CN1202888A - 异喹啉衍生物以及异喹啉组合的库 - Google Patents

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CN1202888A
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约翰·S·凯利
迈克尔·C·格里菲思
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Abstract

本发明提供基于异喹啉环的杂环化合物的合成方法。更具体地说,本发明提供新颖的异喹啉,和由所述化合物组成的新颖的库,以及所述库的合成方法。

Description

异喹啉衍生物以及异喹啉组合的库
发明领域
一般来说，本发明涉及基于异喹啉环的杂环化合物的合成方法。更具体地说，本发明提供新颖的异喹啉和由许多所述的化合物组成的新颖的库，以及所述库的合成方法。
发明背景
对于给定的适应症，寻找新的治疗活性化合物的方法涉及从收集到的市售化合物中对所有的化合物进行筛选。从所试验的化合物中，选择一种或更多种的结构作为有投资价值的榜样。然后合成许多相应的类似物，以便研究出结构-活性间的关系并选择一种或更多种最佳的化合物。利用传统的对类似物的一次一个的合成和生物试验，这种最佳化的过程将化费很长的时间且劳动强度大。当要将许多新结构加至在起始的筛选步骤中使用的化合物库中时，要不是化费数月甚至数年的时间，最佳化过程将不能完成。需要更快的方法以便能在数天或几周的时间内制备出多至数千种相应的化合物。当要合成较复杂的化合物，如异喹啉时，这种需要是显而易见的。
业已广泛研究出了用于合成肽的固相技术，并且已成功地开发出了组合的肽库。在过去的四年间，己基本开发出了由肽制成的、化学合成的组合的库(SCLs)。该制备方法以及合成肽组合的库的用途例如已在US5,367,053(Dooley)、US5,182,366(Huebner)、PCT 92/09300((Appel)，出版的EPA0138855(Geysen)和US5,143,854(Pirrung)中描述。所述的SCLs提供了所述库中许多不同种类肽的有效的合成，以及识别榜样药用肽库的迅速筛选。
近年来，组合的方法已延伸到“有机”或非肽的库。然而，迄今为止，有机库的差异有限，并且通常涉及拟肽(peptidomimetic)化合物；换句话说，是保留肽链药效基团的有机分子，与目前的相应的肽相类似。
组合化学方法已用于有限量的杂环化合物中，例如描述于US5,288,514(E1lman)、US5,324,483(Cody等人)以及Goff和Zuckermann的J.Org.Chem.，60：5748-5749(1995)中。然而，迄今为止的杂环库包含的化合物的差异性和复杂性有限。例如，通过Goff和Zuckermann的方法制备的异喹啉受到限制，这是由于相对于能引至异喹啉环上的各种取代基所使用的成环反应的位阻现象所致。借助Goff和Zuckermann所使用的反应容易被加至化合物上的取代基的空间体积所阻碍，因此限制了所生成异喹啉库的复杂性。此外，当利用现今的杂环组合库时，只能制备少量给定库的化合物。
通过使用固相和溶液相技术，已克服了肽和拟肽混合物的取代基的限制作用。在开展固相技术中的一个重要步骤是寻找从大量化合物的可溶混合物中确定独特的活性化合物的方法，例如US5,010,175(Rutter)和PCT91/19735(Simon)所述。然而，这些可溶混合物方法很少用于合成复杂的杂环结构。因此，需要开发更多种基于杂环药物化合物的复杂的“有机”库，所述化合物需要更少的合成时间和力量以及完成有机药用产物所需的试验过程。短言之，人们希望开发出对治疗有用的杂环化合物如异喹啉衍生物的改善的生产方法。
本发明满足了这些需求并提供了相应的益处。本发明克服了异喹啉传统的有机合成法已知的局限性以及利用杂环的组合化学的缺点。本发明将杂环的固相合成技术与组合库的常规合成技术相结合，从而制备新颖的异喹啉化合物。
发明概要
本发明涉及下式的新颖异喹啉化合物，包含所述化合物的库，以及涉及由所述化合物组成的所述组合库的合成方法：
Figure A9619843800171
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y的定义如下文所述。
发明详述
本发明提供式I的各种取代的异喹啉化合物的新颖的衍生物和新颖衍生物的库：
Figure A9619843800181
在上式I中：
R1  为C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C2-C7取代的炔基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，苯基，取代的苯基，取代的萘基，C7-C12苯烷基，C7-C12取代的苯烷基或下式的基团：
Figure A9619843800182
式中n和m分别选自0-6；Ar为选自苯基，取代苯基，杂芳基或取代的杂芳基的芳基；
R2  为氢原子，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C2-C7取代的炔基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C7-C12苯烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，C7-C12取代的苯烷基或杂环；
