CN1239458C - 溴二氟乙酸化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及溴二氟乙酸化合物的制备方法，其特征在于将1，1-二氟-1，2-二溴二卤代乙烷转化为溴二氟乙酰基卤(酰基溴或酰基氯)，然后将其与醇或水直接反应。

Description

溴二氟乙酸化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及溴二氟乙酸化合物，例如溴二氟乙酸或其酯以及溴二氟乙酸烷基酯的制备方法。

背景技术

溴二氟乙酸化合物是合成药物和植物保护(phytosanitaires)产品的中间体。

已公开了制备这些化合物的多种方法，上述方法最常用地是将醇与溴二氟乙酰基卤反应制备溴二氟乙酸酯，上述酰卤水解从而获得溴二氟乙酸。

可根据各种工艺方法制备这些溴二氟乙酰基卤(酰基氟，酰基氯或酰基溴)。

Journal of Organic Chemistry，33(2)，816-9页(1968)中公开了一种制备溴二氟乙酰基氯的方法，该方法包括以下步骤：

按四氟乙烯C₂F₄计算，CF₂BrC(O)Cl的最后产率低于30％。

还可由C₂F₄制备二氟卤代乙酰基氟。

具体地，可根据下述日本专利申请公开No.JP 82 40434中公开的步骤制备溴二氟乙酰基氟：

CF₂BrCF₂Br(通过CF₂＝CF₂+Br₂制备的)+SO₃(或HSO₃F)获得含有基团BrCF₂CF₂OSO₂-的中间体。

该中间体与H₂SO₄或KF/环丁砜一起加热，产生溴二氟乙酰基氟CF₂BrC(O)F。

还可以通过在1982年3月6日公开的日本专利申请JP 57-40433中公开的方法制备该酰基氟，该方法在于在-10℃至120℃条件下用按重量计SO₃的含量在50％-70％的发烟硫酸处理BrCF₂CFClBr，使用的SO₃的摩尔比例为BrCF₂CFClBr使用量的0.2-5倍。

然而最常用的方法在于进行1，1-二氟四卤代乙烷如CF₂BrCFClBr，CF₂BrCClBr₂，CF₂BrCBr₃，CF₂BrCF₂Br的硫酸水解反应，在存在如金属盐催化剂，特别是汞盐催化剂的条件下进行。

因此，PALETA O.等人(Collect.Czech.Chem.Commun.35(4)第1302-1306页(1970))通过将包含60克CF₂BrCFClBr-0.217摩尔(由CF₂＝CFCl溴化制备的)，40毫升60％的发烟硫酸，即含0.606摩尔SO₃和0.5克HgO的混合物在回流条件下反应6小时，然后将生成的气体产物(其中特别含有CF₂BrC(O)F)通入KF的乙醇溶液中，获得产率为34％的溴二氟乙酸甲酯。

将20毫升SO₃加入反应混合物可使CF₂BrCO₂CH₃的产率提高至60.4％。

CAMPBELL R.W.和VOGL O.(Makromol.Chem.180(3)633-647(1979))使用同类试剂获得产率为68％的溴二氟乙酸甲酯，但是其中SO₃/CF₂BrCFClBr的摩尔比等于约1.6-而不是PALETA公开的方法中使用的2.8-以及回流条件下反应10小时。此外，使用的发烟硫酸是30％的发烟硫酸。

MOREL D.和DAWANS(Tetrahedron，33(12)1445-1447，(1977))根据下述反应路线：

即75℃下，将800克1，1，2-三氟-1，2-二溴-2-氯乙烷(2.89摩尔)，可使SO₃/BrCF₂CFClBr的摩尔比等于1.5的数量的40％发烟硫酸和7克氧化汞(HgO)组成的混合物反应20小时，获得产率为85％的溴二氟乙酸乙酯。

离析出的溴二氟乙酰基氟化物(BrCF₂C(O)F)截留在无水乙醇中。

上述作者指出缺少HgO的条件下，BrCF₂CFClBr的转化率非常低。

专利DE 1020970公开了采用类似方法制备CF₂BrC(O)Cl，该方法的特点在于，45℃，存在HgSO₄的条件下用发烟硫酸处理CF₂BrCClBr₂1小时，反应路线如下：

