CN1234681C - 氨基酸衍生物及它们的农药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氨基酸衍生物及它们的农药用途，尤其是用作杀真菌剂，还可用作制备具有杀真菌活性的已知取代氨基酸衍生物的中间体。

Description

氨基酸衍生物及它们的农药用途

相关申请

本申请为1995年6月16日提交的发明名称为“氨基酸衍生物及它们的农药用途”的PCT申请EP95/02321的分案申请，该申请进入中国的申请日为1996年12月27日、申请号为95193828.2。

技术领域

本发明涉及新的氨基酸衍生物，它们的制备方法，它们的农药用途，尤其是杀真菌剂用途，以及作为制备具有杀真菌活性的已知取代氨基酸衍生物的中间体。

背景技术

已知某些取代的氨基酸衍生物具有杀真菌的性能，并且可以通过使取代的氨基酸与适当的胺反应制得(参见EP-A 0,472,995)。

此外，某些取代氨基酸的胺也是已知的(参见EP-A 0,587,110)。

发明内容

现发明了新的下式(I)化合物及其盐：

其中：

A代表直链或支链亚烷基

X代表未被取代的或取代的芳基，或代表未被取代的或取代的杂环基，和

R代表直链、支链或环烷基，

但不包括下述化合物：

N′-〔1-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-缬氨酸酰胺，

N′-〔1-(5-氯-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-缬氨酸酰胺，

N′-〔1-(5-氟-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-缬氨酸酰胺，

N′-〔1-(3-甲基-2-苯并噻吩基)乙基〕-L-缬氨酸酰胺。

下文的芳基优选代表未被取代的或取代的苯基，苯并噻吩基、苯并呋喃基，适当的和优选的取代基是卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。

下文的烷基优选代表带有1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正-、异-、叔丁基，特别是异丙基和仲丁基；和代表带有3-6个碳原子的环烷基，例如特别是环戊基。

下文的亚烷基优选代表带有1-6个，优选1-4个碳原子的直链或支链亚烷基，例如1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1-甲基-1，2-亚乙基、2-甲基-1，2-亚乙基、1，1-二甲基亚甲基。

优选下述式(I)化合物及其盐：

其中：

A代表1，1-亚乙基或1，2-亚乙基

X代表未被取代的或取代的苯基，苯并噻吩基或苯并呋喃基，取代基是上面提到的卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基，及

R代表异丙基、仲丁基或环戊基，

但不包括下述化合物：

N¹-〔1-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-缬氨酸酰胺，

N¹-〔1-(5-氯-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-缬氨酸酰胺，

N¹-〔1-(5-氟-2-苯并呋喃基)乙基〕-L-缬氨酸酰胺，

N¹-〔1-(3-甲基-2-苯并噻吩基)乙基-L-缬氨酸酰胺。

特别优选下述式(I)化合物及其盐，

其中：

R代表1，1-亚乙基或1，2-亚乙基，

X代表苯基，2-苯并噻吩基或2-苯并呋喃基，上述基团可被甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙基、乙氧基、氟、氯和/或氰基在其苯环上任意取代1～3次，和

R代表异丙基或仲丁基，

但不包括上面提到的具体化合物。

下述式(Ia)的化合物及其盐是最为优选的：

其中：

R¹代表氯、甲基、乙基或甲氧基。

式(I)化合物具有两个手性中心，因而可以以各种对映体或非对映异构体混合物形式存在，如果需要，可用常规方法对这些混合物进行拆分。纯的对映体和非对映异构体及其混合物均在本发明要求保护的范围内。

为简洁起见，下文中只对式(I)化合物进行说明，但是，这种说明对于纯的化合物及具有各种异构体、对映体及非对映异构体化合物含量的混合物也都适用。

同样也对下述式(III)和(IV)化合物进行了相应的说明。

再者，已经发现式(I)化合物及其盐：

其中

A代表直链或支链亚烷基

X代表未被取代的或取代的芳基，或代表未被取代的或取代的杂环基，和

R代表直链或支链烷基，或环烷基，

可通过下述方法以惊人的收率制得，

使下述式(II)噁唑烷二酮在稀释剂、如果适宜，可以在反应助剂的存在下，与通式(III)胺

H₂-N-A-X (III)

