CN1238721C - 一种样品分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及沉积的薄膜在化学或生物学分析中的应用。本发明还涉及这些薄膜在分离附着和化学或生物样品的检测中的应用。这些薄膜的应用包括解吸-离子化质谱分析、有机薄膜和分子的电触点、用于分析的光能的光耦合、生物材料的操作、色谱分离、液面上空间吸附介质、原子分子吸附或附着的介质和细胞附着的基板。

Description

一种样品分析方法
本申请要求1999年12月20日提出的美国临时申请No.60/172,840；2000年5月5日提出的美国临时申请No.60/201,936；2000年5月5日提出的美国临时申请No.6/201,937；和2000年9月8日提出的美国临时申请No.60/231,474的权益；以及要求1999年6月3日提出的美国临时申请No.60/137,385、1999年6月17日提出的美国临时申请No.60/139,608、和1999年10月27日提出的美国临时申请No.60/161,848的权利的在2000年5月30日提出的美国申请系列号No.09/580,105的权益，所有这些申请的内容引入本申请作为参考。
1999年12月20日提出的美国临时申请No.60/172,840以授权号F33615-98-1-5166415-37；773A获得来自Defense Advanced ResearchProjects Agency的政府支持。因此，美国政府在本发明中有一些权利。
发明背景
1、发明领域
本发明涉及半导体和电介质的沉积薄膜。本发明还涉及在检测、分析、触点、和生物医药应用中的用途。这些薄膜的应用包括解吸-离子化质谱分析、有机薄膜和分子的电触点、分析用光能的光耦合、生物材料操作、色谱分离、液面上空间吸收介质、用于原子分子吸收或附着的介质、和细胞附着的基板。
2、相关技术描述
在表面对体积的比值大即表面积大的半导体和半导体基材料(例如氧化物、氮化物)方面有很大的意义。其原因是两方面的。首先，由于表面积大，这种材料对于普遍的表面化学蚀刻是开放的(open)，可以用作分离或释放层。在各种应用包括MEMS(微电子-机械器件)、互联的电介质、微传感器、微流体和晶片分离应用中需要它们。其次，这些材料可以用作细胞和分子附着层、触点和传感器材料。此外，这些材料可能非常适合于微电子技术。可用各种方法来生产表面对体积之比大(即表面积大)的材料。目前吸引大部分注意力的技术基于电化学蚀刻。在使用电化学蚀刻生产表面积大的硅时，所得的材料通常称为多孔硅。多孔Si最早在1956年由Uhlir在Bell实验室用电化学方法获得[A.Uhlir，Bell Syst.Tech.J.35，333(1956).]，但是直到1970年，才认识到电化学蚀刻的Si的多孔性质[Y.Watanabe和T.Sakai，Rev.Electron.Commun.Labs.19，899(1971)]。在R.C.Anderson，R.C.Muller和C.W.Tobias，Journal ofMicroelectro-mechanical System，第3卷，(1994)，10中可以发现最新的讨论。
湿法蚀刻的传统的多孔Si材料的原料是由某些沉积法生产的传统的硅晶片或薄膜Si，如低压化学气相沉积(LPCVD)或等离子体强化化学气相沉积(PECVD)。在电化学湿法蚀刻方法中，将样品暴露于含水溶液中，并使电流通过触点到达蚀刻的样品、通过蚀刻样品、通过溶液(即氢氟酸、水和乙醇的混合物)、并通过与溶液接触的电极(阴极如铂)。该电流导致Si的“点蚀刻”或蚀刻，产生多孔网络结构。
在电化学(阳极)蚀刻方法中，结构(例如孔隙尺寸和间距)和多孔Si层厚度可以通过硅本身的电阻率(大小和类型)、电流密度、外加电压、电解质组成、光的应用、温度和暴露时间控制。对于足够长的暴露时间和足够厚的原料，这种电化学蚀刻过程可以继续到获得具有纳米等级结构(即纳米数量级的特征)的位置。当样品如通常所进行的由单晶晶片蚀刻时，硅的特征是连续的单晶，或者当样品由沉积的薄膜蚀刻时，硅的特征是多晶硅。所有这些传统的(电化学蚀刻的)多孔硅材料可区分为：(1)通过湿法电化学蚀刻法获得的；(2)在这种湿法蚀刻过程中需要在样品上的接触；(3)一般具有不连续的孔隙区域，这些孔隙在大范围的蚀刻后可以相连；和(4)必须先形成硅、然后通过湿法蚀刻的依次加工来获得。除了必须制备、使用和处置湿法化学蚀刻液的复杂性以外，这些湿法蚀刻的多孔材料还存在残余的蚀刻物质和产物残留在孔隙中的问题。
生产多孔硅薄膜的一种供选择的方法由Messier提出(R.Messier，S.V.Krishnaswamy，L.R.Gilbert和P.Swab，J.Appl.Phys.51，1611(1980).)。在这种方法中，沉积了具有空间变化密度的薄膜。随后湿法蚀刻这种薄膜，这至少除去部分低密度区域。由于这种湿法蚀刻步骤，使得薄膜表面对体积的比值增大。
Canham在1990年关于电化学制备的多孔Si在室温下能发射可见光的发现(L.T.Canham，Appl.Phys.Lett.57，1046(1990))在过去十年中已经刺激了多孔半导体的广泛研究。在Canham的发现之后不久，还认识到了电化学制备的多孔硅的其它有用的性质，如气敏性、生物相容性和容易微加工等(I.Schecter等人，Anal.Chem.67，3727(1995)；J.Wei等人，Nature 399,243(1999)；L.T.Canham等人，Thin Sold Fims，297，304(1997)；P.Steiner等人，Thin Solid Films 255，52(1995))。所有这些表明，至今为止的应用基于由电化学蚀刻晶片或沉积的硅薄膜所生产的多孔硅材料。
在本发明中的生产表面积对体积之比高的材料的方法是使用沉积来生长所沉积的高表面积薄膜。实际上，我们展示出，仔细控制沉积参数和技术，我们可以获得一系列表面积对体积之比为可调的薄膜。这种可调性可以使其组织为连续的(表面积为薄膜面积，即无孔隙)薄膜到最高约90％孔隙率的材料。我们表明，这样的薄膜具有可调的化学和物理性质，如可变的物质吸附、光反射和光吸收性质。根据沉积技术和参数，这些薄膜可以是连续的(无孔隙)，也可以在柱和簇(columns and clusters)之间存在孔隙。本方法使用在低温下进行的并能达到所要求的组织的沉积。不包含特殊的蚀刻步骤，也没有湿法加工工序。本发明人已经证明，本发明可以用来控制孔隙尺寸和孔隙比例，可以产生柱形/孔隙网络组织并且这些柱可以是多晶材料。在这里为这些可控组织的薄膜提供的证明中，使用等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来获得连续的(无孔隙)薄膜、使用物理气相沉积(PVD)来获得中间的组织，以及使用PECHD来获得高孔隙密度(高表面积)材料。由于沉积方法，在高孔隙密度材料中可以获得高孔隙率(最高约90％)而不需使用特殊的蚀刻步骤。本发明的可控组织的薄膜中没有一个需要接触、湿法加工或者同时需要二者。本发明的独特之处还包括能在各种类型的基板包括玻璃、金属箔、绝缘体、塑料和含有半导体的材料(包括带有电路结构的基板)上制造这些具有与用途相匹配的设计组织的沉积薄膜。
应该注意，使用PECVD证明了高孔隙密度组织的材料。具体地，通过使用高密度等离子体工具(例如电子回旋共振等离子体增强化学气相沉积(ECR-PECVD)工具(Plasma Therm SLR-770))、使用氢气稀释的硅烷(H2∶SiH4)作为前驱体气体、在低于或等于约250℃的基板沉积温度下，证明了这种柱形/孔隙网络结构。这种工具起到硅蚀刻和沉积的作用，产生二维硅排列，并且分析已经表明硅柱尺寸是可控的且柱间的间隙也是可控的。所得的柱/孔隙网络结构在特征尺寸上是纳米等级的，并且在建立10-20纳米的薄膜厚度后已充分发育。这样就能够在任何基板上且以大于约10纳米的任何厚度直接沉积出高孔隙率的晶体或无定形硅。由本发明生产的柱形/孔隙半导体薄膜可以通过原位或外部加工来使其转变成绝缘体或金属化合物。此外，在柱形/孔隙网络材料的沉积之后或之前可以沉积其它层，如防反射(AR)层或功能化层。通过改变高密度等离子体工具中的沉积参数，可以产生连续(无孔隙)的、中等孔隙密度的、或高孔隙密度的材料。
