CN118436621A - 一种辣椒素电极片 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种辣椒素电极片，所述辣椒素电极片由自上而下的外层导电背衬层、中层吸附凝胶贴、中层隔离导电背衬层、辣椒素凝胶贴和防粘层依次构成；其中，所述外层导电背衬层和中层隔离导电背衬层均为具有导电涂层的膜片或片材；所述中层吸附凝胶贴按重量比计包括：3～10％的第一骨架材料、10～18％的保湿剂、0.1～1％的交联剂、1～5％的清凉剂、66～85.9％的溶剂；所述辣椒素凝胶贴按重量比计包括：0.1～5％的辣椒素、4.6～26％的第二骨架材料、10～25％的保湿剂、0.1～1％的交联剂和43～85.2％的溶剂。本发明提供的辣椒素电极片经电渗导入，可显著提高药物经皮吸收，有效抑制病理疼痛；同时，中层凝胶贴可有效吸附残留于皮肤的辣椒素，避免辣椒素长期留存于皮肤表面。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种辣椒素电极片。
背景技术
辣椒素(capsaicin)是一种生物碱，不产生药物依赖性，辣椒素(C18H27NO3，反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)是从辣椒属植物中提取的香草酰胺类生物碱,具有辛辣气味且难溶于水。市售辣椒素主要有2种来源,一是通过香草素与7-亚甲基-5-烯-1-羧酸酰氯反应合成，二是从辣椒干燥果实中提取分离，二者药理活性一致。辣椒素临床主要用于各种浅表性疼痛综合征，例如外科手术后神经瘤等和各种疼痛性神经病变——糖尿病性神经病变和带状疱疹后遗神经痛。带状疱疹后遗神经痛(Postherpetic neuralgia,PHN)是一种顽固性神经病理性疼痛，通常由于带状疱疹(Herpes zoster,HZ)的治疗不当或不及时导致，疼痛呈持续性或阵发性电击样或烧灼样，病程长且多持续1个月以上。
辣椒素对各种疼痛性神经病变的治疗，其作用机理与它可影响C型感觉神经元上的神经肽P物质的释放、合成和贮存有关。近年来有关辣椒素临床应用的研究还发现，其在治疗抗癌、肥胖、以及心血管疾病方面都发挥着积极作用，且这些作用的产生与瞬时受体电位型(transient receptor potential vanilloidtype1，TRPV1)受体的激活存在着密切的关系，辣椒素是一种强效的TRPV1激动剂，其作用机制通过刺激肠道胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)分泌，改善血糖稳态；激活肝细胞的TRPV1，防止肝脏脂肪变性和代谢性脂肪肝的发生；激活血管内皮的TRPV1，促进蛋白激酶A磷酸化，增加一氧化氮生成，舒张血管和降低血压；激活血管平滑肌细胞TRPV1，抑制泡沫细胞形成，减少动脉粥样斑块的生成；激活心肌细胞TRPV1，改善线粒体功能，拮抗高盐诱导的心肌肥厚。
辣椒素属于生物药剂学分类系统(BCS)分类的II类药物,具有低溶解性和高亲脂性,有高度肝首过效应,且半衰期短(大鼠体内辣椒素的半衰期为7.06min，新西兰兔为12.44min),而且糖尿病性神经病变和带状疱疹后遗神经痛都是在身体浅表，所以透皮给药是辣椒素主要的给药方式。透皮给药是透过皮肤到达局部或体内的一种给药途径，与常规口服给药制剂相比，可以避免药物吸收过程中的肝肠首过效应，有效减少胃肠道副反应，维持恒定血药浓度于治疗窗，避免药物口服吸收引起的峰谷现象，降低药物毒副反应；给药方便，患者顺应性高。如果药物作用于组织局部，则药物局部浓度高、全身浓度低，使得药效好、副作用小。然而，皮肤是人体的天然屏障，大部分药物无法直接透皮吸收，特别是分子量较大及离子型药物，且药物需要在促进剂的作用下缓慢透过皮肤，起效慢、透过少，较难达到治疗效果。
目前我国已上市的辣椒素外用制剂如乳膏、凝胶剂等存在维持时间短、给药量不确定、透皮吸收差、一天需多次涂抹且易污染衣物等缺点，这些低剂量的辣椒素外用制剂，主要通过辣椒素引起的温热作用促进血液循环来缓减关节炎等局部疼痛。
美国2009年批准了高剂量辣椒素透皮贴剂(Qutenza)上市，Qutenza含有8％的辣椒素(640μg/cm2,每个贴片总共含有179mg/280cm2)。Qutenza作为缓解神经痛类临床处方药，主要用于治疗用于治疗带状疱疹后神经痛(PHN)和糖尿病周围神经病变(DPN)相关的神经病理性疼痛。已被美国药典24版(USP 24)收载。其使用方法为：对于带状疱疹后神经痛相关的神经病理性疼痛，Qutenza的推荐剂量是一次，60分钟，最多四个贴片。对于糖尿病周围神经病变相关的神经病理性疼痛，Qutenza的推荐剂量是一次，最多在足部涂四个贴剂，每次30分钟。然而Qutenza剂量高，对皮肤的刺激性大，容易引起局部刺激，患者使用后可能会经历大量的程序性疼痛和灼热，存在一定的副作用，需要预先用局部麻醉剂治疗，以减少与应用Qutenza有关的不适。去除Qutenza后，将洁面凝胶慷慨地涂在处理区域，并保持至少一分钟。用干擦去洁面凝胶，然后用温和的肥皂和水轻轻清洗，彻底干燥。
电渗是一种离子或中性分子在外部电场驱动下主动透过生物屏障的传递方式，现已广泛应用于透皮药物输送。该系统由电源、电极、控制线路、电极片(含药物贮库)等几个部分组成。电渗在药物原有被动转运的基础上通过电渗流、电场力等作用，缩短药物在皮肤内富集并逐层传递过程所花费的时间，使药物快速递送至皮下组织并进入人体血液循环产生药效，特别适合递送不宜透过皮肤脂质双分子层的分子量大的药物、离子型药物和小分子肽类药物。
发明内容
鉴于此，本发明提供了一种辣椒素电极片。
本发明实施例的第一方面，提供了一种辣椒素电极片，所述辣椒素电极片由自上而下的外层导电背衬层、中层吸附凝胶贴、中层隔离导电背衬层、辣椒素凝胶贴和防粘层依次构成；
其中，所述外层导电背衬层和中层隔离导电背衬层均为具有导电涂层的膜片或片材；
所述中层吸附凝胶贴按重量比计包括：3～10％的第一骨架材料、10～18％的保湿剂、0.1～1％的交联剂、1～5％的清凉剂、66～85.9％的溶剂；
所述辣椒素凝胶贴按重量比计包括：0.1～5％的辣椒素、4.6～26％的第二骨架材料、10～25％的保湿剂、0.1～1％的交联剂和43～85.2％的溶剂。
本发明实施例的第二方面，提供了一种辣椒素电极片的制备方法，所述制备方法包括：
制备中层吸附凝胶贴：称取处方量的第一骨架材料、清凉剂、交联剂溶解于保湿剂中，加入溶剂充分溶胀，离心去除气泡，涂布于导电背衬膜上，烘干，使得凝胶面的开放面分别与中层隔离导电背衬膜复合、中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴；
制备辣椒素凝胶贴：称取处方量的保湿剂、交联剂、第二骨架材料溶解于溶剂混合均匀，进一步加入处方量的辣椒素充分搅拌溶解并溶胀，离心去除气泡，涂布于防粘层上，烘干，得到辣椒素凝胶贴；
将涂布烘干的辣椒素凝胶贴的药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的辣椒素电极片自上而下的外层导电背衬层、中层吸附凝胶贴、中层隔离导电背衬层、辣椒素凝胶贴和防粘层依次构成，其中，辣椒素凝胶贴中含有0.1～5％的辣椒素。通过外部电场驱动下药物快速进入皮肤，在2％-5％的辣椒素药物剂量条件下就能达到现有技术所能达到的治疗效果，而且需要使用的时间更短，同时在0.1％-3％较低药物剂量条件下对关节炎和关节痛有良好的治疗效果。同时，不需要事先使用麻醉剂。
(2)在递药过程中，辣椒素电极片在电渗导入辅助下可较普通凝胶更快速的透过皮肤。给药一段时间后，电极片从患处揭下，将中层隔离导电背衬层与辣椒素凝胶贴一并揭下后，将中层吸附凝胶贴敷贴至皮肤患处，在电场驱动下凝胶贴中的清凉剂迅速进入皮下，对辣椒素引起的灼烧感和暂时的疼痛过敏起到快速的缓减作用，同时凝胶对残留在皮肤表面的辣椒素具有吸附作用，中层吸附凝胶贴使用后撕掉同时除去了皮肤表面残留的辣椒素。本发明在提高药物的经皮吸收效率的同时，降低了药物的副作用，提高舒适度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为辣椒素电极片的制备工艺流程图；
