CN1237907A - 电助输送利多卡因和肾上腺素的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及电助经皮肤输送利多卡因和肾上腺素的制剂。本发明还提供了电助输送局部麻醉药优选利多卡因的方法和设备。

Description

电助输送利多卡因和肾上腺素的制剂
本发明涉及非侵入地电助输送利多卡因穿过体表如完整的皮肤。
麻醉剂是产生麻醉即表现特征是不能意识到知觉状态的药物。麻醉的两种类型一般称之为：局部麻醉和全身麻醉。在局部麻醉中，把麻醉限定在身体的一定部位，而在全身麻醉中，麻醉会扩散到整个身体。
局部麻醉能可逆性阻断外周神经组织的脉冲传导，由此在身体的限定区域产生暂时的知觉丧失但不会引起知觉的全部丧失。这种作用能够用来阻断身体特殊区域的痛觉。所以，在外科手术操作、牙科操作、创伤和疾病中用局部麻醉来防止疼痛。
利多卡因是一种局部麻醉剂，它可以局部使用例如用于粘膜组织。但是，由于通过消极扩散穿过皮肤的吸收率很低，限制了作为局部用麻醉剂的功效；利多卡因的盐类不能渗透过完整的皮肤到任何适当的程度，而利多卡因的碱只能有限程度地穿过完整皮肤。
利多卡因的盐酸盐(利多卡因HCl)也能广泛用作局部麻醉剂并且一般能够注射给药。但是，利多卡因的全身吸收会导致副作用如困倦、意识模糊、恶心、癫痫发作和昏迷。由于利多卡因的血管舒张作用增加了全身血液循环的吸收率，使得这些副作用会恶化加重。
加入血管收缩药可以降低全身的吸收。例如，肾上腺素的存在会帮助利多卡因延迟吸收，由此可降低它的全身毒性。肾上腺素也有其他合乎要求的作用。例如，它益于增加药物局部麻醉作用的时间。正如任何局部麻醉剂一样，利多卡因的作用时间与它和神经组织的实际接触过程中的时间成比例。肾上腺素的血管收缩作用维持了利多卡因在神经处的定位作用由此延长了药物的麻醉作用，增加了利多卡因的作用时间，以及通过减少达到所需麻醉效果的溶液体积来增加它的效力。除了降低利多卡因的全身吸收外，肾上腺素还能够作用于(即随后的)外科手术操作部位以减少出血。
但是，因为肾上腺素在氧存在下会迅速降解，所以它很难发挥作用(美国专利5,334,138)。而且，向利多卡因的盐酸溶液中加入肾上腺素会降低麻醉溶液的存放稳定性(WO 91/11182)。
除了与利多卡因副作用相关的问题，把该药物局部特别是在身体敏感区域如脸部注射时会产生疼痛。
尽管现已把电离子透入疗法用作无痛而有效的方法来输送利多卡因进入皮肤(Comeau等，Arch Otolaryngol 98:114-120(1973))，但是正如注射给药一样，用脉络系统除去利多卡因和随后的全身吸收会导致毒副作用。尽管已经建议使用血管收缩药来降低电离子透入疗法输送药物的吸收，但是肾上腺素的不稳定性还存在许多问题(美国专利5,334,138)。
总而言之，对稳定的利多卡因制剂以及能够使药物的定位麻醉效果增加的利多卡因方便给药的非侵入装置，存在一种需求。
本发明涉及电助输送利多卡因和肾上腺素。特别是，本发明提供了电助输送利多卡因和肾上腺素的组合物。优选，该组合物含有大约1-10％的利多卡因和大约0.01-0.2％的肾上腺素。在优选的实施方案中，使利多卡因和肾上腺素带正电。优选，该组合物含有盐酸利多卡因和肾上腺素酒石酸氢盐。
该组合物还优选含有一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂或其他能够阻止微生物生长和提高肾上腺素稳定性的试剂。优选抗氧化剂为焦亚硫酸钠。优选金属螯合剂为依地酸二钠二水合物。