应该注意，现有技术包含两种方法来产生多孔硅：(1)沉积硅或硅晶片的湿法化学蚀刻，以产生具有多晶硅的“珊瑚状”组织或单晶硅“指状”组织的多孔硅，或(2)沉积产生具有各种密度的无定形硅的材料，然后进行湿法蚀刻。前一种材料是许多研究和开发活动的目的。但是，它需要通过湿法化学蚀刻来形成。后一种材料只能在无定形相中证明，其组织随厚度而变化，并且需要通过湿法蚀刻来控制孔隙密度。由于其“孔隙”被认为是较低的材料密度区域，与真正的孔隙相反，它要求这种后续湿法蚀刻进行真正的孔隙设计和控制。本发明的表面积对体积之比高的硅由于其纳米等级的特征而不需要湿法加工。它具有完全可控的组织和孔隙率，并且能根据需要在多晶或无定形相中进行。
本发明是一种创造，它能通过低温沉积来使薄膜的表面积在连续薄膜(无孔隙)到高表面积对体积之比的薄膜(高孔隙密度)之间成为可控的和可设计的。薄膜组织(表面积与体积比)根据薄膜用途来设计。这些材料特别适合于在玻璃、塑料或要求低加工温度的基板上的沉积，例如含有预先形成传感器、电子或光电子器件和电路的基板。由于本发明的材料可能的宽的、所表明的孔隙体积范围，它们可以用于许多用途，包括传感、气隙(光混合、微流体、分子分类、低介电常数结构等)、固定和电连接分子和细胞、以及分子解吸用途。
发明概述
本发明涉及这样一种沉积薄膜结构，该薄膜结构具有从连续薄膜(无孔隙)至一种包含下述(a)和(b)的薄膜之间为可变的和可设计的组织，其中：(a)在连续孔隙中的柱状单元的网络；和(b)粘附着柱状单元的网络的基板。这些薄膜是柱状-孔隙薄膜并基于化学元素，如硅、锗、碳、氢或它们的混合物。在一种优选的实施方案中，支撑这些薄膜的基板由诸如玻璃、金属、绝缘材料、塑料材料、硅或含半导体的材料组成。本发明还包括在这些沉积薄膜上的沉积AR薄膜用于增强光耦合的应用。表I总结了本发明的沉积可变组织的薄膜和组织-应用设计的一些实例。
表I本发明的沉积薄膜、其组织、和一些组织-应用设计
  沉积薄膜   组织   某些组织-用途匹配
  本发明的沉积连续薄膜   无孔隙   -没有孔隙意味着对周围物质的吸附很少。用于光谱用途的解吸是理想的，因为周围需要避免如烃之类的物质
  本发明的沉积柱结构薄膜   存在孔隙区域的组织处于连续薄膜和纳米结构柱形/孔隙网络薄膜之间   -低孔隙率意味着对周围物质的吸附很少用于光谱用途的解吸，这里分析物的吸附和/或应用在连续薄膜上增强，但是周围的吸附不象柱形/孔隙网络材料中那样非常强。一般，薄膜具有在连续薄膜和纳米结构的柱形/孔隙网络材料之间的性质。
  本发明的沉积柱形/孔隙网络薄膜   通过改变在使用高密度等离子体工具时用毫乇表示的压力(和功率)，可使例如孔隙率在0％-90％之间变化   -柱可以用于接触-用于空间功能的组织-易于监测对周围物质的吸附-可能具有低的紫外反射率-高吸光率-可能存在量子尺寸效应-高表面积对于分析物分子、细胞和来自液滴的物质的吸附是有利的
本发明的薄膜在低温下沉积并且对于特定用途可以设计其组织，其实例在表1中表示。在本发明的一种实施方案中，该材料是没有孔隙的连续半导体薄膜，是通过PECVD沉积的。在本发明的一种实施方案中，该材料具有低孔隙密度的中间组织并且通过CVD沉积。在本发明的一种实施方案中，所述薄膜是纳米结构的柱形/孔隙材料，具有在簇中集合的单元的网络，并且通过高密度等离子体按沉积方法形成。在该后一种情况中，柱状单元的网络的间隙和高度可以通过包括氧化、硅化、蚀刻、电压、电流、在等离子体和基板之间的电压、基板温度、等离子体功率、加工压力、在基板附近的电磁场、沉积气体和流量、腔室调节和基板表面的变量来调节。另外，通过使用后一种方法并改良沉积条件，不仅可以沉积纳米结构的柱形/孔隙材料，而且可以生产上面提到的连续和低密度薄膜。
本发明还涉及一种检测样品中的分析物的方法。用于样品分析的方法包括(a)把样品涂敷到沉积的薄膜上；和(b)通过检测措施分析该样品。更具体地，该方法包括：(a)选择表I的薄膜组织之一，这由具体应用来决定；(b)把分析物涂敷到所选择的上述薄膜结构上；(c)把该样品输送到检测装置中；(d)向样品上照射光如激光能量，从而把样品中的分析物转变成带电的颗粒，这些颗粒从薄膜分离并进入具有电场的真空中，然后通过检测装置或多个检测装置移动到检测器。供选择的样品包括有机化学组合物、无机化学组合物、生物化学组合物、细胞、微生物、肽、多肽、蛋白质、油脂、碳水化合物、核酸或它们的混合物。肽、多肽或蛋白质样品具有大于0道尔顿的分子量。把样品以液体形式直接涂敷到薄膜上，然后蒸发至干。并且样品是水溶液或有机溶液或悬浮体。
选择特定薄膜的判据基于薄膜的性质，如激光反射、光吸收、物质吸附、和周围物质吸附。用于上述方法的沉积薄膜的选择包括连续薄膜、柱结构薄膜、柱形-孔隙薄膜，和它们的混合物。所述薄膜基本是单一均匀的薄膜或者一种以上薄膜的不均匀混合物。不均匀化合物是薄膜的具有图案的柱形-孔隙网络结构。
可以通过用于这样的应用的涂敷/去除规程来涂敷分析物，这也是本发明的目的。将样品涂敷到薄膜上的操作是通过(1)从固体、液体或气体吸附；或(2)直接以固体或液体形式涂敷到沉积薄膜的表面上。在本发明的实施方案中，样品直接由化学分离方法直接涂敷到薄膜上，这些化学分离方法包括液相色谱、气相色谱和沉积薄膜色谱法。
在本发明的一种实施方案中，用于上述方法的检测方法或检测装置包括光解吸质谱、抗原-抗体反应检测、荧光检测方法、光学检测方法、放射性检测方法、电检测方法、化学检测方法、抗原-抗体反应检测和它们的组合。化学检测方法包括染料或着色法和比色法或观察法。优选地，检测装置使用飞行时间分析进行物质鉴定。这些薄膜和组织选择和上述设计还可以用于化学分离的方法如色谱法。
薄膜组织选择基于应用所需的性质。例如，在样品密封成为问题的应用中，柱形/孔隙网络组织薄膜结构的柱形单元的网络结构的间隙和高度可以调节，以减小分析物的液滴向侧面铺展。薄膜结构按需要选自表I，基于一种或多种薄膜特征：低激光反射率(它还可以包括使用AR涂层)、强光吸收率、物质吸附和周围物质吸附。按化学分离步骤分离样品中分析物的方法包括沉积薄膜，该方法包括下列步骤：(a)把样品涂敷到沉积的薄膜上；(b)使样品通过沉积的薄膜；从而使样品的分析物通过沉积的薄膜迁移，从而按每种分析物的迁移率来使样品中的每种分析物分离。用于使步骤(b)中的样品通过的力包括重力、离心力、电场、和压力梯度。更具体地，本发明涉及一种使样品中的分析物分离的方法，该方法包括：(a)使分析物暴露于上述薄膜结构；和(b)使样品通过薄膜结构移动，从而使样品的分析物通过薄膜结构的柱形单元的网络迁移，从而按诸如每种分析物的迁移率等性质来使样品中的每种分析物分离。每种分析物的迁移率取决于质量、电荷质量比、物理作用、尺寸和形状。调节薄膜结构的柱形单元的网络的间隔和高度，以控制目标分析物的迁移。
本发明还涉及一种分析物在样品中的选择粘附的方法，该方法包括下列步骤：(a)用物理或化学方法来对所沉积的薄膜进行改性、官能化或图案化；和(b)把样品涂敷到沉积薄膜上，从而使样品中的特定分析物或多种分析物粘附到沉积薄膜上。更具体地，本发明涉及一种选择粘附样品的分析物的方法，该方法包括：(a)将上述薄膜结构改性，使得特定区域在物理上具有一定形状或者化学官能化，以捕获分析物；和(b)使待分析的样品暴露于该薄膜结构，从而使样品中的特定分析物在预定的区域内粘附到薄膜结构上。含有分析物的样品可以是固体、气体或液体的形式。步骤(a)的薄膜结构表面可以用一种分子或多种分子官能化，这些分子包括：活性的、非活性的、有机、有机金属的和非有机物质，从而使特定的表面用于与特定的分析物反应。薄膜表面可以是物理限定的；例如孔、贮池、由随后的官能化产生的限定结构、表面处理、分子附着，或者可以限定薄膜沉积以便使分析物偏析到薄膜的特定区域。对薄膜结构的化学改性可以包括诸如氧化、还原、化学元素的加成、疏水性或亲水性处理、油脂附着、路易斯酸调节的氢化硅烷化或硅化的步骤。在本发明的一种实施方案中，通过薄膜的光刻或随后定位的材料的光刻来使薄膜形成图案。在本发明的另一种实施方案中，通过将薄膜改性来使抗体、多种抗体或其它化学部分与样品附着。然后使用一种检测方法来检测抗体-抗原反应或抗体、多种抗体或其它化学物质在薄膜上的粘附。在本发明的另一种实施方案中，通过将薄膜改性来粘附细胞包括神经元、神经胶质、造骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、角化细胞、黑素细胞、和表皮细胞；从而使这些细胞在薄膜上增殖。在本发明的另一种实施方案中，通过将薄膜改性来粘附细胞，包括神经元、神经胶质、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、角化细胞、黑素细胞和表皮细胞；从而使这些细胞在这些薄膜上增殖。通过将该薄膜改性来控制或限制细胞增殖。粘附了细胞的薄膜也可以放在体内。