图2为辣椒素电极片的给药方法示意图；
图3为实施例与市售制剂的离体皮肤累积药物渗透量-时间曲线图；
图4为不同电流强度的累积渗透量-时间曲线图；
图5为不同药物浓度对皮肤药物累积渗透量-时间曲线图；
图6为辣椒素电极片给药前后大鼠皮肤组织切片图。
具体实施方式
以下给出实施例进一步举例说明本发明，但本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而不是对本发明的限制，所以，在本发明方法的前提下对本发明的任何简单改进均属于本发明要求保护的范围。下面根据附图和实施例详细说明本发明，使得本发明的目的和效果将变得更加明显。
本发明提供了一种辣椒素电极片，其特征在于，所述辣椒素电极片由自上而下的外层导电背衬层、中层吸附凝胶贴、中层隔离导电背衬层、辣椒素凝胶贴和防粘层依次构成；
其中，所述外层导电背衬层和中层隔离导电背衬层均为具有导电涂层的膜片或片材；
所述中层吸附凝胶贴按重量比计包括：3～10％的第一骨架材料、10～18％的保湿剂、0.1～1％的交联剂、1～5％的清凉剂、66～85.9％的溶剂；
所述辣椒素凝胶贴按重量比计包括：0.1～5％的辣椒素、4.6～26％的第二骨架材料、10～25％的保湿剂、0.1～1％的交联剂和43～85.2％的溶剂。
需要说明的是，所述辣椒素为中性分子，主要促透机理为电渗作用以及电流诱导生物屏障结构的改变。其中，电渗作用，即指在外加电场作用下，膜两侧离子的电迁移会引起溶剂的定向移动，即电渗流。电渗流对中性分子的转运起主导作用；电流诱导生物屏障结构的改变，是指电流作用降低角质层细胞间脂质排列的有序性等。
进一步地，所述辣椒素电极片的给药过程包括：
揭下防粘层，将辣椒素凝胶贴层敷贴于患处，调节电渗仪的电流强度为0.1～0.5mA/cm2；
给药10-30min后，电极片从患处揭下，将中层隔离导电背衬层与辣椒素凝胶贴一并揭下后，将中层吸附凝胶贴敷贴至皮肤患处，调节电渗的电流强度为0.1～0.5mA/cm2，持续至少30min后揭下电极片。
需要说明的是，本发明通过调节电渗导入的电流强度，可实现精确控制药物输送速率，降低患者的药物副反应，提高辣椒素电极片的安全性。同时，在递药过程中，辣椒素电极片在电渗导入辅助下可较普通凝胶更快速的透过皮肤。给药一段时间后，电极片从患处揭下，将中层隔离导电背衬层与辣椒素凝胶贴一并揭下后，将中层吸附凝胶贴敷贴至皮肤患处，在电场驱动下凝胶贴中的清凉剂迅速进入皮下，对辣椒素引起的灼烧感和暂时的疼痛过敏起到快速的缓减作用，同时凝胶对残留在皮肤表面的辣椒素具有吸附作用，中层吸附凝胶贴使用后撕掉同时除去了皮肤表面残留的辣椒素。本发明在提高药物的经皮吸收效率的同时，降低了药物的副作用，提高舒适度。
进一步地，所述中层吸附凝胶贴中的第一骨架材料选自羟丙甲纤维素、卡波姆、聚乙烯醇350、海藻酸钠中的一种或二种按任意比例混合。
进一步地，所述辣椒素凝胶贴中的第二骨架材料包括第一组分、第二组分和第三组分：其中第一组分采用聚丙烯酸钠，第二组分采用明胶；聚丙烯酸钠和明胶按的质量比10：1-5：1；第三组分采用聚乙烯吡咯烷酮K90、乙基纤维素、聚乙烯醇350中的一种；第三组分与第二组分的质量比为1：2。
进一步地，所述中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴中的溶剂均采用乙醇和超纯水按质量比2：5～1：4的混合液；
进一步地，所述中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴中的保湿剂均采用1,2-丙二醇、甘油中的一种或两种按按任意比例混合。
进一步地，所述中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴中的交联剂选自甘羟铝、甘氨酸铝中的一种。
进一步地，所述辣椒素凝胶贴中的辣椒素的浓度为2～5％；所述辣椒素选用辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素或高辣椒素中的一种或多种按任意比例混合。
进一步地，所述中层吸附凝胶贴中的清凉剂选用薄荷脑、薄荷醇、冰片中的一种或两种按任意比例混合。
进一步地，所述防粘层为涂有二甲基硅油的聚酯膜。
进一步地，所述导电背衬膜是由碳纳米管(CNT)和经机械剥离的石墨烯(MLG)喷涂沉积在聚二甲基硅氧烷(PDMS)膜上制成的可拉伸导电膜。
本发明通过对辣椒素电极片的导电性、粘附性、成型性、离体皮肤渗透、药动学、药效学和刺激过敏性等研究，评价本发明所提供的辣椒素电极片对药物经皮渗透目标、对治疗效果的可实现性和安全性。本发明提供了辣椒素电极片的制备工艺流程图，如图1，提供了辣椒素电极片的给药方法，如图2。
实施例1
本发明提供了一种具有良好导电性能的空白凝胶配方及其制备方法，其用途为提供与辣椒素电极片相对应的空白电极片供通电，是所有实施例的通用空白凝胶，具体过程为：按重量比称取3.5％的聚乙烯比咯烷酮、10％的甘油、0.12％的羟苯乙酯、0.08％的三乙醇胺，86.3％的pH6.2枸橼酸缓冲液，将甘油和羟苯乙酯溶解于枸橼酸缓冲液中，混合均匀，随后加入聚乙烯比咯烷酮均匀分散后，用三乙醇胺调节pH至5.2，在2000rpm下离心30min去除气泡，得到空白凝胶。
实施例2
本发明实施例2提供了一种中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴的制备方法，具体过程为：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙甲纤维素0.15g、卡波姆0.15g、清凉剂薄荷脑0.1g、交联剂甘羟铝0.01g，溶解于1g甘油中，加入1.96g乙醇和6.63g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇2.39g和超纯水6.13g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠0.4g、明胶0.04g、聚乙烯醇-350 0.02g、保湿剂甘油1g、交联剂甘羟铝0.01g溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.01g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干4h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
对比例2-1
对比例2-1制备工艺同实施例2，当辣椒素凝胶贴当骨架材料占比低于4.6％时的处方，制备处方和工艺如下：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙甲纤维素0.15g、卡波姆0.15g、清凉剂薄荷脑0.1g、交联剂甘羟铝0.01g，溶解于1g甘油中，加入1.96g乙醇和6.63g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇2.36g和超纯水6.39g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠0.2g、明胶0.02g、聚乙烯醇-350 0.01g、保湿剂甘油1g、交联剂甘羟铝0.01g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.01g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干4h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
对比例2-2
