CN1911958A - 一种抑制p38激酶活性的多肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抑制p38激酶活性的多肽及其应用。该多肽,是具有下述氨基酸残基序列之一的多肽:1)序列表中的SEQ ID №:1;2)序列表中的SEQ ID№:2;3)将序列表中SEQ ID №:1或序列表中的SEQ ID №:2的氨基酸残基序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有与抑制p38激酶活性相关功能的蛋白质。本发明的多肽可以进入细胞,并在体内体外特异地抑制p38激酶活性,阻断p38通路的信号传递,可以抑制炎症反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种抑制p38激酶活性的多肽及其应用,特别是涉及了一种特异性抑制有丝分裂原激活蛋白激酶p38活性的多肽,以及其在作为或制备治疗炎症疾病药物中的应用。
背景技术
细胞信号异常与人类疾病密切相关。在信号转导过程中起关键作用的蛋白激酶是目前最重要的疾病治疗靶标之一。真核细胞的有丝分裂原活化蛋白激酶MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase)超家族包括ERK1/2、JNK1/2/3、p38α/β/γ/δ、ERK4/5及ERK5/BMK1,它们负责将各种胞外刺激信号传递至胞核,进而调控基因表达。其中,有丝分裂原激活蛋白激酶p38MAPK参与炎症、应急、发育、细胞生长与凋亡、细胞周期调控、缺血/再灌损伤及心肌肥厚等生理、病理过程中的信号传导。在炎症反应通路中,p38作为关键的信号传递分子,调节了多种炎症相关分子的诱导与表达:包括炎性因子如肿瘤坏死因子TNFα、白细胞介素IL1-β、白细胞介素IL-6,以及炎症相关分子如环氧化酶COX-2、诱导型一氧化氮合成酶iNOS。通过对炎症通路中关键分子p38MAPK信号通路的抑制,可以抑制下游炎性分子的表达与分泌,从而减轻乃至消除炎症反应;这种效应已经在多种急慢性炎症动物模型中得到证明。已经报道过的p38抑制剂可以抑制的动物炎症反应包括内毒素感染引起的急性炎症反应,关节炎,类风湿性关节炎,节段性回肠炎,心脏肥大,脑缺血以及心脏缺血/再灌注。因此,p38激酶是倍受关注的炎症治疗药物作用的靶分子。
目前已有的p38抑制剂分子是一些非肽类的小分子化合物,它们通过模拟ATP的结构而竞争性地结合于p38分子中的ATP结合位点,从而抑制激酶的活性。但是由于体内含有数量众多的激酶分子,都具有相似的ATP结合位点,因此以ATP结合区域作为抑制靶点缺乏专一性。很多研究表明,这些抑制剂与其它激酶都有不同程度的交叉抑制作用;此外在动物实验中,也表现出一定的基因与肝脏毒性。目前,还未有适合临床治疗的p38抑制剂。因此,寻找以p38为靶标的高效低毒的药物一直是药学界一个追求。以蛋白间特异性相互作用原理为基础,在激酶的ATP结合以外区域设计靶点是一种理想的选择。目前国内外还没有针对p38激酶的抑制多肽分子问世。
细胞通常对外源物质具有选择性的吸收,生物大分子一般很难进入细胞而发挥其作用。近年来人们发现了几种能够侵入细胞膜的蛋白中关键的转运序列(proteintransduction domain,PTD);将PTD序列与其他蛋白质,多肽以及核酸等大分子耦联后,能够介导大分子进入细胞。其中来自人免疫缺陷病毒HIV-1转录激活蛋白TAT中的穿膜序列应用最为广泛(序列为:YGRKKRRQRRR)。
发明内容
本发明的目的是提供一种抑制p38激酶活性的多肽及其应用。
本发明提供的抑制p38激酶活性的多肽,是具有下述氨基酸残基序列之一的多肽:
1)序列表中的SEQ ID №:2;
2)将序列表中的SEQ ID№:2的氨基酸残基序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且抑制p38激酶活性的多肽。
所述一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加是指不多于三个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加。
