CN1231434C - 二膦非对映异构体的分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的(d/l)和(内消旋)非对映异构体的分离方法。本发明还涉及双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的旋光性二膦的制备方法。双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体可按照如下方法分离，所述方法包括将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物转化为对应的双氧膦或双硫膦的非对映异构体混合物，然后分离呈二氧化物或二硫化物形式的两种非对映异构体。

Description

二膦非对映异构体的分离方法
本发明涉及双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的(d/l)和(内消旋)非对映异构体的分离方法。
本发明还涉及双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的旋光性二膦的制备方法。
F.Mathey等在《法国化学会通讯》 129，pp.1-8(1992)中已叙述过双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物的制备。
该混合物的合成起始产物是F.Mathey等在Synthesis(合成)， 1983，pp.983中叙述的1-苯基-3，4-二甲基磷咯(phosphole)(II)。
首先制备3，3′，4，4′-四甲基-1，1′-二磷咯(IV)。为此，使THF中的1-苯基-3，4-二甲基二磷咯(II)与锂金属按如下反应式进行反应：
在反应结束时，引入氯化铝以截留所述反应中生成的苯基锂。
在后续步骤中，通过在THF中的I2的作用来进行(II)的二聚反应。对于(IV)的制备的更多细节可参照F.Mathey等的Orgnaometallics(金属有机化合物)， 1983，2，1234。
通过在约140℃下加热，化合物(IV)重排为(V)，后者与二苯基乙炔按照Diels-Adler方法进行反应，生成双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]。
Figure C9980401500111
F.Mathey等在《法国化学会通讯》 129，pp.1-8(1992)上刊载的文章笫6页给出一种实施方案。
然而，如在第3页右栏7至8行中所提到的，作者得到两种随后申请人确证其为内消旋(Im)-RS，SR-和外消旋(Ir)-RR，SS-、在该文章中分别称为(13b)和(13a)的非对映异构体的混合物。
该出版物提到，通过形成钯(II)螯合物来分离所述两种非对映异构体。为此，叙述的分离过程是，使所获得的非对映异构体的混合物与在二氯乙烷中的PdCl2(PhCN)2进行反应，生成(VIm)和(VIr)，通过在硅胶上进行色谱法分离，随后洗脱，然后用NaCN进行解络作用。
因而，两种非对映异构体被独立地回收，一方面是内消旋产物(Im)，另一方面是外消旋产物(Ir)。
以上叙述的方法可分离非对映异构体，但目前其难以在工业规模中使用，因为钯配合物价格昂贵。
本发明的目的是提供非对映异构体的更经济的分离方法。
业已发现，双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的(d/l)和(内消旋)非对映异构体可按照如下方法分离，所述方法包括将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物转化为对应的双氧膦或双硫膦的非对映异构体混合物，然后分离呈二氧化物或二硫化物形式的两种非对映异构体。
按照本发明的第一种变化形式，所获得的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物的非对映异构体的分离通过使双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物经过氧化反应从而转化为双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物来进行。
本发明的另一种变化形式包括通过使双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物与硫进行反应生成双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物的非对映异构体混合物来分离所获得的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物的非对映异构体。
呈内消旋或外消旋形态的双氧膦
