CN1230186C - 天然血管生成抑制组分及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种天然抗血管生成组分和该组分的制备方法及其作为血管生成抑制剂和抗肿瘤药物的用途。该组分得自天花粉中药在常温常压下经溶剂提取的提取产物，并且为该提取物经至少一次溶剂处理和柱层析分离的碳水化合物类产物，通过体内血管抑制实验、体外培养细胞实验和动物抑瘤实验研究，证明本发明从天花粉中药中分离提取的活性成分具有抑制血管生成和抗肿瘤的功效。

Description

天然血管生成抑制组分及其制备方法和用途
发明领域
本发明属于肿瘤生物医学领域，特别是涉及一种从天花粉中提取的天然抗血管生成的化学组分，还涉及该化学组分的制备方法及作为血管生成抑制剂和抗肿瘤药物的用途。
发明背景
关于肿瘤血管形成的研究始于60年代初，但主要停留在描述性研究和机能性研究阶段。经过多年努力，医学界虽对肿瘤血管形成规律的探索有了长足的进展，但始终没有突破性的发现。直到90年代，肿瘤的血管抑制因子的发现和分离，才使这方面的研究重新吸引了人们的关注。近年的研究不仅对生理性和病理性血管形成的机制和各种调节因子有了较明确的认识，最大的进展是从肿瘤细胞中分离出了数个具有血管抑制作用的生物因子，并且初步的动物实验结果显示了其很诱人的抑癌潜力。
众所周知，肿瘤细胞在形成早期如果没有血管形成则可长期停滞在小于1cm3的范围内，而血管生成对肿瘤生长和后期的浸润、转移是至关重要的因素，而且新生的血管为肿瘤细胞的脱落入血液循环，进而向远处转移提供了便利条件，由于能得到充分的营养供给，肿瘤组织就会迅速生长。在正常成人体内，除了妇女怀孕、月经期间，只有在损伤修复和肿瘤生成时会有新生血管生成。因而抗血管生成在肿瘤治疗中显示了非常光明的前景。以往任何化疗药物均存在不能辨认正常与恶性细胞的缺陷，在杀癌细胞的同时也在大量杀死人体内的正常白细胞，因此有明显的毒副作用。而抗血管生成是针对新生的血管内皮细胞，这就克服了以上化疗药物的缺陷，使特异性抗癌甚至预防成为可能。
美国Folkman实验室使用他们的血管抑制因子Endostatin用于动物抑瘤实验正是显示了特异的抗癌作用。并且，由于作用的靶细胞是相对正常血管内皮细胞，对药物反应敏感、遗传稳定，不象肿瘤细胞那么容易产生耐药性，经过几轮治疗，动物瘤体可以彻底消失。这一结果在国际学术界引起了轰动效应。美国国立癌症研究所准备将这一研究作为今后抗癌药物开发的重点投资，支持临床前及临床研究。然而在肿瘤的生物治疗中，某些因子有半衰期短、活性降低快、体内产生抗体和造价昂贵，不易推广的问题，使因子的应用受到限制。虽然已有一些合成的抗血管生成化学药物，包括蛋白质、合成多肽、高分子多糖、化合物类血管新生抑制剂，但因化合物类的长期治疗的毒性作用很大，蛋白质类药的制备困难和价格昂贵等原因制约了抗血管生成制剂的研究进程。
发明概要
本发明的第一个方面是从中药天花粉中筛选出可有效破坏新生血管生成的碳水化合物类活性成分。
本发明的第二个方面是提供了从中药天花粉中提取出该破坏新生血管生成的碳水化合物类活性成分的方法，该方法包括了在常温常压下提取原料，及对提取液进行溶剂处理和柱层析分离的过程。
本发明的第三个方面是提供了上述活性组分作为血管生成抑制剂和抗肿瘤药物的用途。通过体外动物实验证明，本发明从中药天花粉中提取出的碳水化合物类活性成分具有明显的抑制和破坏鸡胚尿囊膜毛细血管形成的作用，同时在动物实验中表现出很好的抗肿瘤效果(口服和静脉给药均可达50％以上肿瘤抑制率)，并且无明显毒副作用，同时对体外培养的多种肿瘤细胞有明显的抑制作用，因此可望成为肿瘤特异的新药。
本发明还提供了以上述碳水化合物组分为活性成分的抗血管生成及抗肿瘤药物，特别是静脉注射剂。
发明详述