序列表中的SEQ ID №:2由12个氨基酸残基组成。
所述抑制p38激酶活性的多肽的氨基酸残基序列优选为序列表中的SEQ ID №:1,或将序列表中的SEQ ID №:1的氨基酸残基序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且抑制p38激酶活性的氨基酸残基序列。
所述一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加是指不多于三个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加。
序列表中的SEQ ID №:1由24个氨基酸残基组成,该多肽的名称为TAT-MKK3b-pep。
所述抑制p38激酶活性的多肽的氨基酸残基序列是序列表中的SEQ ID №:3,或将序列表中的SEQ ID №:3的氨基酸残基序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且抑制p38激酶活性的氨基酸残基序列。
所述一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加是指不多于三个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加。
序列表中的SEQ ID №:3由16个氨基酸残基组成。
本发明的TAT-MKK3b-pep可以特异性抑制细菌内毒素LPS刺激引起的小鼠巨噬细胞RAW264.7中p38的磷酸化激活,以及下游炎症因子TNFα的诱导。TAT-MKK3b-pep可以抑制细菌内毒素LPS刺激引起的小鼠血清中肿瘤坏死因子TNFα的分泌。本发明的融合多肽TAT-MKK3b-pep可以进入细胞,并在体内体外特异地抑制p38激酶活性,阻断p38通路的信号传递。动物实验也表明,TAT-MKK3b-pep可以抑制炎症反应。
本发明的另一个目的是提供一种预防和/或治疗炎症疾病的药物,特别是预防和/或治疗与p38激酶相关的炎症疾病的药物。
本发明所提供的预防和/或治疗炎症疾病的药物,它的活性成分是上述抑制p38激酶活性的多肽。
需要的时候,在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等,必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本发明的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明的抑制p38激酶活性的多肽,是一种人工合成的融合穿膜多肽,该多肽可作为特异性抑制剂,用于抑制体内外p38激酶活性;也可以作为药物先导物,开发以p38激酶为靶位点的疾病治疗药物,用于如炎症等相关疾病的治疗。
附图说明
图1为gst融合多肽与p38的体外结合实验
图2为gst融合多肽对p38的体外激活抑制实验
图3为TAT-MKK3b-pep特异性抑制LPS刺激引起的RAW264.7细胞中p38的磷酸化
图4为TAT-MKK3b-pep抑制LPS刺激引起的RAW264.7细胞中TNFα分泌验证
图5为TAT-MKK3b-pep抑制内毒素感染引起的小鼠急性炎症模型中TNFα分泌验证
具体实施方式
下述实施例中的方法,如无特别说明,均为常规方法。
实施例1.抑制p38激酶活性的多肽的设计、筛选与合成
一、抑制p38激酶活性的多肽的设计与活性筛选
对p38激酶及其上下游分子的结构生物学研究结果表明,p38上下游结合蛋白中均含有一段结构相似的序列,介导了相关分子与p38的特异性结合;并且这些蛋白均结合于p38中同一个位点。由此推论,若外源加入一段特异性结合序列占据p38中的结合位点,则会竞争性抑制p38与其内源性上下游分子间的结合与作用,从而阻断p38通路的信号传递。