本发明的另一目的是提供呈内消旋或外消旋形态的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的二氧化物及其制备方法。
按照第一种操作方式，将非对映异构体转化为氧化物形态。
它们可按如下结构式来表征：
Figure C9980401500121
结构式(IX)的双氧膦通过使用氧化剂对式(Im)和(Ir)的两种非对映异构体进行氧化来获得。
虽然可使用任何类型氧化剂、化学氧化剂如高锰酸钾或分子氧或含氧气体，但优选使用优选呈水溶液形态的过氧化氢。
所述过氧化氢溶液的浓度有利地为10至35wt％。
氧化剂的用量可在化学计量至过量例如化学计量的20倍这一宽范围内变化。
可使用有机溶剂来溶解全部试剂。所述溶剂或选自脂族、脂环族或芳族烃，优选芳族烃。其实例在以下给出。
在所有这些溶剂中，优选甲苯和二甲苯。
反应溶剂中二膦的浓度优选为0.05至1摩尔/升，更具体地为0.05至0.2摩尔/升。
从而使通常溶于适当溶剂中的非对映异构体与氧化剂进行接触。
所述反应有利地在50℃至100℃之间进行。
反应时间通常为30分钟至4小时。
从有机相中回收二膦的氧化物。
分离水相和有机相。
进行所述相的标准处理。
水相用有机溶剂洗涤数次(1至3次)以萃取出二膦氧化物，例如使用乙醚。
收集所有有机相，并用盐水(氯化钠饱和溶液)洗涤，然后优先采用干燥剂如硫酸钠或硫酸镁上进行通常的干燥操作。
在以下步骤中，分离两种非对映异构体的氧化物。
通过蒸发浓缩所述溶剂，然后以公知方式[A.Bertheillier-DunodParis(1972)]通过液相色谱柱、优选使用二氧化硅载体进行分离。
用适当的溶剂混合物洗脱所述色谱柱。
借助对于本领域技术人员而言简单的执行操作来确定适用于分离的溶剂，其包括在二氧化硅板上进行色谱法。
所述溶剂通常选自乙酸乙酯、甲醇、乙醚或其混合物。
因而，根据具体情况，以各种不同次序在洗脱溶剂中回收呈内消旋形态(IXm)和呈外消旋形态(IXr)的双氧膦。
Figure C9980401500141
外消旋或内消放形态的双硫膦
本发明的另一目的是提供呈内消旋和外消旋形态的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的二硫化物及其制备方法。
现已发现，所述非对映异构体可通过如下方法进行分离，所述方法包括使(Im)和(Ir)非对映异构体混合物与硫进行反应，从而将其转化为双硫膦(IX′m)和(IX′r)，然后分离所述双硫膦的两种非对映异构体。
按照第一种操作方式，所述非对映异构体被转化为硫化物形态。
它们可通过如下结构式表示：
Figure C9980401500142
因而，硫(S8)与呈内消旋形态(Im)和呈外消旋形态(Ir)的两种非对映异构体混合物进行反应，生成呈内消旋或外消旋形态的双硫膦混合物。
一般地，相对于各磷原子限定的硫的用量在化学计量数量至略微过量10％的范围内变化。
所述反应在室温至约100℃温度、优选约为80℃、在芳烃类型溶剂、特别是甲苯中进行。
在如下步骤中，所述非对映异构体混合物在前述二氧化硅柱上进行分离。
从而，回收呈内消旋形态(IX′m)的双硫膦和呈外消旋形态(IX′r)的双硫膦。
Figure C9980401500151
呈对映体形态的二膦
本发明的另一目的是提供制备对应于如下结构式的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]旋光性二膦的方法：
本发明因而提供在磷上呈手性的且不可外消旋二膦的制备方法。
用于获得结构式(Ia)或(Ib)的旋光性二膦的第一种变化方式包括，拆分呈外消旋形态(IXr)的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物，然后独立地对所获得的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物(IXa)或(IXb)的对映体进行还原。
本发明的另一种变化形式包括，首先将呈外消旋形态(IXr)的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物还原为外消旋形态(Ir)的双-[1-磷杂-2，3二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]，然后将呈外消旋形态(Ir)的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]拆分为对映体(Ia)和(Ib)。
本发明的另一种变化形式包括，拆分双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物的外消旋混合物(IX′r)，然后将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物(IX′a)和(IX′b)对映体还原为双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯](Ia)和(Ib)对映体。
