CN1227225A

CN1227225A - 噻唑衍生物

Info

Publication number: CN1227225A
Application number: CN98125981A
Authority: CN
Inventors: L·阿利格; A·埃登霍菲尔; K·希尔佩特; T·威尔
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-01-02
Filing date: 1998-12-31
Publication date: 1999-09-01
Anticipated expiration: 2018-12-31
Also published as: ZA9811923B; HK1021733A1; PT928793E; PL330620A1; PE20000116A1; HU9803041D0; IL127784A; AU9614598A; HRP980644A2; DE69805392D1; JP2000053678A; ES2176895T3; KR19990066903A; HUP9803041A2; KR100312900B1; US6001855A; IL127784A0; NO986160D0; RU2166503C2; TR199802766A2

Abstract

式Ⅰ所示的化合物以及它们的药用的盐和酯，其中R¹，R²和R³的含义同权利要求1，抑制粘连蛋白与各种细胞表面的结合从而影响细胞—细胞和细胞—基质的相互作用。它们可以用于制造药物来控制或预防肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染。

Description

噻唑衍生物

本发明涉及一种新型的噻唑衍生物。这些衍生物可以通过影响细胞-细胞和细胞-基质间的相互作用来抑制粘连蛋白与不同种类细胞表面的键合。

本发明尤其涉及如式Ⅰ所示的噻唑衍生物以及其药学允许的盐或酯

其中R¹为

R²为其中Het为5至8-员杂环系统，为R⁹取代，在环中除图中的氮原子外还可以含有其它的氮，氧或硫原子，R³为氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基或杂芳基；R⁴为氢，烷基，环烷基，芳基，或杂芳基；R⁵,R⁶,R⁷和R⁸可以各自独立地代表氢，烷基或环烷基或者R⁷和R⁸与氮原子相连形成一个5-至8-员环的可带有烷基取代基的杂环；R⁹为

R¹⁰为烷基，芳烷基，杂环或者通过氨基键合的α-氨基酸，a至i是0或正整数，其中a和b可各自独立地代表0至4,d为0至1，而当d等于0时f等于0,c,d和e的和≥1且≤4,f和h可各自独立地代表0或1，而当h等于1时i不等于0,g,h和i的和≥2且≤5。

式Ⅰ所示的化合物及其药用的盐和酯是新型的化合物并且具有药理活性。尤其是，它们可以抑制粘连蛋白如纤维蛋白原，玻连蛋白，vonWillebrand因子，纤连蛋白，血小板反应蛋白和骨桥蛋白与在不同种类细胞表面的玻连蛋白受体(例如α_vβ₃,α_vβ₅,α_vβ₆,α_vβ₈，等等)键合。上述的化合物因此可以影响细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。它们可以作为玻连蛋白受体拮抗剂用于预防或治疗肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染。

本发明的目的包括上述的式Ⅰ所示的化合物和盐和酯以及，它们作为医用活性物质的应用，制备上述化合物，中间体，药物组合物，含有上述化合物，它们的盐或酯的药剂的方法，上述化合物，溶剂合物和盐的药用，尤其用于预防和/或治疗疾病，例如治疗或预防肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染，以及上述化合物和它的盐和/或酯在制备用于治疗或预防肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染的药物中的应用。

本发明中的“烷基”，单独使用或组词，表示1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。C₁-C₈的直链或支链烷基例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基异构体，己基异构体，庚基异构体和辛基异构体，优选甲基，乙基，异丙基和叔丁基。

“环烷基”，单独使用或组词，表示3至8个碳原子的环状烷基，优选5至7个碳原子的环烷基。3至8个碳原子的环烷基可以是环丙基，甲基-环丙基，二甲基-环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环戊基。

“烷氧基”，单独使用或组词，表示烷基醚基团，其中“烷基”含义同上。例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基。

“芳基”，单独使用或组词，表示可选带有一个或多个取代基的苯基或萘基，取代基可独立的选自烷基，烷氧基，卤素，羟基、氨基等等，例如苯基，对-甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羟苯基，1-萘基和2-萘基。优选苯基和氯苯基。特优选苯基和邻-，间-，对-单氯苯基。

“芳烷基”，单独使用或组词，表示如上所述的烷基或环烷基，其中一个氢原子被如上所述的芳基取代，如苄基，2-苯乙基等等，优选苄基。

“Het”表示R²中的氢环系统即带有取代基R⁹的饱和，部分不饱和或芳香的5-至8-员杂环，在环中除图中的氮原子外还可以含有另外的氮，氧或硫原子，优选氧原子。如果需要，可在一个或多个碳原子上用卤素，烷基，环烷基，烷氧基，氧等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上用烷基，环烷基，芳烷氧羰基，烷酰基，苯基或苯烷基取代。这样的杂环系统可以是吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，吡咯，咪唑，吡唑或六氢嘧啶。优选5-至6-元环，特优选吡咯烷，哌啶和吗啉环。

“杂环基”，单独使用或组词，表示含有一个或多个杂原子的饱和，部分不饱和或芳香化的5-至10-员杂环，杂原子选自氮，氧和硫。如果需要，可在一个或多个碳原子上用卤素，烷基，环烷基，烷氧基，氧等取代，和/或在二级氮原子(即-NH-)上用烷基，环烷基，芳烷氧羰基，烷酰基，苯基或苯烷基取代。这样的杂环基可以是吡咯烷基，吡啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧基-羰基咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，噻唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧化-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基(例如1,2,3,4-四氢-2-喹啉基)，1,2,3,4-四氢异喹啉基(例如1,2,3,4-四氢-1-氧-异喹啉基)和喹喔啉基。优选5-至6-元环，特优选哌啶基和吡啶基。

“杂芳基”，单独使用或组词，表示“杂环基”定义中的芳香化合物，优选5-至6-环，特优选吡啶基。

“氨基”，单独使用或组词，表示提供氮原子键合的伯，仲或叔氨基，仲氨基带有一个烷基或环烷基取代基而叔氨基带有两个相似或不同的烷基或环烷基取代基或者连在氮原子上的两个取代基形成一个环，例如，NH₂，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷基或哌啶子基等等。优选伯氨基，二甲氨基和二乙氨基。