本发明还涉及一种用于确定样品中的特定分析物的性质的方法，该方法包括：(a)将第一种薄膜结构改性；(b)将第二种薄膜结构改性；(c)把样品涂敷到第一种和第二种薄膜结构上；和(d)分析第一种和第二种薄膜结构以确定那种薄膜结构与样品中的特定分析物反应。这是本发明的一种实施方案，其中，第一种和第二种薄膜结构分别用各种处理来改性，例如在第一种和第二种薄膜结构的表面上进行的附着、路易斯酸的中间反应。
本发明涉及一种以具体反应表示的方法，该方法包括下列步骤：(a)使所述薄膜官能化；(b)把具有多种分析物的样品涂敷到官能化的薄膜上；其中在样品中的特定分析物在官能化薄膜的存在下发生反应。使用上述方法可以确定特定分析物的化学性质。在本发明的一种实施方案中，第一种分子以特定的取向附着在薄膜结构上。在本发明的另一种实施方案中，第二种分子选自核酸、蛋白质、有机和有机金属反应物。在本发明的另一种实施方案中，第一种分子以特定取向粘附在薄膜结构上，并且第二种分子与第一种分子反应。
本发明涉及一种用于筛分样品库的方法，其步骤包括：(a)把样品库中的每种样品涂敷到沉积薄膜上；和(b)通过检测方法检测每种样品。在本发明的一种实施方案中，还涉及一种用于筛分化合物库以鉴定这些化合物中的具体特性的方法，其步骤包括：(a)如上所述将薄膜结构改性；(b)把化合物涂敷到薄膜结构上；(c)分析具有该化合物的薄膜结构；和(d)把对具有化合物的薄膜结构的分析结果与对没有化合物的薄膜结构的分析结果进行比较，以便确定是否发生了反应。
本发明涉及一种促进细胞分析、细胞产品和/或细胞生长的方法，其步骤包括：(a)如上所述将薄膜结构的表面和结构改性；和(b)把样品暴露于薄膜结构，从而使样品中的特定细胞附着在薄膜结构上并且其中的特定细胞在薄膜结构上增殖。在本发明的一种实施方案中，细胞选自神经元、神经胶质、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、角化细胞、黑素细胞和表皮细胞。薄膜结构可以在步骤(a)中改性以便控制或限制细胞生长。该样品(带有细胞的薄膜结构)可以放在体内。
使用这些分子附着的薄膜也可以研究用来生产在分子电子学中使用的有机半导体和分子的触点。这样的薄膜由于其半导体的载体注入能力或者由于它们具有高电导率的特定电位而能以硅化物的形式使用，从而可能是一种优异的触点。
对附图的简述
图1是使用表I的柱形/孔隙网络薄膜硅基板检测的多种肽(没有基质)对质量/电荷(m/z)所作的图。
图2是由没有沉积的多种肽的表I的柱形/孔隙网络薄膜硅基板收到的信号对质量/电荷(m/z)所作的图。
图3是使用中间组织薄膜即具有表I中所列的柱结构的薄膜获得的质谱。该具体实施例通过电子枪PVD沉积来进行沉积。由于缺少从环境中吸附的烃，所以对于该薄膜可以看到在低质量范围内的低计数。
图4是由晶体硅(晶片)表面获得的质谱。表I的连续(没有孔隙)薄膜产生相同的结果，即低的分析物计数以及来自吸附的环境物质的低噪音。
图5是由二氧化硅涂敷的硅晶片获得的质谱。
图6是由在二氧化硅涂敷的硅晶片上的样品获得的更高的质谱。
图7是在柱形/孔隙网络硅薄膜基板上的1uM des-Pro3、(ala2，6)-舒缓激肽(m/z 920)溶液的1uL滴的涂敷和去除所得的质谱。
图8是多种肽的混合物的质谱，所有的肽都在皮摩尔范围内，包括使用柱形/孔隙网络硅薄膜涂敷的玻璃基板获得的des-argl-舒缓激肽(m/z905)、血管紧张肽I(m/z 1297)、和神经降压肽(m/z 1673)。
图9是多种肽的混合物的质谱，所有的肽都在皮摩尔范围内，包括在用柱形/孔隙网络硅薄膜涂敷的塑料基板上的des-argl-舒缓激肽(m/z905)、血管紧张肽I(m/z 1297)、Glu-血纤肽B(m/z 1571)和神经降压肽(m/z1673)。
图10是由在柱形/孔隙网络硅薄膜基板上的1μL滴的降血钙素(m/z3605)、胰岛素(m/z 5735)和其它更小的肽的5uM溶液获得的质谱。
图11是表示为了获得des-pro3，(ala2，6)-舒缓激肽的质量信号所必需的每次脉冲的最小激光功率对柱形/孔隙网络硅薄膜的反射率的关系图。
图12是表示des-pro3，[ala2，6]-舒缓激肽的检测特性对激光脉冲功率的关系图。圆圈(O)和菱形(◇)分别对应于相对的des-pro3，(ala2，6)-舒缓激肽计数和RMS信噪比。基板是柱形/孔隙网络材料。
图13是由加入柠檬酸铵(250μM柠檬酸铵)(1∶1混合物)的泛蛋白(1μM预消化)的柱脱盐的胰蛋白酶消化获得的质谱。基板是柱形/孔隙网络材料。
图14a是表I的纳米结构柱形/孔隙网络薄膜的截面TEM；
图14b是表I的柱结构薄膜的截面SEM。该柱组织的具体实例由电子枪PVD沉积来进行沉积。图3的数据是使用表1组织的中间组织薄膜基板获得的。
图15是相对337纳米光反射率对氧化物涂层厚度的关系图。
图16是平均样品计数对氧化物厚度的关系图。
图17是柱形/孔隙网络薄膜在337纳米的反射率对加工压力的关系图。
图18a是克隆级大肠杆菌(E.coli)培养1号的MASF谱；
图18b是包括1皮摩尔的des-pro3，(ala2，6)-舒缓激肽内标(m/z 921)的克隆级大肠杆菌(E.coli)培养2号的MASF谱。
图19a是对照LB细菌培养介质的MASF谱。
图19b是大肠杆菌接种的LB细菌培养基的MASF谱。
图20是在柱形/孔隙网络介质上的神经脊细胞的照片。
图21是传统OLED结构和连接图案的示意图。
图22是集成的毛细电泳芯片的示意表示。
发明详述
本发明表明在低温下在包括玻璃和塑料的各种基板上沉积的半导体薄膜相对于包括质谱、连接、和分离技术如色谱法的应用的组织设计。本发明表明如何获得连续的、中等孔隙含量的、和高孔隙含量的薄膜组织，略述了对于特定用途设计这些薄膜的需要，并提供了使组织与用途匹配的方法。虽然各种沉积技术可以产生不同种类的组织，但是通过改变沉积参数，高密度等离子体方法可以产生全部三种组织。
(1)薄膜
连续(无孔隙)组织的半导体薄膜
本文使用PECVD验证了表I的连续(无孔隙)薄膜半导体材料，这些薄膜的特征是根本没有孔隙结构。因此，它们的光学性质和物质吸收性质基本与块体材料相同。即这种组织的硅薄膜具有硅晶片的物质吸附性质、光反射性、光吸收性、和分析物吸附性质。这些材料特别适合于在玻璃或塑料或要求低加工温度的基板上沉积，例如含有提前形成的传感器、电子或光电器件和电路的基板。
本文使用PVD验证了表I的中间组织(柱)材料。这些薄膜具有孔隙结构，但是没有明显降低光反射性。另外，中等孔隙结构确实促进某些周围物质的吸附，但是激光解吸质谱分析表征表明这在连续薄膜和柱形/孔隙网络薄膜中间。激光解吸质谱分析还表明这种组织的分析物吸附能力处于连续薄膜和柱形/孔隙网络薄膜之间。这些材料特别适合于在玻璃或塑料或要求低加工温度的基板上沉积，例如含有提前形成的传感器、电子或光电器件和电路的基板。
柱形/孔隙网络组织的半导体薄膜
使用PECVD验证了表I的柱形/孔隙网络材料。这些柱形/孔隙网络薄膜提供最高的表面积对体积的比值(最高的孔隙含量)，并且它们使用高密度等离子体法的特定情况来论证。这种方法导致同时的等离子体沉积和蚀刻，以获得表面对体积之比高的晶体或无定形半导体薄膜。在薄膜形成过程中全部使用干法加工，不需要涉及湿法加工。通过加工腔室的适当调解、合适的基板制备和合适的沉积参数选择，这些薄膜总是具有可控的和可调节的具有相互连接孔隙(空隙)的柱形/孔隙网络组织，并且这些柱近似垂直于与撞击流垂直的基板。在其它极端的情况下，(当表面平行于撞击流时)，我们的柱形/孔隙材料表现出具有与表面成一定角度的柱的组织，该表面不一定垂直但是被限定并且有序。我们知道没有其它的沉积薄膜能够具有这种在垂直表面上的柱形结构。