中药天花粉是葫芦科植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim的根，已知天花粉的块根中含有约1％的淀粉和皂甙，并含有一种蛋白质名“天花粉蛋白”。天花粉中还含有多种氨基酸，如瓜氨酸(收率达5.7％)、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸及少量的丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸等。药理研究发现天花粉蛋白对妊娠的小鼠及狗均能杀死胎仔，并且因其具有较强的抗原性，对小鼠、豚鼠均能引起过敏反应，严重时可导致死亡；对狗可引起精神萎靡、食欲减退、白细胞总数增高，及明显的左移现象；心电图有S-T段降低。大剂量可影响肝、肾功能，引起实质细胞的轻度变性，及至出血、坏死。在临床上，天花粉多用于引产，尤其对中期妊娠、死胎、过期流产的引产具有疗效高、使用方法简便、出血少等优点。
进一步的药理学试验结果表明，从天花粉中分离出的一种天花粉多糖(THFPS)对离体绒癌细胞增殖的直接抑制作用不显著，与结晶天花粉蛋白同时与绒癌细胞接触，显示两者仅有加成作用。在此基础上，本发明人在天花粉原料药中发现并提取出了一种天然抗血管生成组合物，最终产物可以是淡黄色无定型粉末，以水作溶剂，以正丁醇-乙醇-冰醋酸-水作展开剂，该展开剂的混合比例为6-8∶2-4∶2-4∶3-5，进行TLC，得到Rf值如下：
SiO2G：0.06、0.09、0.17、0.44、0.56
SiO2GF254：0.12、0.21、0.39、0.46、0.64。
根据本发明的实施方案，所述天然抗血管生成组合物得自天花粉原料药在常温常压下经溶剂提取的提取物，并且为该提取物经至少一次溶剂处理和柱层析分离后的产物。其中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮。
根据本发明的第二个方面，提供了该天然抗血管生成组合物的提取方法：以中药天花粉为原料，经预处理成颗粒度在20目左右或小于20目的粉末，在常温常压下用溶剂提取，提取液浓缩后经多次溶剂处理和柱层析分离。
上述提取液的获得可采用提取天然物质的任何可行的方法，例如可以包括回流法、超声法、渗漉法等，根据本发明的实施方案，优选采用超声法和渗漉法，所谓超声法是将天花粉粉末在常温、常压下装入容器浸泡，再置于超声波器中超声0.5-3小时；渗漉法是将天花粉粉末装入渗漉器中，不断添加新溶剂，使溶剂始终保持浸没药材，并使其渗透过药材，自上而下从渗漉器下部以约0.5-5毫升/分钟的流速流出渗出液，收集渗出液，回收溶剂至提取液浓度达到0.2-0.8克药材/毫升溶液(或相当于)，即可得到浓缩提取液。其中，用于提取天花粉原料的溶剂可以选自甲醇、乙醇或丙酮。
浓缩提取液的溶剂处理过程包括：在该提取液中加入乙醇或甲醇，提取液与溶剂的重量比为1-7∶9-3，在1-10℃下静置分离，收集滤液回收溶剂至膏状，得到中间产物A，对该中间产物A重复同样操作5-10次，得到中间产物B。每次回收溶剂时尽可能低温，最好在真空状态完成。
根据本发明实施方案，所述柱层析过程包括：将经溶剂处理的中间产物B加入离子交换树脂柱中，以0.5-20％浓度的氯化钠作为流动相进行梯度洗脱，洗脱速度为大约0.5-50毫升/分钟，收集洗脱液加热浓缩至膏状，得到中间产物C，对该中间产物C重复前述过柱操作5-10次。其中，洗脱液的浓缩要求控制温度在20～100℃，一般在真空状态下完成，在实际操作过程中优选在-0.4至-1大气压的负压条件下控制尽量低的温度。
上述柱层析操作使用离子交换树脂，其优选是包括大孔吸附树脂，例如AB-8型(南开大学)树脂、IR400型、DOWEX-1型等，或与其组成和结构相当或相近的离子交换树脂。