选择与比较了来源于几种p38上下游作用分子MKK3b、MKK6、MEF2A和MEF2C中p38结合位点序列:MKK3b(KGKSKRKKDLRISCNS),MKK6(SKGKKRNPGLKIPKEA),MEF2A(RKPDLRVVIPPSS)与MEF2C(RKPDLRVLIPPGS)与p38的结合与抑制活性。合成上述各分子的相应p38结合位点序列的编码序列,分别将这些编码序列连接入pGEX4T-1(Promega,Madison,WI)的BamHI与XhoI酶切识别位点之间。在大肠杆菌E.Coli BL21(DE3)菌株中表达,并亲和纯化,得到GST融合的编码四种序列的融合蛋白gst-MKK3b、gst-MKK6、gst-MEF2A或gst-MEF2C。通过下列体外结合与活性抑制比较实验,筛选得到了结合与抑制作用较强的MKK3b来源的p38结合位点序列(KGKSKRKKDLRISCNS)(序列表中序列3)。
1、Pull-Down法检测MKK3b、MKK6、MEF2A或MEF2C的p38结合位点序列与p38激酶体外结合活性
材料:his-p38蛋白(原核表达质粒按照文献(Biochim Biophys Acta.1995Mar 16;1265(2-3):224-7)所提供的方法构建。将该质粒导入大肠杆菌E.ColiBL21(DE3)中,经诱导表达后,经Ni2+-NTA Agarose介质进行亲和纯化,得到带有组氨酸标签的融合蛋白his-p38纯蛋白),Ni2+-NTA Agarose购自Qiagen公司,BSA购自元亨圣马公司。
将20μg BSA,10μg his-p38分别与5μg的gst蛋白或者gst融合蛋白(gst-MKK3b、gst-MKK6、gst-MEF2A或gst-MEF2C)在PBS,PH7.4缓冲液中与30μlNi2+-NTA Agarose于4℃孵育4小时,离心收集Ni2+-NTA Agarose并洗涤3次,弃去上清后,剩余的结合在Ni-Agarose上的蛋白加SDS上样缓冲液收集。蛋白样品经12%SDS-PAGE分离后考马斯亮蓝G250染色检测,即可见到明显的被结合蛋白的条带。结果如图1所示(“+”分别表示该样品中加入指定量的该蛋白,“-”表示未加入),四种序列均可以与p38相互结合,其中MKK3b来源的序列结合能力最强。图1中,gst-pep分别表示GST、gst-MKK3b、gst-MKK6、gst-MEF2A或gst-MEF2C。
2、gst-MKK3b、gst-MKK6、gst-MEF2A或gst-MEF2C的p38结合位点序列对体外p38激酶活性抑制实验
材料:his-p38蛋白由步骤1的方法获得,MKK6激酶购自Upstate公司,PVDF膜购自PALL公司,磷酸化p38抗体购自CST公司。
将4ng MKK6激酶和0.2μg his-p38溶于30μl激酶缓冲液(25mM Tris,10mMMgCl2,5mM β-Glycerphosphate,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,250μM ATP,PH7.6)中或者单独将0.2μg his-p38(不含MKK6激酶)溶于30μl激酶缓冲液中,分别于37℃反应30分钟,反应同时,在MKK6激酶反应液中参入0.1μM的gst蛋白或gst融合蛋白(gst-MKK3b、gst-MKK6、gst-MEF2A或gst-MEF2C),在不含MKK6激酶的反应体系中加入0.1μM的gst蛋白。在反应后的蛋白样品中加入1/5体积的6×SDS蛋白上样缓冲液终止反应,12%SDS-PAGE分离之后电转至PVDF膜,并用磷酸化p38抗体检测p38磷酸化水平;转膜后的蛋白胶用考马斯亮蓝G250染色检测p38总蛋白的平行性。结果如图2所示(“+”分别表示该样品中加入指定量的该蛋白,“-”表示未加入),表明含有gst-MKK3b的反应体系中p38磷酸化水平最低,MKK3b来源的序列(KGKSKRKKDLRISCNS)(序列表中序列3)抑制活性最强。图2中GST表示gst蛋白,MKK3b、MKK6、MEF2A或MEF2C分别表示gst-MKK3b、gst-MKK6、gst-MEF2A或gst-MEF2C融合蛋白,P-p38表示用磷酸化p38抗体检测结果,gst-pep分别表示GST、gst-MKK3b、gst-MKK6、gst-MEF2A或gst-MEF2C。
二、抑制p38激酶活性的穿膜多肽序列设计与获得
经筛选得到的活性较强的p38激酶抑制多肽序列来源于上游激酶MKK3b中的p38结合位点,为了降低多肽的合成成本,选取其中的主要结合序列KGKSKRKKDLRI(序列表中序列2),经与TAT来源的穿膜序列融合,得到了TAT-MKK3b-pep,序列为YGRKKRRQRRRGKGKSKRKKDLRI(24肽)(序列表中序列1)。