“卤素”表示氟，氯，溴或碘，优选氯。

通过氨基键合的“α-氨基酸”为具有L-或D-构型的α-氨基酸，其羧基可以衍生化成酯或酰胺。这类α-氨基酸可以是L-缬氨酸，L-苯丙氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，3-(1-萘基)-L-丙氨酸，3-(2-萘基)-L-丙氨酸，N-异丙基-甘氨酸，β-环己基-L-丙氨酸和L-脯氨酸。优选丙氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸和β-环己基-丙氨酸，特优选缬氨酸。

在本发明所用的命名法中噻唑环上的原子按如下编号：

其中取代基R¹在2位，R²在4位而R³在5位：

或者取代基R³在噻唑环的5位而R³在4位：

最优选的排列为R²在噻唑环的5位而R³在4位。

式Ⅰ所示的化合物的具有生理用途的盐是与生理学允许的矿酸如盐酸，硫酸或磷酸成的盐，或者有机酸如甲磺酸，醋酸，三氟醋酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸成的盐。式Ⅰ所示的化合物有一个可与生理学允许的碱成盐的游离羧基。这样的盐可以是碱金属，碱土金属，铵和烷基铵盐例如钠，钾，钙或四甲铵盐。式Ⅰ所示的化合物还可以以两性离子的形式存在。

本发明还特别包括式Ⅰ所示的化合物的药学允许的衍生物。例如，R²中的羧基可以酯化。合适的酯有烷基酯和芳烷基酯。优选甲基，乙基，丙基，丁基，苄基和(R/S)-1-(异丙氧基-羰基)-氧基)-乙基酯。特优选乙基酯。

式Ⅰ所示的化合物也可以溶剂化，例如，水合。制备过程中会发生水合或者由于最初无水的式Ⅰ所示的化合物的吸水性质所导致的。

式Ⅰ所示的化合物可以含有几个不对称中心，可以以光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物，外消旋体，光学纯的非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物。

式Ⅰ所示的化合物优选取代基R²在噻唑环5位而取代基R³在4位的化合物。

式Ⅰ所示的化合物还优选其中R²中的Het为5-至6-员杂环系统。式Ⅰ所示的化合物同样优选Het为5-至6-员杂环系统而环中有一个氧原子。

式Ⅰ所示的化合物特优选一组R²中的Het为吡咯烷，哌啶或吗啉环的化合物，又特优选R²中的Het为在2-或3-位带有R⁹取代基的吡咯烷环，在3-或4-位带有R⁹取代基的哌啶环或者在2-或3-位带有R⁹取代基的吗啉环。

此外，优选的化合物还包括R³为氢，烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，在取代的苯基中的一个或多个取代基可以是烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基或氨基的化合物。

优选的化合物同样包括R⁴为氢，烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，在取代的苯基中的一个或多个取代基可以是烷基，烷氧基，卤素，羟或氨基的化合物。

优选的化合物还包括R⁵,R⁶,R⁷和R⁸是氢或者R⁵和R⁶是氢而氮原子和连结于其上的R⁷和R⁸形成一个5-或6-员可带有烷基取代基的杂环，特别是咪唑烷或六氢嘧啶环。特优选其中R⁵,R⁶,R⁷和R⁸是氢的化合物。

此外，优选的化合物其中R¹⁰是苯基，吡啶基，取代的吡啶基或取代的苯基，取代的苯基和取代的吡啶基中带有一个或多个取代基，取代基可以是烷基，烷氧基，卤素，羟基和氨基。特优选R¹⁰是苯基的化合物。特优选R¹⁰是苯基而f等于0的化合物。

式Ⅰ所示的化合物优选一组其中取代基R²在噻唑环的5位而R³在4位，R²中的Het为5-至6-员杂环系统，其中R⁹键合在环上的一个碳原子上，环上可任意的再具有一个氧原子，R³为氢，烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，在取代的苯基中的一个或多个取代基可以是烷基，环烷基，烷氧基，卤素，羟基，硝基和氨基，R⁴为氢，烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，在取代的苯基中的一个或多个取代基可以是烷基，烷氧基，卤素，羟基和氨基，R⁵,R⁶,R⁷和R⁸是氢或者氮原子和连结于其上的R⁷和R⁸形成一个5-或6-员可带有烷基取代基的杂环，R¹⁰是苯基，吡啶基，取代的吡啶基或取代的苯基，取代的苯基和取代的吡啶基中带有一个或多个取代基，取代基可以是烷基，烷氧基，卤素，羟基和氨基，a和b可各自独立地代表0至3,c,d和e的总和≥1且≤3而g,h和i的总和≥2且≤4。

式Ⅰ所示的化合物特优选一组其中取代基R²在噻唑环的5位而R³在4位，R²中的Het为在2-或3-位带有R⁹取代基的吡咯烷环，在3-或4-位带有R⁹取代基的哌啶环或者在2-或3-位带有R⁹取代基的吗啉环。R³为氢，烷基或苯基，R⁴为氢，烷基或苯基，R⁵,R⁶,R⁷和R⁸是氢或者氮原子和连结于其上的R⁷和R⁸形成一个咪唑烷或六氢嘧啶环，特优选R⁵,R⁶,R⁷和R⁸是氢，R¹⁰是苯基，特优选R¹⁰是苯基同时f等于0,a和b可各自独立地代表0至2而g,h和i的总和等于2或3。

优选的式Ⅰ所示的化合物有：

(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯；

(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸盐酸盐；

[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基氧基]-乙酸三氟乙酸盐；

(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯；

(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸；

(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸；

(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸；

(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸盐酸盐；

(RS)-和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯；

(RS)-和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基-丙酸；

外消旋[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯六氟磷酸盐；

外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-(4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-(4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋3-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙酸乙酯；

外消旋[4-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吗啉-2-基甲氧基]-乙酸乙酯；

[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基甲氧基]-乙酸乙酯；

(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯-2-基甲氧基]-乙酸；

外消旋3-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙酸；

外消旋[4-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吗啉-2-基甲氧基]-乙酸；

[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-[2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-[2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-基甲氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基氧基]-乙酸乙酯；

外消旋[1-[4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯；

[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基氧基]-乙酸；和

外消旋[1-[4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸。

特优选的式Ⅰ所示的化合物有：

(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；

外消旋[1-(4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸；和

外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸。

本发明的目的还包括式Ⅰ所示的化合物的制备过程，其中式Ⅱ所示的噻唑羧酸

与式Ⅲ所示的胺或它的盐反应，

其中R¹,R³,R⁹和Het的含义同上。

特优选在偶合试剂和碱的影响下进行噻唑羧酸和胺的偶合反应过程。特优选的偶合试剂有，例如，(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。合适的碱有，例如，4-甲基吗啉或N-甲基吗啉。在所给出的条件下惰性的溶剂可用作溶剂。此反应优选DMF作溶剂。