本发明的另一种变化形式包括将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物外消旋混合物(IX′r)还原为双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的外消旋混合物(Ir)，然后将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]外消旋混合物拆分为对映体(Ia)和(Ib)。
本发明的另一种变化形式是将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物外消旋混合物(IX′r)转化为双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物外消旋混合物(IXr)，然后按照前述方法获得旋光性二膦(Ia)和(Ib)。
对映体氧化物途径
按照本发明第一种实施方案，拆分双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物(IXr)外消旋混合物。
所述拆分过程通过借助手性液相色谱法分离所述两种对映体来进行。使用手性柱，例如Chiralcel OJ[改性纤维素酯柱(参见此后提到的参考文献的262页)]，Chirose C1或C3(粘合在二氧化硅上的交联聚合物)，Chirosebond C1或C3(在5μm-100球形二氧化硅上的接枝多糖类型的手性聚合物移植物)，且洗脱溶剂可特别是水/乙腈混合物。
按照所考虑的技术领域的标准技术来实施分离(参照ErnestL.Eliel等人化合物的立体化学《技术与文献》1996，p.249-250)。
以这种方式，获得所述两种对映体：
在以下阶段中，还原结构式(IXa)或(IXb)的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的旋光性二氧化物。参见下文给出的还原操作。
另一种变化形式包括首先还原呈外消旋形态的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物，然后拆分所获得的呈外消旋形态的二膦。
可使用还原剂如三氯硅烷、六氯二硅氮烷、苯基丙硅烷、氢化物特别是LiAlH4或NaBH4进行该还原反应。
还原剂的用量可在化学计量至过量例如化学计量20倍的宽范围内变化。
当使用导致释放含卤酸例如三氯硅烷或六氯二硅氮烷的还原剂时，添加碱，优选胺，以截留释放的含卤酸(氢氯酸)。
作为更具体的实施例，可以提及甲基吡啶、吡啶、2-乙基吡啶、4-乙基吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、TMEDA(四亚甲基二胺)、N-甲基吡咯烷、4-甲基吗啉、三乙胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7)。
胺的数量至少等于截留释放的含卤酸所需的数量，更通常是过量的，范围可高达化学计量数量的3倍。
所述反应在溶解全部试剂的有机溶剂中进行。所述溶剂可选自卤代或未卤代的脂族烃和芳烃。
在所有这些溶剂中，优选甲苯和二氯甲烷。
在反应溶剂中二膦的浓度优选为0.05至1摩尔/升，更具体地为0.05至0.2摩尔/升。
从实际的观点来看，最通常地，在胺存在下，向所述溶剂混合物中添加呈氧化物形态的外消旋化合物，然后添加还原剂。
所述反应有利地在50℃至100℃之间进行。
所述反应的持续时间通常为30分钟至4小时。
所述外消旋混合物处于有机相中。
有时，当还原剂过量时需要进行碱处理以便将其销毁。
在冷却后，然后添加碱，优选氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，直到获得碱性pH(pH至少为8)。优选，使用碱性水溶液，更优选浓度为10至30％的氢氧化钠溶液。
分离含水相和有机相。
回收在有机相中的二膦的对映体，对其按前述进行标准处理，随后用溶剂进行萃取，盐水洗涤并可进行干燥。
获得两种对映体的外消旋混合物，然后可将其分离。
双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]外消旋混合物的拆分可按照在FR No.94/15757和PCT/FR95/01716中叙述的方法进行，使所述外消旋混合物与作为手性助剂的钯和/或铂配合物反应，从而形成非对映异构体配合物，然后拆分所述旋光纯配合物。
可使用钯配合物。这类手性助剂在文献中有大量叙述，特别是SeiOtsuka等人在美国化学会志 93，pp.4301(1971)对此有所阐述。
还可使用铂配合物，更具体地可参阅A.C.Cope(美国化学会志90，pp.909(1968)}的著作。
所述手性配合物更特别是对应于通式(VII)：