本发明还提供一种通过电运送穿过体表如皮肤来输送一种或多种药剂优选局部麻醉剂并更优选利多卡因的电运送输送装置。该装置含有一对电极部件，该电极部件中至少一个含有被输送的药剂，以及电源，其与这对电极部件电连接。该装置含有连接这对电极部件和电源的电路装置，该电路装置含有激活电路和电流产生电路。激活电路含有体表阻抗测定电路和电流脉冲电路，它与电源通过电线连接。激活电路负责电极部件之间的完整电路，其中一旦电路完整，电阻测定电路就会测定电极部件之间的电阻(即体表电阻)。当电阻等于或大于提前预定的阈值时，通过电极部件就会输送脉冲电压把体表电阻有效降低到低于阈值的数值。当电阻低于阈值时，不管是由于初始还是通过输送脉冲电压降低的结果，激活电路都会激活电流发生电路。电流发生电路与激活电路是电连接的，它用来产生电流以输送药剂并且可被激活电路选择性地激活。当电极部件之间的电路断开时，该激活电路实际上就不会消耗电力，而当没有被激活时，电流发生电路实际上也不会消耗电力。
附图的简介
图1是一个输送利多卡因和肾上腺素的优选电运送装置的透视图。
图2是一个带有电极部件的图1所示装置的放大结构透视图。
图3是一个图1所示装置的俯视图。
图4是一个图1-3所示装置沿图3中的Ⅳ-Ⅳ线的截面图。
图5是一个图1-4所示装置沿图3中的Ⅴ-Ⅴ线的截面图。
图6是一个按照本发明的电运送输送装置的电路示意图。
图7显示了特定的本发明制剂在4℃的稳定性试验结果。
图8显示了特定的本发明制剂在25℃的稳定性试验结果。
图9显示了特定的本发明制剂在40℃的稳定性试验结果。
本发明提供了电助输送利多卡因和肾上腺素的组合物，优选含有约1-10％利多卡因和约0.01-0.2％的肾上腺素。在本发明的一个优选实施方案中，该组合物含有约1-5％的利多卡因和大约0.025-0.075％的肾上腺素，更优选，大约2-3％的利多卡因和大约0.04-0.06％的肾上腺素。尽管优选使用肾上腺素，但是也可以使用其他具有血管收缩性能的药学上可接受的药剂。
本文所使用的术语“电助输送”或“电运送”一般指的是输送试剂如药剂穿过膜如皮肤、粘膜或指甲。该输送是通过使用电势来诱导的。电运送可以借助电迁移，即已知的离子电渗疗法、电离子透入疗法或电操作或它们中的任一组合来实现。这样该术语就包括借助实际被运送试剂的任何特殊机械装置电诱导地或促进地运送一种或多种试剂，该试剂可以是带电的、不带电的或它们的混合物。
本文所用的术语“离子电渗的”和“离子电渗疗法”指的是通过电流的帮助输送离子化试剂进入身体。
由于当活性试剂带电时易于电助输送该试剂，所以本发明的组合物优选含有利多卡因和肾上腺素离子化的盐形式。由熟练的操作者指导离子电渗透输送的活性试剂的改良。一般，根据输送该活性试剂的阴离子(负电荷离子)或阳离子(正电荷离子)形式来制备该试剂的碱(OH-或胺)或酸(H+)形式。活性试剂的一般性改良包括改良成卤化物盐形式。例如，为了输送正电荷药物，制备该试剂的氯化物或盐酸化物盐形式。同样，一般把该组合物溶于一种适当的溶剂来得到输送的离子形式。适当的溶剂包括极性液体如水、甘油和低级烷醇如甲醇、乙醇和支链化的醇类如异丙醇。在一个优选的实施方案中，该溶剂是水。该组合物可以含有大约50-95％的水，优选大约60-90％的水。
所以，例如，为了更容易地运送利多卡因，优选该组合物含有一种带电的优选正电荷形式的药学上可接受的利多卡因。在一个优选的实施方案中，该组合物含有盐酸利多卡因。
相似地，优选一种改良的药学上可接受的肾上腺素的形式，优选一种药学上可接受的肾上腺素的盐，如盐酸盐和硼酸盐形式。在本发明的一个优选的实施方案中，该组合物含有肾上腺素的酒石酸氢盐。
优选使组合物保持在让利多卡因和肾上腺素带正电荷的pH下。现已测得利多卡因和肾上腺素在高达大约8的pH下是带正电荷的。但是，在较高的pH值下肾上腺素不稳定。另一方面，低pH值可以有一种使患者舒适的效果。此外，通过增加与利多卡因和肾上腺素竞争的H+的浓度来折衷解决低pH值药物输送的效果。所以，优选把pH值保持在3-5的范围。该组合物可以含有一种保持pH值的缓冲液如柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液。