其中A和X定义同前，

进行反应即可。

还已发现式(I)的新氨基酸衍生物可用作农药。

优选的式(I)化合物中所述氨基酸应是L构型的化合物，使用的式(III)的胺应是外消旋的或是在不对称处具有R或S构型。

在本发明方法中使用的起始原料式(II)噁唑烷二酮是已知的(参见《应用化学》(Angew.Chem.) 93，793(1981))，并且可以依据其中所述的方法，使合适的氨基酸与光气按常规方法反应制得。

被用作完成本发明方法起始物料的胺通常如式(III)的定义。

式，(III)的胺通常是有机化学中已知的化合物。

适用于本发明方法的稀释剂是惰性有机溶剂，例如：酮，如丙酮或甲乙酮；酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯；酰胺，如二甲基甲酰胺；腈，如乙腈；氯代烃，如二氯甲烷或四氯化碳；烃，如甲苯；或醚，如四氢呋喃，如果适宜，还可以是水和其混合物。

如果适宜，在实施本发明的方法时可使用作为反应助剂的缓冲剂。在这种情况下，可以使用所有的常规缓冲体系，尤其是硼酸钠/硼酸。

实施本发明方法时反应温度可在一个相当宽的范围内变化。这一温度通常在-100℃～+150℃，优选-60℃～+100℃范围内。

在本发明方法中每摩尔式(II)噁唑烷二酮通常与1～10摩尔，优选1～5摩尔式(III)胺反应。

在本发明方法的一个具体实施方案中，式(III)的胺同时还是稀释剂。

用常规和已知的方法制备和分离所述化合物。

本发明包括式(I)化合物的纯异构体及其混合物。这些混合物可用常规方法分离成各种成分，所述方法的例子有：使用合适溶剂进行选择性结晶，或是用硅胶或氧化铝色谱分离。可用常规的办法将外消旋体拆分成单独的对映体，这些方法的实例有：与如与樟脑磺酸或二苯甲酰酒石酸的有旋光活性的酸成盐和选择性结晶，或是利用与合适旋光活性试剂的衍生作用。非对映异构体衍生物的拆分和解离，或在旋光活性柱材料上拆分。

本发明式(I)化合物具有强的杀微生物作用，并可在实践中用于杀灭不需要的微生物。这些活性物质适于用作作物保护剂，尤其是杀真菌剂。

当以合适的施用量使用时，本发明化合物还有除草或杀虫作用。

上述通用术语概括的真菌性病害的某些成因可用举例的方式来说明，但并无限制：

腐霉菌属，如终极腐霉；

疫霉菌属，如蔓延疫霉；

假霜霉属，如葎草假霜霉或古巴假霜霉；

单轴霉属，如葡萄生单轴霉；

霜霉属，如豌豆霜霉或芸苔霜霉；

白粉菌属，如禾白粉菌；

单丝壳菌属，如霜霉单丝壳菌；

柄球菌属，如苹果白粉病柄球菌；

黑星菌属，如苹果黑星菌；

核腔菌属，如园核腔菌或麦类核腔菌；

(分生孢子形式：Drechslera，同物异名：长孺孢属)；

禾旋孢属，如禾旋孢霉(分生孢子形：Drechslera，同物异名：长孺孢属)；

单腔锈菌属，如菜豆单腔锈菌属；

柄锈菌属，如隐匿柄锈菌；

腥黑粉菌属，如小麦网腥黑粉菌；

黑粉菌属，如裸黑粉菌或燕麦黑粉菌；

薄膜草菌属，如佐佐木氏薄膜草菌；

梨孢菌属，如稻梨孢菌；

镰孢属，如大刀镰孢；

葡萄孢属，如灰色葡萄孢；

壳针菌属，如颖枯壳针孢；

小球腔菌属，如颖枯病小球腔菌；

尾孢属，如变灰尾孢菌；

链格孢属，如甘兰黑斑病链格孢；

假小尾孢菌属，如麦类眼斑病菌。

在防治植物病害所必需的浓度下，植物对上述活性物质有非常好的耐受性，因而可以对植株的地上部分、植株、种子及土壤进行处理。

可依据活性物质各自的物理和/或化学特性将其做成常规制剂，例如溶液、乳液、悬浮剂、粉剂、泡沫剂、膏剂、颗粒剂、气雾、用于种子的在聚合材料中及在涂敷组合物中的微囊，ULV冷和热雾剂。