Figure C9980401500181
在所述通式中：
M代表钯和/或铂，
R1、R2、R3和R4代表氢原子或具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基，
R3和R4不同，且其两者中至少一个代表氢原子，
R的定义与R1、R2、R3和R4相同，
X代表卤原子，
n为0至4的数字，
当n大于1时，两个R基团与苯环的两个相邻原子可形成具有5至7个碳原子的环。
更优选地，所用配合物对应于前述通式，其中R1、R2、R3和R4代表氢原子或甲基基团，X代表氯原子且n等于0。
当n等于2时，所述两个R基团形成苯环。
作为不加区别地从(R)-(+)或(S)-(-)-N，N-二甲基苯基乙胺获得的本发明的钯配合物的更具体实例，可提到：
以金属计的前述金属配合物的数量相对于每个磷原子一般为0.5至1个金属原子。
使用可溶解全部试剂的有机溶剂。所述溶剂相对于所述二膦必须是惰性的。
作为适用于本发明方法的溶剂的非限定性实例，可提到：
-脂族烃，更具体地链烷烃，如具体地戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、癸烷、十一(碳)烷、十四烷、石油醚和环己烷；芳烃如具体地苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二乙基苯、三甲基苯、异丙基苯、假枯烯、由烷基苯混合物构成的石油馏分特别是Solvesso类馏分。
-脂族或芳族卤代烃，可提到全氯代烃如具体地三氯甲烷、四氯乙烯，部分氯代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烯、1-氯丁烷、1，2-二氯丁烷、一氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，4-二氯苯或不同氯苯的混合物。
在所有这些溶剂中，优选苯和甲苯。
反应溶剂中二膦的浓度优选为0.05至1摩尔/升，更具体地为0.05至0.2摩尔/升。
所述分离有利地在通常为15℃至25℃的室温下进行。
优选在控制的惰性气氛下进行所述反应。可建立稀有气体气氛，优选氩，但更经济地使用氮。
获得了钯或铂与二膦对映体的配合物混合物。
更具体地对应于如下通式：
在所述通式中，M代表钯或铂，X代表卤原子，优选为氯，A表示对应于通式(VII)、优选(VII′)之一的手性金属配合物残基。
在以下阶段中，回收所述两种纯的对映体。
通过蒸发浓缩溶剂，然后以公知方式[A.Bertheillier-DunodParis(1972)]在柱、优选具有二氧化硅载体的柱上通过液相色谱法进行分离。
用适当的溶剂混合物洗脱所述柱，所述溶剂优选为甲苯/乙酸乙酯混合物，优选含80％(体积)甲苯和20％(体积)乙酸乙酯。
回收两种以两种非对映异构体配合物形态分离的纯对映体，它们具有如下特征：
NMR31P＝δ(CH2Cl2)＝55.9ppm
NMR31P＝δ(CH2Cl2)＝53.6ppm
通过解络作用回收两种二膦的纯对映体。
为此，尤其是使用氢氰酸盐，优选碱金属盐，更优选钠盐：所述盐溶于最少量所需水中。
所述配合物溶于有机溶剂如二氯甲烷中，然后在搅拌条件下引入一般以相对于每金属原子2至5摩尔的过量使用的氢氰酸盐。
所述操作还在控制气氛且在室温下进行。
回收的对映体处于有机相中，分离所述有机相，用水洗涤并干燥，例如在硫酸钠上进行干燥。
获得两种分离的对应于前述通式[(Ia)-(S，S)(+)]和[(Ib)-(R，R)(-)]的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的纯对映体，其特征如下：
NMR31P＝δ(CDCl3)＝-13.2ppm-[α]D＝+231°(c＝1，C6D6).
NMR31P＝δ(CDCl3)＝-13.2ppm-[α]D＝-198°(c＝1，C6D6).
([α]D在浓度为10mg/ml和室温下确定)
对映体硫化物途径
当按照硫化物途径来制备旋光性二膦时，在手性柱上拆分双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物(IX′r)的外消旋混合物可得到双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的旋光性二硫化物(IX′a)和(IX′b)，将它们还原可形成旋光性二膦(Ia)和(Ib)的二膦。
通过与PBu3或P(CH2CH2CN)3类型含磷试剂进行反应来将双硫膦还原：所述反应在有机溶剂介质，例如芳族烃，优选甲苯中进行。
所述反应通常在反应溶剂的回流温度下进行。
以这种方式，获得两种对映体：