本发明还涉及如式Ⅱ所示的中间体

其中R¹和R³含义同上，但是，在酸的情况下，如果R¹为

则R³不能是氢或甲基，在酯的情况下，则R³不能是氢，甲基或吡啶-4-基氮氧化物。

特别优选的中间体有：

2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐；

2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐；

4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐；

4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐；

2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸；

2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羧酸盐酸盐；

2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羧酸；

4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羧酸盐酸盐；

4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羧酸盐酸盐；

2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯；

2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸；

外消旋3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

(S)-3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

(R)-3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

外消旋2-羧甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；

外消旋(4-苄基-吗啉-2-基甲氧基)-乙酸乙酯；

外消旋(吗啉-2-基甲氧基)-乙酸乙酯盐酸盐；

4-乙氧基羰基甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

(哌啶-4-基甲氧基)-乙酸乙酯；

外消旋3-羧甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

外消旋(哌啶-3-基氧基)-乙酸乙酯盐酸盐；

4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羧酸；

(RS)-3-(2-乙氧羰基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

(RS)-3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐；

(R)-[1-(R)-[1-苯基-乙基]-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯；

(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基)-乙酸叔丁酯；

(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-甲氧基]-乙酸叔丁酯；

(S)-[1-(R)-[1-苯基-乙基]-吡咯烷-3-甲氧基]-乙酸叔丁酯；

(S)-(吡咯烷-3-基甲氧基)-乙酸叔丁酯；

(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-甲氧基]-乙酸叔丁酯；

3-(2-乙氧羰基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

(RS)-3-苯基-3-[(RS)-(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐；

和

[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基氧基]-乙酸叔丁酯；

本发明的另一项目的是上述式Ⅰ所示的化合物作为医疗活性物质的应用。

本发明的内容还有上述式Ⅰ所示的化合物用于制备预防或治疗由于粘连蛋白与玻连蛋白受体结合功能失常导致的疾病的药物的应用。

同时本发明的目的还有包含上述式Ⅰ所示的化合物和治疗用惰性载体的药物或药物组合物。

本发明的目的还涉及含有一种或多种下列化合物的上述药物，这些化合物包括式Ⅰ所示的化合物，血小板抑制剂，抗凝血剂，纤维蛋白溶解剂以及用于预防或治疗由于粘连蛋白与玻连蛋白受体结合功能失常导致的疾病的药物。

本发明的目的还有上述式Ⅰ所示的化合物在制备用于例如治疗或预防由于粘连蛋白与玻连蛋白受体结合功能失常导致的疾病的药物中的应用。

本发明的内容还有用一种上述式Ⅰ所示的化合物来制造用于治疗或预防肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染的药物。

本发明的目的还包括按前述方法制造的式Ⅰ所示的化合物。

同时本发明的目的还有治疗和预防由于粘连蛋白与玻连蛋白受体结合功能失常导致的疾病的方法是，给予有效剂量的式Ⅰ所示的化合物。

本发明的内容还包括通过给予有效量的上述式Ⅰ所示化合物，治疗和预防肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染的方法。

本发明的内容还包括用于治疗或预防肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿性视网膜疾病，黄斑变性，血管阻塞引起的心瓣再狭窄，牛皮癣，关节炎，病毒，细菌或真菌感染引起的肾衰竭的上述式Ⅰ所示的化合物。

本发明涉及的制造过程用于制造上述式Ⅰ所示的化合物和它们的药用的盐和酯。下图中所用的取代基的含义同上。

本发明涉及的化合物通过分子式如下的噻唑羧酸

与如下所示的胺或它的盐反应，其中R⁹中的羧基有保护。

在偶合试剂如(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和碱如4-乙基吗啉或N-甲基吗啉(N-MM)的存在下，噻唑羧酸和胺在惰性溶剂如DMF中于室温下进行缩合(图1)。

图1

1)BOP,4-乙基吗啉

or HBTU,N-甲基吗啉

或

随后将成酯保护的羧基用碱如氢氧化锂水溶液或氢氧化钠水溶液游离出来，或者用强酸如浓盐酸裂解或者，如果是叔丁醇酯，用三氟乙酸裂解。

对于上述噻唑羧酸(药物化学杂志，J.Med.Chem.,1991,34,914)的制备，可以方便地用式Ⅳ所示α-溴代-酮，例如丙酮酸酯，在溶剂如乙醇中与式Ⅴ所示的硫脲衍生物，如2-亚氨基-4-硫缩二脲(图2a)在升温下反应得到。

图2a或2)R⁴-(CH₂)_a-NCO3)LiOH或NaOH

随后将酯基如乙氧羰基用碱如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液进行皂化，得到式Ⅵ所示的噻唑-4-羧酸衍生物。

在其它反应过程中，取代的硫脲在环化成噻唑后可与异氰酸酯如异氰酸苄酯在溶剂如DMF中与室温下反应，然后再如上述方法进行酯基的皂化。

在其它反应过程中(图2b)，用式Ⅷ所示的α-卤代酮按照与上述类似的方法得到式Ⅱ所示的噻唑-5-羧酸衍生物(Farmaco1989,44,1011)。

S(图示2b

X=Br,Cl

R⁰¹=烷基

式Ⅷ所示的α-卤代酮可由相应的β-酮酯，例如丁酰乙酸乙酯，三甲基乙酰乙酸乙酯等等，在溶剂如水中，用例如，溴，于0～5℃方便地卤化得到(化学会志，伯琴J.Chem.Soc.Perkin I 1982,162)。

对于上述胺类化合物的制备，可由用R02保护的氨基醇，其中R⁰²是氮保护基如Boc，苄基或α-甲基苄基，在强碱如氢氧化钠溶液的存在下与溴代烷基酸酯，如溴代乙酸乙酯或溴代丙酸乙酯方便地反应制得(图3a)。

图3a

可能已经完成的酯基的皂化反应会在氮保护基裂解之前或同时被游离羧酸的酯化所抵消。氮保护基Boc在与酯等价的醇，如甲醇或乙醇中用盐酸裂解除去。苄基或α-甲基苄基保护基在乙醇中在Pd/C的存在下氢化裂解除去。当杂环上存在第二个氮原子时，两个氮原子必须用不同的保护基保护。