该组合物还优选含有一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂或类似物，它们可阻止微生物和/或真菌生长的并且可提高肾上腺素水溶液稳定性。在本发明的一个优选的实施方案中，该组合物含有大约0.01-0.2％，较优选大约0.03-0.13％和最优选大约0.05-0.10％的抗氧化剂；以及优选大约0.06-0.25％，较优选大约0.10-0.15％和最优选大约0.12-0.14％的金属螯合剂。当把带正电荷形式的利多卡因和肾上腺素结合使用时，优选使抗氧化剂和金属螯合剂带负电荷以使它们从阳极库中向患者的迁移减到最小。按照本发明的优选实施方案，抗氧化剂是焦亚硫酸钠，而金属螯合剂是依地酸二钠二水合物。
该组合物可以任选含有其它抗微生物试剂如十六烷基氯化物、安息香酸、山梨酸、羟苯甲酯或羟苯丙酯或现有技术中已知的其它试剂。
优选组合物还含有一种保持液体药物溶液的适当基质。在含水药物溶液中，优选该基质是一种亲水的聚合物或凝胶基质。尽管可以使用疏水聚合物，但是由于亲水聚合物具有相对较高的平衡水含量并且水是优选的离子输送基质，所以优选亲水聚合物。适当的亲水聚合物包括共聚酯类如HYTREL(DuPont De Nemours&Co.,Wilmington,Del.)、聚乙烯吡咯烷酮类、聚乙烯醇、聚环氧乙烷如POLYOX(Union Carbide Corp.)、CARBOPOL(BF Goodrich,Akron,0H)、聚氧乙烯或聚乙二醇与聚丙烯酸的混合物如混合有CARBOPOL的POLYOX、聚丙烯酰胺，KLUCEL、交联的葡聚糖如SEPHADEX(药典，Uppsala Sweden)、WATER LOCK(GrainProcessing Corp.,Muscatine IA)、它是一种淀粉-枝接-聚(丙烯酸钠-共-丙烯酰胺)聚合物、纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素和交联的羰甲基纤维素钠如Ac-Di-Sol(FMCCorp.,Philadelphia,PA)、水凝胶如聚羟乙基甲基丙烯酸酯(国家专利开发公司)、天然树脂类、壳聚糖、果胶、淀粉、瓜尔胶、槐豆胶等，以及它们的混合物。其它适当的亲水聚合物类能够在Scott等的《常用聚合物手册》(CRC出版社，1971)中找到。在本发明的优选实施方案中，该组合物含有12-24％亲水凝胶，优选聚乙烯醇。聚乙烯醇的平均分子量优选是大约10K到100K道尔顿。该聚乙烯醇优选80-100％水解更优选90-100％水解。
任选地，该组合物可以含有疏水聚合物。适当的疏水聚合物包括聚异丁烯、聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯类和聚烷烯类、橡胶类、共聚物如KRATON、聚乙烯乙酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺如尼龙、聚尿烷、聚氯乙烯、丙烯酸或甲基丙烯酸树脂如丙烯酸或甲基丙烯酸酯与醇如正丁醇、1-,2-或3-甲基戊醇、2-乙基丁醇、异辛醇、正癸醇的聚合物、单一或与乙烯不饱和单体如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙酰胺、甲基丙酰胺、N-烷氧基甲基丙酰胺、N-烷氧基甲基甲基丙酰胺、N-叔丁基丙酰胺、衣康酸、N-支链化的(C10-C24)烷基马来酸、乙二醇二丙烯酸酯共聚及其它们的混合物。
该组合物还含有在电运送领域中其它常用组份，只要这类组份不显著地或不利地影响利多卡因或肾上腺素的性能或者它们被离子电渗透输送的能力。例如，为了使活性试剂的输送效果最大化，优选把外来阳离子最小化。