这些制剂可按已知方法制备，例如可使活性物质与填充剂，即液体溶剂，在一定压力下的液化气，和/或固体载体混合，如果需要可使用表面活性剂，即乳化剂和/或分散剂和/或发泡剂。在使用水作为填充剂时还可以例如，使用有机溶剂作为辅助溶剂。适当的溶剂主要是：芳族化合物，例如：二甲苯、甲苯、烷基萘，氯代芳族化合物或氯代脂族烃，例如：氯苯、氯乙烯、或二氯甲烷，脂族烃，如环己烷或石蜡，例如：石油馏分，醇，例如：丁醇或乙二醇，及其醚和酯，酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环己酮，强极性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，和水；所述液化气填充剂或载体，它们在常温和常压下为气态，例如：气雾抛射剂气体，例如：卤代烃和丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳；合适的固体载体是：例如天然的矿石粉末，如：高岭土、氧化铝、滑石、白垩土、石英、硅镁土、蒙脱土或硅藻土和合成石粉，如高分散二氧化硅、氧化铝和硅酸盐；颗粒剂的合适固体载体是：例如石碎和破碎的天然岩石，如方解石、大理石、浮石、海泡石、白云石，和合成的无机和有机粉末的颗粒，及颗粒形式的有机物质，如锯末、椰壳、玉米杆和烟草杆；合适的乳化剂和/或起泡剂是：例如非离子和阴离子乳化剂，例如：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，例如烷芳基聚乙二醇醚，烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐和蛋白水解产物；合适的分散剂是：例如木素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。

可在制剂中使用粘合剂，如：羧甲基纤维素、天然及合成的，粉末状、颗粒状或胶乳状聚合物，如阿拉伯树胶、聚乙烯基醇、聚乙酸乙烯酯，和天然的磷脂，如脑磷脂和卵磷脂及合成磷脂。其它可能的添加剂是矿物油和植物油。

也可以使用着色剂，如无机染料，例如：氧化铁，氧化钛、普鲁士兰和有机着色剂，如茜素、偶氮和酞菁染料，以及痕量营养物，如铁盐、镁盐、硼盐、铜盐、钴盐、钼盐和锌盐。

这些制剂通常含有0.1～95％(wt)，优选0.5～90％的活性物质。

本发明的活性物质可以按如上所述使用或以与已知杀真菌剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀虫剂混合的制剂形式使用，从而，例如，以增宽作用谱或防止抗性的增长。