在其它反应过程中，胺类化合物也可以由芳香类前体，例如吡啶甲氧基-乙酸，在溶剂如乙酸中在Pt/C的存在下通过氢化制得，优选加温和加压的条件(图3b)。

图3b

游离羧酸的酯化可用已知的方法，如在醇溶剂例如甲醇或乙醇中用盐酸制得。

在其它反应过程中，在氮原子上用如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)保护的氨基羧酸，例如N-Boc-哌啶-3-羧酸，可以用偶合试剂如CDMT在碱如N-MM的存在下在溶剂如THF中与其它的成酯保护的氨基羧酸，例如3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯，或它们的盐反应(图3c)。

图3c

R⁰²=Boc,Cbz

R⁰³=烷基，芳烷基

然后将氮保护基Boc在乙酸乙酯中用盐酸裂解除去而保护基苄氧羰基(Cbz)在乙醇中在Pd/C的存在下氢化除去。

可以按通常的方法用无机酸处理将式Ⅰ所示的化合物转化为它的可药用的盐，无机酸可选用，例如，氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等，或者用有机酸，例如，乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。

可以用生理允许的碱处理将式Ⅰ所示的化合物制成相应的羧酸盐。

可以用通常的或实施例中提到的酯化方法将式Ⅰ所示的化合物转化为药用的酯。

如前所述，式Ⅰ所示的化合物和它们的药用的盐和酯尤其可以抑制各种粘连蛋白如纤维蛋白原，玻连蛋白，von Willebrand因子，纤连蛋白，血小板反应蛋白和骨桥蛋白与在不同种类细胞表面的玻连蛋白受体(例如α_vβ₃,α_vβ₅,α_vβ₆,α_vβ₈，等等)键合。上述的化合物因此可以影响细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。由于玻连蛋白在肿瘤细胞的传播，血管组织的生长，骨组织的降解，血管壁平滑肌细胞的移动和病毒微粒对靶细胞的渗透中起作用，所以上述化合物可以作为玻连蛋白受体拮抗剂用于控制或预防肿瘤，肿瘤转移，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染。由于实际上粘连蛋白与血小板表面的纤维蛋白原受体(α_Ⅱbβ₃)的结合并不受抑制，所以在用上述化合物进行治疗时如出血等副作用可以被抑制。

式Ⅰ所示的化合物对粘连蛋白如纤维蛋白原与玻连蛋白受体(例如α_vβ₃,α_vβ₅,α_vβ₆,α_vβ₈，等等或纤维蛋白原受体(α_Ⅱbβ₃))键合的抑制作用可以按L.Alig等(药物化学杂志1992,35,4393-4407)所述的方法检测。

详细地说，4℃条件下将微量加样板(Nunc-免疫板MaxiSorp)的孔用溶于150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl₂,1mmol/l MgCl₂,0.0005％TritonX-100和20mmol/l Tris HCl,pH7.4缓冲系统中的玻连蛋白受体α_vβ₃(来源于人胎盘，100μl/孔)包被过夜。在20℃条件下将板与3.5％的牛血清白蛋白(BSA,Fluka产品)共孵至少1小时以阻断非特异性结合位点。在实验开始前所有板用150mmol/lNaCl,1mmol/l CaCl₂,1mmol/lMgCl₂和20mmol/l Tris HCl,pH7.4(缓冲液A)清洗一次。这种包被过的板在潮湿的4℃房间里和在有0.05％NaN₃(在缓冲液A中)存在时可储存至少2个月而不失去结合活性。用含有1％BSA的缓冲液A将纤维蛋白原(IMCO，不含纤连蛋白)稀释至1.5μg/ml。室温下包被了受体的孔与纤维蛋白原(100μl/孔)在不含或含有浓度递增的RGDS(作为参照物)或受试化合物的情况下共孵过夜。未结合的纤维蛋白原用三倍的缓冲液A洗脱和结合的纤维蛋白原用ELISA法检测。兔抗人纤维蛋白原抗体(Dakopatts，丹麦)，用含有0.1％BSA的缓冲液A稀释，在室温下1小时加入，随后与生物素化的抗兔免疫球蛋白抗体(Amersham)共孵30分钟。未结合的抗体以三倍的缓冲液A洗脱。然后，加入预制的链霉抗生物素-生物素化的过氧化物酶复合物(Amersham)至30分钟。再次用三倍的缓冲液A洗涤。加入过氧化酶底物ABTS(2,2’-连氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸，Boehringer Mannheim)后，用多波段光度计检测酶活性(UVmax,Molecular Devices)。总结合活性(不含受试化合物)和非特异结合活性(含有100μM RGDS)之差即是特异性结合活性。抑制50％非特异性结合所需受试化合物的浓度定义为IC₅₀。

本实验使用的受体α_vβ₃的分离方法如下所述：切除的人胎盘立即在-80℃条件下储存。为了提取受体，每个胎盘轻微加热并用手术刀将其切成窄条。用含有150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl₂,1mmol/l MgCl₂和20mmol/lTris HCl(pH7.4)的缓冲液洗涤分离后的部分两次。用含有1％TritonX-100,150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl₂,1mmol/l MgCl₂,20mmol/l TrisHCl,0.02％NaN₃,0.5mmol/l苯基甲磺酰氟，1mmol/l亮肽素和2mmol/lN-乙基马来酰亚胺(pH7.4)的缓冲液室温下提取蛋白1小时，并用无菌纱布过滤。滤液在30000g,4℃离心30分钟。首先用伴刀豆球蛋白A-Sepharose4B柱分离糖蛋白。洗脱结合在柱上的蛋白，然后加至Aeg-RGDS柱。重复洗涤后结合的玻连蛋白受体用溶于0.1％TritonX-100,150mmol/l NaCl,20mmol/l TrisHCl,1mmol/l CaCl₂,1mmol/l MgCl₂,0.05％NaN₃(pH7.0)缓冲液的3mmol/lRGDS洗提。

下表列出了用式所示的代表性化合物作为检测化合物进行前述实验获得的结果。

表1

检测物 VNR

IC₅₀[μM]外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸 0.018(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸 0.05外消旋[1-(4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸 0.09外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-2-基甲氧基]-乙酸 0.039外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸 0.07外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸 0.022