应当意识到穿过皮肤或组织的被输送的利多卡因和肾上腺素的量取决于许多因素如试剂的电荷、试剂的相对迁移速率、所施加的电运送电流的强度、溶液的浓度、pH、离子电渗透疗法的时间、组合物中存在的竞争离子和电极接触区域，以及影响患者皮肤或组织的电阻的各种因素如皮肤的厚度、区域的血液流动、毛囊和汗腺的量等，这些将最终都在大夫或临床医生的判断力中。
但是，优选所输送的利多卡因和肾上腺素的量和输送速率是在低于20分钟优选15分钟或更短的时间内有效达到局部麻醉的效果。这样，优选在大约5到20分钟最好15分钟或更短的时间对患者皮肤或组织使用该装置。在一个较优选的实施方案中，把该装置使用大约10分钟。
该活性药剂能够使用任何适当的电输送机械或装置来输送。一般，电输送装置至少包括两个与皮肤、指甲、粘膜或其他体表的一些部分电连接的电极。一个电极是药剂从此输入人体的电极，常称之为供体或活性电极。另一个电极用作通过人体形成闭合电路，一般称之为相反或回路电极。例如，如果要被输送的药剂是带正电荷的，即阳离子，则阳极是活性或供体电极，而阴极用来形成电路。相反地，如果药剂是带负电荷的，即阴离子，则阴极是供体电极。此外，如果输送阳离子型和阴离子型的药剂离子或不带电荷的或中性带电药剂，可以把阴极和阳极都看作为供体电极。这样，例如，按照本发明的优选实施方案，即，当该组合物含有利多卡因盐酸盐和肾上腺素酒石酸氢盐时，阳极就是供体电极。
在一个优选的实施方案中，选择阳极的大小从而限定药物的输送和由此麻醉的作用到随后的外科手术操作的部位和所作用的周围区域。例如，当所述部位较小时，如在去除痣的情况中，优选把阳极的体积减到最小从而增加组织的每单位面积所输送的电流(即电流密度)。这样会增加药物输送的密度，把麻醉作用只限定在手术操作所作用的那些组织上，并且降低达到必需麻醉效果所需的时间。输送利多卡因可以把通常与增加电流密度相关的患者不适感减到最低。进一步优选阴极比阳极大，这样就把电流密度减到最小，由此降低患者在阴极部位的不适感。
电运送输送系统一般需要至少一个被输送药剂的容器或来源，被输送药剂一般是保留在如本文前面所讨论的凝胶或其他亲水聚合物中的液体溶液或悬浮液形式。
与相反电极(按照优选的实施方案，阴极)相关的容器可以任选含有维持pH水平的缓冲液。现已发现含有多种离子的缓冲液的使用使得患者在阴极部位的不适感减到了最小。所以，当在相反电极容器中使用缓冲液时，缓冲液系统优选含有多种离子，优选带±2或±3价的离子。在一个优选的实施方案中，相反电极容器含有磷酸盐缓冲液，优选含有大约0.1-2.0％的磷酸钠单水合物和0-2.0％的氯化钠。该相反电极容器还含有一种或多种防腐剂、抗氧化剂或金属螯合剂，优选带正电以将从阴极相反电极容器向患者的迁移减到最小。
供体容器与体表是电连接的，并且放置在供体电极和体表之间来提供固定的或可更换的一种或多种药剂的来源。电输送装置也有电源如一个或多个电池。一般地，电源的一极与供体电极电连接，而相反极与相反电极电连接。该电输送装置还有控制通过电极所施加的电流的控制器，由此调节药剂输送的流速。
所有的电运送药剂的输送装置都使用电路把电源和电极电连接。这些电路范围是从使用简单的传导连接(美国专利4,474,570)到使用更复杂的电气元件来控制电源所提供的电流的强度、极性、定时、波形等(美国专利5,047,007)。
按照一个实施方案，把电路图设计为逐步的方式来逐渐增加电流。这样，输送剂量逐渐增加的利多卡因，能够使系统使用的初期钝化输送药物部位并降低患者对与所施加的电运送电流的较高电流密度(如100μA/cm2以上)有关的不适感。在一个优选的实施方案中，把电路图设计为以2或3步把该电流增加到它的有效水平。例如，可以设计电流曲线图使得在电输送电流使用的第15秒输送25μA/cm2的初始电流密度，接下来30秒内是125μA/cm2，然后增加到所选择的有效电流密度。