溴二氟乙酰基氯的产率为56％。

还应该注意的是1，1-二溴-2，2-二氟乙烯CF₂＝CBr₂的自氧化也可获得溴二氟乙酰基氟(与溴二氟乙酰基溴的混合物形式)，其中CF₂＝CBr₂本身是根据Israel Journal of Chemistry，第2卷，第355，361页1964，H.COHN和E.D.BERGMANN公开方法由1，1-二氟乙烯制备。

根据下述反应路线，通过连续的溴化作用和脱去溴化氢反应由1，1-二氟乙烯制备1，1-二溴-2，2-二氟乙烯，

1，1-二氟乙烯的溴化作用是在无溶剂，UV照射下进行，产率定量。脱去溴化氢反应是在含水碱性介质中进行。按CF₂＝CH₂计算的CF₂＝CBr₂总摩尔收率是63％。

CF₂＝CBr₂与氧的自氧化作用产生溴二氟乙酰基溴(53％)和二溴氟乙酰基氟(37％)的混合物，产率为约90％。相应的乙酯是通过酰基卤混合物与乙醇在0℃下直接反应获得的。

蒸馏方法分离酯后，按二溴二氟乙烯计算，溴二氟乙酸乙酯的摩尔收率为约25％，按1，1-二氟乙烯计算的收率则低于16％。

应该注意的是，CHANG-MING HU等人(Journal of FluorineChemistry，49(1990)275-280页)公开了一种非常综合的方法，该方法将化学计算量的多氟全卤代烷与由过硫酸铵和甲酸钠组成的氧化还原对反应将卤代乙烷转化为相应的酸。

因此，根据下述反应路线将1，1，2-三氟-2-氯-1，2-二溴乙烷转化为溴二氟乙酸：

产率为63.4％，以及CF₂BrCFClBr全部转化。

反应在15℃下，带有气泡的DMF介质中进行。一旦反应完成后，将介质倾入水中然后用醚萃取强酸性溶液。将醚萃取液用NaHCO₃水溶液中和。将水相蒸发干，然后将残留物(CF₂BrCO₂Na)置于浓H₂SO₄中，而后蒸馏。

GRINDHALL G.A.等人(J.Org.Chem.32(3)603-607页(1967))采用下述反应获得溴二氟乙酸乙酯，按1，1-二氟乙烯计算的收率约为50％：

1，1-二氟乙烯的溴化反应的第一步是在室温，UV照射条件下进行，产率定量。全溴化更困难(低收率)并且按CF₂BrCH₂Br计算，CF₂BrCBr₃的产率为82.5％。

CF₂BrCBr₃与30％发烟硫酸的水解反应使用6％重量硫酸汞和1％重量硫酸亚汞。回流12小时后，蒸馏酰基溴CF₂BrC(O)Br并回收至乙醇中生成溴二氟乙酸乙酯，按CF₂BrCBr₃计算的收率为60.5％。

溴二氟乙酰基氟还可在存在催化剂如ZnSO₄，CuO，MnO，ZnO和Fe₂O₃的条件下，通过CF₂BrCFClBr或CF₂BrCF₂Br与60％发烟硫酸的分解反应制备(日本专利申请JP11-80084，1999年3月23日公开)。

上述所有方法都存在各种缺点。用于制备溴二氟乙酰基卤的一些原料或是工业上难于制备或是处理上危险，需要非常特别的设备(CF₂＝CF₂，CF₂＝CBr₂)。

溴二氟乙酰基氟的应用产生含有氢氟酸或无机氟化物的废液，这需要使用耐HF和氟化物的特殊而昂贵的反应器。

此外，上述方法中，为了提高二氟四卤代乙烷的水解产率，大多经常使用那些对环境危险的催化剂(汞盐)。

发明内容

本申请人发现通过使用那些市场上可购得或易于工业化生产的试剂，获得了高产率的溴二氟乙酸化合物，而且不使用有毒催化剂以及不会产生含HF或氟化物的废液。

因此本发明的目的是提供了一种制备溴二氟乙酸或其式为CF₂BrCO₂R(1)的酯的方法，其中R代表具有1-10个碳原子，并优选1-8个碳原子的直链或支链，脂族烃基，苄基，其特征在于该方法在于通过按重量计SO₃浓度为50％-70％的发烟硫酸，将式为CF₂BrCBrXY(2)的1，1-二氟-1，2-二溴二卤代乙烷，其中X和Y可以相同或不同，代表溴原子或氯原子，转化为溴二氟乙酰基卤CF₂BrC(O)Z(3)，其中Z＝Br或Cl，然后将由反应介质中连续萃取的溴二氟乙酰基卤(酰基氯和/或酰基溴)与醇ROH(4)直接反应获得溴二氟乙酸烷基酯，或与水直接反应获得溴二氟乙酸。