与由湿法蚀刻生产的传统多孔硅或由沉积后蚀刻生产的薄膜不同，我们的柱形/孔隙网络薄膜的这种相互连接的孔隙网络在沉积后存在并且可以在厚度大于约10-20纳米的任何柱形/孔隙网络薄膜中发现。与传统的多孔硅不同，我们的柱形/孔隙网络薄膜可以掺杂也可以不掺杂。同样，与传统的多孔硅不同，本发明的柱形/孔隙网络材料可以在各种基板上生产，如玻璃、金属箔、和塑料，以及在更传统的基板上生产，如硅晶片。作为实例，使用ECR高密度等离子体(HDP)工具制备的硅薄膜用来验证沉积表面积对体积之比高的薄膜的这种方法。该实验对于所得的柱形/孔隙网络材料，还建立了可见的荧光、气体敏感性、气隙结构形成、解吸质谱分析等。用具有截然不同的相互连接的孔隙排列、取向的柱和均匀的纳米结构、低温加工、和利用等离子体沉积技术提供许多新的可能性的优点的独特方法的沉积材料证明了本发明，这些新的可能性不会由于需要湿法加工、湿法蚀刻或者同时需要二者而受阻碍。此外，避免了基于电化学蚀刻的传统多孔方法中需要较厚原料以获得小的部件尺寸。与传统多孔硅制造技术相比，本发明的柱形/孔隙网络材料还具有一些技术和经济上的优点。
使用同时的等离子体蚀刻/沉积技术验证了我们的沉积柱形/孔隙材料的方法，生产了能在非常低温度下沉积的、可以具有无定形或多晶柱的、具有高密度孔隙率(最高90％)的、可以具有掺杂或不掺杂的柱的、和为对于用途可以设计的非常可控的孔隙尺寸的薄膜。由于在薄膜沉积过程中的工艺温度非常低(即室温到约250℃)，因此该技术对基板没有限制。沉积的柱形/孔隙网络型硅的特性(即具有相对于过渡层取向的柱并穿过连续的孔隙的组织排列)由一些因素控制。对于沉积的柱形/孔隙材料的这种证明，这些因素包括(a)等离子体与基板之间的电压，(b)基板温度，(c)等离子体功率和工艺压力；(d)在基板附近的磁场，(e)沉积气体和流量，(f)腔室调节，和(g)基板表面。这些因素中的许多因素的影响并不是预期的。
这些材料特别适合于在玻璃或塑料或其它要求低加工温度的基板上沉积，例如含有预先形成的传感器、电子或光电器件和电路的基板。由于对于本发明的材料所证明的可能的宽孔隙率范围，它们可以用于许多用途，包括分子和细胞含量的光(激光)解吸-离子化质谱分析、用于分子分析的光能的光学耦合、改善的对于载体注入效率的连接和增强的沉积有机物的确定、细胞生长、用于细胞产品的基体、生物材料处理、以及许多其它用途。
(2)光(激光)解吸-离子化
使用质谱分析分子和化合物已经证明在许多领域中非常有效。典型地，质谱分析法涉及通过电加速离子化的物质通过真空中的一定距离并测定其飞行时间来进行“飞行时间”分析。从该信息可以产生非常精确的质谱，提供样品的有用的组成表示。在最近20年中，质谱分析的主要发展来自产生样品的离子化的/气态形式的各种方法，这是“飞行时间”测量所必需的。从蒸发到离子束轰击范围内的技术，每一种用于特定的样品类型。特别有用的方法已经证明可由激光解吸质谱分析提供。
介质辅助解吸/离子化(MALDI)是目前所用的最常见的“飞行时间”技术，并且目前受到由介质本身引入的信号噪音限制。在MALDI法中，首先把待分析的分子溶液(一般具有在水基质中的分子成分)混入有机树脂中，把它放在样品台上并使其固化。把支撑一些样品的样品台装入进行“飞行时间”分析的真空腔室中。在基质上的有机介质保持待检测的分子物质并作为能量吸收器。激光然后撞击介质-分析物混合物，当介质吸收激光能量时，介质蒸发。所得的解吸的分子包含分析物和介质组分，然后进行质量分析。介质材料分子增加了所收集的信号，但是阻止了更小的分子的检测。介质分子引入到所收集的信号中把这种方法的低质量检测限制在500amu以上，但是已经证明对于分析最大约100,000amu的大范围的分子它是有效的。除了低质量和噪音限制以外，该系统的进一步衰落在于样品制备本身，因为介质/样品混合物要求有经验的化学处理，通常需要费时的干燥，并且对于大规模临床应用存在容许能力的限制。由于所有这些原因，非介质方法的发展和使用是相当吸引人的并且已经吸引了大量的研究工作。
使用介质辅助激光解吸离子化(MALDI)质谱法获得合成和生物样品的质谱，提供了温和的离子化能力，这样就能够在宽分子量范围内保持分子量信息。这些特征使得MALDI从其开始即成为一种受欢迎的技术。但是，对于分析小质量的分析物(＜m/z 500)、不能再现的和非均质的共结晶、离子化被电解质和其它添加剂抑制、以及来自基质离子的干涉限制了MALDI在自动化高通过量组合的和芯片排列分析中的应用。由于其局限性，MALDI在细胞和细胞材料的直接分析方面还不是非常成功的。改善这种方法的一些努力已经导致从悬浮在液体如甘油中的颗粒的成功解吸离子化。最近，没有使用电化学蚀刻的传统多孔硅已能达到解吸离子化。这种基质更少的方法已经引起了广泛注意，它利用由整体硅晶片电化学蚀刻的多孔硅支持材料。
涉及质谱分析的光(激光)解吸的本发明的部分是基质更少的激光解吸方法。它使用表1的沉积半导体薄膜。对于特定场合进行薄膜选择。它是一种有益于同时基质解吸和基于湿法蚀刻、多孔硅基板的基质更少的方法的独特的薄膜基板方法。本发明表明如何获得所需的各种半导体薄膜组织和如何使用这些沉积的半导体薄膜作为基板所涉及具体的质谱分析应用。本发明所涉及的基板类型包括(1)连续半导体薄膜，例如当必须抑制周围环境的背景吸附时可以容许光的反射，以及低的分析物产率可以由较高的光强度来补偿；(2)柱结构薄膜，例如当必须抑制周围环境的背景吸附但是希望某些增强的吸附和分析物的干燥控制时适用这种薄膜；(3)沉积的薄膜纳米结构化的柱形/孔隙半导体，可用于抑制反射率、高物质吸附、高光吸收、分析物应用和干燥的控制、甚至量子体积效应如增强的光吸收。本发明的具体说明使用PECVD连续薄膜、PVD中间组织(柱)薄膜、高密度等离子体PECVD纳米结构化的柱形/孔隙网络薄膜。所有这三种组织可以用高密度等离子体法通过改变沉积参数来获得。在这些验证中使用的薄膜厚度在500埃-5微米之间变化。在分子检测的情况下，用于验证的分析物的样品肽使用MALDI的常用干燥技术或使用独特的技术(这是本发明的一部分)转移到薄膜上。在后一种情况下，它们在溶液中涂敷(在这些验证中使用水)且过量部分通过抽吸系统化地去除。这种独特的涂敷/过量部分-去除技术可能在使用柱组织或柱形/孔隙网络组织基板时，对于分析物定位，给出了系统的、高产的方法。
为了评价这些薄膜，用和不用肽(对比)或者用和不用细胞结构(对比)制备涂敷了硅薄膜基板的玻璃基板，并用双面胶带粘结到标准MALDI样品台上。在图1和2中表示了用和不用肽的表I的纳米结构化的柱形/孔隙网络组织基板。该组织的结果表明了希望的肽的清晰的高计数检测，并具有来自吸附的周围物质的某些低质量噪音。在图3中示出了带有肽的表I的柱形组织基板的结果。该结果表明了希望的肽的清晰的检测，并且由于这种薄膜更少的周围物质吸附进一步抑制了低质量噪音。可以看出，这种薄膜为了噪音抑制而牺牲了计数。图4中示出了带有肽的表I的连续薄膜(没有孔隙)组织基板的结果。这些具体是硅晶片的结果，但是这些结果与连续(没有孔隙)组织的硅薄膜相同。这些数据表示了希望的肽的(低计数)检测并且由于这种薄膜更少的周围物质吸附而进一步抑制了低质量噪音。这种薄膜可以看成是与柱形/孔隙网络组织相对的另一个极端；即对于由于非常少的周围物质吸附所导致的噪音被有效地抑制，接受了低分析物计数产额。我们的方法使用沉积的薄膜，提供了可重现性和制造方面的改善，使其对于集成到高产量样品分析系统(即大规模proteomics)是非常有吸引力的。
沉积-干法蚀刻的柱形/孔隙网络薄膜的验证表明，这些薄膜可以按各种柱直径和厚度以及各种柱间空隙尺寸生长。在本发明的这些薄膜组织中的孔隙基本是连续的。它们通过在高密度等离子体源中的干法蚀刻和沉积的同时作用形成。这种蚀刻/沉积在低温进行，所以薄膜可以在各种基板上生长，包括导电金属、绝缘电介质和半导体材料。这种基层材料可以提供对于基板相关问题的可控性(例如由于基板产生的干涉、光反射/吸收、电传导)。重复的相连孔隙和柱可以调节其尺寸和各自的体积分数。可以进行这些调节来改变化学和物理行为，如增强特定尺寸分子的捕获并改变光反射率。
可以进行化学衍生作用以促进特定分子、细胞或细胞产品在基板的特定区域的捕获并且柱形/孔隙网络的硅柱作为有益的光能吸收剂。