另一种变化形式包括，将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物的外消旋混合物(IX′r)还原为双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的外消旋混合物(Ir)，然后将所述双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的外消旋混合物拆分为旋光性膦(Ia)和(Ib)。
二膦二硫化物的外消旋混合物的还原以针对旋光性双硫膦的前述方式进行。
最后，本发明的另一种变化形式包括，将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物的外消旋混合物转化为双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物的外消旋混合物，然后按照上述途径获得旋光性二膦(Ia)和(Ib)。
可通过任何适当的手段，特别是通过双硫膦与环己烯化氧在三氟乙酸并在有机溶剂介质、特别是卤代脂族烃、优选二氯甲烷中进行反应将所述双硫膦转化为双氧膦。
所获得的外消旋混合物(IXr)按前述进行处理。
本发明方法获得的旋光性二膦尤其是在有机化学、在不对称合成过程中令人感兴趣。
本发明的旋光性二膦可用于制备金属配合物，使得不饱和衍生物进行不对称加氢。
更具体地，它们可用于进行不对称加氢反应。
本发明的旋光性二膦可用于制备金属配合物，使得特别是不饱和α-β羧酸和/或衍生物和酮化合物进行不对称加氢。
通式(Ia)或(Ib)的旋光性二膦在与过渡金属形成配位原子团的过程中用作配体。
作为能够形成配合物的过渡金属的实例，尤其可提到金属如铑、钌、铼、铱、钴、镍、铂、钯。
在前述金属中，优选铑、钌和铱。
下文以非限定性方式给出本发明的配合物的具体实例。
在所述通式中，(P*P)代表通式(Ia)或(Ib)的二膦。
所述铑和铱的配合物可用下式表示：
[ML2(P*P)]Y    (XIVa)
[ML2(P*P)]Y    (XIVb)
在所述通式中：
-(P*P)在通式(XIVa)中代表通式(Ia)的二膦，在通式(XIVb)中代表通式(Ib)的二膦，
-M代表铑或铱，
-Y代表阴离子配体，
-L代表中性配体。
优选的铑或铱配合物对应于通式(XIVa)或(XIVb)，其中：
-L代表具有2至12个碳原子的链烯烃，且两个配体L可连接在一起形成直链或环状的、具有多个不饱和键的烃链；L优选代表1，5-环辛二烯、降冰片二烯、乙烯，
-Y代表PF6 -、PCl6 -、BF4 -、BCl4 -、SbF6 -、SbCl6 -、BPh4 -、ClO4 -、CN-、CF3SO3 -阴离子，优选卤素、Cl-或Br-、与低级烷基基团形成的1，3-二酮酯阴离子、烷基羧酸酯阴离子、卤代烷基羧酸酯阴离子，其苯环可被低级烷基基团和/或卤原子取代的羧酸苯基酯或酚盐阴离子。
所述低级烷基一般是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。
其它铱配合物可通过如下通式表示：
[IrL(P*P)]Y    (XVa)
[IrL(P*P)]Y    (XVb)
在所述通式中，(P*P)、L和Y的定义与通式(XIVa)和(XIVb)相同。
关于钌配合物，优选对应于如下通式：
[RuY1Y2(P*P)]  (XVIa)
[RuY1Y2(P*P)]  (XVIb)
在所述通式中：
(P*P)在通式(XVIa)中代表通式(Ia)的二膦，在通式(XVIb)中代表通式(Ib)的二膦，
Y1和Y2相同或不同，优选代表PF6 -、PCl6 -、BF4 -、BCl4 -、SbF6 -、SbCl6 -、BPh4 -、ClO4 -、CF3SO3 -阴离子，卤素原子、更特别是氯或溴或羧酸酯，优选乙酸酯、三氟乙酸酯阴离子。
在本发明方法中能够使用的其它钌配合物对应于以下通式：
[RuY1Ar(P*P)Y2]    (XVIc)
[RuY1Ar(P*P)Y2]    (XVId)
在所述通式中：
(P*P)在通式(XVIc)中代表通式(Ia)的二膦，在通式(XVId)中代表通式(Ib)的二膦，
Ar代表苯、对甲基异丙苯、六甲基苯，
Y1代表卤原子，优选氯或溴，
Y2优选代表阴离子PF6 -、PCl6 -、BF4 -、BCl4 -、SbF6 -、SbCl6 -、BPh4 -、ClO4 -、CF3SO3 -，
在本发明的方法中还可使用基于钯和铂的配合物。
作为所述配合物的更具体的实例，其中可提到PdCl2(P*P)和PtCl2(P*P)，其中(P*P)代表通式(Ia)或(Ib)的二膦。
可按照文献中叙述的公知方法制备含有前述二膦和过渡金属的配合物。
对于制备钌配合物，尤其可提到J-P.Genêt[Acros OrganicsActa，1，No.1pp.1-8(1994)]出版物，对于其它配合物，尤其可提到Schrock R.和Osborn J.A.[Journal of the American ChemicalSociety，93，pp.2397(1971)]所著文章。
它们特别可通过通式(Ia)或(Ib)的二膦与过渡金属化合物在适当有机溶剂中进行反应来制备。