合适的混合物例子如下：

杀真菌剂：

2-氨基丁烷；2-苯胺基-4-甲基-6-环丙基-嘧啶；2′，6′-二溴-2-甲基-4′-三氟甲氧基-4′-三氟-甲基-1，3-噻唑-5-N-甲酰苯胺；2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；(E)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-2-(2-苯氧基苯基)乙酰胺；8-羟基喹啉硫酸盐；(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯；(E)-甲氧亚氨基-[α-(邻-甲苯氧基)-邻-甲苯基]乙酸甲酯；2-苯基苯酚(OPP)，Aldimorph，Ampropylfos，敌菌灵，戊环唑，苯霜灵，碘萎灵，苯菌灵，乐杀螨，联苯，双苯三唑醇，灭瘟素，糠菌唑，磺酸丁嘧啶，丁赛特，石硫合剂，敌菌丹，克菌丹，多菌灵，萎锈灵，甲基克杀螨，地茂散，氯化苦，百菌清，  乙菌利，硫杂灵，霜脲氰，环唑醇，酯菌胺，防霉酚，苄氯三唑醇，抑菌灵，哒菌清，氯硝胺，乙霉威，噁醚唑，甲嘧醇，烯酰吗啉，烯唑醇，清螨普，二苯胺，dipyrithion，灭菌磷，二噻农，十二烷胍，腙菌酮，克菌散，环氧唑(epoxyconazole)，乙嘧啶，氯唑灵，双氯苯嘧啶，苯氰唑，一甲呋萎灵，种衣酯，拌种咯，苯锈啶，丁苯吗啉，乙酸三苯基锡，三苯羟基锡，福美铁，嘧菌腙，氟啶胺，Fludioxonil，氟氯菌核利，fluquinconazole，氟哇唑，磺菌胺，氟酰胺，粉唑醇，灭菌丹，乙磷铝，四氯苯酞，麦穗宁，呋霜灵，拌种胺，双胍辛，六氯苯，己唑醇，甲羟异噁唑，抑霉唑，酰胺唑，双胍辛醋酸盐，异稻瘟净，异菌脲，稻瘟灵，春日霉素，铜制剂如氢氧化铜，环烷酸铜，碱式氯化铜，硫酸铜，氧化铜，喹啉酮和波尔多混合物，双代混剂，代森锰锌，代森锰，嘧菌胺，灭锈胺，甲霜灵，mefconazole、磺菌威，担菌胺，代森联，噻菌胺，腈菌唑，福美镍，异丙消，氟苯嘧啶醇，甲呋酰胺，噁酰胺，oxamocarb，氧化萎锈灵，pefurazoat戊菌唑，戊菌隆，(phosdiphen)匹马菌素，哌啶宁，多氧霉素，烯丙异噻唑，咪鲜安，二甲菌核利，霜霉威，丙环唑，甲基代森锌，定菌磷，啶斑肟，pyrimethanil，咯喹酮，五氯硝基苯，硫磺和硫制剂，戊唑醇，酞枯酸，四氯硝基苯，氟醚唑，噻菌灵，噻菌腈，甲基托布津，福美双，甲基立枯灵，对甲抑菌灵，三唑酮，三唑醇，唑菌嗪，杨菌胺，三环唑，环吗啉，氟菌唑，嗪氨灵，triticonazole，有效霉素，乙烯菌核利，代森锌，福美锌。