有若干可控变量可用来调节这些柱形/孔隙网络薄膜的这种检测能力。第一种变量涉及薄膜沉积参数。通过改变等离子体暴露条件，可以系统地调节同时进行的等离子体蚀刻和等离子体沉积的相互影响。在传统的多孔硅中，先生长或沉积硅，然后进行湿法蚀刻。在我们的沉积柱形/孔隙材料的验证中基于等离子体的方法中，薄膜被相互影响地同时进行等离子体蚀刻和等离子体沉积，这种相互影响可以通过改变等离子体组成、压力、功率和腔室构型以及温度来调节。孔隙密度可以从0(连续薄膜)变化到最高约90％。这使得可以在任何薄膜厚度下调节薄膜的分子、细胞或细胞材料捕获性质。它使得可以调节在薄膜中的无定形硅和晶体硅的混合百分比，从而改善光学性质，特别是设计来自光源如激光源的光的吸收，并获得激光解吸离子化。例如可以通过改变沉积条件来在硅表面和在柱形/孔隙网络硅体积内控制在柱形/孔隙薄膜中的H2含量。所以，可以调节由于激光或其它光的吸收由快速加热产生的氢气物质的产生量，从而对分析物的释放有所贡献。与稳定化、官能化、或使表面图案化这些化学处理一起，薄膜的氧化或硅化可以用来影响薄膜性能。最后，基板的选择也影响操作。
这些可变的参数为在各种基板上的各种厚度的薄膜提供了很大的灵活性，甚至可以使薄膜专门用于特定的分子、细胞或细胞材料检测。
我们对质谱分析应用使用低温沉积薄膜并设计薄膜组织的一般方法是非常适合制造的，并提供了成本方面的优点。例如，我们的纳米结构柱形/孔隙型薄膜，用高密度等离子体沉积验证，可以重复制造，并且与湿法电化学蚀刻的多孔硅相比是便宜的。在塑料上生产薄膜的能力提供了非常低成本的方法，提供了生产一次使用并废弃的用于临床、工业和安全用途的可能性。同时，该薄膜的光(例如激光)吸收特别好，因为其光吸收性能可以通过无定形相或纳米晶体增强的吸收的存在而增强。由于没有有机基质，因此，该技术对于细胞或细胞材料具有容易使用的能力，并且具有检测小质量颗粒和分子的能力，并且具有更高的测量分辨率。因为薄膜在高真空中生长，所以如果使用密封过程，就可以防止由于暴露于空气中所导致的烃和水汽的污染。相反，传统的多孔硅薄膜自然是被污染的，因为它们在空气中使用湿化学物质制备并且因为某些蚀刻剂/蚀刻产物会保留在孔隙中。更少的污染意味着对分析物检测的干扰更少。总体来说，本发明的方法为解吸质谱分析提供了一种低成本的改进措施。
相对于电化学蚀刻的、随机孔隙的硅，这种沉积的薄膜柱形/孔隙网络材料提供了若干特别的优点。例如，所沉积的孔隙/柱形薄膜具有真正独特的结构，这可以描述为具有基本连续孔隙的纳米网络。因为该材料是在非常低温度下(＜100℃)沉积的薄膜，柱形/孔隙网络材料具有在非常便宜的、一次性基板如塑料和玻璃上生长的能力，这些对于用后废弃型的临床应用是理想的。薄膜的非常细、可重复和良好有序的结构及其大的表面积非常有效地固定分子，同时提供由通过孔隙(气孔)结构输送产生的分子区分的能力。该薄膜具有可以通过沉积参数来调节的空隙尺寸和密度。这里表明本发明的独特的沉积柱形/孔隙薄膜能够在使用兴趣范围内检测有机蛋白质、通过检测质量范围为0-6000amu的蛋白质和肽来证明。另外，分子浓度的极限在理论上与MALDI不相上下。本工作是首次报告的使用沉积硅薄膜的基质较少MALDI。
(A)光(激光)解吸-离子化：对于分子检测的应用
在本说明中使用硅的等离子体增强化学气相沉积制备用于质谱分析的表I的沉积连续半导体薄膜。在本说明中使用硅的物理气相沉积制备用于质谱分析的表I的柱形半导体薄膜。通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)制备用来说明所沉积的高表面积对体积之比的组织的表I的纳米结构柱形/孔隙网络硅薄膜。具体地，使用利用Plasma Therm，电子回旋共振(ECR)高密度等离子源的高密度等离子体方法。该技术在低的基板温度(100℃)下产生纳米结构的柱形硅薄膜。将具有这三种组织的薄膜沉积在各种基板上。例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和玻璃(Corning 1737(康宁1737))基板涂敷500-10,000埃的沉积柱形/孔隙网络硅薄膜。在这种组织的情况下，控制沉积以获得有和没有氮化硅基层的一定范围的孔隙率(孔隙密度)。对沉积后的表面采用的对薄膜的改进包括：薄二氧化硅层的生长、用3-氨基丙基三乙氧基硅烷(来自Sigma)进行的硅烷化和用1-己炔、5-己炔-1-醇、1-癸炔和9-癸烯-1-醇(都是至少97％的纯度)进行的光调节表面官能化。其它基板如金、玻璃、热氧化硅和硅晶片也可以用于对比。
用来表明用表I的三种薄膜组织的基质较少的质谱分析所用的蛋白质、肽和柠檬酸铵从Sigma获得，胰岛素是来自Promega的冷冻、定序级的产品。在某些情况下加入有机溶剂如甲醇、乙腈和DMSO，用于信号比较(都是来自EM Science的HPLC级)。在泛蛋白的情况下，使用HPLC提纯的化合物和去离子水制备用于质量解吸研究的实验溶液，或者用碳酸氢铵(0.1M，pH为7.8)用于泛蛋白的胰蛋白酶消化反应。通过使a.5-1微升的样品滴在表面上空气干燥，或者通过我们的涂敷分析物溶液然后系统去除并留下所吸附的物质的独特方法来进行在我们的各种材料表面上的样品的无基质制备。该后一种方法使用具有孔隙的薄膜的吸收特性。在ZipTip(Millipore Co)C18树脂移液管尖上进行在柱脱盐。
使用Perseptive Biosystems(Framinghwm，MA)Voyager-DE STR质谱分析仪，使用来自氮激光器的337纳米光分析所有样品。使用双面胶带把基板粘结到传统MALDI靶表面。用与正常的MALDI操作相同的仪器参数，但是没有使用低质量截断，用线性模式进行分析。
结果不仅表明所沉积的薄膜纳米结构柱形/孔隙硅对于激光解吸的可用性，而且给出对于主宰在这些薄膜上的解吸和离子化的某些机理的理解。这些结果还表明，表I的连续(无孔隙)薄膜可以用于这样的情况，也就是即使牺牲分析物的检测计数也必须抑制来自吸附的周围物质的噪音。这些结果还表明，表I的柱形薄膜可以用于抑制来自吸附的周围物质的噪音而没有在连续薄膜组织中所看到的分析物计数的极端损害。图1-13表明了我们的薄膜作为光(激光)解吸基板的性能。图3表示来自柱形组织的结果，图4代表来自连续(无孔隙)薄膜的结果。图5和6表示使用图4组织的薄膜用防反射(AR)涂层的影响。图7-13是纳米结构柱形/孔隙网络组织薄膜的结果。图7表示des-pro3，(ala2，6)-舒缓激肽在m/z920的检测，带有对应于钠和钾附着的周围的峰(在m/z为943和959)。该曲线表明我们的沉积柱形/孔隙网络薄膜材料在产生高分析物计数和肽的清晰检测中的应用。图8和9给出了在涂敷在玻璃(图8)和塑料(图9)上的柱形/孔隙网络薄膜上的肽的混合物的谱图。图10提供了质量在3000-6000道尔顿的蛋白质的谱图，其中，检测了胰岛素(m/z为5735)。虽然为了简化，在图10中没有给出谱图的更低的质量范围，但是，重要的是应该注意，当在更小的肽如舒缓激肽和血管紧张肽存在下在吸附到柱形/孔隙网络组织薄膜上的混合物中存在能量和电荷的竞争时，仍然能够检测更大的分子。舒缓激肽的检测极限为50毫微微摩尔。
虽然离子化的机理相当复杂，但是从入射激光到样品分子的能量传递在我们的技术以及在MALDI中是非常重要的过程。如果把样品分子放在激光高反射率的金属表面上或者放在激光吸收很差的玻璃表面上，则不能获得明显的肽信号。但是，在有或没有防反射层(二氧化硅)的硅晶片上(图4、5和6)、在沉积的连续(无孔隙)硅薄膜(与图4相同)上、和在柱形薄膜组织硅上，这些分子确实解吸并离子化。在晶片或连续薄膜硅上，分析物计数最低，在柱形组织硅薄膜上较高，在纳米结构柱形/孔隙网络材料上最高。对于相同的环境暴露，来自吸附的环境物质的噪音对于柱形/孔隙材料最严重，对于柱形组织材料的严重性较小，对于连续薄膜材料的严重性最小。在使用柱形/孔隙网络材料时所获得的优异的分析物计数结果表明，激光解吸过程的一个关键因素是激光对基板的耦合。沉积的纳米结构柱形/孔隙网络硅薄膜的紫外光反射率是这三种薄膜组织类型中最低的反射率，其可以通过调节沉积参数来设计。用我们的高密度等离子体沉积法，通过改变工艺参数，可以获得高度重复性的垂直入射紫外光反射率在337纳米为10-50％。为了比较，用或不用二氧化硅抗反射涂层的附加步骤的硅晶片对紫外光的反射率在337纳米为40-70％。图11表示在检测舒缓激肽必需的最小激光功率与所沉积的柱形/孔隙网络硅薄膜的337纳米反射率之间的关系。该薄膜可能的低反射率(见图11)是有益的，因为更低的激光功率降低了动能传递并且可能改善高分辨率谱图。