该装置还含有一个电路，例如内部开关，这样当该装置不使用时电流不会从电源中漏出(美国专利5,562,607)。优选，该内部开关不是人工激活的而是使用时自动激活的。这样，设计一种电路来监测什么时候该装置与患者皮肤接触。在美国专利5,314,502中描述了含有这种自动开关的装置。这种电路含有激活电路和电流发生电路。该激活电路与电源电连接并且它对电极部件之间的闭合电路例如在体表使用电极起作用。一旦电极部件之间的电路合上，该激活电路就自动激活电流发生电路。然后该电流发生电路产生适合于输送药剂的电流。
正如本领域技术人员所预料的，当施加即使非常低的电流，皮肤的电阻也会急剧下降。这样，在把电运送电流施加到皮肤部位几分钟后，初始为1M欧姆或更大的皮肤电阻会减小到大约5到10k欧姆。在初始的皮肤电阻较高时，该装置的柔量电压(即该装置所施加的最高电压)不足以输送所需的电流。因为药物输送率取决于所施加的电运送电流，在这些例子中药物的电运送通量下降到所需水平以下且至少要等皮肤电阻足够地降低。在一些情况中如为了让使用时间缩短，该装置用于皮肤后促使短暂的治疗(如几秒内)是需要的。这样，该装置可以含有一个激活电路，该电路还含有一旦把该装置用于皮肤上就会降低皮肤的电阻的装置。例如，该电路含有一个施加低电流的短促脉冲来把皮肤电阻减少到预定水平的装置，此时激活了治疗期。该电路还含有一个当电阻不能降低到这个预定水平(如因为该装置没有与患者皮肤接触)就关闭该装置的装置。
优选把该电路设计成输送低电流之前在通过电极施加高电压的短促脉冲(如20伏特)来测定阳极和阴极之间的电阻。如果通过电极的电阻低于所预定的阈值，就开始治疗期。如果电阻大于这个阈值，那么电路就通过电极施加高电压的短促脉冲，该脉冲能起到降低皮肤电阻到开始治疗的水平。
参考图6，只通过实施例的方式显示一种电阻测定电路，该电路可以和上述激活电路一体化。该电阻测定电路100主要含有电源101、可变电阻器102(即当电极部件与患者的皮肤或组织接触时的患者皮肤)、电阻器103和比较器104。该电路还含有一个微处理器105和一个DC-DC增压转换器106。当该装置首先放置在患者体表上时，开关是关闭的，该装置的电力升高。将建立一个电流从电源101穿过患者皮肤(可变电阻器102)到地面的通路。分开可变电阻器102和电阻器103之间的电压。如果通过电阻器103的电压高到不能断开比较器104，微处理器105将在定时的间隔打开DC-DC增压转换器106。这将增加或增大穿过电阻器102和103的电压。在该电压增大的开始和结束时检查比较器104的输出功率。如果测定没有负载(即电流)，微处理器105将等待并再检测。如果测定没有负载，DC-DC增压转换器106就被打开。重复这个过程直到电阻降低到一定程度，或者所需的时限期间内。如果在这期间的最后测定没有负载，该装置的电力下降并通过如LED来提示使用者(caregiver)。
尽管现已发现较高的电压更有效地降低电阻，但是，增大的电压能够是任何该装置所施加的有效降低体表电阻的量。一般，增大的电压将大于电源的电压。但是，从患者舒适感的角度考虑，优选该电压不超过24伏。
正如所预料的，可以改变增压的过程和增压间的时间。按照本发明的一个优选实施方案，输送增压1秒种，传导增压之间的时间是3秒种。现已发现以这种方式输送的电流能够在把该装置用于皮肤3到6秒种内导致药物治疗的开始。
电阻阈值优选是低于输送药物所选择的特殊体表的电阻。一般选择大约200到大约800K欧姆之间的数值。
在实现本发明中可以使用商业上可得到的电运送装置(例如，UT盐湖城的lomed公司出售的Phoresor装置；Empi公司St.Paul,MN出售的Dupel装置；以及Wescor公司，Logan,UT出售的Webster sweat的电感器)。这些装置一般含有一个桌面电源供应单位和一对皮肤接触电极(参见如美国专利4,141,359；5,006,108；5,254,081)。此外，也可以使用可调节皮肤上皱褶的小型配套的电运送输送装置(美国专利5,224,927；5,224,928；5,246,418)。该装置还可以含有一个可重复使用的控制器，其中当药物用完时含药单元就与该控制器分离，之后把一个新的含药元件与该控制器连接(美国专利5,320,597；5,358,483；5,135,479；英国专利申请2239803)。降低整个装置成本的方法是在可重复使用的控制器中装有相对昂贵的硬件元件并且把相对不太贵的供体容器和相反容器的基体装在配置的含药单元中。