对比例2-2制备工艺同实施例2，当辣椒素凝胶贴当交联剂占比低于0.1％时，制备处方和工艺如下：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙甲纤维素0.15g、卡波姆0.15g、清凉剂薄荷脑0.1g、交联剂甘羟铝0.01g，溶解于1g甘油中，加入1.96g乙醇和6.63g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇2.32g和超纯水6.205g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠0.4g、明胶0.04g、聚乙烯醇-350 0.02g、保湿剂甘油1g、交联剂甘羟铝0.005g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.01g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干4h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
对比例2-3
对比例2-3制备工艺同实施例2，当辣椒素凝胶贴当保湿剂占比低于10％时，制备处方和工艺如下：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙甲纤维素0.15g、卡波姆0.15g、清凉剂薄荷脑0.1g、交联剂甘羟铝0.01g，溶解于1g甘油中，加入1.96g乙醇和6.63g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇2.42g和超纯水6.60g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠0.4g、明胶0.04g、聚乙烯醇-350 0.02g、保湿剂甘油0.5g、交联剂甘羟铝0.01g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.01g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干4h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
实施例3
本发明实施例3提供了一种中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴的制备方法，具体过程为：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙甲纤维素0.5g、聚乙烯醇-350 0.5g、清凉剂冰片0.5g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于0.9g甘油和0.9g 1，2-丙二醇中，加入1.8g乙醇和4.8g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇1.2g和超纯水3.1g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠2g、明胶0.4g、聚乙烯醇-350 0.2g、保湿剂甘油1.25g、1，2-丙二醇1.25g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.5g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干4h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
对比例3-1
对比例3-1制备工艺同实施例3，当辣椒素凝胶贴中骨架材料占比28.5％时的处方：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙甲纤维素0.5g、聚乙烯醇-350 0.5g、清凉剂冰片0.5g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于0.9g甘油和0.9g 1，2-丙二醇中，加入1.8g乙醇和4.8g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干3小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇1.2g和超纯水2.45g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠2.5g、明胶0.5g、聚乙烯醇-350 0.25g、保湿剂甘油1.25g、1，2-丙二醇1.25g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.5g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干3h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
对比例3-2
对比例3-2制备工艺同实施例3，当辣椒素凝胶贴中交联剂占比2％时的处方：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙甲纤维素0.5g、聚乙烯醇-350 0.5g、清凉剂冰片0.5g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于0.9g甘油和0.9g 1，2-丙二醇中，加入1.8g乙醇和4.8g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干3小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇1.2g和超纯水3.0g；称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠2g、明胶0.4g、聚乙烯醇-350 0.2g、保湿剂甘油1.25g、1，2-丙二醇1.25g、交联剂甘氨酸铝0.2g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.5g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干3h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
对比例3-3
对比例3-3制备工艺同实施例3，当辣椒素凝胶贴中保湿剂占比28％时的处方：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙甲纤维素0.5g、聚乙烯醇-350 0.5g、清凉剂冰片0.5g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于0.9g甘油和0.9g 1，2-丙二醇中，加入1.8g乙醇和4.8g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干3小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇1.2g和超纯水2.9g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠2g、明胶0.2g、聚乙烯醇-350 0.1g、保湿剂甘油1.5g、1，2-丙二醇1.5g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.5g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干3h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
实施例4