所述反应在室温(15至25℃)至反应溶剂的回流温度之间进行。
作为有机溶剂的实例，其中可提到卤代或未卤代脂族烃，更特别是己烷、庚烷、异辛烷、癸烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿；醚或丙酮类溶剂，特别是二乙醚、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮；醇类溶剂，优选甲醇或乙醇。
按照标准技术(过滤或结晶)回收的本发明金属配合物用于在PCT/FR95/01716和PCT/FR97/01154中详述的基物的不对称加氢反应。
αβ-不饱和羧酸和/或其衍生物更具体地对应于如下通式(X)：
Figure C9980401500251
在所述通式(X)中：
-R1、R2、R3和R4代表氢原子或任何烃基，条件是：
-如果R1与R2不同且不是氢原子，则R3可为任何烃基或以R表示的官能团
-如果R1或R2代表氢原子，且如果R1与R2不同，则R3与氢原子不同且不是-COOR4，
-如R1与R2相同且代表任何烃基或由R表示的官能团，则R3与-CH-(R)2不同并与-COOR4不同。
-基团R1、R2和R3之一可代表官能团。
αβ-不饱和羧酸和/或衍生物优选对应于通式(X)，其中相同或不同的R1至R4基团代表具有1至20个碳原子的可被取代的烃基，所述烃基团可为直链或支链、饱和或不饱和、无环脂族基团；单环或多环、饱和、不饱和或芳族、碳环或杂环基团；直链或支链、饱和或不饱和、载有环状取代基的脂族基团。
作为所使用的羧酸的优选实例，可提到氨基酸、衣康酸和/或衍生物、芳基丙酸和/或衍生物的被取代的丙烯酸前体。
其它可被加氢的基物是酮和衍生物特别是普通的酮、在α、β、γ或δ位官能化的酮和衍生物(酮酸、酮酸酯、硫羰酸、硫代酸酯)、在相对于第一个羰基的α、β、γ或δ位具有羰基的二酮化合物。
下列非限定性实施例对本发明进行说明。
实施例
实施例1
制备双氧膦
在装有磁力搅拌器的250ml烧瓶中，将4g(6.92mmol)呈内消旋(Im)和外消旋d/l(Ir)形态的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物以各自比例25(d/l)和75(内消旋)溶于100ml甲苯中。
按照申请PCT/FR95/01716给出的操作方法获得这种混合物。
将获得的溶液加热至80℃，并添加9ml15wt％过氧化氢水溶液。
将搅拌和温度条件保持30分钟。
冷却后，添加100ml水并滗析所述两相。
水洗有机相两次，用二氯甲烷洗涤水相两次。
将不同的有机部分合并，然后在硫酸钠上干燥。
在蒸发后，在硅胶(粒度0.060mm)上对残余物进行色谱提纯以便借助洗脱剂分离这两种产物。
首先用乙酸乙酯进行洗脱回收内消旋物。
其次用乙酸乙酯/甲醇80/20(体积)混合物回收外消旋物。
通过从乙酸乙酯中沉淀分别对所述两种氧化物进行纯化。
获得2.8g内消旋物和1.2g外消旋物(94％)。
NMR31P＝δ(CDCl3)＝48.18ppm-对应于内消旋物的少数异构体。
NMR31P＝δ(CDCl3)＝47.77ppm-对应于外消旋物的多数异构体。
实施例2
将双氧膦还原为二膦。
在装有磁力搅拌器的100ml烧瓶中，在氩气氛中，将在实施例1获得的1g(1.96mmol)外消旋混合物(d/l)溶于40ml 1，2-二氯乙烷/甲苯的1/1(体积)混合物中，并向其中添加2ml吡啶。
然后经10分钟并在室温下滴加2ml HSiCl3(19.8mmol，d＝1.342)在2ml甲苯中的溶液。
将反应介质在80℃下加热30分钟。
当反应完成时，冷却所述介质。
添加30％氢氧化钠水溶液直到所述溶液呈碱性为止。
通过滗析以标准方式萃取二膦(d/l)，用水洗涤有机相并用乙醚洗涤含水相。
合并不同的有机部分，然后在硫酸钠上干燥。
在蒸发溶剂后，含有膦的残余物在硅胶上进行快速色谱分离，用二氯甲烷洗脱。
在蒸发掉色谱溶剂后，回收呈白色粉末状的膦。
回收1.0g，对应于收率为88％。
实施例3
制备双硫膦
在装有磁力搅拌器的250ml烧瓶中，将2.9g(5mmol)呈内消旋(Im)和外消旋d/l(Ir)形态的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物以各自比例为25(d/l)和75(内消旋)溶于50ml甲苯中。
按照申请PCT/FR95/01716给出的操作方法获得这种混合物。
将获得的溶液在80℃下加热5小时。
在蒸发掉甲苯后，在硅胶上对残余物进行色谱分离以使用洗脱剂二氯甲烷分离这两种产物。
首先回收内消旋物。
其次回收外消旋物。
获得2.2g内消旋物(74％)和0.7g外消旋物(22％)。
NMR31P＝δ(CDCl3)＝51.6和48.18ppm-J(A-B)＝9.7Hz。
NMR31P＝δ(CDCl3)＝49.6ppm。
实施例4
将双硫膦氧化为呈外消旋形态(IXr)的双氧膦.