也可以使用有可重复使用的控制器的电运送系统，其中在可重复使用的控制单元中的电源与电流控制电路是电断开的，直到该单元准备使用，这样保存了电池的电力并延长了电池的寿命(美国专利5,562,607)。该控制器包括电源和控制该装置所施加电流的定时、频率、强度等的电路。该控制电路包括内部电路如定时电路，它在一定时间打开该装置，与电池的两极通过电路通道以及患者的身体来连接。提供一个开关来保持该电池与关闭的内部电路在电路上断开直到该装置处以运行的时候。通过把配置的含药单元与可重复使用的电控制器连接来自动关闭该开关。当含药单元不与可重复使用的控制器连接时，该开关再自动打开，并且电池又断开。
该装置可以是刚性的、柔性的(美国专利4,474,570)或半柔性的即刚性和柔性部分的组合。半柔性装置含有两个或多个刚性区域，至少一个是药物输送元件，它与体表在所隔开的分离部位保持离子传送关系，并且例如它可借助生物相容的粘合剂来保持它们所隔开的分离部位。这种装置还含有柔性连接器，它物理性地连接该刚性区域但是在药剂电运送过程中它能够使刚性区域相互移动而不失去与患者身体表面的紧密接触。这种连接器也可以是可延伸的，由此使该区(如电极)被放置在紧相邻的部位，或者在患者体表隔得更开的分离部位。这种装置克服了刚性装置的缺点如患者的不适感，同时在使用完全柔性装置时可实现加入更复杂的电控电路可能。
在一个改进方案中，半柔性装置可以含有可分离的电源如上述可重复使用的控制器。图1-5详细说明了这类装置的例子。电运送装置70含有电控制器71和一次使用的/配置的电极单元72。电极单元72含有供体电极部件74和相反电极部件73。该供体电极部件可以是刚性的或非刚性的。借助如图4中所示的电子传导快速连接器84,85，使该控制器71适应可释放能量的电极单位72。一旦该控制器71控制快速连接器84,85，控制器71和相反电极73的结合部件就含有刚性区。正如所显示的，电极部件73和74是通过柔性连接器75相互物理性连接的。柔性连接器75有不能延伸的结构(如图1所示)和可延伸的结构(如图2所示)。这样，可用具有如图1所示不能延伸的螺旋结构的柔性连接器75制备装置70。这种结构使得装置70可在患者上使用，介在患者身体上放置有密切相邻的电极部件73和74。但是，电极部件73和74可以通过可延伸的如图2所示的柔性连接器75放置在患者身体更远隔开的分离部位。例如在除痣前需要麻醉患者脸部。通过拉动电极部件73和74，把相反电极部件73放置在体表的其它位置而不是患者的脸部，例如在上臂或肩膀上。
除了物理性连接电极部件73和74外，柔性连接器75可以含有一个电传导的电路轨迹，它能够把供体电极部件74电连接到控制器71上。图5显示了柔性连接器沿图3的ⅩⅧ-ⅩⅧ的截面图。柔性连接器75含有一个包括闭腔的聚烯烃泡沫(如厚度为0.8mm(1/32英寸)(3M,St.Paul,MN))的多层结构，在它的一面用一种压敏胶(如丙烯酸酯)包裹。除了闭腔式的聚烯烃泡沫外，外层76还可由纤维(编织的或没编织的)或合成橡胶(如橡胶)组成。在层76的粘合剂包裹面上分出一个墨汁可打印的层77，如厚度为0.08mm(3mils)的Mylar D聚酯(E.I.DuPont DeNemours&Co.,Wilmington,DE)。除了聚酯外，该层77也可由聚烯烃如聚乙烯或聚氯乙烯组成。导电墨汁78的连续轨迹可打印在聚酯层77上。合适的墨汁包括以银、氯化银和碳为主的导电墨汁。一种特别优选的墨汁是Model No.478SS(Acheson Colloids Co.,PortHuron,MI)。在聚酯层77上打印导电墨汁轨迹78后，用绝缘包衣79包裹该层77和轨迹78，只要在导电墨汁轨迹78和患者之间绝缘就行。优选绝缘包衣物质是UV熟化的不导电包衣如ML-25094和ML-25208(AchesonColloids)。