R3，R4，R5和R6分别为氢原子，卤素，羟基，被保护羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C2-C7烯基，C2-C7炔基，C1-C6取代的烷基，C2-C7取代的烯基，C2-C7取代的炔基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰氧基，C1-C7酰基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，杂环，C7-C12苯烷基，C7-C12取代的苯烷基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，环C2-C7亚烷基，取代的环C2-C7亚烷基，环C2-C7杂亚烷基，取代的环C2-C7杂亚烷基，羧基，被保护羧基，羟甲基，被保护羟甲基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，羧酰胺，被保护羧酰胺，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基亚砜，苯硫基，取代的苯硫基，苯基亚砜，取代的苯基亚砜，苯基磺酰基或取代的苯基磺酰基；
X为羟基，被保护羧基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，氨基酸，苯胺，取代的苯胺或氨基取代的杂环；
Y为CO2H，SH，NHR7或C(O)NHR7，式中R7为氢原子，C1-C6烷基或C1-C6取代烷基。
对于上面定义的R1，n和m分别选自0-6。优选n和m选自0-4，更优选从0-3。
在上述异喹啉化合物的一个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如上定义，所不同的是，R2不为氢原子，因此，R2为C1-C6烷基，C1-C6取代烷基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C2-C7取代的炔基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C7-C12苯烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，C7-C12取代的苯烷基或杂环；
在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如结构式I的定义或如上述任一优选实施方案的定义，所不同的是R5不为C1-C7烷氧基，更优选不为甲氧基，甚至更为优选的是，当R2为氢原子时，R5不为C1-C7烷氧基。
在本发明的再一个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如结构式I的定义，所不同的是，X不为氨基或被保护氨基，因此X为羟基，被保护羧基，(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，氨基酸，苯胺，取代的苯胺或氨基取代的杂环。
本发明的另一个实施方案是，其中R1，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如上定义，且R2不为氢或C1-C6烷基，因此R2为：C1-C6取代烷基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C2-C7取代的炔基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，C7-C12苯烷基，C7-C12取代的苯烷基或杂环。
本发明的另一个实施方案是，其中R1，R3，R4，R5，R6，R7和Y如上定义，且R2不为氢或C1-C6烷基，因此R2为C1-C6取代烷基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C2-C7取代的炔基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，C7-C12苯烷基，C7-C12取代的苯烷基或杂环；X为羟基，被保护羧基，(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，氨基酸，苯胺，取代的苯胺或氨基取代的杂环。
在本发明的另一个实施方案中，异喹啉化合物中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如上式I定义，或如上述任一优选实施方案定义，前提条件是，X不为鈲盐，或者当X为氨基酸时，它不为赖氨酸，精氨酸，或包含鈲盐基的官能等同物。
在本发明的优选实施方案中，异喹啉化合物为：其中
R1选自亚甲基，1，2-乙基，1，4-丁基，1，6-己基，(s)-1-(氨基)-1，2-乙基，(s)-1-(氨基)-1，5-戊基，(r)-(1-甲基)-1，2-乙基，(s)-(1-(甲基)-1，2-乙基)，和