实施例4提供了一种中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴的制备方法，具体过程为：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料海藻酸钠0.5g、清凉剂薄荷脑0.1g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于1.4g甘油中，加入2.1g乙醇和5.8g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇1.75g和超纯水4.75g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠1g、明胶0.1g、聚乙烯醇-350 0.05g、保湿剂甘油1g、1，2-丙二醇1g、交联剂甘羟铝0.05g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.3g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干4h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
对比例4-1
对比例4-1与实施例4的区别是将中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴分别制备，不复合成多层结构，在应用时分别给药，制备处方和工艺如下：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料海藻酸钠0.5g、清凉剂薄荷脑0.1g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于1.4g甘油中，加入2.1g乙醇和5.8g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与防粘层复合，待用。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇1.75g和超纯水4.75g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠1g、明胶0.1g、聚乙烯醇-350 0.05g、保湿剂甘油1g、1，2-丙二醇1g、交联剂甘羟铝0.05g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.3g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于底层导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与防粘层复合，得到辣椒素凝胶贴。
给药方法：揭下防粘层，将辣椒素凝胶贴层敷贴于患处，调节电渗导入的电流强度为0.1～0.5mA/cm2，给药30min后，揭下辣椒素凝胶贴，然后相同部位贴上揭去防粘层的中层吸附凝胶贴，调节电渗导入的电流强度为0.1～0.5mA/cm2，持续30min后揭下贴剂。
对比例4-2
对比例4-2与实施例4的区别是在制备工艺中中层吸附凝胶贴与辣椒素凝胶贴中间不含导电背衬膜，制备处方和工艺如下：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料海藻酸钠0.5g、清凉剂薄荷脑0.1g、交联剂甘氨酸铝0.1g，溶解于1.4g甘油中，加入2.1g乙醇和5.8g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，待复合。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇1.75g和超纯水4.75g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠1g、明胶0.1g、聚乙烯醇-350 0.05g、保湿剂甘油1g、1，2-丙二醇1g、交联剂甘羟铝0.05g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.3g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干4h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的开放面复合，得到辣椒素电极片。
实施例5
实施例5提供了一种中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴的制备方法，用于药效学实验，具体过程如下：
(1)中层吸附凝胶贴的制备：称取处方量的骨架材料羟丙基纤维素0.4g、聚乙烯醇-350 0.4g、清凉剂薄荷脑0.1g、交联剂甘羟铝0.1g，溶解于1.5g甘油中，加入1.8g乙醇和5.7g超纯水溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于导电背衬膜上，于50℃烘干4小时，将开放面与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴。
(2)辣椒素凝胶贴的制备：称取乙醇1.9g和超纯水4.37g，称取处方量的骨架材料聚丙烯酸钠1.2g、明胶0.12g、聚乙烯醇-350 0.06g、保湿剂甘油1g、1，2-丙二醇1g、交联剂甘羟铝0.05g，溶解于乙醇和超纯水混合溶剂中混合均匀，进一步将处方量的辣椒素0.3g溶解于上述混合溶剂中溶胀24h，最后在2000～6000rpm下离心5～30min去除气泡，涂布于防粘层上，于50℃下烘干4h，得到辣椒素凝胶贴。
(3)将涂布烘干的辣椒素凝胶贴药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
本发明通过配方组份及其含量对辣椒素电极片性能例如导电性、粘附性、成型性的影响，获得性能优良、满足使用要求的辣椒素电极片，通过对辣椒素电极片的离体皮肤渗透、药动学、药效学和刺激过敏性等研究，评价本发明所提供的辣椒素电极片对治疗效果的可实现性和安全性。具体评价方法与结果如下：
各实施例、对比例制剂成型性、导电性能及黏附性能评价
本发明所述的制剂成型性主要是辣椒素电极片各层分层效果、凝胶性状、载药凝胶层颜色，以外观评价为主；导电性是指将辣椒素电极片的两端连接到医疗电源设备终端的正负电极，打开电源并用电流表测试通路中电流大小，电流的读数值(毫安数)越高，表明制剂的导电性越强。另参照《中国药典》2020年版四部通则0952黏附力测定法，检测辣椒素电极片中中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴的初黏力和持黏力。初黏力表示电极片与皮肤轻轻地快速接触时对皮肤的粘接能力；持黏力表示电极片抵抗持久性剪切外力所引起蠕变破坏的能力。
针对本发明各实施例和对比例的性能评价可见下表1。从表1中可以观察到试验结果如下表1显示，以上实施例制备的中层吸附凝胶贴及辣椒素凝胶贴均显示出良好的电渗导入适用性，对比例2-1、2-2由于骨架材料或交联剂的不足，导致不能提供足够的交联位点与皮肤基材形成粘结,导致粘结强度较低，凝胶贴易脱落无法形成内聚力较强的凝胶片，同时凝胶贴柔韧性和延展性过强，使用时较难固定于皮肤；对比例2-3则由于保湿剂用量小影响了药物在凝胶网络中的扩散，保湿剂过少，难以发挥此作用,导致药物释放速度过慢。而对比例3-1、3-2则由于骨架材料或交联剂用量过高，导致凝胶网络结构过密，内聚力过强，导致凝胶贴较硬脆，使用过程不舒适，且易破裂或脱落，同样过密的网络结构会限制药物在凝胶贴内的扩散，导致药物释放过慢，无法达到有效治疗浓度；对比例3-3则由于保湿剂用量过高，导致凝胶贴表面湿润，甚至渗出水滴，影响其外观和使用体验，且该条件下的凝胶贴过度吸附皮肤，使用后难以清除，引起皮肤拉伤。总的来说，实施例在导电性、粘附性和成型性方面综合表现类似或优于对比例，特别是粘附性方面表现较优秀。这是由于实施例在材料选择和处理配比方面较对比例更合适，使得实施例制剂具有较高的导电性、粘附性和成型性，以及良好的成型性。骨架材料和交联剂的含量也显著影响导电性，合适的材料与含量才有良好的导电性有利于药物的渗透。