根据本发明的另一方面，还提供了组合物在制备血管生成抑制剂和制备抗肿瘤药物中的应用。尤其是提供了来自天花粉中药的天然血管生成抑制药物和天然抗肿瘤药物，其包括上述抗血管生成组合物与药剂学上可接受的添加剂，可以按照制药领域的常规方法进行制备。所述药剂学上可接受的添加剂一般包括有赋形剂、崩解剂、粘合剂、轿味剂、稳定剂、溶剂等，其中，赋形剂可以为糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉，纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，阿拉伯胶，右旋糖酐，硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝，磷酸盐衍生物如磷酸钙，碳酸盐衍生物如碳酸钙，硫酸盐衍生物如硫酸钙等；崩解剂可以为纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮；粘合剂例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸等；稳定剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等；矫味剂例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等；稀释剂和注射液用溶剂例如水、乙醇和甘油等。将这些添加剂和上述抗血管生成组分按照药学领域的常规方法和药效学要求，可以制备成相应制剂，如胶囊、片剂、口服液、颗粒剂、糖浆剂等口服制剂，注射剂、粉针剂等非口服制剂，其中，优选静脉注射剂。
根据本发明的另一个方面，是研究提出了依照上述方法提取得到的活性组分在抗肿瘤方面的应用，即该活性组分作为血管生成抑制剂和抗肿瘤药物的用途，其作用机制表现在抑制血管生成，破坏新生血管、抑制血管内皮细胞的增殖，通过体内血管抑制实验、体外培养细胞实验和动物抑瘤实验，显示本发明从天花粉中药中分离提取的活性成分具有抑制血管生成和抗肿瘤的功效。
药效学实验包括以下几个方面：
1、在鸡胚尿囊绒毛膜实验(CAM法)中发现，本发明来自天花粉中药的提取物组分可产生药物作用局部的血液溢出和新生毛细血管的减少现象，可以证明该活性组分具有抑制和破坏新生血管的功能。
2、在体外细胞杀伤实验中发现，本发明来自天花粉中药的提取物组分对人类血管内皮细胞及多种肿瘤细胞具有明显的抑制生长作用，与上述CAM实验结果结合，进一步证明该活性组分具有抑制血管新生的功能，同时还可抑制肿瘤细胞。
3、在以上实验的基础上设计了荷瘤小鼠抑瘤实验，发现本发明的提取物组分对昆明鼠S-180肉瘤、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞具有抑制作用。在给药方式上分别采用口服给药和腹腔给药，也得到了基本一致的结果。
目前的研究结果已经知道，实体瘤的生长和转移是依赖于血管生成的，肿瘤细胞在形成早期如果无血管生成则可能长期停滞在数个立方毫米的范围内，而肿瘤的血管形成除对肿瘤快速生长提供必需的营养，也为肿瘤后期的浸润、转移提供便利的条件。因正常成人的血管内皮细胞一般处于相对静止状态，正常生理情况下内皮细胞平均每数年分裂一次，但在肿瘤组织中的新生血管内皮细胞会快速增殖，每数天分裂一次，其增殖周期相当于骨髓的生发细胞或肠道上皮细胞，所以从理论上讲利用血管生成抑制剂特异性地抑制血管内皮细胞的增殖和活性，可抑制肿瘤的生长和转移。本发明的创造性研究和探索也在于此目的。
本发明人通过不断的筛选实验，发现天花粉中药可以破坏新生血管的形成，有效抑制肿瘤的生长，说明其中确实存在可特异性抑制血管生成的活性成分，并对该活性成分进行了分离纯化，得到了效果更加明显的天然抗血管生成组合物。根据本发明对该活性成分的提取方法，在提取精制过程中去除了天花粉中药中的其它组分，特别是在药理研究中被认为是过敏源的天花粉蛋白，在具备特异性的同时也提高了安全性，除口服给药外，使腹腔给药成为可能。