将在前面获得的0.7g(1.1mmol)非对映异构体d/l在氩气流下溶于10mlCH2Cl2中，然后添加0.5g CF3COOH(4.4mmol)和0.4g环己烯化氧(4.4mmol)。
在溶剂的回流温度下加热所述混合物30分钟。
用碳酸钠溶液中和过量的酸，然后用乙醚萃取含水相。
收集有机相，用无水硫酸镁干燥。
蒸发掉溶剂。
在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇混合物(90/10)对残余物通过色谱法进行纯化。
获得外消旋双氧膦。
在按照与实施例2相同的操作方法还原外消旋双氧膦后，分离所述两种对映体。

Claims (34)

1.一种双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的外消旋混合物d/l和内消旋化合物的非对映异构体的分离方法，其特征在于包括将所述双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物转化为对应的双硫膦或双氧膦的非对映异构体混合物，所述双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物包括：
·具有下式的外消旋混合物d/l：
Figure C998040150002C1
和
·和具有下式的内消旋化合物：
·然后分离呈二氧化物形态的两种非对映异构体：
·一方面是具有下式的呈内消旋形态的化合物：
Figure C998040150002C4
·和另一方面是具有下式的外消旋混合物：
·或分离呈二硫化物形态的两种非对映异构体：
·一方面是具有下式的呈内消旋形态的化合物：
·和另一方面是具有下式的外消旋混合物：
2.权利要求1的方法，其特征在于通过将双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物经氧化反应转化为双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物分离获得的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二氧化物的非对映异构体。
3.权利要求2的方法，其特征在于包括使用氧化剂对双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的非对映异构体混合物进行氧化。
4.权利要求3的方法，其特征在于所述氧化剂为过氧化氢。
5.权利要求2或3的方法，其特征在于所述两种非对映异构体(IXm)和(IXr)通过在柱上进行液相色谱来分离，以获得呈内消旋形态(IXm)的双氧膦和呈外消旋形态(IXr)的双氧膦。
6.权利要求5的方法，其特征在于所述液相色谱分离在二氧化硅载体上进行。
7.由权利要求1至6中任一项获得的非对映异构体(IXr)制备通式(Ia)或(Ib)的旋光性二膦的方法，其特征在于包括：
Figure C998040150004C1
-拆分呈外消旋形态(IXr)的双氧膦，
-然后独立地还原双氧膦的下式的对映体(IXa)或(IXb)：
8.权利要求7的方法，其特征在于通过在Chiralcel OJ、Chirose C1或C3、Chiro8ebond C1或C3柱上进行手性液相色谱法拆分(IXr)。
9.由权利要求1至6中任一项获得的非对映异构体(IXr)来制备通式(Ia)或(Ib)的旋光性二膦的方法，其特征在于包括：
-还原呈外消旋形态(IXr)的双氧膦，生成具有下式的外消旋形态(Ir)的二膦，
Figure C998040150004C3
-拆分呈外消旋形态(Ir)的二膦。
10.权利要求7至9中任一项的方法，其特征在于用三氯硅烷、六氯二硅氮烷、苯基丙硅烷、氢化物进行还原。
11.权利要求10的方法，其特征在于所述氢化物是LiAlH4或NaBH4。
12.权利要求10的方法，其特征在于添加碱。
13.权利要求12的方法，其特征在于所述碱为叔胺。
14.权利要求12的方法，其特征在于所述碱为甲基吡啶、吡啶、2-乙基吡啶、4-乙基吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、1-甲基咪唑、四亚甲基二胺、N-甲基吡咯烷、4-甲基吗啉、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7。