优选IC₅₀低于100μM的化合物；特优选低于10μM的化合物。

式Ⅰ所示的化合物和它们的药用的盐和酯可被用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可进行内部给药如口服给药(例如以片剂，包衣片剂，糖锭，硬和软明胶胶囊剂，溶液剂，乳剂或混悬剂)，鼻部给药(例如以鼻部喷雾剂)或者直肠给药(例如以栓剂)。然而，也可以通过非肠道的给药方式如肌肉注射或静脉注射(例如制成注射液)。

式Ⅰ所示的化合物和它们的药用的盐和酯可与药用惰性的，无机或有机佐剂混合用于制造片剂，包衣片剂，糖锭，硬和软明胶胶囊。例如，可以用乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐等等作为佐剂用于制造片剂，糖锭，硬明胶胶囊。

适于制造软胶囊的佐剂有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液态多羟基化合物，等等。

适于制造溶液和糖浆剂的佐剂有，例如，水，多羟基化合物，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等等。

适于制造注射液的辅助剂有，例如，水，醇，多羟基化合物，甘油，植物油，等等。

适于制造混悬剂的辅助剂有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液态多羟基化合物，等等。

此外，药物制剂还包括防腐剂，助溶剂，增稠剂，稳定剂，保湿剂，乳化剂，甜味剂，色素，芳香剂，调节渗透压的盐，缓冲剂，盖剂或抗氧剂。它们还包括其它的有治疗效果的物质。

本发明涉及的式Ⅰ所示的化合物和它们的药用的盐和酯可以用作玻连蛋白受体拮抗剂，尤其用于治疗或预防肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染。剂量可以有较大的变动，当然在每个实际的个案中应因人而异。在口服给药时，每日的剂量约为0.1mg至20mg每公斤体重，优选约0.5mg至4mg每公斤体重(例如大约300mg每人)，优选分成1-3份，例如，通常每份所含剂量相同是比较适宜的。然而，可遵医嘱超过上述的上限服药。

本发明用下列实施例加以说明，这些实施例并不对本发明构成任何限制。

实施例

通用缩略语一览表

AcOEt 乙酸乙酯

AcOH 乙酸

Aeg-RGDS 氨基乙基甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-丝氨酸-OH

Boc 叔丁氧羰基

BOP (苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐

BSA 牛血清白蛋白

Cbz 苄氧羰基

CDMT 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪

DMF 二甲基甲酰胺

DC N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺盐酸盐

EI 电子撞击

ELISA 酶联免疫吸附分析法

EtOH 乙醇

FAB 快原子轰击

HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

ISP 离子束(带正电离子)

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MS 质谱

N-MM N-甲基吗啉

RGDS H-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-丝氨酸-OH

RP 反相

RT 室温

m.p. 熔点

t-BuOH 叔丁醇

TFA 三氟乙酸

实施例1

向11.81g 2-亚氨基-4-硫缩二脲(Aldrich)的100ml乙醇溶液中加入13.9ml溴代丙酮酸乙酯，然后将反应混合物加热回流3小时(药物化学杂志34,914-918(1991))。随后，将混合物冷至室温，加入550ml乙酸乙酯使反应产物沉淀析出后过滤。得到14.6g浅黄色2-胍基-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐。MS:214(M)⁺。

实施例2

a)在10分钟内于搅拌下向冷至0～5℃的5.06ml丁酰乙酸乙酯和14.4ml水的两相混合物中逐滴加入1.62ml溴(药物化学杂志34,914-918(1991))。混合物在0℃再搅拌30分钟然后用乙醚萃取产物。干燥后得到7.6g溴代酮粗品，立即用于实施例3中的反应。

b)与实施例2a的操作相似，用苯甲酰乙酸乙酯或新戊基羰基乙酸乙酯或环戊基羰基乙酸乙酯代替丁酰乙酸乙酯制备相应的溴代酮。

实施例3

与实施例1中的操作相似，用2-氯乙酸乙酸乙酯或实施例2中制备的溴代酮代替溴代丙酮酸乙酯制造如下化合物：

a)2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐，MS:228(M⁺)

b)2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，MS:256(M⁺)

c)2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，MS:290(M⁺)

d)4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，MS:271(M+H)⁺

e)4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，MS:283(M+H)⁺

实施例4

将220mg 2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸，265mg(RS)-3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐，3ml DMF,0.34ml N-甲基吗啉(N-MM)和569mg O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)在室温搅拌22小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释后先用稀碳酸钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，然后用稀氯化钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥后减压蒸馏。用硅胶层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯∶乙醇(5∶1)，得到270mg(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯，为浅黄色泡沫。MS:411(M+H)⁺。

起始原料按如下方法制造：

a)4.59g(RS)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯，3.51g 2-氯-4,6-二甲基-[1,3,5]-三嗪(CDMT),60ml THF和2.25ml N-MM在氩气保护下于0℃搅拌3小时。加入3.07g β-丙氨酸乙酯盐酸盐和2.25ml N-MM，然后在室温搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释后依次用冰冷却的稀盐酸，水，稀碳酸钠溶液，水，饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后蒸除溶剂得到6.16g(RS)-3-(2-乙氧羰基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色油状物。MS:329(M+H)⁺。

b)985mg(RS)-3-(2-乙氧羰基)-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于4.5ml乙酸乙酯中，用4.5ml 4N的HCl乙酸乙酯溶液处理并在室温搅拌1小时。减压蒸除溶剂后得到803mg(RS)-3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐(1∶1),m.p.105～108℃,MS:299(M+H)⁺。

c)2.65g 2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(如实施例3方法制备)在70ml乙醇和11ml 2N氢氧化钠溶液中于75℃加热7小时。反应混合物减压蒸干。向残余物中加入40ml乙醇，滤清溶液后用2ml乙酸将产物沉淀出来。得到1.82g 2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸，m.p.196℃。

实施例5

103mg(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯于2.1ml 25％盐酸溶液中室温放置6小时。溶液蒸干后加水再蒸干。得到92mg(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸盐酸盐(1∶2)，为白色泡沫，MS:383(M+H)⁺。

实施例6

154mg[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基氧基]乙酸叔丁酯溶于1.5ml二氯甲烷中并用1.5ml三氟乙酸处理。2小时后，混合物减压蒸馏。残余物溶于水中后再蒸干。得到209mg[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基氧基]乙酸三氟乙酸酯(1∶2)，为轻微吸湿的泡沫，MS:342(M+H)⁺。