杀细菌剂：

拌棉酚，防霉酚，氯定，福美镍，春日霉素，octhilinone，呋喃羧酸，土霉素，烯丙异噻唑，链霉素，酞枯酸，硫酸铜和其它铜制剂。

杀虫剂/杀螨剂/杀线虫剂：

齐墩螨素，乙酰甲胺磷，氟酯菊酯，棉铃成，涕灭成，甲体氯氰菊酯，双甲脒，齐墩螨素(averm ectin)、AZ 60541，azadirachtin，乙基谷硫磷，谷硫磷，三唑锡，苏芸金杆菌，4-溴-2-(4-氯苯基)-1-(乙氧甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲腈，苯噁威，丙硫克百成，杀虫磺，乙体氟氯氰菊酯，联苯菊酯，丁苯威，溴醚菊酯(brofenprox)，溴硫磷，混戊威，噻嗪酮，丁酮威，丁基哒螨酮，硫线磷，西维因，克百威，三硫磷，丁硫克百威，巴丹，除线成，chlorethoxyfos，毒虫畏，定虫隆，氯甲硫磷，N-〔(6-氯-3-吡啶基)-甲基〕-N＇-氰基-N-甲基-乙亚氨基酰胺，毒死蜱，甲基毒死蜱，顺式苄呋菊酯，三氟氯氰菊酯，四螨嗪，杀螟腈，乙氰菊酯，氟氯氰菊酯，氯氟氰菊酯，三环锡，氯氰菊酯，灭蝇胺，溴氰菊酯，甲基内吸磷，异一○五九II，异吸磷II，杀螨隆，地亚农，氯线磷，敌敌畏，dicliphos，百治磷，乙硫磷，伏虫脲，乐果，甲基毒虫畏，二噁硫磷，乙拌磷，克瘟散，emamectin，高氰戊菊酯，除蚜威，乙硫磷，醚菊酯，丙线磷，醚菊酯，乙嘧硫磷，克线磷，喹螨醚，螨完锡，杀螟硫磷，fenobucarb，苯硫成，双氧威，甲氰菊酯，fenpyrad，唑螨酯，倍硫磷，氰戊菊酯，fipronil，fluazinam，fluazuron，氟螨脲，氟氰戊菊酯，氟虫脲，氟醚菊酯(flufenprox)，氟胺氰菊酯，地虫硫磷，安果，噻唑硫磷，fubfenprox，呋线威，六六六，庚虫磷，氟铃脲，噻螨酮，咪蚜胺，异稻瘟净，氯唑磷，异丙胺磷，异丙威，噁唑磷，伊维菌素，λ-三氟氯氰菊酯，lufenuron，马拉硫磷，灭蚜硫磷，速灭磷，倍硫磷亚砜，蜗牛敌，虫螨畏，甲胺磷，甲噻硫磷，甲硫威，灭多威，metolcarb，米尔倍菌素，久效磷，moxidectin，二溴磷，NC 184，nitenpyram，氧乐果，草肟威，砜吸硫磷，oxydeprofos，马拉硫磷，甲基马拉硫磷，氯菊酯，稻丰散，甲拌磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，磷胺，辛硫磷，抗蚜威，甲基嘧啶硫磷，嘧啶硫磷，丙溴磷，甲丙威，丙虫磷，残杀威，低毒硫磷，发果，pymetrozin，pyrachlophos，吡唑硫磷，苯哒嗪硫磷，pyresmethrin，除虫菊，哒螨酮，pyrimidifen，蚊蝇醚，喹硫磷，水杨硫磷，硫线磷，silafluofen，治螟磷，甲丙硫磷，tebufenozide，tebufenpyrad，特丁嘧啶硫磷，伏虫隆，七氟菊酯，双硫磷，叔丁成，特丁甲拌磷，杀虫畏，thiafenox，硫双灭多威，己酮肟威，甲基乙拌磷，喹线磷，苏芸金菌素，四溴菊酯，triarathen，三唑磷，triazuron，敌百虫，杀虫隆，trimethacarb，完灭硫磷，二甲威，二甲苯威，YI5301/5302，zetamethrin。

也可以与其它已知活性物质，如除草剂或与肥料和生长调节剂制成混合物。

这些活性物质可以以，如其制剂形式由其制备的使用形式，如可直接使用溶液、悬浮剂、可湿粉剂、膏剂，可溶性粉剂，喷粉制剂和颗粒剂形式使用。可按常规方法使用它们，例如可通过浇泼、喷雾、弥雾、撒施、喷粉、喷泡沫，涂刷等等方式使用。还可以使用超低容量方法或将活性物质制剂或活性物质本身注入土壤中。也可以处理植物的种子。

处理植物部分时使用的活性物质浓度可在相当宽的范围内变化：通常为1～0.0001％(wt)，优选0.5～0.001％(wt)。

处理种子时所需的活性物质浓度通常为0.001～50g/kg种子，优选0.01～10g。

在作用地点处理土壤所需的活性物质的浓度为0.00001～0.1％(wt)，优选0.0001～0.02％(wt)。

本发明的式(I)和(Ia)化合物还特别适合作为制备下通式(IV)具有杀真菌活性的已知取代氨基酸衍生物的中间体：

其中R、A和X定义同上，和

Y代表芳基、芳烷基或烷基，优选异丙基和仲丁基，或代表苯基、苄基或环戊基，其中每个基团均可被氯、甲基和/或甲氧基任意取代。

当使式(I)或(Ia)化合物与

a)下通式(V)的酸衍生物Y-O-CO-Z(V)在下述条件下反应时：

其中Y定义同上，Z代表卤素或-O-CO-OY基团，可制得式(IV)氨基酸衍生物，所述条件包括：有稀释剂存在，如果适宜，有酸结合剂存在，和如果适宜在-100～+120℃的温度下有催化剂存在。

或

b)先与光气于稀释剂存在条件下，和如果适宜，在-100～+120℃温度下，有酸结合剂存在下反应，随后，不必分出异氰酸盐或氨基甲酰氯中间产物，直接与下式醇于-100-+120℃温度下反应：