表1各实施例与对比例制剂的导电性、粘附性
各实施例、对比例制剂离体大鼠皮肤渗透评价
用Valia-chien双室渗透池进行实施例及其对比例的离体皮肤渗透试验评价药物经皮渗透情况，将离体大鼠背部去毛皮肤固定于渗透池上，表皮层向外，辣椒素电极片1cm2敷贴于表皮层，渗透池内加入含40％聚乙二醇400的生理盐水4mL作为接收液，电渗仪的一头电极与辣椒素电极片的扣子连接，另一头电极插入渗透池内，然后开启电渗仪，维持恒定的电流强度，在32℃恒温持续搅拌下，于0、5、10、20、30min取出1mL接收液，并补充等量的空白接收液。将渗透实验样品用0.22μm一次性针头过滤器过滤，按进液相色谱分析。用HPLC法测定渗透液中的药物浓度。以不同时间的累计渗透量Q对时间t作图，计算药物的皮肤渗透量和/或皮肤渗透速率。
各实施例、对比例的经皮渗透量结果见表2。本专利制剂及进口辣椒素贴片制剂的离体皮肤渗透量对比可见图3。
单位面积累积渗透量计算公式：
注:Qn为第n个取样点单位面积经皮累积渗透量；Cn为第n个取样点测得的药物浓度；V0为接收室的体积；Ci为第i个取样点测得的药物浓度；V为取样体积；A为有效渗透面积。本实验中，V0＝5.5ml，A＝0.71cm2，V＝1mL。
表2各实施例与对比例制剂的离体皮肤渗透性能评价
试验结果显示，以上实施例制备的正极药物贮库凝胶均显示出良好的离子导入适用性，经0.3mA/cm2的电流促透作用下，均有较显著的促透效果，同时，在横向对比实施例各处方及进口制剂离子导入的效果下可得到以下结论。
首先，制剂的导电性确保了电流的有效传导，对于电渗导入过程至关重要。然而，导电性的优势只有在凝胶与皮肤之间有良好粘附性时才能充分发挥。从实施例3和对比例3-3可以看出，尽管二者在导电性能上一致(均为15mA)，但对比例3-3的粘附性较差(10号初粘力，8min持粘力)，导致其离体皮肤渗透结果显著降低，从65.37μg/cm2减少到了43.13μg/cm2。这表明良好的粘附性对于提高药物的渗透效率至关重要。
此外，凝胶的成型性不仅影响凝胶的物理稳定性，还影响药物释放的均匀性。例如，实施例2展现了优异的成型性(各层区分明显，透明水凝胶片)，并且其离体皮肤渗透量(1.82μg/cm2)和皮内药物滞留量(10.75μg/cm2)相较于对比例2-1(1.47μg/cm2和7.01μg/cm2)更优，反映了成型性对于促进有效渗透的重要性。一个成型性好的凝胶层可以更有效地支持电流的传导和药物的均匀分布，从而与导电性和粘附性共同作用，提高皮肤渗透效率。
实施例4和对比例4-1在30min累计渗透量的差异较小，而对比例4-2的混合凝胶贴则递药量远小于其他两组，该现象可能由于清凉剂和辣椒素两种物质竞争性透过皮肤有关。
因此，导电性、粘附性和成型性对离体皮肤渗透性能的影响非孤立的因素，处方中各成分的影响将显著影响上述三者之间的相互作用和平衡。且根据不同的用药需求，采取不同载药量的制剂也需重点考虑。
对比离子导入制剂和市售制剂Qutenza，可见Qutenza(市售非离子导入制剂)具有一定的皮肤渗透量(21.72μg/cm2)和皮内药物滞留量(92.52μg/cm2)。但与经过优化的电渗导入制剂如实施例相比，效率较低。图3中，药物投料量远低于Qutenza的电渗导入制剂(实施例4和实施例5)能在短时间内，以更低的载药量实现更高更快的透过效果。上述结果表明，电渗导入制剂通过电流的作用，促进了药物在皮肤中的移动，从而提高了渗透量和皮内药物滞留量。而市售非电渗导入制剂缺乏这种电动力的促进作用，因此在渗透效率上通常不及专门设计的电渗导入制剂。
电流强度对辣椒素电渗导入速率的影响试验
实施例5制备的辣椒素电极片进行离体大鼠皮肤渗透实验，分成6组，电渗仪输出电流强度分别为0、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50mA·cm-2，分别于给药后0、5、10、20、30min取样，进液相色谱分析，计算样品中药物浓度，考察不同电流强度下辣椒素的渗透动力学特征。
根据不同时间点测定的辣椒素浓度值，计算出在各个时间点的单位面积累积渗透量Q。测得各电流强度下累计渗透量，然后以时间t对单位累积渗透量Q作图，得在不同的电流强度下，辣椒素的渗透动力学曲线，结果如图4所示。对渗透动力学曲线的直线部分做回归曲线分析，计算各实验组的稳态渗透速率Jss，以及相应的增渗倍数ER，见下表3。
表3不同电流强度下稳态渗透速率及增渗倍数
由上述结果可知，各电流强度组稳态渗透速率均差异显著(P＜0.05)，当电流强度从0.10mA/cm2逐渐提高到0.50mA/cm2时，稳态渗透速率随电流强度增大而增大，从0.25μg/cm2·min增至2.28μg/cm2·min，电流对辣椒素的促透作用非常显著。同时在电流不断升高时可以观察到，电流强度对药物的促透作用呈先逐渐增大，在逐渐减小趋势，因此当电流为0.1～0.5mA/cm2，即可作为给药电流。如若电流强度超过0.5mA/cm2则会强化患者的触电感，不利于给药。
药物浓度对辣椒素电渗导入速率的影响试验
在实施例3的辣椒素凝胶贴的配方工艺制备的基础上，调整辣椒素总量，使各组药物含量为实施例3的10％、30％、50％、70％、90％和100％，即投料量分别为142.8、428.6、714.3、1000、1285.7、1428.5μg，进行离体豚鼠皮肤渗透实验，调整并维持电渗导入设备输出电流强度为0.3mA·cm-2，分别于给药后0、5、10、20、30min取样，进液相色谱分析，计算样品中药物浓度，考察不同药物浓度下辣椒素的渗透动力学特征。
根据不同时间点测定的辣椒素浓度值，计算出在各个时间点的单位面积累积渗透量Q。测得各药物浓度下累计渗透量，然后以时间t对单位累积渗透量Q作图，得在不同的药物浓度下，辣椒素的渗透动力学曲线，结果如图5所示。对渗透动力学曲线的直线部分做回归曲线分析，计算各实验组的稳态渗透速率Jss，以及相应的增渗倍数ER，见下表4。
表4不同药物浓度下稳态渗透速率及增渗倍数
试验结果显示，辣椒素与稳态渗透速率并非线性关系，当浓度为实施例3的70％之前即小于0.35％时，稳态渗透速率随浓度的增加而增大；当浓度为0.35-0.5％区间时，稳态渗透速率增长变缓，不再成正比，用Excel进行Student t-test分析，可见Jss(0.7％)、Jss(0.9％)以及Jss(1.0％)两两之间不存在显著差异(P＞0.05)。
中层凝胶对辣椒素吸附能力试验
为了比较中层凝胶对辣椒素的吸附能力，取实施例5中的制备方案制得的辣椒素凝胶贴层作为给药层。考察单纯给药层递药30min后，进一步敷上的实施例2～4方案下制备得到的中层凝胶贴，进行30min电渗导入后皮肤表面辣椒素残留量进行测定，测定结果见表5。
根据表中结果可知，与未敷贴中层凝胶贴的辣椒素给药后皮肤相比，中层吸附凝胶贴层对辣椒素有明显的吸附作用，在权利要求1给定的条件下可吸附45％以上，吸附率高的达80％以上，可有效避免给药后残留于皮肤表面的辣椒素对患者皮肤的长期刺激。
表5中层凝胶贴辣椒素吸附能力测试
| 编号 | 条件 | 辣椒素残留量(μg) | 吸附百分比％ |
| 1 | 无中层凝胶贴 | 32.37 | 0％ |
| 2 | 实施例2 | 1.68 | 94.8％ |
| 3 | 实施例3 | 17.55 | 45.8％ |
| 4 | 实施例4 | 5.64 | 82.6％ |
中层吸附凝胶清凉效果的影响
取实施例4制得的辣椒素电极片，以及对比例4-1、4-2进行30min给药后，考察中层吸附凝胶在大鼠辣椒素给药后的镇痛效果。
在构建大鼠灼热疼痛模型以评估镇痛制剂效果的过程中，首先对健康6-8周龄大鼠进行基线数据的收集，并使之适应实验环境。接着，采用实施例4中单一的辣椒素凝胶贴(含辣椒素0.86mg)进行电渗给药作为模型组，以诱导皮肤引发灼热疼痛行为。离子电渗30min后撤药，立即开始对大鼠进行观察，重点记录撤药后首30min内的扭体次数，以此作为辣椒素灼热强度的定量指标。
