风后第3天，小鼠出现具有2×105或4×107菌落形成单位/ml(CFU/ml)的细菌性感染负荷(多于95％的大肠杆菌)的菌血症和肺炎。与此相反，在对照动物(假手术)中没有发现感染。
实施例2B：通过在实验性小鼠中风之后给予普萘洛尔(非特异性β-阻断剂)来阻断SNS能够防止T-和NK-细胞的减少，并明显降低B-细胞淋巴细胞减少症的程度(图7)。除此之外，通过普萘洛尔(30mg/kg体重)来阻断SNS还可防止剩余的单核细胞(TNF-α分泌)和淋巴细胞(IFN-γ/IL4比率)的功能紊乱(图7)。SNS的阻断同样能够防止肺(肺炎)和血液(脓毒症)中感染的出现(图7)。对于防止或有力地减少细菌感染所必需的普萘洛尔的剂量(以mg/kg体重来表示)还可防止受阻碍的淋巴细胞的IFN-γ分泌(图8)。在此，于中风之后非常早地给予普萘洛尔是必要的。在中风发生之后24小时再给药是没有效果的(图8)。通过6-羟基多巴胺(6-OHDA)的早期(中风之前)化学性交感神经阻断同样可防止中风引起的、受阻碍的淋巴细胞的IFN-γ功能，并可防止严重的细菌感染(图8)。
实施例3B：给予细胞因子
通过给予IFN-γ(2μg)不仅能够减少肺中的细菌数量，而且能够更明显地减少血液中的细菌数量(图9)。
实施例4B：给予β-阻断剂
通过给予普萘洛尔(30mg/kg体重)不只能够防止感染(图7和8)，而且还能够有力地提高中风后的存活时间(图10)。
附图说明
图1：实验性中风之后3天的菌血症和肺炎。
图2：实验性中风之后的菌血症和肺炎的早期病程。
图1B：通过血液(a-c)、脾(d-f)和胸腺(g)的FACS分析以及单核细胞(h)和T-细胞(i)的淋巴细胞功能测试所进行的细胞区分。
图3：实验性中风之后的体温过高和过低，以及通过用抗感染剂的早期预防性治疗所进行的有效预防。
图4：实验性中风之后的致死率，以及通过用抗感染剂的早期预防性治疗所进行的有效预防。
图5：实验性中风之后的神经机能缺陷，以及通过用抗感染剂的早期预防性治疗所进行的有效预防。
图6：通过血液(a-c)、脾(d-f)和胸腺(g)的FACS分析以及单核细胞(h)和T-细胞(i)的淋巴细胞功能测试所进行的细胞区分。
图7：通过药理性的交感神经系统阻断来防止淋巴细胞减少症(a)、淋巴细胞功能紊乱(b)和严重感染的出现(c)。
图8：通过药理性的交感神经系统阻断来防止严重细菌感染的出现(a)和淋巴细胞功能紊乱(b)，这是依赖于剂量和时间的。
图9：通过给予细胞因子(INF-γ)来减弱肺和血液中的感染严重程度(CFU的数量)。
图10：实验性中风之后的致死率，以及通过用β-阻断剂的早期免疫调节所进行的有效预防。
文献目录：
Bucher A(2000).Hand hygiene-is hand disinfection the best solution.Tidsskr Nor Laegeforen120：472-5
Castillo J，Dávalos A，Marrugat J，Noya M(1998).Timing for fever-related brain damage inacute ischemic stroke.Stroke 29：2455-2460.
Davenport RJ，Dennis MS，Wellwood I，Warlow CP(1996).Complications after acute stroke.Stroke 27：415-20
Georgilis K，Plomaritoglou A，Dafni U，Bassiakos Y，Vemmos K(1999).Aetiology of fever inpatients with acute stroke.J Intern Med 246：203-9
Grau AJ，Buggle F，Schnitzler P，Spiel M，Lichy C，Hacke W(1999).Fever and infection earlyafter ischemic stroke.J Neurol Sci 171：115-20
Hata R，Mies G，Wiessner C，Fritze K，Hesselbarth D，Brinker G，Hossmann KA(1998).Areproducible model of middle cerebral artery occlusion in mice：hemodynamic，biochemical，and magnetic resonance imaging.J Cereb Blood Flow Metab 18：367-75
Henon H，Godefroy O，Leys D，Mounier-Vehier F，Lucas C，Rondepierre P，Duhamel A，PruvoJP(1995).Early predictors of death and disability after acute cerebral ischemic event.Stroke26：392-8
Johnston KC，Li JY，Lyden PD，Hanson SK，Feasby TE，Adams RJ，Faught RE Jr，Haley EC Jr(1998).Medical and neurological complications of ischemic stroke：experience from theRANTTAS trial.RANTTAS Investigators.Stroke 29：447-53
Katzan IL，Cebul RD，Husak SH，Dawson NV，Baker DW(2003).The effect of pneumonia onmortality among patients hospitalized for acute stroke.Neurology 60：620-5
Langhorne P，Stott DJ，Robertson L，MacDonald J，Jenes L，McAlpine C，Dick F，Taylor GS，Murray G(2000).Medical complications after stroke：a multicenter study.Stroke 31：1223-9
Smyth ET，Emmerson AM(2000).Surgical site infection surveillance.J Hosp Infect 45：173-84Wright AJ(1999).The penicillins.Mayo Clin Proc 74：290-307
Yrjanheikki J，Keinanen R，Pellikka M，Hokfelt T，Koistinaho J.(1998).Tetracyclines inhibitmicroglial activation and are neuroprotective in global brain ischemia.Proc Natl Acad Sci USA95：15769-74
Yrjanheikki J，Tikka T，Keinanen R，Goldsteins G，Chan PH，Koistinaho J.(1999).Atetracycline derivative，minocycline，reduces inflammation and protects against focalcerebral ischemia with a wide therapeutic window.Proc Natl Acad Sci USA96：13496-500.
Zhanel GG，Ennis K，Vercaigne L，Walkty A，Gin AS，Embil J，Smith H，Hoban DJ(2002).Acritical review of the fluoroquinolones：focus on respiratory infections.Drugs 62：13-59