为了观察用我们的沉积纳米结构柱形/孔隙网络硅薄膜的激光功率的影响，使用半导体薄膜的质量分析(MASF)，使用各种激光功率来表征舒缓激肽的检测。图12表示在舒缓激肽计数和信噪比对激光功率的关系的趋势。在低激光能量下，舒缓激肽信号随功率增大而增大。但是，随着激光功率继续增大，分子开始在检测前破坏，从而降低了计数和信噪比。图7给出了在该曲线上与最高信噪比点对应的谱图。图12的数据表明适合于样品检测的激光功率范围是在这种情况下，为每次脉冲6-10μJ，光斑尺寸为约200微米。
进行泛蛋白的溶液胰蛋白酶消化，以测定这些柱形/孔隙网络薄膜对于肽质量测试的适用性。通过消除基质化合物污染，我们使用半导体膜的质谱分析(MASF)使得可以对小肽和分子收集有用的低质量数据。向消化后的反应混合物中加入柠檬酸铵可以明显改善检测肽片断的能力。图13表明与预测的泛蛋白胰蛋白酶消化片断或不完全消化的常见产物相对应的9个峰。
在用于图7的柱形/孔隙网络组织材料上进行对表面的光调节和化学调节的分子附着，来研究调节和疏水性及亲水性对信号采集的影响。为了获得各种修饰的表面，附着具有氢和醇封端的6个和10个碳链的分子。已经观察到所有这样修饰的薄膜为了检测需要提高激光功率，但是在反射率方面没有呈现出变化。这表明在分析物与纳米结构的表面之间额外的分子层或多个分子层降低了能量传递效率，但是这些数据表明可以使用表面处理来有效地使MASF中的表面官能化；即在这样的处理后仍然能进行解吸和离子化。
我们还研究了在分子样品涂敷到所沉积的柱形/孔隙网络组织硅表面上之前向其中加入有机溶剂。最初，用溶解在去离子水中的HPLC提纯的分子制备样品，但是，也考察了各种附加溶剂的影响。一般来说，发现这些附加溶剂有利或不利于影响液滴干燥的方式，因此修饰了表面上的分析物状态。这些影响的具体实例可以在含有大于25％乙腈的样品中发现。来自这样的样品中的液滴具有低表面张力，并且快速铺展在大表面积上，从而降低了信号强度。某些溶剂如DMSO具有非常低的蒸气压并且在室温条件下在合理的时间内不会干燥。由于这种技术对信号中可能包含的低质量污染物的敏感性，还必须考虑有机溶剂的纯度。
所沉积的柱形/孔隙网络组织薄膜在吸附和固定原子和分子物质包括大气物质方面是非常有效的。在沉积后数天时间内，低质量噪音开始与使用该薄膜获得的希望谱图一起出现。这样的“分子和原子飞行纸(flypaper)”可以用于环境监测用途。另外，用细心的储存和处理技术可以避免这样的污染。与使用真空沉积的薄膜所进行的那样，确定薄膜在真空中的表面状态并且不是在蚀刻槽中产生可控制性，这对污染问题是最关键问题的临床和药物开发应用中是非常重要的。
总之，基于所沉积的半导体薄膜已经开发了用于分子和分子片段分析的非基质激光解吸离子化技术。这些薄膜的组织从连续(无孔隙)变化到柱结构组织(图14b)和纳米结构的柱形/孔隙网络组织(图14a)。这些沉积的薄膜的真空制备避免了污染问题。特别地，它避免了对于由蚀刻和对湿溶液和电极的暴露来制备的多孔硅所发现的污染问题。这些薄膜可以在平坦的、甚至弯曲的金属箔、塑料或玻璃上沉积，以及可以在制备后密封并且仅在样品制备时暴露，或者它们可以用作环境监测用的“分子飞行纸”。纳米结构沉积的薄膜能够进行分子检测而没有由于基质材料的存在而产生的质量噪音；即避免了MALDI的基质材料。如果必需抑制来自环境暴露所产生的任何低质量噪音，则可以使用柱形组织的薄膜代替纳米结构的柱形/孔隙网络材料。这产生了一种折衷方案：对于相同的激光强度，产生较少的环境噪音但是较低的分析物计数。如果任何来自环境物质的低质量噪音需要进一步抑制，则可以使用连续的薄膜，但是对于相同的激光强度，分析物计数进一步损失。此外，可以使用表面官能化来扩大这些薄膜的质量范围。这些结果、注释和附加的观察总结于下表II中。
表II各种基板的优点和缺点
  基板   优点   缺点  成本   一般注释*
  Si-晶片   -低烃噪音-可重现性基板-高化学稳定性   -液滴干燥有问题-分析物的低吸附性  高   -低表面积-高反射率
  多孔Si材料(现有技术的DIOS材料)   -用我们的干燥技术可能的可重复性液滴干燥-分析物的高吸附性   -高烃噪音-不容易重现性地制造这种湿法蚀刻材料的基板-用于制造所需的电化学湿法化学过程-可制造性有问题-在制备过程中在材料内捕获杂质-低化学稳定性-随时间而降解  如果可以制造，由于制备技术(即电化学蚀刻)的原因，成本可能非常高   -高表面积-低反射率-高空间作用
  本发明的沉积的连续(无孔隙)薄膜   -低烃噪音-可重现性沉积薄膜基板-低工艺温度-化学稳定   -液滴干燥有问题-分析物的较低吸附  成本低且可以与低成本基板(甚至可以使用塑料或玻璃)相匹配   -低表面积-中等反射率
  本发明的沉积柱结构薄膜   -低烃噪音-可重现性沉积薄膜基板-低工艺温度-化学稳定   -液滴干燥略有问题  成本低且可以与低成本基板(甚至可以使用塑料或玻璃)相匹配   -与柱形/孔隙网络材料相比，较低的表面积-中等反射率
  本发明的沉积纳米结构柱形/孔隙网络薄膜   -用ECR在6毫乇沉积，低烃噪音-可重现性沉积的薄膜基板-可重现性的液滴干燥-分析物的高吸附性-低工艺温度   -用ECR在8和10毫乇沉积，高烃噪音-容易吸附环境物质；需要对环境进行防护，除非用于环境监测  成本低且可以与低成本基板(甚至可以使用塑料或玻璃)相匹配   -非常高的表面积-低反射率-高的空间相互作用
*高光反射率是不利的，但是可以通过提高激光功率来克服。高表面积对于分析物分子和来自液滴物质的吸附以及液滴的干燥是有利的，但是在发生杂质的无意吸收的情况中可能是不利的。空间作用可以改善到大分子的能量传递，而且可能阻碍其释放。
在使用基质较少方法进行的光(激光)解吸中，非基质基板的快速加热是使分子从表面释放的的原因。所以，该技术取决于激光能量的有效光耦合。硅能很好地吸收紫外线辐射，但是如果光直接从空气(或真空)进入硅中，它也由于存在的折射率的突然变化而反射许多入射光。通过在硅表面处的更好的光阻匹配，光反射损失可以克服，从而提高飞行质谱的有效性或基质较少的线。这种更好的光阻匹配可以用两种方法之一获得。一种是逐渐改变硅表面处的折射率。这由通过蚀刻生产的传统硅材料和本文所述的我们的柱形/孔隙网络组织硅薄膜所证明。另一种光阻匹配方法是在硅表面上提供防反射(AR)涂层，硅可以使晶片、平面沉积的Si薄膜、多孔Si材料或我们的沉积柱形/孔隙网络Si材料。很明显，也可以使用其它半导体代替Si。图15表示我们用在(平面、光滑的)晶体硅上的各种厚度SiO2在与紫外MALDI中所用的相同的337纳米波长进行的反射性研究的结果。这些数据是对于通常冲击在表面上的光的数据。由于不存在柱形/孔隙网络材料，通过作为防反射涂层的SiO2进行的光耦合是唯一可能的光阻法。这些点是试验获得的值，而实线是反射率应该如何基于光干涉而变化的一级预测，进行垂直调整来拟合所观察的相对反射率。
为了证实光耦合在激光解吸/离子化中的重要作用，把用来获得反射率测量的平面Si晶片样品作为非基质分子检测的基板使用。在图16中给出了平均样品计数对氧化物厚度的曲线。该曲线清楚表明与反射率研究相似的对氧化物厚度的周期性信号依赖性。直接比较反射率和谱图结果是困难的，因为难以获得完全一致的质谱和非垂直的入射激光束。在MALDI系统上使用的激光与法线约为35°角，所以在数个光子波长的氧化物厚度后不会表现出干涉作用，并且将使反射率曲线的峰和谷漂移。
符合该模型的其它结果如下。由于其非常高的紫外光反射率，因此对于在金属基板上的分子没有发现信号。在表面上有无定形硅的约0.7毫米厚玻璃(SiO2)基板上的样品没有收到信号。这排除了激光与分子的直接作用，并且还表明大厚度的玻璃阻止了在a-Si中产生的热能到达表面上的分子。