实施例4制以及对比例4-1、4-2按图2辣椒素电极片的给药方法，其中载药凝胶正极贴于大鼠的背部，将涂有负极贮库电解质凝胶的电极贴于大鼠的腹部，将大鼠置于不锈钢大鼠固定器中。启动电渗导入经皮给药系统，调整并维持所需电流强度按各凝胶贴给定的给药方案给药。其中正常组为不进行给药，单纯以离子电渗通电30min后取下电极片和相关电渗导入设备，并记录首30min内的扭体；其余组均测试大鼠在各方案给药腹部造模处给药5cm2，并于30min后撤药，取下电极片和相关电渗导入设备，于30min内观察记录大鼠扭体次数，考察制剂的镇痛效果。
试验结果如下表3显示，大鼠镇痛效果中，实施例4显著强于其他两组，相对于分体结构而言，一体结构下中层吸附凝胶贴中的清凉剂可在电流作用下富集到中层导电背衬层一段。当揭下该层后，富集在一侧的清凉剂能快速的进入皮肤实现镇痛效果。而分层凝胶贴则需要更长时间的给药才可透过足够多的清凉剂。该研究说明了在中层吸附凝胶贴辅助下，可降低皮肤表面辣椒素积聚造成的次发性疼痛反应。
以上实施例仅用于说明本发明的设计思想和特点，其目的在于使本领域内的技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，本发明的保护范围不限于上述实施例。所以，凡依据本发明所揭示的原理、设计思路所作的等同变化或修饰，均在本发明的保护范围之内。
表6电极片结构对离体皮肤渗透及中层吸附凝胶层镇痛作用的影响
| 组别 | 给药后扭体次数(30min) |
| 对照组 | 25±7 |
| 正常组 | 2±2 |
| 实施例4 | 5±3 |
| 对比例4-1 | 8±2 |
| 对比例4-2 | 13±6 |
药动学研究
液质联用(LC-MS)检测皮肤、皮下组织与血清中的药物浓度检测条件：色谱柱：Agilent zorbax SB-C18(2.1×150mm，μm)；b.液相条件：流动相：乙腈：水：甲酸(70:30:0.1，v/v/v)，柱温：25℃。进样量：20μL。流速0.25mL/min；c.质谱条件：电喷雾离子源(ESI源)；正离子分辨率模式检测；多反应监测MRM；离子喷雾电压4200V；干燥气温度400℃；干燥气流量9L/min；雾化气压力276kPa。辣椒素[M+H]+：306.2→m/z137.3；格列本脲m/z 494.0→m/z 369.1；二氢辣椒素[M+H]+308.2→m/z 137.3。
以美国上市的高剂量8％辣椒素透皮贴剂(Qutenza)作为对照，进行实施例的辣椒素电极片经大鼠皮肤给药后的药动学研究，考察给药后大鼠皮内和血液中的药物浓度。
动物种类及数量：SD大鼠36只，重量200～250g，刮净腹部毛发，每日定时喂水，其中选取24只用于血浆药物浓度测定试验，另外12只用于皮内药物浓度测定试验。
试验组设计：本实验总共分4组进行，分别是对照组(Qutenza贴剂组)、以及实验组(低、中、高三种浓度的辣椒素电极片组)。其中对照组剂量以市售贴片的给药剂量179mg/50g按照体表面积换算为大鼠给药剂量0.6mg/只。实验组(低浓度)为市售剂量的50％为0.3mg/只；实验组(中浓度)为市售剂量同等剂量为0.6mg/只；实验组(高剂量)为市售剂量的150％为0.9mg/只。
样品处理：取血浆样品100μL，加入1.5mL离心管中，加入10μL内标溶液与200μL乙腈，涡旋混合1min，12000rpm离心10min，取上清液100μL供进样分析。取皮肤组织分别加入生理盐水300μL，用匀浆机7000r/min上下研磨制成组织匀浆，取匀浆后样品，12000rpm离心10min，取上清液100μL，再添加体积为10μL的内标工作溶液，涡旋1min混合均匀后离心，进样测定。
血浆药代动力学试验方法：
血浆药动学试验方法如下，以Qutenza作为对照组，实施例5下辣椒素电极片低剂量实验组(0.3mg)、中剂量实验组(0.6mg)和高剂量实验组(0.9mg)，按设计下的剂量给药，将贴片除去防粘膜后药物贴在腹部去毛皮肤上，实验组连接离子电渗仪，控制电流大小为0.4mA/cm2给药，离子导入时间为30min。分别于给药前0h以及给药后的15、30(撤药)、60、120和240min分别从每组的6只大鼠眼眶处取血。取血样本将被收集在含有肝素的离心管中，随后在2500rpm下离心20分钟，血浆将被收集并存放在-20℃的冷冻条件下，以待后续分析。通过液质联用检测皮内药物浓度和血浆药物浓度，其中血浆药物浓度结果见表7，皮肤药物浓度见表8。
表7辣椒素电极片在体给药血浆药物浓度
本发明旨在探究在电渗导入条件下不同剂量药物的经皮吸收情况。研究设计包括四组：对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。比较了血药浓度，结果可见，实验组的药物血药浓度都显著高于对照组，低剂量组15分钟时的药物浓度就已显著高于对照组30分钟的药物浓度，表明本专利下的辣椒素电极片即使在较低剂量下也能实现更快更高的药物浓度。另外，实验组在30分钟撤药后血药浓度下降很慢，可能与药物快速通入皮肤在皮肤累积的药物量大，撤药后还缓慢吸收有关。
皮内药代动力学试验方法：
皮内药动学试验方法如下，以Qutenza作为对照组，实施例5辣椒素电极片分别作为低剂量实验组(0.3mg/只)、中剂量实验组(0.6mg/只)和高剂量实验组(0.9mg/只)，按设计的剂量给药，将贴片除去防粘膜后药物贴在腹部去毛皮肤上，实验组连接离子电渗仪，控制电流大小为0.4mA/cm2给药。分别于给药后10min、30min和60min(撤药)各取一只该组大鼠，撤去贴剂，以75％乙醇清洗除去皮肤表面药物，然后取下使用药物后的皮肤部位，于-20℃冰箱冷贮待测。通过液质联用检测皮肤内药物浓度，结果见表8。
表8辣椒素电极片给药后在体皮肤药物浓度
对照组和三个不同剂量的实验组在不同时间点的皮内药物浓度被测量，以评估不同制剂和剂量对药物在皮内浓度分布的影响。以下是基于给出的数据的分析：时间依赖性变化：在所有组别中，皮内药物浓度随时间的增加而增加，特别是30分钟以内，表明药物持续在皮肤组织中积累。
在10分钟时，自制低剂量制剂的皮内浓度为59.6ng/mL，而进口对照制剂组为23.66ng/mL。这表明辣椒素电极片即使在较低剂量下也能迅速在皮肤中达到较高浓度，并且该结果显示了通过电渗导入的给药方式，药物可在10min超过市售制剂敷贴60min的效果，这意味着在电渗导入条件下自制制剂能更快地在皮肤中达到有效浓度，这对于需要快速缓解症状的治疗尤为重要，并且给药后药物能在皮肤中累积并驻留较长时间，表明其具有更快更强的皮肤渗透能力和局部保留特性。另外，自制辣椒素电极片制剂经皮渗透量与正剂量相关。
辣椒素电极片制剂相比市售Qutenza贴剂，在皮内药物浓度方面表现出显著优势。这包括更高的皮内药物浓度、更快的药物释放速度、更优的皮肤渗透和局部保留特性，以及持续的药物释放能力。这些特性使得自制制剂在治疗效果、剂量灵活性和快速起效方面优于市售制剂。
关节炎大鼠模型的药效学试验
本研究选用了健康的雄性Wistar大鼠，体重范围在200至250克。这些大鼠被随机分配到五个不同的组别：正常组、模型组、市售凝胶贴剂组和电渗导入凝胶贴剂组(低电流、高电流)。所有动物在实验前都经过了至少一周的适应期，在标准化的环境条件下饲养，包括12小时的光照周期以及自由获取食物和水。
该药效学模型的造模方法是以在关节腔内注射完全弗氏佐剂的方法诱导。具体方法如下：酒精消毒右后肢膝关节后，单次注射50μL的完全弗氏佐剂(CFA，浓度为1mg/mL)。为了确保关节炎的成功建立，将在注射后的第3天开始进行药物治疗。
正常组，不注射完全弗氏佐剂，即正常饲养大鼠；
模型组，大鼠一次性在关节腔处注射50μL的完全弗氏佐剂；
市售凝胶贴剂组：大鼠一次性在关节腔处注射50μL的完全弗氏佐剂，并与给药后第3天观察到肿胀后，测量此时关节处周长为0h时间点，于大鼠右后肢关节敷以市售凝胶贴剂，外圈缠上胶布固定，以Qutenza(8％)给药，剂量为0.6mg/只，连续7天。