Claims (14)

1.一种或多种抗感染剂和/或一种或多种免疫调节剂的用途，用于制备急性中风之后的预防性抗感染治疗的制剂和/或药物制剂。
2.根据权利要求1所述的抗感染剂的用途，其特征在于，该抗感染剂在药物制剂中含有一种或多种抗生素。
3.根据权利要求2所述的抗感染剂的用途，其中所述一种或多种抗生素可以选自β-内酰胺抗生素、四环素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大环内酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、链阳性菌素和/或氟喹诺酮。
4.根据权利要求1-3中任何一项所述的抗感染剂的用途，其特征在于，含有莫西沙星(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]-吡啶-6-基]-4-氧喹啉-3-羧酸)。
5.根据权利要求3所述的抗感染剂的用途，用于制备药物制剂，其中联合使用美洛西林和舒巴坦。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的抗感染剂的用途，用于制备对哺乳动物施行急性中风之后的预防性抗感染治疗的制剂和/或药物制剂，特别是用于家养动物和经济动物，尤其是用于人。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的抗感染剂的用途，其用于预防急性中风之后的感染，例如肺炎、尿道感染和/或脓毒症。
8.根据权利要求1所述的免疫调节剂的用途，其特征在于，该免疫调节剂选自细胞因子和/或SNS的抑制剂或内毒素结合物或羊副痘病毒颗粒。
9.根据权利要求8所述的用途，其中免疫调节剂选自干扰素和β-受体阻断剂。
10.根据权利要求8所述的用途，其中使用普萘洛尔和/或IFN-γ。
11.根据权利要求7-9中任何一项所述的用途，用于制备对哺乳动物施行急性中风之后的预防性抗感染治疗的制剂和/或药物制剂，特别是用于家养动物和经济动物，尤其是用于人。
12.根据上述权利要求任何一项所述的一种或多种抗感染剂和一种或多种免疫调节剂的用途，用于制备对急性中风之后的预防性抗感染治疗的药物制剂，其中抗感染剂可以选自β-内酰胺抗生素、四环素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大环内酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、链阳性菌素以及氟喹诺酮，免疫调节剂选自细胞因子(白细胞介素、干扰素)、交感神经系统的抑制剂(β-阻断剂、α-拟交感神经药剂)、内毒素结合物和灭活的羊副痘病毒颗粒。
13.根据权利要求12所述的用途，其中抗感染剂为莫西沙星，且免疫调节剂为IFN-γ。
14.含有分离或联合形式的药物组合物的制剂盒，其中药物组合物含有可以选自细胞因子和/或SNS的抑制剂的免疫调节剂，和可以选自β-内酰胺抗生素、四环素、氨基糖苷、林可胺、糖肽、大环内酯、碳青霉烯、噁唑烷酮、链阳性菌素和/或氟喹诺酮的抗感染剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110964778A (zh) * 2018-09-29 2020-04-07 南方医科大学珠江医院 肠杆菌科作为缺血性脑卒中生物标志物的用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005053679A1 (de) * 2005-06-24 2006-12-28 Bayer Healthcare Ag Therapeutischer Einsatz von Moxifloxacin zur Rekonstruktion von Funktionsstörungen des Immunsystems
DE102007020152A1 (de) * 2007-04-26 2008-10-30 Charité - Universitätsmedizin Berlin Mittel zur antiinfektiven Behandlung eines Patienten
WO2009134489A2 (en) * 2008-02-01 2009-11-05 Albany Medical College Blockage of interferon-gamma for prevention of polymicrobial synergy
RU2571282C1 (ru) * 2014-05-22 2015-12-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства Способ лечения инсульта
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4437868A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Boehringer Ingelheim Int Behandlung von HLA-DR-assoziierter Immundefizienz mit Interferon-gamma
CN1194828A (zh) * 1998-04-22 1998-10-07 王卫东 具有协同作用的美洛西林和舒巴坦的药物组合物
DE19937116A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
US20010043906A1 (en) * 1999-12-30 2001-11-22 Vlasselaer Peter Van gamma-IFN liquid-droplet aerosol and method

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110964778A (zh) * 2018-09-29 2020-04-07 南方医科大学珠江医院 肠杆菌科作为缺血性脑卒中生物标志物的用途
CN110964778B (zh) * 2018-09-29 2024-02-23 南方医科大学珠江医院 肠杆菌科作为缺血性脑卒中生物标志物的用途

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