Y-OH (VI)

其中Y的定义同上。

方法a)和b)均能以有效的收率制出式(IV)化合物。

整个方法的特殊优势在于把制备式(I)或(Ia)化合物的本发明方法与它们的进一步反应方法(a)和(b)直接结合起来。

此外还可以使式(I)或(Ia)化合物不经中间产物的分离而直接进行反应。

用作实施本发明方法(a)的起始原料通常是式(V)的酸衍生物。在该通式中Y的含义同上。Z优选代表氯、溴或基团-O-CO-OY。

式(V)的酸衍生物通常是有机化学中已知的化合物。

用作实施本发明方法(b)的起始原料通常是式(VI)的醇。在该通式中，Y的含义同上。

式(VI)的醇通常是有机化学中的已知化合物。

适用于本发明方法(a)和(b)的稀释剂是惰性有机溶剂，例如：酮，如丙酮或甲乙酮；酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯；酰胺，如二甲基甲酰胺；腈，如乙腈；氯代烃，如二氯甲烷或四氯化碳；烃，如甲苯；或醚，如四氢呋喃，如果需要还可以是水和其混合物。

适用于本发明方法(a)和(b)的酸结合剂是常规的无机和有机酸结合剂。其中优选的是叔胺，如三乙胺，吡啶或N-甲基哌啶和无机碱，如氢氧化钠或氢氧化钾的金属氢氧化物，或是如碳酸钠或碳酸钙的金属碳酸盐。

如果适宜本发明方法(a)，可在有催化剂存在的条件下进行。其实例是4-二甲氨基吡啶，1-羟基苯并三唑或二甲基甲酰胺。

方法(a)和(b)的反应温度可在相当宽的范围内变化。通常的温度范围为-100～+120℃，优选-60～+50℃。

在本发明的方法(a)中，通常按1～2摩尔，优选1～1.5摩尔式(V)酸衍生物/摩尔式(I)化合物的比例进行反应。

在本发明方法(b)中，优选进行等摩尔反应。在某些情况下使用双光气或三光气代替光气，或使用过量式(VI)醇是有利的。

由方法(a)和(b)制得的通式(IV)取代氨基酸衍生物可用常规方法提纯和分离组分，所述常规方法的例子有：用合适的溶剂结晶或用硅胶或氧化铝进行色谱分离。可用常规方法将外消旋体拆分成独立的对映体。

具体的实施方式

制备实施例：

实施例1：

L-缬氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺

于-10℃，经4-6小时将5.0g(0.035mol)4-异丙基-2，5-唑烷二酮加至23.6g(0.0175mol)的4-甲基-1-苯乙胺的100ml乙腈(100mL)溶液中。使反应混合物于室温下搅拌约18小时，随后在真空下蒸去溶剂和过量的胺。所得粗产物可直接用于进一步制备化合物(IV-I)。

高真空度下纯化，制得7.0g(理论值的84.5％)L-缬氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺。

¹H-NMR(D₆-DMSO；δ＝0.74-0.87(dm，6H，2×CH₃)，1.33(d，3H，CH₃)，1.62(5，2H，NH₂)，1.77-1.87(m，H，CH)，2.26(s，3H，CH₃)，2.93(d，H，CH)，4.85-4.95(m，H，CH)7.09-7.21(m，4H，Ph)，8.13(m，H，NH).

按照实施例1和一般方法制得下述式(Ia)化合物：

表1

实施例序号	R1	物理数据
			2	4-Cl	m.p.94-95℃
3	4-OCH3	nD20＝1.4905

实施例2

L-缬氨酸2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺

于50℃下，经2-3小时将2.0g(0.01398mol)4-异丙基-2，5-唑烷二酮加至60ml乙腈中的10.2g(0.055mol)2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺中。将反应混合物搅拌18小时，随后于真空下蒸去溶剂和过量的胺。

所得粗产物具有适当的纯度，3.5g，为理论收率的90％，可直接进一步使用制备化合物(IV)。

特征值：

¹H-NMR：(D₆-DMSO)

δ＝0.75(d，3H，CH₃)，0.84(d，3H，CH₃)，1.81-1.92(m，H，CH)，2.65(t，2H，CH₂)，

    3.21-3.35(m，2H，CH₂)，3.45(s，2H，NH₂)，3.71(s，3H，CH₃)，3.74(s，3H，CH₃)

    6.7-6.89(m，3H，芳族质子)7.96(m，H，NH).