离子导入凝胶贴剂组(低电流组)：大鼠一次性在关节腔处注射50μL的完全弗氏佐剂，并与给药后第3天观察到肿胀后，测量此时关节处周长为0h时间点，大鼠去除背部的毛发，给予实施例5制备的离子导入透经皮给药系统凝胶(3％)，给药剂量0.6mg/只，将负极贮库电解质凝胶贴于大鼠的背部脱毛处，将小型正侧电极、导电背衬膜、中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴依次贴于大鼠的右后肢关节处，外圈缠上胶布固定，连接离子导入透仪电促透30min，电流密度为0.2mA/cm2，连续7天；
电渗导入凝胶贴剂组(高电流组)：大鼠一次性在关节腔处注射50μL的完全弗氏佐剂，并与给药后第3天观察到肿胀后，测量此时关节处周长为0h时间点，大鼠去除背部的毛发，给予实施例5制备的离子导入透经皮给药系统凝胶，给药剂量0.6mg/只，将负极贮库电解质凝胶贴于大鼠的背部脱毛处，将小型正侧电极、导电背衬膜、中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴依次贴于大鼠的右后肢关节处，外圈缠上胶布固定，连接离子导入透仪电促透30min，电流密度为0.4mA/cm2，连续7天；
电渗导入凝胶贴剂组(低剂量组)：大鼠一次性在关节腔处注射50μL的完全弗氏佐剂，并与给药后第3天观察到肿胀后，测量此时关节处周长为0h时间点，大鼠去除背部的毛发，给予实施例2(0.1％)制备的离子导入透经皮给药系统凝胶，给药剂量0.02mg/只，将负极贮库电解质凝胶贴于大鼠的背部脱毛处，将小型正侧电极、导电背衬膜、中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴依次贴于大鼠的右后肢关节处，外圈缠上胶布固定，连接离子导入透仪电促透30min，电流密度为0.4mA/cm2，连续7天；
各组大鼠，在第7日麻醉脱颈处死，测量大鼠右后膝处周长，采集大鼠血液、关节软骨、关节周围骨质等标本，检测肿瘤坏死因子α、白细胞介素6含量变化。
试验结果见表9，在这项研究中，通过对比正常组、模型组、市售凝胶贴剂组以及离子导入凝胶贴剂组(低电流、高电流和低剂量)在关节炎大鼠模型上的药效学参数，我们可以深入理解不同治疗策略对关节炎的影响。药效学参数包括右后肢肿胀度、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的浓度，其中TNF-α是促炎性细胞因子，RA患者体内TNF-α水平升高，与RA疾病活动性正相关，而IL-6是重要的促炎细胞因子，RA患者血清和滑膜液IL-6水平均升高，与疾病活动性关系密切。
市售制剂组与实验组之间相比，市售凝胶贴剂组的平均肿胀度为3，显著低于模型组的6(P<0.01)，但高于低电流组和高电流组(均为2)。这表明市售制剂能够减轻关节炎症状，但离子导入凝胶贴剂(无论是低电流还是高电流)的效果更为显著；肿瘤坏死因子α和白细胞介素6：市售凝胶贴剂组的TNF-α和IL-6水平较模型组有显著降低(P<0.01)，表明其对炎症反应有一定的抑制作用。然而，低电流组和高电流组的TNF-α和IL-6水平更低，表明电渗导入凝胶贴剂在抑制炎症因子方面更为有效。另外，在高电流下进行低剂量给药，可观察到其肿胀度、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6与模型组相比也有显著差异，表明在低剂量下，本专利设计的辣椒素电极片，可在低剂量下(0.1％)有效的减轻关节炎症状的作用。
低电流组与高电流组的比较：两组在肿胀度上均表现为2，但高电流组在TNF-α和IL-17水平上更低(P<0.05)，这表明增加电流强度能够进一步增强离子导入凝胶贴剂的抗炎作用。从数据可以看出，市售凝胶贴剂能够有效减轻关节炎大鼠的炎症症状，但电渗导入凝胶贴剂(无论是低电流还是高电流)在减少肿胀和降低关键炎症因子方面更为有效。这可能是由于电渗导入提高了药物在局部的渗透和吸收，从而增强了药效。此外，高电流组相比于低电流组表现出更佳的效果，表明在一定范围内增加电流强度可以提高治疗效果。
表9辣椒素电渗导入透皮系统对关节炎大鼠的系数影响(n＝6)
| 试验组 | 右后肢肿胀度(1-10) | 肿瘤坏死因子α(ng/L) | 白细胞介素6(ng/L) |
| 正常组 | 0 | 142.08±5.79 | 16.79±4.02 |
| 模型组 | 6 | **279.47±5.12 | **99.37±7.23 |
| 市售制剂组 | 3 | ##197.60±4.70 | ##53.61±3.93 |
| 低电流组 | 2 | ^187.49±7.03 | ^43.05±4.38 |
| 高电流组 | 2 | ^^168.58±6.29 | ^^39.84±5.37 |
| 低剂量组 | 3 | ##208.32±5.08 | ##61.73±5.64 |
与正常组比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01；
与模型组比较，#表示P<0.05，##表示P<0.01；
与市售制剂比较，^表示P<0.05，^^表示P<0.01。
辣椒素电极片离子导入皮肤刺激性试验
将6只大鼠背部左右两侧脱毛，脱毛面积约9cm2背部左侧皮肤每天进行辣椒素电极片电渗导入给药，分别在给药前和停药24h后取大鼠给药部位皮肤组织切片进行观察，观察给药部位组织切片差异。见图6，图6中的(A)为给药前的给药部位皮肤组织切片，图6中的(B)为停药24h后的给药部位皮肤组织切片，结果表明，停药24h后，大鼠给药部位皮肤未出现炎症现象，与给药前皮肤状态一致，可以看出本专利申请保护的辣椒素电极片对皮肤无显著刺激。
神经痛大鼠的药效学试验
1.试验方法：
大鼠后爪回缩阈值(Paw Withdrawal Threshold PWT)是测定大鼠的机械痛阈值的重要数据。本实验采用动态足底测痛仪测定大鼠的后爪回缩阈值。在适应性训练后，实验中使用动态足底测痛仪对大鼠的右后足底中部进行刺激，缓慢逐渐用力，当大鼠出现有后足的抬足、躲避刺激或舔舐后足则认为是阳性反应。
实验时，将大鼠单独放置于有塑料隔板隔开的单独空间，笼子底部有5mm×5mm的开放网格。当大鼠的嗅闻等反应消失时，用探针丝对准右后足中部手控开关，知道探针丝接触带大鼠右足底后开始施加垂直向上的力，当大鼠出现阳性反应的时候停止。
本研究选用了健康的雄性SD大鼠，体重范围在200至250克。这些大鼠被随机分配到五个不同的组别：正常组、模型组、市售凝胶贴剂组和离子导入凝胶贴剂组(低电流、高电流)。所有动物在实验前都经过了至少一周的适应期，在标准化的环境条件下饲养，包括12小时的光照周期以及自由获取食物和水。
该药效学模型的造模方法是通过在大鼠的一侧背部皮肤进行局部皮肤神经损伤。具体方法如下：首先，使用适当的麻醉剂(如异氟烷)对大鼠进行全身麻醉，确保在手术过程中动物不会感到痛苦。在大鼠的一侧背部选择适当的手术区域。用碘酒消毒手术部位，然后使用无菌手术工具和技术进行手术在大鼠背部皮肤上做一个小切口，露出下面的神经。选择合适的周围神经(如脊神经的支配区域)进行轻微的损伤，例如通过轻微的挤压或结扎。在损伤神经后，小心地缝合皮肤切口。手术结束后，将大鼠放置在温暖、干净的环境中，以促进恢复。监测动物的恢复情况，确保没有感染或其他并发症的发生。
在手术后的第7天，即神经痛症状稳定出现后，开始进行药物治疗。治疗前，所有大鼠均经过至少一周的适应期，在此期间它们被饲养在标准化的环境中，包括恒定的温度和湿度，以及12小时的光照周期。
正常组，仅进行手术进行切口，但不损伤大鼠神经；
模型组，进行手术进行切口，且损伤大鼠神经；
市售凝胶贴剂组：进行手术进行切口，且损伤大鼠神经，并与第7天观察到稳定神经痛反应后，测量此时关节处周长为0h时间点。于大鼠手术部位敷贴市售凝胶贴剂，并缠上胶布固定，以Qutenza(8％)给药，剂量为0.6mg/只，给药时间90min，给药结束后揭下贴剂，并于给药前0h，给药后2、4、6、8、10、24和32h后测定大鼠PWT。