起始原料(m.p.205℃,MS:398(M+H)⁺)可按照实施例4中的方法用2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸与(哌啶-4-基氧基)-乙酸叔丁酯偶合得到。

实施例7

与实施例4相似，用2-胍基-噻唑-4-羧酸钠盐与(RS)-3-[(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐缩合得到(RS)-3-[[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯，为一白色泡沫。MS:397(M+H)⁺。

实施例8

与实施例5相似，由(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸乙酯用盐酸制得(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸盐酸盐。在水中用氨中和后用Kieselgel 100 C₁₈-反相柱纯化。得到(RS)-3-[[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-丙酸，为白色泡沫，MS:369(M+H)⁺。

实施例9

按实施例6中的方法用140mg(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯进行反应。三氟乙酸盐粗品溶于水，用稀氨水中和，用Kieselgel 100 C18-反相柱纯化后冷冻干燥。得到99mg(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸，m.p.136℃(熔结)，[α]_D=+14.2°,(H₂O,c=0.5),MS:342(M+H)⁺。

a)20mg溴化四丁基铵溶于1ml水中，然后在5分钟内在剧烈搅拌的条件下将20g 50％氢氧化钠溶液逐滴加入到2.05g(R)-1-[(R)-α-甲基苄基]-3-吡咯烷甲醇，25ml甲苯和2.2ml溴代乙酸叔丁酯的混合液中。6.5小时后混合液用甲苯稀释，用水洗至中性，干燥后减压蒸馏。用硅胶层析纯化得到2.1g(R)-[1-(R)-[1-苯基-乙基]-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，[α]_D=+29.2°,(CH₃OH,c=1.0),MS:319(M+H)⁺。

b)在乙醇中用Pd/C催化氢化得到(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，MS:216(M+H)⁺。

c)按照实施例4中给出的方法用2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸与(R)-(吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯缩合得到(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，为浅黄色树脂状的泡沫，[α]_D=+3.2°,(CH₃OH,c=0.5),MS:398(M+H)⁺。

实施例10

用与实施例9类似的方法制备(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸；m.p.139℃(熔结)，[α]_D=-13.6°,(H₂O,c=0.5),MS:342(M+H)⁺。

另外，下列中间体也用类似的方法制备：

a)(S)-[1-(R)-[1-苯基-乙基]-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，[α]_D=+42.7°,(CH₃OH,c=1.0),MS:319(M)⁺。

b)(S)-(吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，MS:216(M+H)⁺。

c)(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲氧基]-乙酸叔丁酯，浅黄色树脂状泡沫，[α]_D=-2.4°,(CH₃OH,c=0.5),MS:398(M+H)⁺。

实施例11

按照实施例4中描述的方法，用2-胍基-噻唑-5-羧酸和(RS)-(哌啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯盐酸盐制得(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯，m.p.156℃,MS:370(M+H)⁺。

2-胍基-噻唑-5-羧酸乙酯在乙醇中用氢氧化钠溶液皂化得到2-胍基-噻唑-5-羧酸，用水稀释后用盐酸在pH3沉淀出来，m.p.219℃。

实施例12

按与实施例5类似的方法，以(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯为原料，在蒸干反应溶液后用乙醚研磨得到(RS)-[1-(2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙酸酯盐酸盐(1∶1),m.p.75℃(分解)，MS:342(M+H)⁺。

实施例13

按与实施例4类似的方法，以2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸和(RS)-3-苯基-3-[(RS)-(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐为原料经过硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶乙醇得到(RS)和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基丙酸乙酯的混合物，为浅黄色泡沫，MS:487(M+H)⁺。

起始原料按如下方法制造：

a)按与实施例4a类似的方法，由(RS)-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯和(RS)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯盐酸盐制得3-(2-乙氧羰基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为非对映异构体的混合物，MS:405(M+H)。

b)按实施例4b给出的方法，制得(RS)-3-苯基-3-[(RS)-(哌啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐(1∶1),MS:304(M)⁺。

实施例14

243mg(RS)-和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯的混合物于5ml 25％盐酸中室温放置24小时。溶液蒸干后将残余物溶于水，再用氨调pH至8。抽滤得到沉淀并用水反复研磨纯化。得到77mg(RS)-和(SR)-3-[[(RS)-1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-羰基]-氨基]-3-苯基-丙酸的混合物，m.p.174℃,MS:459(M+H)⁺。

实施例15

向14.6g实施例1中得到的酯中加入146ml 3N氢氧化钠溶液，混合物回流3小时(药物化学杂志34,914-918(1991))。然后，将反应混合物冷至室温，用73ml 6N盐酸酸化后浓缩至1/4体积。滤出沉淀物并用水洗。干燥得到9.44g棕色的2-胍基-噻唑-4-羧酸盐酸盐。MS:186(M)⁺。

实施例16

按与实施例15类似的方法，由实施例3中得到的酯制备如下化合物：

a)2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羧酸，MS:200(M)⁺，

b)2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羧酸盐酸盐，MS:229(M+H)⁺，

c)2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羧酸，MS:263(M+H)⁺，

d)4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羧酸盐酸盐，MS:243(M+H)⁺，

e)4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羧酸盐酸盐，MS:225(M+H)⁺。

实施例17

a)将4.05ml异氰酸苄酯加入到5.0g 2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的50ml DMF溶液中。反应混合物室温搅拌过夜，旋转蒸发得到的残余物悬浮于二氯甲烷∶甲醇1∶1中。滤出不溶物并干燥。得到4.6g无色的2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，MS:320(M+H)⁺。

b)将在a)中得到的3.6g酯在36ml乙醇中的悬浮液用68ml 1N氢氧化钠溶液处理并回流8小时。随后，将反应混合物倾入到70ml 1N的冰冷却盐酸中，再将溶液浓缩至半。冷却后滤出晶体并干燥。得到2.25g无色的2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸。MS:292(M+H)⁺。