更加详细的药效学试验将在实验例中给出。总之，药理和药效学试验证明利用本发明提供的方法从天花粉中药中制备得到的组合物成分(后面简称T3)确实为该药物抗血管生成的有效成分，它具有毒性小、杀肿瘤效果佳的特点，并且该有效成分T3来自单味中药的提取物，成分相对单一，有利于开发适合不同给药途径的制剂，除口服剂外更可制成例如静脉注射药等剂型。与目前临床上的抗肿瘤药相比还具有成本低的优势，有望成为肿瘤特异的新药，同时亦可用于肿瘤疾病的辅助治疗
附图说明
图1是以本发明提供的抗血管生成组合物进行鸡胚鸟囊绒毛膜试验所显示的破坏血管和抑制血管生成的作用。
图2为对照组(以水作溶剂)的血管生成情况。
图3为本发明活性成分对人血管内皮细胞的抑制图表。
图4、5、6分别为本发明活性成分对人胃癌细胞、人宫颈癌细胞和人乳腺癌细胞的体外抑制图表。
图7为昆明鼠接种S180肉瘤后，口服给药(3g/ml)10天与对照组瘤体大小的比较图。
图8为昆明鼠接种S180肉瘤后，腹腔注射给药(1g/ml)10天与对照组瘤体大小的比较图。
实施方案
下面通过具体实施例和实验结果进一步详细说明本发明，但不以此对本发明的实施范围构成限定。
实施例1  抗血管生成组合物的提取和制备
(1)将约20目的天花粉粉末在常温常压下装入渗漉器中，加入甲醇溶剂渗漉，在整个过程中不断添加新溶剂，使溶剂始终保持浸过药材，并使其渗透过药材，自上而下从渗漉器下部以2毫升/分钟流速流出，收集渗出液，减压回收溶剂(可控制温度不高于50℃)浓缩至提取液浓度相当于约0.5克原料药材/毫升溶液。
(2)在常温常压下，向上述天花粉浓缩提取液中加入乙醇，提取液与乙醇的重量比为7∶3，置4℃左右环境中放置分层，过滤，收集滤液进行减压回收溶剂，控制真空度在-0.4至-1大气压范围内，使温度尽可能低，得到呈膏状的中间产物A。
(3)取上述中间产物A重复进行步骤(2)操作，共6次，溶剂浓度变化范围从水∶乙醇＝6∶4至1∶9，最终制成膏状中间产物B。
(4)在层析柱中加入AB-8型离子交换树脂(南开大学)，其上加入中间产物B，再加入氯化钠溶液作为流动相，以0.5-20％梯度洗脱，使流动相以10-20ml/分钟的速度缓缓流出，收集流动相，减压控制温度40-60℃(或控制真空度在-0.4至-1大气压范围内，使温度尽可能低)，回收溶剂至洗脱液呈膏状(或蒸干后以少量洗脱用氯化钠溶液溶解再上柱)，得到中间产物C，取该中间产物C反复进行上柱操作6次，将最后一次收集的洗脱液浓缩至干，经粉碎后得到淡黄色无定型粉末。
实施例2  TLC试验
精确称取实施例1制备的粉末产品T3，用去离子水溶解成浓度1mg/ml的溶液，以正丁醇-乙醇-冰醋酸-水作展开剂，混合比例7∶3∶3∶4(v/v)，分别点在SiO2G和SiO2GF254板，测定各斑点的距离，计算出Rf值如下：
                            Rf
  SiO2G   0.0667   0.0889   0.1667   0.4444   0.5556
  SiO2GF254   0.1222   0.2111   0.3889   0.4556   0.6444
实验例1  鸡胚尿囊绒毛膜血管形成实验(CAM法)
取实施例1得到的提取物产品T3，以去离子水配制成浓度为0.5g/ml的待测药物。
将受精鸡卵浸泡于1‰新洁尔灭水溶液3分钟，水温40-50℃。拭干后将鸡蛋气室向上，长轴与蛋托呈45°放入37.5℃孵化箱中(保持湿度)。每天转蛋不能少于两次。孵化第3天，将鸡蛋酒精消毒后用砂轮在蛋壳中央垂直长轴磨切出一道2cm长切口，以切口为界向两侧掰开蛋壳，将鸡胚移入无菌玻璃平皿(直径100mm)中。以上操作要求在超净台中完成。将卵黄膜未破、胚位于卵黄中央上方的鸡胚盖好平皿盖(不需封闭)放入37.5℃孵育箱中继续孵育。孵化第6天，绒毛尿囊膜(CAM：chorioallantoic membrance)为直径8mm-12mm大，卵黄囊血管网包围蛋黄近1/2。用微量进样器将该待测药物3μl加到硝酸纤维膜上，待吸收后放置在CAM外2/3处血管较少的部位(肉眼观察)，每只放置部位均一致。继续孵育24小时后，除去载药膜，用解剖显微镜观察CAM处膜下的血管密度、走向，结果如图1所示。对照组以水作溶剂结果如图2所示。