根据本发明，溴二氟乙酸化合物是由1，1-二氟-1，2-二溴二卤代乙烷，通过两个化学反应制备的，其中无需分离溴二氟乙酰基卤，反应路线如下：

       (A)

X和Y＝Br或Cl，Z＝Br或Cl

或

首先，通过含有按重量计SO₃浓度为50％-70％的发烟硫酸，将CF₂BrCBrXY转化为溴二氟乙酰基卤，其中要求SO₃/CF₂BrCBrXY的摩尔比为1-4并优选1-2.5。反应在大气压，以及温度要求在进行反应(A)过程中，溴二氟乙酰基卤[CF₂BrC(O)Z]由反应介质中汽化的条件下进行。上述反应温度至多等于120℃并优选40℃-100℃。

为在反应介质中保持最佳SO₃浓度，有利的是，根据本发明，冷却从反应介质中出来的汽门以使SO₃逆转留在反应介质中。

由反应介质中连续萃取获得的反应产物[CF₂BrC(O)Z]在最高相当于使用醇ROH的回流温度下与醇ROH(4)接触。

在制备溴二氟乙酸时，将由反应介质连续萃取获得的反应产物[CF₂BrC(CO)Z]与水接触。

然后通过本领域技术人员已知方法如特别是分馏方法分离溴二氟乙酸烷基酯。溴二氟乙酸可使用溶剂如酯萃取然后蒸馏。

根据本发明，优选使用1，1-二氟-1，2-二溴二卤代乙烷CF₂BrCBrXY，其中X＝Y＝Br或另一种情况X＝Y＝Cl。

因此，1，2-二溴-1，1-二氟-2，2-二氯乙烷CF₂BrCCl₂Br(X＝Y＝Cl)可易于由1，1-二氟-1，2，2-三氯乙烷(F122)制备，反应路线如下：

F122               F1112a

通常脱去氯化氢反应是在50℃-70℃下，使用氢氧化钠，存在相转移试剂，并且剧烈搅拌条件下进行的。F1112a的溴化是在不使用溶剂，也不使用催化剂，仅在溴中鼓泡下进行反应。

根据下列反应路线由1，1-二氟乙烯CF₂＝CH₂制备1，1-二氟四溴乙烷CF₂BrCBr₃(X＝Y＝Br)：

作为可在本发明使用的醇ROH，可提及的有甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，2-乙基己醇，苄醇。

本发明方法最优选用于制备溴二氟乙酸乙酯。

作为本发明主题的上述方法，可在制备过程中不产生含HF或无机氟化物废液，不使用催化剂以及利用工业上可大批量获得的原料条件下以高收率制备溴二氟乙酸化合物，溴二氟乙酸烷基酯或溴二氟乙酸。

具体实施方式

下述实施例用于解释本发明。

实施例

实施例1：

由1，2-二溴-1，1-二氟-2，2-二氯乙烷CF₂BrCCl₂Br制备溴二氟乙酸乙 酯(BDFAE)

a)CF₂BrCCl₂Br的制备

-反应：

F122                      F1112a

-制备1，1-二氟-2，2-二氯乙烯(F1112a)：

将508.5g(3mol)的F122和2g Noramium M2C(二椰油二甲基氯化铵)装入1升Sovirel-型玻璃反应器中，该反应器被预先干燥和充入氮气，配有机械搅拌，等压滴液漏斗以及蒸馏柱，该蒸馏柱安装有一种可调节回流速率的装置。将反应介质加热至50℃-70℃，然后在3小时内倾入439g(3.3mol)的10N氢氧化钠溶液。随着反应进行，F1112a蒸馏并在干冰冷却阱中再浓缩。