虽然刚刚给出的数据表明，应用沉积的防反射涂层可以用来增强基质较少的激光解吸质谱(以及可能的传统MALDI)，但是，这些数据还表明使用AR涂层需要对涂层厚度进行非常仔细的控制。
我们的用于光阻匹配的纳米柱形/孔隙网络材料的使用非常有效地耦合光，产生激光解吸，如前所述，并且具有不需要进行厚度控制的明显优点。实际上，通过改变柱形/孔隙网络尺寸特征，可以改变我们的薄膜在光耦合功能方面的效果。即通过调节薄膜的原位和沉积后加工，可以关于光能的耦合对其性质进行设计。例如，如图17所示，我们可以调节由薄膜反射的的紫外线激光(337纳米)的量。在这种情况下，我们调节加工压力来改变柱形/孔隙特征。这改变了紫外光反射和吸收到薄膜中的良好程度。加工压力直接与薄膜的百分比反射率相关。
总之，光阻匹配的每种方法(即使用柱形/孔隙网络材料或使用AR涂层)提供了其自身的独特的特征。孔隙/柱薄膜提供非常强的光耦合(低反射率)而不需要对薄膜厚度进行控制。抗反射涂层(SiO2、Si3N4、透明导电氧化物(TCO)涂敷的硅具有把几乎全部激光能量耦合到基板中的能力，从而非常有效地热激发待检测分子。这提供了极其敏感的分子检测的可能性。这种AR涂层法可以使用平面(即非多孔的)硅(和其它半导体)。这些可以是沉积的或传统的蚀刻的多孔薄膜。同样，由于TCO材料可以用于AR涂层，如果表面电荷累积成为一个问题，则这种方法提供了一种解决方案。AR涂层法的缺点是需要对AR薄膜的厚度进行控制。
我们已经使用了这两种技术来增强光耦合(光阻匹配)，如我们的数据所示，以检测在0-6000amu范围内的分子，并且二者都具有测量高得多的分子量的可能性，理论上与MALDI不相上下。总之，这两种光耦合技术是独特的并且为无基质的高效率生物学质谱分析提供了非常实用且容易实施的方法。
(B)光(激光)解吸-离子化：对于病毒、细菌或整个细胞的质谱指纹识别的应用
通过对有机物的特征质谱指纹识别，MASF可用来测定完整的病毒、原核和真核细胞的鉴定。用这种技术，使整个有机物或细胞与纳米柱形/孔隙硅薄膜接触，并通过激光解吸和离子化、飞行时间质谱法来分析。
在这种应用中的说明如下：用MASF分析两种单独的无性繁殖级大肠杆菌培养物，并且表明提供了相同的且可重复的质谱。该培养物在37℃在Lauria Broth中生长一整夜。通过反复离心和稀释步骤分离和洗涤该大肠杆菌。在分离和洗涤后，把整池细菌样品暴露于连续的柱形/孔隙硅薄膜30秒。在图18a中可以看到大肠杆菌的MASF谱。在图18b中可以看到来自第二种培养物的对比样品，其中包括1皮摩尔的des-pro3，(ala2，6)-舒缓激肽内标(m/z为921)。
MASF可以用来从细菌培养物中检测来自培养基的常见可溶性新陈代谢副产物。图19a和19b分别表示来自非接种对比lauria培养液和接种的样品的MASF谱图。在从接种的样品中分离的培养液中可以看到两个清晰的峰。在最初的离心步骤之后驱除lauria培养液样品，以便去除非附着的细菌和颗粒物质。
3)细胞附着和生长载体
连续的柱形/孔隙硅网络薄膜为原核和真核细胞附着、区分和繁殖提供优异的表面。构成该表面的表面组织和化学组成都能促进细胞附着。表面图案形成、化学修饰、蛋白质吸附和电磁场的应用可以用来设计用于细胞附着、区分和繁殖的表面和局部环境。
具体地，连续柱形/孔隙硅网络薄膜已经用作在细胞附着和定向生长研究中的基板。已经使用电活性神经生长因子处理的PC 12细胞进行了一些实验。把PC 12细胞放在胶原蛋白微图案化的连续柱形/孔隙硅网络薄膜上并暴露于脉冲的DC电场。使用微制备的PDMS印模完成胶原蛋白微图案化，所述印模可以印刷37微米的胶原蛋白线。通过使用琼脂糖盐桥施加2mV直流电脉冲，电场与胶原蛋白线平行排列。细胞伸出的神经突与胶原蛋白线和电场定向地平行。
在这些柱形/孔隙网络沉积硅薄膜的应用的另一种实施例中，评价这些薄膜促进鼠神经脊衍生的多能性干细胞的附着、区分和繁殖的能力。首先衍生神经脊，然后放在已经预先用纤连蛋白处理过的薄膜基板上。神经脊粘附并且脊细胞迁移到周围的基板上。在迁移24小时后，去掉神经脊并使细胞在2星期内区分和繁殖。黑化的细胞组和表达的神经和神经胶质特定标记可以在这些培养物中看到，如图20所示。
(4)电触点
载流子注入在分子和有机物的电子应用中提供载流子是非常重要的，即在分子电子应用和有机光发射二极管(OLEDs)所用的触点结构中是非常重要的。它在分子和有机薄膜晶体管(TFTs)所需要的源/漏结构中也是重要的。在其沉积在OLED或TFT用的表面上时控制自组装分子或任何有机材料的横向展开对于器件精确度是非常重要的。本发明通过使用沉积的柱形半导体材料实现了高效率载流子注入和提高的器件精确度。柱形表面提供了许多载流子注入结构、固定从而限定沉积的薄膜的基质、和对于表面官能化处理开放的大表面积。我们的发明的目的是两方面的：(1)改进到分子(如自组装薄膜)中和到有机物中的载流子注入效率；和(2)提高沉积的材料的精确度。
分子电子工业和有机薄膜电子工业预计可以比它们的硅竞争对手提供更便宜、大规模的电子工业。分子电子工业提供了便宜的记忆结构的可能性。有机光发射二极管提供了在柔性基板如塑料上的低成本显示的可能性。分子电子工业和有机TFTs提供了智能卡、智能传感器阵列等用的便宜的大规模电路的可能性。所有这些提供了通过诸如自组装薄膜或“喷墨”印刷的沉积步骤形成的印刷光阵列和印刷电路的可能性。但是，OLEDs、OTFTs和分子电子学结构存在许多问题。具体地针对OLEDs的情况来详细讨论这些问题的可能性。
OLEDs存在光发射效率差和器件精确度差的问题。效率差的原因之一是这些器件中许多都基于图21所示的结构。
在这种结构的光发射模式中，对透明导电氧化物(TCO)施加正偏压，同时对Mg∶Ag电极施加负偏压。在这种偏压结构中，从TCO向OLED材料注入空穴而从Mg∶Ag电极向OLED材料注入电子。这些额外的载流子在OLED中相遇，所产生的电子-空穴再结合产生光(光子)，光子通过TCO进入环境中。由于其高的工作性能和其透明性，TCO通常用于空穴注入。这种结构受到固有的限制，因为TCO退化地掺杂n型材料，因此没有足够的空穴成为高效率的空穴注入器。所以，大多数OLEDs是空穴有限的。在OTFTs和分子电子学中也可能产生诸如此类的问题。
此外，当其沉积在电极表面上时有机材料的横向展开也可能是有意义的。这是因为这种展开决定了可以制造的器件(例如OLED)的最小尺寸。例如，在OLEDs的情况下，它因此决定了像素尺寸，因此决定了分辨率。横向展开取决于有机流体和自组装薄膜材料的性质以及电极的表面性质。
掺杂的薄膜孔隙-柱网络材料作为OLEDs、OTFTs和分子电子工业的触点的应用由于其许多的触点而提高注入效率。它们还由于其固定沉积材料的能力而提高结构精确度。
在要明确的OLEDs的情况下，这些材料可以用作任意一个电极。它们可以用来代替TCO，或者代替金属电极。在掺杂的薄膜孔隙-柱网络硅的情况下，可以使用p型材料例如代替TCO。通过使低功函数金属电极成为非常薄和在金属顶部使用防反射层，可以收集所发射的光，因此光的衰减最小。这些掺杂的薄膜孔隙-柱网络材料可以使用高密度等离子体源来制造，如前所述。
使用掺杂的薄膜孔隙-柱网络硅与传统电极相比的优点是多方面的。主要优点是：
(i)改善载流子注入效率
(ii)提高器件精确度
(iii)掺杂n型或p型的能力。
由于以下两个原因改善了载流子注入效率：柱形/孔隙网络材料可以是p型掺杂的，因此它比传统使用的TCO有更多的空穴。由于在电极上施加的偏压在柱尖端产生的场浓度导致在金属/有机界面产生更高的电场，因此产生更高的注入。
掺杂的薄膜孔隙-柱网络硅薄膜在其成核的基板表面不是连续的，而是在距表面较短的距离内(-100埃)是连续的。这些柱都具有相对于基板相同的垂直定向和基本相同的柱间距(即孔隙)。此外，孔隙区域是连续的。这些特征意味着当有机或自组装分子的液滴放在薄膜表面上时，伸出的柱子(即柱)将防止液滴的横向展开。液滴将在某种程度(这可能随表面处理而变化)上被吸收到该基质中，孔隙的连续性意味着进入孔隙中的液滴材料也将在所有方向是连续的。通过用各种化学物质如路易斯酸处理进行的表面控制已经说明。相同的技术可以用来进一步控制表面，因此控制有机材料的展开。
(5)分类结构