如图4中所示的最佳方案，供体电极部件74是由带有放置供体容器82的中心位置孔的泡沫层81组成，在供体容器中安置该组合物。类似地，相反电极部件73是由一种含有安置相反容器83的中心位置孔的泡沫层83组成。优选，容器86包括一种生物相容性电解液。
可以调节且可自由使用的电极单元72借助瞬动连接器84和85来物理性和电连接控制器71。瞬动连接器84和85可以是由金属(如不锈钢、包镍的黄铜或包银的黄铜)或金属包裹的聚合物(如包银的ABS)。瞬动连接器85能够把相反电极部件73电连接到控制器71而瞬动连接器84可以通过导电墨汁轨迹78把供体电极部件74电连接到控制器71。
控制器71包括一对串联的电池90，该电池能够提供装置70的电源。控制器71包括一个含有电器元件的电路板91来控制定时和所施加的电流。电路板91包括一个LED92，它可以从控制器盒的孔93看到。例如，当该装置运转时，可以照亮该LED。
参考下列详细的实施例将进一步地阐明本发明。实施例实施例1-制备利多卡因/肾上腺素制剂及其稳定性
制备两种制剂来测定药剂降解的电阻。制剂A和B含有2％盐酸利多卡因(一水合物)和0.05％的肾上腺素，此外制剂B含有0.1％的Na2S2O5和0.1％的EDTA。
如下制备一种15％PVOH溶液。安装带护套的烧杯，用水(90℃)通过护套循环。向该烧杯中加水(127.6g，纯化的，用N2鼓泡30分钟)。开始搅拌，接着加入22.51g聚乙烯醇(Hoechst 28-99)。用聚四氟乙烯盖盖住烧杯并把溶液搅拌大约1小时。然后用N2把该烧杯的头部冲洗5分钟。把该混合物分离到2×60ml螺盖广口瓶并记录重量(容器A:45.5975g溶液；容器B:47.7679g溶液)。
在20ml的闪烁小瓶中把2.8125g的利多卡因盐酸盐水合物和0.1033g肾上腺素酒石酸氢盐溶于8.335ml的水中来制备溶液(溶液1)。把该小瓶用铝箔包裹来防光。
在20ml的闪烁小瓶中把0.0775g的焦亚硫酸钠和0.0770gEDTA二钠盐，二水合物(Sigma)溶于2.567ml的水中来制备溶液(溶液2)。把该小瓶用铝箔包裹。
把容器A中的内容物与5.10ml的溶液1和1.754ml的水混合来制备制剂A。把容器B中的内容物与5.30ml的溶液1和1.838ml的水混合来制备制剂B。用N2冲洗该头部区域并把容器用铝箔包裹。在滚压混合机中混合该容器物直到均匀为止。
对最终制剂的计算列于表1中。
表1
A B
％wt/wt [mM] ％wt/wt [mM]
PVOH 13.03 13.05
利多卡因碱的当量 1.98 84.32 1.96 83.55
肾上腺素碱的当量 0.049 2.68 0.049 2.66
Na2S2O5 0.095 5.01
EDTA酸的当量 0.074 2.54
如下包装该制剂：从两层两面粘合剂泡沫(0.79cm厚；0.03125英寸厚)来制备凝胶腔(1.3cm直径×0.16cm厚；0.5英寸直径×0.0625英寸厚)。把250mL的制剂分散到每个腔中，并且每一面用包裹有释放垫圈的硅酮覆盖并放置在冰箱(-20℃)中68小时。
然后把泡沫盒切成几组(n=3)。把每组放入一个适当标记的箔盒，并把该盒热封。把这两种样本(样本A2和B2)的箔盒切开大约1cm并用N2填充该盒从而使其膨胀。然后把该盒压平来除去N2，并把该步骤重复两次。然后热封该切口。
在各种储存条件下储存该样本，列于表2中。表2