反应结束后，F122的转化率为97％，同时F1112a收率为94％。

-制备1，2-二溴-1，1-二氟-2，2-二氯乙烷：

将678g(4.24mol)溴装入1升玻璃反应器中，该反应器装有机械搅拌装置(锚式)，测温探头，回流冷凝器(-8℃)以及用于注入F1112a的管，该管与置于天平(balance)上的储藏瓶相连。

然后通过加热瓶(40℃)，将前面制备好的F1112a以气态形式，1mol/h的平均速率加入液态溴中。将反应介质的温度保持在40℃-60℃以保持液态介质从而不损失太多的溴。

加入545g(4.1mol)F1112a后，停止加入并再持续搅拌30分钟。用氮气清洗装置，然后加入亚硫酸钠水溶液(10％)以去除过量的溴。通过倾析回收粗产物并用水再次洗涤。这样回收获得1118g产物，即收率为93％。

b)根据本发明制备溴二氟乙酸乙酯CF₂BrCO₂CH₂CH₃(BDFAE)：

-反应路线：

-方法：

将前面制备的153g(0.5mol)的1，2-二溴-1，1-二氟-2，2-二氯乙烷装入500cm³的第一玻璃反应器中，该反应器配有机械搅拌，等压滴液漏斗和顶部装有可调节回流速率的定时器的蒸馏柱。

将蒸馏柱的排液口(soutirage)连接至含有92g乙醇的第二反应器。该反应器通过夹套(-5℃)冷却并装有机械搅拌装置和连接水吸收器的冷凝器。

将第一反应器中的试剂加热至50℃，然后在2小时30分钟内倾入123g 65％的发烟硫酸，相当于1摩尔SO₃。将不断排出的含有溴二氟乙酰基卤的蒸馏馏分，在第二反应器中酯化，该反应器中的温度保持在约25℃。反应结束后，用氮气冲洗装置并冷却至室温。

用7％亚硫酸钠溶液冲洗第二反应器中的内容物。倾析回收有机相。按全卤化衍生物计算的溴二氟乙酸乙酯的收率是82％。通过减压蒸馏方法纯化BDFAE。

通过质子，碳13和氟19核磁共振(NMR)，由多核AC300型布吕克(Brücker)装置(频率¹H＝300，13MHz，¹³C＝75.47MHz和¹⁹F＝282.4MHz)鉴定溴二氟乙酸乙酯。

CF₂BrC(O)OCH₂CH₃的NMR分析

              a   b  c  d

·¹³C NMR谱：

(溶剂＝CDCl₃)

δa＝108.8ppm

δb＝159.5ppm

δc＝64.5ppm

δd＝13.5ppm

·¹⁹F NMR谱：

(溶剂＝CDCl₃/外标：三氟乙酸)

δ(CF₂Br)＝16.8ppm

偶合常数J¹ _C-F＝314Hz

偶合常数J² _C-F＝31Hz

·¹H NMR谱：

(溶剂＝CDCl₃/内标：四甲基硅烷)

δ(CH₂)＝4.42ppm

δ(CH₃)＝1.40ppm

实施例2：

由CF₂BrCCl₂Br制备溴二氟乙酸：

将前面制备的153g(0.5mol)的1，2-二溴-1，1-二氟-2，2-二氯乙烷装入500cm³的第一玻璃反应器中，该反应器配有机械搅拌，等压滴液漏斗和顶部装有可调节回流速率的定时器的蒸馏柱。

将蒸馏柱的排液口连接至含150g水的第二反应器。该反应器通过夹套(5℃)冷却并装有机械搅拌装置和连接水吸收器的冷凝器。

将第一反应器中的试剂加热至50℃，然后在2小时30分钟内倾入123g 65％的发烟硫酸，相当于1摩尔SO₃。将不断排出的含有溴二氟乙酰基卤的蒸馏馏分，在第二反应器中水解，该反应器中的温度保持在约25℃。反应结束后，用氮气冲洗装置并冷却至室温。