多肽TAT-MKK3b-pep由吉尔生化(上海)有限公司合成,纯度达95%以上。
实施例2、抑制p38激酶活性的穿膜多肽对细胞内p38活性抑制的作用
一、TAT-MKK3b-pep特异性抑制LPS引起的巨噬细胞内p38的磷酸化激活
材料:巨噬细胞株(RAW264.7)(购自ATCC);脂多糖(lipopolysaccharide,LPS来源于E.coli 055:B5)购自Sigma公司;细胞培养液RPMI 1640购自Hyclone公司;小牛血清购自元亨圣马公司;PVDF膜购自PALL公司;磷酸化JNK,磷酸化ERK,磷酸化p38抗体均购自CST公司;p38抗体购自Santa Cruz公司。TAT对照肽:YGRKKRRQRRR(由吉尔生化(上海)有限公司合成,纯度达95%以上)。
将巨噬细胞株RAW264.7细胞在含有10%FBS的RPMI 1640细胞培养液中于37℃,5%CO2培养至80%汇片。将培养好的细胞按5×105个细胞/孔,移至装有0.2ml新鲜的含有10%FBS的RPMI 1640细胞培养液的24孔细胞板中培养一天至80%汇片。然后更换新鲜的含有10%FBS的RPMI 1640细胞培养液,分别加入TAT对照肽(图3中TAT)(25μM)或TAT-MKK3b-pep(图3中TAT-MKK3b)(5μM、10μM或25μM)处理半小时,之后加入LPS(1μg/ml或0μg/ml(未加入))内毒素刺激半小时(具体处理方式如图3所示,“+”分别表示该样品中加入指定量的样品,“-”表示未加入)。吸去培养液上清,收集细胞总蛋白,进行12%SDS-PAGE电泳分离并电转至PVDF膜。分别使用磷酸化p38抗体(图3中P-p38)、磷酸化JNK抗体(图3中P-JNK1/2)、磷酸化ERK抗体(图3中P-ERK1/2)与总p38抗体(图3中p38)进行western blot,检测相应的MAPK磷酸化水平与总p38蛋白含量。结果如图3所示,表明TAT-MKK3b-pep可以剂量依赖地特异性抑制LPS刺激引起的细胞内p38的磷酸化,而不影响JNK和ERK的磷酸化。
二、TAT-MKK3b-pep特异性抑制LPS引起的巨噬细胞内TNFα的分泌
材料:巨噬细胞株(RAW264.7),LPS,细胞培养液,小牛血清来源同上。小鼠TNFα Elisa试剂盒购自武汉博士德生物公司。
将RAW264.7细胞在RPMI 1640在含有10%FBS的RPMI 1640细胞培养液中于37℃,5%CO2培养至80%汇片。将培养好的细胞按2×105个细胞/孔,均等转移至48孔细胞板中培养一天至80%汇片后,更换为0.15ml新鲜的10%FBS的1640培养液。按照图4所示的处理方式,分别加入TAT对照肽(25μM)或TAT-MKK3b-pep(5μM、10μM、25μM)处理半小时,之后加入LPS(1μg/ml)内毒素刺激6小时,以不加LPS的TAT对照肽(25μM)(图4中TAT 25μM-CT)或TAT-MKK3b-pep(25μM)(图4中TAT-MKK3b 25μM-CT)处理为对照。刺激后收集培养液,按照1∶5的比例稀释后,使用小鼠TNFα Elisa试剂盒检测细胞培养液中TNFα含量。每组处理设三个平行样,结果表示为平均值±标准误差,经过单因素方差分析及PostHoc-LSD test多重比较检验,P<0.05为差异显著,P<0.001为差异极显著。结果如图4所示,结果表明与TAT相比,TAT-MKK3b-pep可以剂量依赖地抑制巨噬细胞TNFα的分泌。图4中,TAT 25μM-LPS表示加入25μM TAT对照肽和1μg/ml LPS的处理,TAT-MKK3b 5μM-LPS表示加入5μM TAT-MKK3b-pep和1μg/ml LPS的处理,TAT-MKK3b 10μM-LPS表示加入10μM TAT-MKK3b-pep和1μg/ml LPS的处理,TAT-MKK3b 25μM-LPS表示加入25μM TAT-MKK3b-pep和1μg/ml LPS的处理;**表示差异极显著。
实施例3、抑制p38激酶活性的穿膜多肽TAT-MKK3b-pep对小鼠急性炎症模型中炎性因子分泌的抑制作用
材料:LPS与小鼠TNFα Elisa试剂盒来源同上。BALB/C小鼠购自北京维通利华公司。