实施例18

a)将200ml 50％氢氧化钠溶液和1g硫酸氢丁铵加入到21.5g外消旋3-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(K.Hilpert等，药物化学杂志，1994,37,3889；EP 0 468 231)的200ml甲苯溶液中。将两相混合物冷至15℃然后在剧烈搅拌下加入30ml溴代乙酸乙酯。在室温搅拌2.5小时后将反应混合物倾入到冰水中并用乙醚萃取两次。有机相用水洗4次。合并水相用浓盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层用氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。得到18.3g外消旋3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为一黄色油状物，MS:273(M)⁺。

b)在10分钟内于0℃将氯化氢通入到18.3g在a)中制得的化合物的183ml乙醇溶液中。然后，反应混合物在0℃再搅拌2小时，旋转蒸发后干燥残余物。得到9.6g外消旋(哌啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯盐酸盐，为浅棕色晶体。MS:202(M+H)⁺。

实施例19

a)按与实施例18a类似的方法制造如下化合物，但是用a)(S)-3-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯或b)(R)-3-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯或c)外消旋-Boc-脯氨醇(EP 0 468 231)代替消旋3-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯：

a1)(S)-3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS:273(M)⁺，

b1)(R)-3-羧甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS:273(M)⁺，

c1)外消旋-2-羧甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS:260(M+H)⁺，

b)按与实施例18b类似的方法由产物a1,b1,c1制造相应的氨基酯盐酸盐a2),b2),c2)，它们需立即使用。

实施例20

a)按与实施例18a类似的方法，但是用溴代丙酸乙酯代替溴代乙酸乙酯，得到外消旋3-(2-乙氧羰基-乙氧甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS:316(M+H)⁺，

b)按与实施例18b)类似的方法，但是用按照实施例20a)制得的产物，得到相应的游离的胺的盐酸盐，可直接使用。

实施例21

a)按与实施例18a类似的方法，但是用外消旋4-苯基甲基-2-吗啉-甲醇代替3-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到消旋(4-苄基-吗啉-2-甲氧基)-乙酸乙酯，MS:294(M+H)⁺

b)1.0g在a)中得到的酯溶于10ml乙醇，用3.4ml 1N的盐酸处理后用0.1g Pd/C氢化。过滤除去催化剂后蒸干滤液得到0.8g外消旋(吗啉-2-基甲氧基)-乙酸乙酯盐酸盐，可直接使用。MS:204(M+H)⁺

实施例22

a)20.0g 4-吡啶甲氧基乙酸的200ml乙酸溶液用2g Pt/C在100bar氢气下于60℃氢化24小时。滤除催化剂后蒸干滤液。得到24.5g残余物。

b)在10分钟内于0℃向在a)中得到的残余物的245ml乙醇溶液中通入氯化氢气体。然后，反应混合物0℃再搅拌2小时，旋转蒸发后干燥所得残余物。得到24.0g棕色的油状物。

c)将在b)中得到的产物的240ml的二氧六环溶液用25.2ml 4-乙基吗啉和22.9g连碳酸二叔丁酯的50ml二氧六环溶液处理并室温搅拌过夜。反应混合物蒸馏，残余物溶于乙酸乙酯后用5％硫酸氢钾∶10％硫酸钾溶液振摇一次再用水振摇两次。有机相干燥后浓缩，残余物用硅胶层析纯化，洗脱剂为正己烷∶乙酸乙酯4∶1。得到6.4g 4-乙氧羰基甲氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS:301(M+H)⁺。

d)按与实施例18b)类似的方法用在c)中得到的产物进行反应。得到5.4g(哌啶-4-甲氧基)-乙酸乙酯。MS:202(M+H)⁺。

实施例23

按与实施例18类似的方法，但是用外消旋3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替3-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到如下两个化合物：

a)外消旋3-羧甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS:260(M+H)⁺，

b)外消旋(哌啶-3-基氧基)-乙酸乙酯盐酸盐，MS:188(M+H)⁺。

实施例24

0.9g外消旋(哌啶-3-甲氧基)-乙酸乙酯盐酸盐(实施例18b)溶于20ml二甲基甲酰胺中，用2.18ml 4-乙基吗啉，1.0g在实施例16e)中得到的酸和1.52g(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)处理。反应混合物室温搅拌过夜后旋转蒸干。残余物用RP-18柱层析纯化，洗脱剂为水∶乙腈。得到0.6g外消旋[1-(4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯晶体。MS:438(M+H)⁺。

实施例25

按与实施例24类似的方法用在实施例18中制得的盐酸盐、在实施例15及实施例16中制得的酸制备下列化合物：

a)外消旋[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:370(M+H)⁺，

b)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯六氟磷酸盐，MS:384(M+H)⁺，

c)外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:412(M+H)⁺，

d)外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:446(M+H)⁺，

e)外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:426(M+H)⁺。

实施例26

将0.35g在实施例24中制得的酯悬浮于3.5ml四氢呋喃中再用2.4ml1N的氢氧化钠溶液处理。混合物室温搅拌2小时，用2.4ml 1N的盐酸中和后旋转蒸干。用RP-18柱层析纯化，洗脱剂为水∶乙腈，得到0.32g无色的外消旋[1-(4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸晶体。MS:410(M+H)⁺。

实施例27

按与实施例26类似的方法制备下列化合物，但是用在实施例25中制得的酯：

a)外消旋[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:342(M+H)⁺，

b)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:356(M+H)⁺，

c)外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:384(M+H)⁺，

d)外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:418(M+H)⁺，

e)外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:398(M+H)⁺。

实施例28

按与实施例24类似的方法用在实施例19a2),b2),c2)及分别在实施例20或实施例21b或实施例22d中制得的盐酸盐和在实施例16a中制得的酸制备下列化合物：

a)(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:384(M+H)⁺，

b)(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:384(M+H)⁺，

c)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-2-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:370(M+H)⁺，

d)外消旋3-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-丙酸乙酯；MS:398(M+H)⁺，

e)外消旋[4-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吗啉-2-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:386(M+H)⁺，

f)[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:384(M+H)⁺，

实施例29

按与实施例26类似的方法制造下列化合物，但是用在实施例28中制得的酯：

a)(S)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸；MS:356(M+H)⁺，

b)(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸；MS:356(M+H)⁺，

c)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-2-甲氧基]-乙酸；MS:342(M+H)⁺，

d)外消旋3-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-丙酸；MS:370(M+H)⁺，

e)外消旋[4-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-吗啉-2-甲氧基]-乙酸；MS:358(M+H)⁺，

f)[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-甲氧基]-乙酸乙酯；MS:356(M+H)⁺。

实施例30

按与实施例24类似的方法，但是用在实施例18b)中制得的胺和在实施例17b)中制得的酸代替在实施例15中制得的酸得到外消旋[1-[2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:475(M+H)⁺。