对照图1和图2可以看出，药物处理组有明显的血管破裂瘀血斑及周围毛细血管缺如现象，即出现药物作用部位的血管血液溢出、血管减少的现象，而从对照组不能观察到这种现象，即血管的生成和走向仍很清晰正常，从而说明T3确实具有抑制血管生成的作用。
实验例2  体外细胞试验(MTT法)
取实施例1得到的提取物产品T3，以去离子水配制成浓度为0.5g/ml的待测药物。
用胰酶消化液消化贴壁生长的人胃癌BGC823细胞和人血管内皮ECV304细胞，用含10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640培养液制成悬液，调整细胞浓度至1.5×104细胞/ml，接种于96孔板，每孔含0.2ml细胞悬液。24小时后加4组不同浓度待测药(1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml)，每组设三个孔，用PBS(磷酸盐缓冲液)做对照。37℃5％CO2培养48小时后，弃掉培养液加入含有MTT(噻唑兰)(0.5mg/ml)的10％FBS RPMI 1640培养液，继续培养4-6小时，取出培养板于纸巾上轻轻倒空上清夜，每孔加入150μl DMSO(二甲基亚砜)溶解显色，用酶标仪测OD(光密度，opticdensity)490nm值，与对照组相比，得到T3对血管内皮细胞和BGC823细胞的抑制作用情况见图3和图4。
使用人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌BM-1细胞，按照与上述同样的方法操作，抑制结果分别如图5、6所示。
图3-6反映的T3药对几种肿瘤生长的抑制也可从下表1得到：
表1
生长抑制率(％)                   药物浓度(mg/ml)
    0   1.0     5.0     10.0     15.0
ECV304细胞BGC-823细胞Hela细胞BM-1细胞   11.1621.5424.380     24.8433.6551.6441.82     29.6848.2750.0756.36     36.4243.7253.7461.82
(注：
由上表和图中可以看出，T3药物对多种细胞在体外均有抑制作用，从而可以证明本发明抗血管生成组合物具有明显的抑制细胞生长作用。
实验例3荷瘤小鼠抑瘤实验(口服给药)
取实施例1得到的提取物产品T3，以去离子水配制成浓度为0.5g/ml的待测药物。
抽取腹水传代的S-180肉瘤，用生理盐水1∶5稀释，约1×107细胞/ml，接种于雌性昆明种系小鼠(体重约为20g)右腋皮下0.2ml。接种后随机分组，每组不少于10只鼠。接种第2天开始灌胃给与浓度为3g/m1的T3药物0.3ml/日/只。10日后拉颈处死小鼠，剥取瘤体，称重，瘤体的生长情况如图8所示，按照下述公式计算抑瘤率，结果如表2所示。
抑瘤率＝(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％
表2
    组别     动物数     瘤重(g)(M±SD)   抑制率
    对照组实验组     10/1010/10     2.28±1.471.06±0.73 53.70％*
*：P＜0.05
实验例4  荷瘤小鼠抑瘤实验(腹腔给药)
抽取腹水传代的S-180肉瘤，用生理盐水1∶5稀释，约1×107细胞/ml，接种于雌性昆明种系小鼠(体重约为20g)右腋皮下0.2ml。接种后随机分组，每组不少于10只鼠。接种第2天开始腹腔给与浓度为1g/ml的药物0.1ml/日/只。10日后拉颈处死小鼠，剥取瘤体，称重，瘤体的生长情况如图9所示，按照下述公式计算抑瘤率，结果如表3所示。