雄性BALB/C小鼠(体重为20±1g)随机分为6组,分别以25mg/kg剂量腹腔注射TAT对照多肽、TAT-MKK3b-pep多肽或注射等体积无菌水,半小时后按1.25mg/kg的量腹腔注射200μl内毒素LPS或等体积的PBS对照,90分钟后麻醉小鼠取血。血清经1∶10稀释后,使用小鼠TNFα Elisa试剂盒检测比较血清中TNFα的分泌量。不给LPS刺激的空白组设3个平行样本,其余每组设9个平行样本。结果表示为平均值±标准误,经过单因素方差分析及Post Hoc-LSD test多重比较检验,P<0.05为差异显著。结果如图5所示,结果表明,25mg/kg剂量的TAT-MKK3b-pep可以显著抑制内毒素感染引起的小鼠血清中的TNFα分泌。图5中,*表示差异显著;H2O-CT表示只腹腔注射H2O的小鼠,TAT 25mg/kg-CT表示只腹腔注射25mg/kg TAT的小鼠,TAT-MKK3b 25mg/kg-CT表示只腹腔注射25mg/kg TAT-MKK3b-pep的小鼠,H2O-LPS表示注射无菌水半小时后腹腔注射LPS的小鼠,TAT 25mg/kg-LPS表示腹腔注射TAT对照多肽半小时后腹腔注射LPS的小鼠,TAT-MKK3b 25mg/kg-LPS表示腹腔注射TAT-MKK3b-pep半小时后腹腔注射LPS的小鼠。
序列表
<160>3
<210>1
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>
<400>1
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly Lys Gly Lys Ser
1 5 10 15
Lys Arg Lys Lys Asp Leu Arg Ile
20
<210>2
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>
<400>2
Lys Gly Lys Ser Lys Arg Lys Lys Asp Leu Arg Ile
1 5 10
<210>3
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>
<400>3
Lys Gly Lys Ser Lys Arg Lys Lys Asp Leu Arg Ile Ser Cys Asn Ser
1 5 10 15
Claims (8)
1、一种抑制p38激酶活性的多肽,是具有下述氨基酸残基序列之一的多肽:
1)序列表中的SEQ ID №:2;
2)将序列表中的SEQ ID №:2的氨基酸残基序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且抑制p38激酶活性的多肽。
2、根据权利要求1所述的多肽,其特征在于:所述抑制p38激酶活性的多肽的氨基酸残基序列是序列表中的SEQ ID №:1,或将序列表中的SEQ ID №:1的氨基酸残基序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且抑制p38激酶活性的氨基酸残基序列。
3、根据权利要求1所述的多肽,其特征在于:所述抑制p38激酶活性的多肽的氨基酸残基序列是序列表中的SEQ ID №:3,或将序列表中的SEQ ID №:3的氨基酸残基序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且抑制p38激酶活性的氨基酸残基序列。
4、一种预防和/或治疗炎症疾病的药物,它的活性成分是权利要求1或2或3所述的抑制p38激酶活性的多肽。
5、根据权利要求4所述的药物,其特征在于:所述炎症疾病为与P38激酶相关的炎症疾病。
6、权利要求1-3任一所述的抑制p38激酶活性的多肽在作为预防和/或治疗炎症疾病的药物先导物中的应用。
7、根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述炎症疾病为与P38激酶相关的炎症疾病。
8、权利要求1-3任一所述的抑制p38激酶活性的多肽的编码基因。
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