时间(周) 存放温度(℃) 样本 没有样本
0 4 4×3=12
2 4,25,40 A1,A2 4×3×3=36
4 4,25,40 B1,B2 4×3×3=36
8 4,25,40 4×3×3=36
16 4,25,40 4×3×3=36
该结果显示利多卡因在任一测试条件下都不降解。如图7、8和9所示，制剂中存在的抗氧化剂降低了肾上腺素的降解。用氮气冲洗存储容器能够在升高温度仅8周的存储期内帮助保存肾上腺素。这些结果表明把制剂中的抗氧化剂和惰性环境下存储该制剂结合起来能够提供保持肾上腺素完整的最好条件。
本文把所有公开物、专利和专利文件引用为参考文献，即使分别引用为参考文献。本发明用参考文献已经描述了各种特殊的和优选的实施方案和技术。但是，应当理解为可以作许多变化和改良但都保留在本发明的构思和范围内。

Claims (22)

1．电助经皮肤输送的组合物，它含有大约1-10％的利多卡因、大约0.01-0.2％的肾上腺素和一种或多种抗氧化剂或金属螯合剂。
2．权利要求1所述的组合物，它含有大约1-5％的利多卡因和大约0.025-0.075％的肾上腺素。
3．权利要求1所述的组合物，它含有大约2-3％的利多卡因和大约0.04-0.06％的肾上腺素。
4．权利要求1所述的组合物，它含有抗氧化剂和金属螯合剂。
5．权利要求1所述的组合物，其中抗氧化剂是焦亚硫酸钠。
6．权利要求5所述的组合物，它含有大约0.01-0.2％的焦亚硫酸钠。
7．权利要求1所述的组合物，其中的金属螯合剂是依地酸二钠二水合物。
8．权利要求7所述的组合物，它含有大约0.06-0.25％的依地酸二钠二水合物。
9．权利要求1所述的组合物，它含有大约0.05-0.1％的焦亚硫酸钠和大约0.12-0.14％的依地酸二钠二水合物。
10．权利要求1所述的组合物，其中的利多卡因是盐酸利多卡因。
11．权利要求1所述的组合物，其中的肾上腺素是肾上腺素酒石酸氢盐。
12．一种电运送的输送装置，该装置有一个含有权利要求1组合物的供体容器。
13．一种通过电运送穿过体表输送药剂的电运送的输送装置，该装置包括一对电极部件，电极部件中至少一个含有被输送的药剂；一具有电池电压的电源，和连接这对电极部件和电源的电路装置，该电路装置包括产生输送药剂的电运送电流的电流发生电路和激活电流发生电路的激活电路，把电极部件放置在体表上后该激活电路会对体表电阻作出响应，由此当体表电阻低于电阻阈值时该激活电路会激活电流发生电路；
其中当体表电阻等于或大于电阻阈值时，该激活电路会通过电极部件施加脉冲电压，该脉冲电压的强度大于电源的电池电压，它能把体表电阻有效减小到低于电阻阈值的数值。
14．权利要求13所述的装置，其中的药剂是局部麻醉剂。
15．权利要求14所述的装置，其中的局部麻醉剂是利多卡因。
16．权利要求15所述的装置，其中含有药剂的电极部件还包括肾上腺素。
17．权利要求13所述的装置，其中的电阻阈值是低于体表的初始电阻。
18．权利要求17所述的装置，其中的电阻阈值是在大约700至大约900欧姆之间的数值。
19．权利要求13所述的装置，其中的脉冲电压的强度是大约6到大约24伏特。
20．一种通过电运送穿过体表来输送药剂的方法，该方法包括向体表放置一个电极部件，该部件含有一个装载被输送药剂的容器；
向体表放置第二个电极；
通过电极部件施加一次或多次脉冲电压，该脉冲电压能够有效地降低体表电阻；之后施加电流来输送药剂。
21．权利要求20所述的方法，还包括
向体表放置电极部件后，通过电极部件测定电阻；
把该电阻与电阻阈值作比较；
当通过电极的电阻大于电阻阈值时，通过电极部件施加脉冲电压，该脉冲电压能够把体表电阻有效降低到电阻阈值。
22．权利要求20所述的方法，其中被输送的药剂是利多卡因。
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