抑瘤率＝(对照平均瘤重-实验平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％
表3
  组别     动物数     瘤重(g)     抑制率
  腹腔对照组腹腔注射组     10/1010/10     2.64±1.101.16±0.95 56.06％*
*：P＜0.01
以上动物抑瘤试验证明：T3可导致瘤体缩小及使瘤体延迟出现，口服给药和腹腔给药情况下均具有50％以上的肿瘤抑制率。

Claims (18)

1、一种天然抗血管生成组合物，其来自天花粉中药的提取物，以正丁醇—乙醇—冰醋酸—水作展开溶剂，混合比例为6-8∶2-4∶2-4∶3-5，进行TLC得到的Rf值如下：
SiO2G：    0.06、0.09、0.17、0.44、0.56
SiO2GF254：0.12、0.21、0.39、0.46、0.64。
2、权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物得自天花粉中药在常温常压下经溶剂提取的提取物，并且为该提取物经至少一次溶剂处理和柱层析分离的产物。
3、权利要求2所述的组合物，其中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮。
4、一种天然抗血管生成组合物的制备方法，其特征在于以天花粉中药为原料，该方法包括常温常压下用溶剂提取天花粉原料，提取液再经至少一次的溶剂处理和柱层析分离。
5、权利要求4所述的制备方法，其中，提取天花粉原料采用超声法，原料经溶剂浸泡后再超声0.5-3小时。
6、权利要求4所述的制备方法，其中，提取天花粉原料采用渗漉法，渗漉速度为0.5-5毫升/分钟。
7、权利要求4或5或6所述的制备方法，其中提取天花粉用的溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮。
8、权利要求4所述的制备方法，其中天花粉提取液在进行溶剂处理和柱层析前先浓缩成浓度为0.2-0.8克原料药/毫升溶液的浓缩提取液。
9、权利要求4所述的制备方法，其中，浓缩提取液的溶剂处理过程包括：在该提取液中加入乙醇或甲醇，提取液与所加溶剂的重量比为1-7∶9-3，在1-10℃下静置分离，取滤液浓缩至膏状，得到中间产物A，对该中间产物A重复同样的溶解和分离操作5-10次，得到中间产物B。
10、权利要求4或9所述的制备方法，其中，柱层析分离过程包括将经溶剂处理的中间产物B加入离子交换树脂柱中，以0.5-20％浓度的氯化钠为流动相进行梯度洗脱，洗脱速度为0.5-50毫升/分钟，收集洗脱液加热浓缩至膏状，得到中间产物C，对该中间产物C重复同样的过柱操作5-10次。
11、权利要求4所述的制备方法，其中，天花粉提取液和溶剂处理后的滤液均采用真空浓缩并回收溶剂。
12、权利要求10所述的制备方法，其中，在真空状态下浓缩洗脱液。
13、权利要求1所述的组合物在制备血管生成抑制剂中的应用。
14、权利要求1所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
15、天然血管生成抑制药物，其中含有权利要求1所述来自天花粉中药的抗血管生成组合物和药剂学上可接受的辅剂。
16、天然抗肿瘤药物，其中含有权利要求1所述来自天花粉中药的抗血管生成组合物和药剂学上可接受的辅剂。
17、权利要求16所述的天然抗肿瘤药物，其包括注射液、口服液、胶囊、片剂或颗粒剂。
18、权利要求17所述的天然抗肿瘤药物，其为静脉注射剂型。
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