向第二反应器中的内容物中加入7％的亚硫酸钠溶液，以除去痕量的溴。接着用异丙醚萃取溴二氟乙酸，然后减压蒸馏。按全卤化衍生物计算的溴二氟乙酸的收率是80％。

实施例3：

由1，1-二氟四溴乙烷CF₂BrCBr₃ 制备溴二氟乙酸乙酯(BDFAE)

a)通过1，1-二氟-1，2-二溴乙烷CF₂BrCH₂Br的热溴化反应制备CF₂BrCBr₃：

溴化是在垂直放置和电烘箱加热的石英管(直径为2.2cm和长度为39cm)中的气相中进行。在管顶部同时连续加入0.12mol/h CF₂BrCH₂Br和0.30mol/h溴。520℃下，在管中20秒的停留时间后，来自试管底部的蒸汽通过双循环冷凝器(-10℃)冷凝并将冷凝物收集在玻璃贮器中。将贮器的汽门与水洗涤器连接以吸收形成的氢溴酸，随后通过干冰冷阱以回收残存的挥发性有机化合物。

连续处理6小时后，将收集在贮器中的溴化粗产物在旋转蒸发器中浓缩以去除过量的溴。因此回收了225.5g有机油状物，其中含有3.3％的CF₂BrCH₂Br，24.8％的CF₂BrCHBr₂和67.5％的CF₂BrCBr₃(蒸汽相色谱法测定的以重量计的组成)。这样按使用的1，1-二氟-1，2-二溴乙烷计算的CF₂BrCBr₃的粗摩尔产率为55.3％。

减压分馏蒸去前馏分后，回收得到79.5g馏出液，其中包括约9％未转化的CF₂BrCH₂Br，70％的溴化中间产物CF₂BrCHBr₂和18％的CF₂BrCBr₃，以及在蒸馏器中保留，纯度大于97％的141.5g的1，1-二氟四溴乙烷，该产物可直接用于BDFAE的下一步合成。

馏出液可再回收至溴化步骤，按消耗的1，1-二氟-1，2-二溴乙烷计算的1，1-二氟四溴乙烷实际产率是约83％。

b)合成BDFAE：

在相同装置中并根据实施例1(b)的同样方法进行合成。

将上述获得的118g(0.3mol)的1，1-二氟四溴乙烷加入第一反应器中并加热至100℃。然后在1小时30分钟内倾入86.1g 65％的发烟硫酸(相当于0.7mol的SO₃)。

将连续萃取的馏出液中所含的溴二氟乙酰基溴在含有100g乙醇的第二反应器中酯化，并将温度保持在约30℃。反应结束后，将乙醇相用氮气洗涤并用亚硫酸钠溶液洗涤。将倾析后回收的乙醇相在旋转蒸发器中浓缩，然后由残留的有机原料中萃取BDFAE并减压蒸馏纯化。这样获得了纯度大于98％的48.2g BDFAE，按起始物1，1-二氟四溴乙烷计算，相当于77.5％的净摩尔产率。

Claims (9)

1.溴二氟乙酸或其式为CF₂BrCO₂R(1)的酯的制备方法，其中该方法不使用催化剂，以及R代表具有1-10个碳原子的直链或支链脂族烃基，苄基，其特征在于该方法通过按重量计SO₃浓度为50％-70％的发烟硫酸，将式为CF₂BrCBrXY(2)的1，1-二氟-1，2-二溴二卤代乙烷，其中X和Y可以相同或不同，代表溴原子或氯原子，转化为溴二氟乙酰基卤CF₂BrC(O)Z(3)，其中Z＝Br或Cl，然后将由反应介质中连续萃取的溴二氟乙酰基卤与醇ROH(4)，其中R的定义与其于CF₂BrCO₂R中的定义相同，或水直接反应。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于式(2)的1，1-二氟-1，2-二溴-二卤代乙烷是下列式的化合物：CF₂BrCCl₂Br或CF₂BrCBr₃。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于醇ROH(4)是乙醇。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于按重量计发烟硫酸中SO₃浓度等于65％。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于SO₃/CF₂BrCBrXY的摩尔比为1-4。

6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于CF₂BrCBrXY转化为CF₂BrC(O)Z的反应是在一定温度下进行，该温度下可使溴二氟乙酰基卤在进行转化过程中由反应介质中汽化。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于CF₂BrCBrXY转化为CF₂BrC(O)Z的反应温度最高等于120℃。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于将溴二氟乙酰基卤CF₂BrC(O)Z(3)与醇ROH(4)在最高等于醇ROH的回流温度下进行反应。

9.权利要求1-8中任一项的方法用于制备溴二氟乙酸乙酯的用途。