15.权利要求9的方法，其特征在于包括通过使双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的外消旋混合物(Ir)与在有机溶剂中作为手性助剂的钯和/或铂配合物进行反应形成非对映异构体配合物、然后拆分所述旋光纯的配合物来拆分双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的外消旋混合物(Ir)。
16.权利要求15的方法，其特征在于所述手性助剂对应于通式(VII)：
Figure C998040150005C1
在所述通式中：
-M代表钯和/或铂，
-R1、R2、R3和R4代表氢原子或具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基，
-R3和R4不同，且其两者中至少一个代表氢原子，
-R的意义与R1、R2、R3和R4相同，
-X代表卤原子，
-n为0至4的数字，
-当n大于1时，两个R基团与苯环的两个相邻原子可形成具有5至7个碳原子的环。
17.权利要求15或16的方法，其特征在于所述手性助剂对应于通式(VII)，其中R1、R2、R3和R4代表氢原子或甲基，X代表氯原子，n等于0。
18.权利要求15或16的方法，其特征在于所述手性助剂对应于通式(VII)，其中R1、R2、R3和R4代表氢原子或甲基，X代表氯原子，和当n等于2时，两个R基团形成苯环。
19.权利要求15至18中任一项的方法，其特征在于所述手性助剂对应于通式(VII′)：
Figure C998040150006C1
20.权利要求15至19中任一项的方法，其特征在于通过在柱上的液相色谱法分离所述两种对映体。
21.权利要求20的方法，其特征在于所述液相色谱分离在二氧化硅载体上进行。
22.权利要求15的方法，其特征在于通过将所述配合物溶于有机溶剂中、然后使用氢氰酸盐解络合回收两种纯的二膦对映体。
23.权利要求22的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷。
24.权利要求22的方法，其特征在于所述氢氰酸盐为碱金属盐。
25.权利要求22的方法，其特征在于所述氢氰酸盐为钠盐。
26.权利要求1的方法，其特征在于包括通过使双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]非对映异构体混合物与硫进行反应，生成双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物的非对映异构体混合物分离获得的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物的非对映异构体。
27.由权利要求26获得的非对映异构体(IX′r)制备通式(Ia)或(Ib)旋光性二膦的方法，其特征在于包括在手性柱上拆分双硫膦的外消旋混合物(IX′r)，然后将双硫膦的对映体(IX′a)和(IX′b)还原为二膦对映体(Ia)和(Ib)；其中所述双硫膦的外消旋混合物(IX′r)，双硫膦的对映体(IX′a)和(IX′b)分别为具有下式的化合物：
28.由权利要求26获得的非对映异构体(IX′r)制备通式(Ia)或(Ib)旋光性二膦的方法，其特征在于包括将双硫膦的外消旋混合物(IX′r)还原为二膦的外消旋混合物(Ir)，然后将所述二膦的外消旋混合物拆分为对映体(Ia)和(Ib)。
29.权利要求27或28的方法，其特征在于通过与PBu3或P(CH2CH2CN)3类含磷试剂反应还原双硫膦。
30.由权利要求26获得的非对映体(IX′r)制备式(Ia)或(Ib)旋光性二膦的方法，其特征在于包括将双硫膦外消旋混合(IX′r)转化为双氧膦外消旋混合物(IXr)，然后按照权利要求2～25中任一项获得旋光性二膦(Ia)和(Ib)。
31.权利要求30的方法，其特征在于通过使双硫膦与环己烯化氧在三氟乙酸和有机溶剂介质中反应将双硫膦转化为双氧膦。
32.下式所示的双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物或二氧化物：
33.下式所示旋光性形态：
和内消旋形态：
Figure C998040150008C2
和外消旋形态：
Figure C998040150008C3
双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]的双氧膦。
34.下式所示旋光性形态：
和内消旋形态：
Figure C998040150008C5
和外消旋形态：
双-[1-磷杂-2，3-二苯基-4，5-二甲基降冰片二烯]二硫化物。
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