实施例31

按与实施例26类似的方法制得如下的酸，但是用在实施例30中制得的酸：

外消旋[1-[2-(3-苄基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:447(M+H)⁺。

实施例32

按与实施例24类似的方法，但是用在实施例22d中制得的胺得到

[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:370(M+H)⁺。

实施例33

按与实施例24类似的方法，但是用在实施例23中制得的盐酸盐和在实施例16a中制得的酸得到

外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基氧基]-乙酸乙酯，MS:370(M+H)⁺。

实施例34

按与实施例24类似的方法，但是用在实施例35中制得的酸和在实施例18b中制得的盐酸盐得到

外消旋[1-[4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-甲氧基]-乙酸乙酯，MS:398(M)⁺。

实施例35

按与实施例15类似的方法，由4-甲基-2-[[(甲氨基)羰基]氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯水解得到相应的4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5羧酸，MS:214(M-H)^-。

实施例36

按与实施例26类似的方法，但是用在实施例32或实施例33或实施例34中制得的酯得到下列化合物：

a)[1-(2-胍基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-甲氧基]-乙酸，MS:342(M+H)⁺，

b)外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基氧基]-乙酸，MS:342(M+H)⁺，

c)外消旋[1-[4-甲基-2-(3-甲基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，MS:371(M+H)⁺。

实施例A

式Ⅰ所示的化合物可以用熟知的方法作为活性成分用于制备含有下列组分的片剂：

每片

活性成分 200mg

微晶纤维素 155mg

玉米淀粉 25mg

滑石 25mg

羟丙甲基纤维素 20mg

425mg

实施例B

式Ⅰ所示的化合物可以用熟知的方法作为活性成分用于制备含有下列组分的胶囊：

每胶囊活性组分 100.0mg玉米淀粉 20.0mg乳糖 95.0mg滑石 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg

220.0mg

Claims

1)式Ⅰ所示的化合物及其药学允许的盐或酯：

其中R¹为

R²为

其中Het为5至8-员杂环系统，为R⁹取代，在环中除图中的氮原子外还可以含有另外的氮，氧或硫原子，R³为氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基或杂芳基；R⁴为氢，烷基，环烷基，芳基，或杂芳基；R⁵,R⁶,R⁷和R⁸可以各自独立地代表氢，烷基或环烷基或者R⁷和R⁸与相连的氮原子形成一个5-至8-员的可带有烷基取代基的杂环；R⁹为R¹⁰为烷基，芳烷基，杂环或者通过氨基键合的α-氨基酸，a至i是0或正整数，其中a和b可各自独立地代表0至4,d为0至1，而当d等于0时f等于0,c,d和e的和≥1且≤4,f和h可各自独立地代表0或1，而当h等于1时i不等于0,g,h和i的和≥2且≤5。

2)如权利要求1中所述的化合物，其中R²位于噻唑环的5位而R³位于4位。

3)如权利要求1或2中所述的化合物，其中R²中的Het为5-至6-员杂环系统。

4)如权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中R²中的Het为吡咯烷环，哌啶环或吗啉环。

5)如权利要求1至4中任何一项所述的化合物，其中R³为氢，烷基，环烷基，苯基或取代苯基。

6)如权利要求1至5中任何一项所述的化合物，其中R⁴为氢，烷基，环烷基，苯基或取代苯基。

7)如权利要求1至6中任何一项所述的化合物，其中R⁵,R⁶,R⁷和R⁸为氢或R⁵和R⁶为氢，R⁷和R⁸与相连的氮原子形成一个5-至6-员杂环。

8)如权利要求1至7中任何一项所述的化合物，其中R¹⁰为苯基，吡啶基，取代苯基或取代吡啶基。

9)如权利要求1至8中任何一项所述的化合物，选自：

外消旋[1-(4-叔丁基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，

外消旋[1-(2-胍基-4-丙基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，

外消旋[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，

(R)-[1-(2-胍基-4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸，

外消旋[1-(2-胍基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸和

外消旋[1-(4-环戊基-2-胍基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲氧基]-乙酸。

10)如权利要求1至9中任何一项所述的化合物的制备方法，其中包括式Ⅱ所示的噻唑羧酸

与式Ⅲ所示的胺或它的盐反应，

其中R¹,R³,R⁹和Het的含义同权利要求1。

11)式Ⅱ所示的化合物

其中R¹和R³含义同权利要求1至8，但是它们的盐或酯，在酸的情况下，如果R¹为

则R³不是氢或甲基，如果是酯，则R³不是氢，甲基或吡啶-4-基氮氧化物。

12)如权利要求1至9中任何一项所述的化合物用作治疗用物质。

13)如权利要求1至9中任何一项所述的化合物用于制备预防或治疗由于粘连蛋白与玻连蛋白受体结合功能失常导致的疾病的药物。

14)药物制剂，包含权利要求1至9中任何一项所述的化合物和治疗用惰性载体。

15)如权利要求14中所述的药物制剂，还包括含有一种或多种下列化合物：式Ⅰ所示的化合物，血小板抑制剂，抗凝血剂，纤维蛋白溶解剂以及用于预防或治疗由于粘连蛋白与玻连蛋白受体结合功能失常导致的疾病的药物。

16)如权利要求1至9中任何一项所述的化合物用于制备药物。

17)如权利要求1至9中任何一项所述的化合物用于制备用于治疗和预防肿瘤，瘤转移，骨质疏松，Paget氏病，糖尿病性视网膜疾病，黄斑变性，血管介入后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染的药物。

18)如权利要求1至9中任何一项所述的化合物，是按权利要求11中所述的方法进行制备的。

19)用于治疗和预防由于粘连蛋白与玻连蛋白受体结合功能失常导致的疾病的方法，包括给予有效剂量的如权利要求1至9中任何一项所述的化合物。

20)用于治疗和预防肿瘤，转移瘤，骨质疏松，Paget氏病，糖尿性视网膜疾病，黄斑变性，血管阻塞引起的心瓣再狭窄，牛皮癣，关节炎，肾衰竭，以及病毒，细菌或真菌感染的方法，包括给予有效剂量的如权利要求1至9中任何一项所述的化合物。

21)如前所述的本发明。