电渗导入凝胶贴剂组(低电流组)：大鼠一次性在关节腔处注射50μL的完全弗氏佐剂，并与给药后第3天观察到肿胀后，测量此时关节处周长为0h时间点，大鼠去除背部和腹部的毛发，给予实施例5(3％)制备的离子导入透经皮给药系统凝胶，给药剂量0.6mg/只，将负极贮库电解质凝胶贴于大鼠的腹部脱毛处，将小型正侧电极、导电背衬膜、中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴依次贴于大鼠的手术部位处，并缠上胶布固定，连接离子导入透仪电促透30min，电流密度为0.2mA/cm2，并于给药前0，给药后2、4、6、8、10、24和32h后测定大鼠PWT。
电渗导入凝胶贴剂组(高电流组)：大鼠一次性在关节腔处注射50μL的完全弗氏佐剂，并与给药后第3天观察到肿胀后，测量此时关节处周长为0h时间点，大鼠去除背部的毛发，给予实施例5(3％)制备的离子导入透经皮给药系统凝胶，给药剂量0.6mg/只，将负极贮库电解质凝胶贴于大鼠的腹部脱毛处，将小型正侧电极、导电背衬膜、中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴依次贴于大鼠的手术部位处，并缠上胶布固定，连接离子导入透仪电促透30min，电流密度为0.4mA/cm2，并于给药前0，给药后2、4、6、8、10、24和32h后测定大鼠PWT。
PWT测定方法如下：进行实验时，室温20℃左右的安静环境中，用动态足底测痛仪测量大鼠后爪回缩阈值(记录从开始刺激大鼠的右后足足底中部开始到大鼠出现阳性反应为止)。
在本研究中，通过比较正常组、模型组、市售凝胶贴剂组、电渗导入凝胶贴剂低电流组和电渗导入凝胶贴剂高电流组在神经痛大鼠模型上的痛觉撤回阈值(PWT)的变化，PWT是指动物对痛觉刺激反应的阈值，其数值反映了痛觉敏感性的程度。在对照组(正常大鼠)中，PWT值在整个观测期内保持相对稳定，表明正常情况下大鼠对痛觉刺激的反应阈值较高。相比之下，在模型组中，PWT值随时间显著下降，特别是在10小时和32小时后，PWT值降至4.63秒和3.87秒，显著低于对照组，这表明PHN模型成功建立并导致了痛觉敏感性的增加。
市售凝胶贴剂组在整个实验期间的PWT值略低于对照组，但显著高于模型组，特别是在后期的观测点(如32小时后)，这表明市售凝胶贴剂能在一定程度上减轻PHN大鼠的痛觉敏感性。电渗导入凝胶贴剂组在低电流和高电流条件下的PWT值均高于模型组，表明这种治疗方式对减轻PHN大鼠的痛觉敏感性有效。特别是高电流组，在整个实验期间的PWT值接近或等于对照组，显示出对痛觉的影响更小，这表明高电流的电渗导入凝胶贴剂在减轻PHN引起的痛觉敏感性方面更为有效。
整体来看，市售凝胶贴剂和电渗导入凝胶贴剂(无论低电流还是高电流)都能减轻PHN大鼠的痛觉敏感性。然而，电渗导入凝胶贴剂，尤其是高电流组，在提高PWT值、即减轻痛觉敏感性方面更为有效。这些结果表明，电渗导入凝胶贴剂可能是一种更优越的治疗神经痛的策略。
表10辣椒素电极片对神经痛大鼠PWT的影响(n＝5)
注：与对照组比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01
综上所述，本发明提供的辣椒素电极片是一种适用于治疗关节炎、神经痛的新型电渗导入透皮给药系统。该系统采用优化的凝胶载体以及电流促透的技术，实现了药物经皮高效渗透，显示出显著的镇痛效果。制剂由背衬、中性的中层凝胶以及辣椒素凝胶贴三层结构组成。导电背衬为电流通过提供保障；本发明专利的电极片还采用包含了中层吸附凝胶贴、中层隔离导电背衬层设计，当辣椒素凝胶贴于皮肤使用除去后，贴上中层吸附凝胶贴，在电场驱动下凝胶贴中的清凉剂迅速进入皮下，对辣椒素引起的灼烧感和暂时的疼痛过敏起到快速的缓减作用，同时凝胶对残留在皮肤表面的辣椒素具有吸附作用，中层吸附凝胶贴使用后撕掉同时除去了皮肤表面残留的辣椒素。此外，电流强度也是影响药物输送的关键参数。本发明通过调节电流强度，可控制药物的释放速率和蓄积量，从而可实现10-30min即达到足够的药物透入皮肤内达治疗效果。相比普通凝胶贴剂，该系统明显改善了药物渗透速率、吸收量和耐受性。在抗炎和镇痛的动物模型实验中验证了该系统的药效。
以上实施例仅用于说明本发明的设计思想和特点，本发明的保护范围不限于上述实施例。所以，凡依据本发明所揭示的原理、设计思路所作的等同变化或修饰，均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种辣椒素电极片，其特征在于，所述辣椒素电极片由自上而下的外层导电背衬层、中层吸附凝胶贴、中层隔离导电背衬层、辣椒素凝胶贴和防粘层依次构成；
其中，所述外层导电背衬层和中层隔离导电背衬层均为具有导电涂层的膜片或片材；
所述中层吸附凝胶贴按重量比计包括：3～10％的第一骨架材料、10～18％的保湿剂、0.1～1％的交联剂、1～5％的清凉剂、66～85.9％的溶剂；
所述辣椒素凝胶贴按重量比计包括：0.1～5％的辣椒素、4.6～26％的第二骨架材料、10～25％的保湿剂、0.1～1％的交联剂和43～85.2％的溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种辣椒素电极片，其特征在于，所述中层吸附凝胶贴中的第一骨架材料选自羟丙甲纤维素、卡波姆、聚乙烯醇350、海藻酸钠中的一种或二种按任意比例混合。
3.根据权利要求1所述的一种辣椒素电极片，其特征在于，所述辣椒素凝胶贴中的第二骨架材料包括第一组分、第二组分和第三组分：其中第一组分采用聚丙烯酸钠，第二组分采用明胶；聚丙烯酸钠和明胶按的质量比10：1-5：1；第三组分采用聚乙烯吡咯烷酮K90、乙基纤维素、聚乙烯醇350中的一种；第三组分与第二组分的质量比为1：2。
4.根据权利要求1所述的一种辣椒素电极片，其特征在于，所述中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴中的溶剂均采用乙醇和超纯水按质量比2：5～1：4的混合液；所述中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴中的保湿剂均采用1,2-丙二醇、甘油中的一种或两种按按任意比例混合。
5.根据权利要求1所述的一种辣椒素电极片，其特征在于，所述中层吸附凝胶贴和辣椒素凝胶贴中的交联剂选自甘羟铝、甘氨酸铝中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种辣椒素电极片，其特征在于，所述辣椒素凝胶贴中的辣椒素的浓度为2～5％；所述辣椒素选用辣椒素、二氢辣椒素、降二氢辣椒素、高二氢辣椒素或高辣椒素中的一种或多种按任意比例混合。
7.根据权利要求1所述的一种辣椒素电极片，其特征在于，所述中层吸附凝胶贴中的清凉剂选用薄荷脑、薄荷醇、冰片中的一种或两种按任意比例混合。
8.根据权利要求1所述的一种辣椒素电极片，其特征在于，所述防粘层为涂有二甲基硅油的聚酯膜；所述导电背衬膜是由碳纳米管和经机械剥离的石墨烯喷涂沉积在聚二甲基硅氧烷膜上制成的可拉伸导电膜。
9.根据权利要求1所述的一种辣椒素电极片，其特征在于，所述辣椒素电极片的给药过程包括：
揭下防粘层，将辣椒素凝胶贴层敷贴于患处，调节电渗仪的电流强度为0.1～0.5mA/cm2；
给药10-30min后，电极片从患处揭下，将中层隔离导电背衬层与辣椒素凝胶贴一并揭下后，将中层吸附凝胶贴敷贴至皮肤患处，调节电渗的电流强度为0.1～0.5mA/cm2，持续至少30min后揭下电极片。
10.一种权利要求1-9任一项所述的辣椒素电极片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
制备中层吸附凝胶贴：称取处方量的第一骨架材料、清凉剂、交联剂溶解于保湿剂中，加入溶剂充分溶胀，离心去除气泡，涂布于导电背衬膜上，烘干，使得凝胶面的开放面分别与中层隔离导电背衬膜复合，得到双面均被导电背衬层封闭的中层吸附凝胶贴；
制备辣椒素凝胶贴：称取处方量的保湿剂、交联剂、第二骨架材料溶解于溶剂混合均匀，进一步加入处方量的辣椒素充分搅拌溶解并溶胀，离心去除气泡，涂布于防粘层上，烘干，得到辣椒素凝胶贴；
将涂布烘干的辣椒素凝胶贴的药胶面与中层吸附凝胶贴的中层导电背衬膜复合，得到辣椒素电极片。
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