实施例3

将1.83g(0.0127mol)4-异丙基-2，5-噁唑烷二酮，于50-55℃，经2-3小时加至50ml乙腈中的2.5g(0.0127mol)1-[2-(5-氯代苯并呋喃基)]乙胺中。使该混合物搅拌18小时，随后蒸去溶剂。产物用色谱(硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH＝10∶1)提纯。分离出1.7g所需产物(非对映异构体混合物)，为理论产率的45.5％。

¹H-NMR(D₆-DMSO)：0.8-0.9(dm，6H，2×CH₃)，1.48(d，3H，CH₃)，1.78-2.0(m，H，CH)，3.02(d，H，CH)，5.19(m，H，CH)，2.45(s，2H，NH₂)，6.73(m，H芳族H)，7.24-7.68(m，3H芳族H)，8.39(m，H，NH).

式(IV)化合物的制备：

实施例(IV-1)

(方法a)

于-10℃将1g(0.0043mol)L-缬氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺(参见实施例1)和0.62g(0.0045mol)碳酸钾悬浮于50ml二氯甲烷中再加入10ml二氯甲烷中的0.8g(0.0065mol)氯甲酸异丙酯。使反应混合物用于室温下搅拌约18小时，再将其倒入冰水中。进行相分离，水相用二氯甲烷萃取数次。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩。

得到1.35g N-(异丙氧羰基)-L-缬氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺(理论值的98％)，熔点160℃。

(方法b)

于-50℃下将0.1mol L-缬氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺(参见实施例1)和0.1mol三乙胺加至300ml二氯甲烷中。使0.12mol光气通入该溶液。使反应混合物经4小时升至室温。随后滴加0.12mol异丙醇的二氯甲烷(50ml)溶液，在50℃搅拌该混合物1小时。

制得16.9g N-(异丙氧羰基)-L-缬氨酸4-甲基-1-苯乙基酰胺，熔点160℃。

Claims (3)

1.下述式(IV)氨基酸衍生物的制备方法

其中

A代表CH(CH₃)

X代表被氯、甲基、乙基或甲氧基取代的苯基，

和

R代表CH(CH₃)₂，

Y代表芳基、芳烷基或C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，

其特征在于，使下述式(I)化合物：

其中R、A和X定义同前，

a)与下述式(V)酸衍生物反应：

                   Y-O-CO-Z    (V)

其中：

Y具有上述定义，和

Z代表卤素或基团-O-CO-OY，

反应在稀释剂存在下进行，反应温度-100～+120℃，如果适宜，可在酸结合剂存在下反应，如果适宜还可在催化剂存在条件下进行反应，

或

b)首先与光气，在-100～+120℃温度下，于稀释剂存在下反应，如果适宜，可在酸结合剂存在下进行反应，而且随后勿需分离出异氰酸酯或氨基甲酰氯中间产物即可与下述式(VI)醇于-100～+120℃温度下进行反应：

                      Y-OH    (VI)

其中Y的定义同前。

2.权利要求1的方法，其特征在于，在稀释剂存在下，如果适宜还可以在反应助剂存在下，使下述式(II)噁唑烷二酮

其中R代表CH(CH₃)₂，

与式(III)胺反应，

                 H₂-N-A-X    (III)

其中A代表CH(CH₃)，和X代表被氯、甲基、乙基或甲氧基取代的苯基，得到权利要求1的式(I)化合物，如果适宜，可将按该方法制得的式(I)化合物不经中间分离，直接按权利要求1中所述(a)或(b)反应得到式(IV)化合物。

3.下式(Ia)的化合物及其盐在制备权利要求1式(IV)氨基酸衍生物的中间体中的用途：

其中：

R¹代表氯、甲基、乙基或甲氧基。