对于多孔多晶硅(多晶Si)结构在生物医学、传感器和分析方面的应用有广泛的研究。多孔多晶Si拥有若干性质，这时的该材料对于这些用途非常有吸引力。首先，控制空隙尺寸和形状在一定尺寸范围内来包含有机分子和生物体的能力使得该材料非常有用。其次，用活性、非活性、有机、有机金属和无机分子使表面功能化的能力使得表面对于与环境的反应是特定的。第三，该材料能很好适用于与Si微电子相互作用。
目前，广泛用于生产多孔多晶Si的制备技术是湿法化学蚀刻和电化学技术阳极处理。在这种方法中，使传统的Si或薄膜Si暴露于溶液并在电流通过材料和溶液的条件下进行蚀刻。
如前所述，我们的纳米结构柱形/孔隙沉积材料与“传统的”多孔硅的不同之处在于它具有高的、可调节的孔隙率和定向的柱以及可控的、均匀的孔隙尺寸，这里孔隙尺寸由柱间的间距决定。与“传统的”多孔硅不同，我们的材料可以沉积在任何基板上——弯曲的或平坦的——并且在低沉积温度下沉积。该材料可以经过氧化、硅化等，以改变其物理和化学性质。空隙尺寸也可以通过氧化和蚀刻根据需要来调节。该柱形材料不必限于硅，而是其它材料如锗对该沉积方法也是可用的。
我们的沉积柱形/孔隙网络材料的若干生物医学应用已经证明是成功的。例如，该材料的表面已经成功地用官能化的有机分子钝化，这提供了对于该材料的防护程度，使得表面在物理上更坚固，并且在化学上对湿法蚀刻的反应性更小，并且使我们可以指定与核酸、蛋白质和其它有机或有机金属反应物的反应。化学表面钝化结合微排列和纳米等级制造技术使得核酸和蛋白质可以排序和可重现的方式在柱间孔隙之中或之上的定位和隔离。
当施加偏压时，该材料对柱间溶剂/离子浓度的高度敏感的电流响应使得对于混合的核酸、蛋白质和其它分子的存在产生柱间孔隙的电流识别。相对于传统的核酸混合排列(这取决于亚毫米级应用技术和荧光检测技术)，这种方法提供了在尺寸和敏感性方面的数量级上的若干改进。其它检测和定量技术如以上讨论的MASF、原子力显微镜和光干涉观察可以增大或扩展该技术作为诊断工具的应用。
向所述表面上附着核酸和蛋白质并控制在孔隙内空间中的环境的能力使得核酸扩大和核酸的原位翻译成为研究和临床诊断的强大用途。
(6)其它应用
(A)硅薄膜表面的改性
我们的柱形/孔隙硅的表面可以用路易斯酸调节反应、类脂体附着、光调节反应或硅烷化(silinization)反应如炔和烯的氢硅烷化反应来改性。可以引入非常宽范围的基团，使得可以设计材料的界面特性。所述反应可以防护和稳定化我们的沉积硅表面不受大气或直接的化学室温光致发光影响。
(B)分类和色谱分析
本发明的薄膜也可以用在诸如气相色谱、凝胶电泳分离、等电调焦等用途中。这些功能可以与上述的MASF功能结合。可以在电流上控制通过柱形或纳米结构柱形/孔隙网络结构的运动，并且可以通过设计柱尺寸和/或与使用蛋白质作用、活性酶、极性或非极性分子、抗体、互补核酸和具体设计的有机、有机金属和无机分子进行的表面改性来控制其特性。
纳米结构柱形/孔隙硅网络薄膜可以在纳米尺度、微尺度或宏观应用中，或者用所沉积的薄膜或者用在沉积后经过化学和物理改性的薄膜，这些修饰包括但不限于：氧化、氮化、硅化物形成、硅烷化、抗体附着、有机官能团附着、电化学或化学还原的释放基团附着，用于通过物理、化学、磁或电相互作用来分离有机、分子和原子物质。具体地，利用连续柱形/孔隙硅网络作为形成该结构的主要措施和作为分子与其相互作用的涂层或介质的结构中，获得了通过施加DC或AC电场进行的分离、分类、脱盐、以及蛋白质、肽和核酸的分离。在气相色谱(GC)应用中，可以通过与在GC通道中沉积的连续柱形/孔隙硅网络薄膜的物理或化学反应来分离原子或分子气体。
(C)细胞和主体结构附着
我们还已经确定，所述柱形/孔隙网络材料具有作为细胞生长基板的发育能力。神经脊前驱体细胞当放在这种材料上时附着、增殖并开始区分成预期的神经、神经胶质和黑素细胞谱系(见图20)。当与微图案化和材料的半导体性质结合时，可以产生用于研究在神经激活、神经胶质相互作用、控制或限制生长中涉及的细胞间或细胞外活动的基板。同样，这种材料具有在体内的应用，用于包括神经的、神经胶质、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、角化细胞、黑素细胞和表皮细胞的组织移植。
(D)吸收性介质
纳米结构的柱形/孔隙硅网络薄膜非常强地吸附任何接触的物质。它们通过物理吸附、毛细管力和化学和/或电子的相互作用来吸附液体物质并吸附或冷凝气态物质。本发明的薄膜用作“液面上空间吸附介质”或者能在液体上方的气态空间吸附分析物的介质。温度、化学和物理表面改性、化学反应、电和磁场可以用来选择性控制吸附或解吸的物质。
本发明的薄膜可以用作原子和分子吸附或附着的介质。纳米结构柱形/孔隙硅网络薄膜可以吸附或用作蛋白质、肽、核酸、有机分子和原子物质的附着的基板。这些具有吸附或附着的分子的薄膜用作可控的、定位的和可检测的酶、化学或抗原/抗体相互作用或反应的基板。检测方法可以包括：MASF、DIOS、GC、荧光、电检测和颜色变化分析。
(E)整体化的毛细管色谱/MASF装置
本发明的薄膜是通用的，使其可以用于创建集成电泳毛细管色谱分析或某些分离技术以及随后进行样品解吸离子化的系统中的芯片。如图22所示，把一些样品引入口/电泳触点放在芯片上，在此处开始沉积样品。毛细管系统然后用一系列MASF把/电触点连接这些入口。通过开始电渗析、电泳或其它推动力，样品通过毛细管移动，从而分离样品的各种分析物，随后使分析物移动到各自的MASF靶触点中。该网络薄膜放在触点上，用于引入样品和用于MASF分析。因此，该薄膜不仅促进初始样品到芯片上的附着，而且促进在电泳后分离的样品的分析。在这种集成的毛细管电泳/MASF芯片中应用本薄膜表明了该薄膜在联合的用途中的适应性。

Claims (17)

1.一种用于样品分析的方法，其包括：
(a)沉积连续薄膜，该薄膜的光学性质和物质吸附性质与该连续薄膜的块体材料的光学性质和物质吸附性质相同；
(b)在沉积连续薄膜之后，将样品通过吸附涂敷到所述沉积的连续薄膜上或者直接涂敷到所述沉积的连续薄膜的表面上；以及
(c)在将样品涂覆到沉积的连续薄膜上之后，通过无基质辅助的光解吸/离子化质谱法分析所述样品。
2.根据权利要求1的方法，进一步包括由选自如下的系统获得所述样品：微流体系统、纳流体系统、色谱分析系统、高产量分离和制备系统及其组合。
3.根据权利要求1的方法，其中所述沉积的连续薄膜选自硅、锗、碳、氢及其混合物。
4.根据权利要求1的方法，其中用作所述沉积的连续薄膜的物质使用选自光反射、光吸收、物质吸收和解吸、环境物质吸收和解吸及其组合的标准来选择。
5.根据权利要求1的方法，进一步包括在分析所述样品之前物理或化学改性所述连续薄膜，表面官能化所述连续薄膜，或者图案化所述连续薄膜。
6.根据权利要求5的方法，其中图案化所述连续薄膜按如下进行：光刻、印模法、丝网屏蔽、印刷或物理改性所述薄膜或者随后定位的样品。
7.根据权利要求5的方法，其中所述物理或化学改性包括与有机或无机化合物、细胞、细胞成分、组织、微生物或其组合的反应或附着。
8.根据权利要求1的方法，其中在分析所述样品之前，使信号增强剂与所述样品结合。
9.根据权利要求8的方法，其中所述信号增强剂是柠檬酸铵。
10.根据权利要求1的方法，其中将所述样品涂敷到所述沉积的连续薄膜上通过(a)来自固体、液体或气体的吸附；或(b)直接以固体或液体形式涂敷到所述沉积的连续薄膜的表面上，或者它们的组合来进行。
11.根据权利要求10的方法，其中所述样品由至少一种选自化学和物理分离方法的分离方法获得。
12.根据权利要求11的方法，其中所述分离方法选自如下方法中的至少一种：液相色谱分析、气相色谱分析、沉积薄膜色谱法、凝胶电泳、毛细管电泳、微毛细管电泳和斑点法。
13.根据权利要求1的方法，其中所述沉积的连续薄膜沉积在选自硅、半导体、绝缘体、玻璃、塑料、聚合物、金属、陶瓷及其混合物的基板上。
14.根据权利要求1的方法，其中所述沉积的连续薄膜通过化学蒸气沉积、物理蒸气沉积、等离子体增强化学蒸气沉积及其组合来沉积。
15.根据权利要求1的方法，其中所述样品是细胞、多个细胞、组织和其成分以及它们的组合。
16.根据权利要求1的方法，其中所述沉积的连续薄膜包括半导体薄膜。
17.根据权利要求11的方法，其中所述物理分离方法包括电分离方法。
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