Figure A9619843800211
更优选为1，6-己基；
R2选自1，4-苯并二噁烷6-基，1-甲基吲哚-3-基，2，3-二氟苯基，2-溴苯基，2-氯-5-硝基苯基，2-呋喃基，2-咪唑基，2-萘基，2-吡啶基，2-硫代苯基，3，4-二氯苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3，5-二羟基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，3-呋喃基，3-羟基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-硝基苯基，3-吡啶基，3-硫代苯基，4-(3-二甲氨基丙-1-氧基)苯基，4-(二甲氨基)苯基，4-(甲硫基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-联苯基，4-溴-2-硫代苯基，4-氰基苯基，4-甲氧基-1-萘基，4-硝基苯基，4-吡啶基，5-(4’-甲氧基苄基)-呋喃-2-基，5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯基，5-硝基-2-呋喃基，6-甲基-2-吡啶基和苯基，更优选的是5-(4’-甲氧基苄基)-呋喃-2-基；
R3，R4，R5，R6分别为氢原子；
X选自氨基环丙基，氨基异丙基，3-氨基丙基，氨基乙醇基，(氨基甲基)环丙基，吡咯烷基，氨基二乙基，氨基-2-甲氧基乙基，氨基环戊基，哌啶基，1-(吡咯烷-3-醇)，氨基戊基，氨基-(2-(N，N-二甲基))乙基，氮杂环丁烷基，氨基糠基，氨基二烯丙基，2-氨基噻唑基，1-氨基哌啶基，1-甲基哌嗪基，4-氨基吗啉基，氨基二乙醇基，2-(氨基甲基)吡啶基，组胺基，1-(2-氨基乙基)吡咯烷基，(+)-3-羟基哌啶，(s)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，1-氨基-4-甲基哌嗪基，三(羟甲基)氨基甲基，1-氨基吡咯烷基，1-(3-氨基丙基)咪唑基，1-(2-羟乙基)哌嗪基，1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪基，反-氨基环己-2-醇基，色胺基，1-氨基甲基金刚烷基，氨基-2-(三甲基铵)乙基氯化物，α-N-甘氨酸基，α-N-赖氨酸基，α-N-天冬氨酰基，α-N-酪氨酸基，α-N-丝氨酸基，(+)-3-氨基丙基-1，2-二醇，(-)-3-氨基丙基-1，2-二醇，(+)-氨基四氢糠基，(-)-氨基四氢糠基，(+)-外-2-氨基降冰片烷基，(-)-外-2-氨基降冰片烷基，顺-十氢喹啉基，反-十氢喹啉基，(+)-3-氨基奎宁环基，和(-)-3-氨基奎宁环基，更优选的是，1-氨基甲基金刚烷基或(氨甲基)环己基；
Y为C(O)NH2。
在另一优选的实施方案中，
R1选自：亚甲基，1，2-乙基，1，4-丁基，1，6-己基，(s)-1-(氨基)-1-乙基，(s)-1-(氨基)-1，5-戊基，(r)-(1-甲基)-1，2-乙基，(s)-(1-(甲基)-1，2-乙基)，
Figure A9619843800222
和
Figure A9619843800223
R2选自：1，4-苯并二噁烷-6-基，1，-甲基吲哚-3-基，2，3-二氟苯基，2-溴苯基，2-氯-5-硝基苯，2-呋喃基，2-咪唑基，2-萘基，2-吡啶基，2-硫代苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，3，5-二羟基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，3-呋喃基，3-羟基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-硝基苯基，3-吡啶基，3-硫代苯基，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基，4-(二甲氨基)苯基，4-(甲硫基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-联苯基，4-溴-2-硫代苯基，4-氰基苯基，4-甲氧基-1-萘基，4-硝基苯基，4-吡啶基，5-(4’-甲氧基苄基)-呋喃-2-基，5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯基，5-硝基-2-呋喃基，6-甲基-2-吡啶基和苯基；
R3，R4，R5，R6分别为氢原子；
X选自：苯胺基，2-氟苯胺基，3-氟苯胺基，4-氟苯胺基，2-氯苯胺基，3-氯苯胺基，4-氯苯胺基，2-溴苯胺基，3-溴苯胺基，4-溴苯胺基，2-甲氧基苯胺基，3-甲氧基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，2-羟基苯胺基，3-羟基苯胺基，4-羟基苯胺基，2-羰乙氧基苯胺基，3-羰乙氧基苯胺基，4-羰乙氧基苯胺基，2-三氟甲基苯胺基，3-三氟甲基苯胺基，4-三氟甲基苯胺基，2-二甲氨基苯胺基，3-二甲氨基苯胺基，4-二甲氨基苯胺基，2-苯氧基苯胺基，3-苯氧基苯胺基，4-苯氧基苯胺基，3，4-亚甲二氧基苯胺基，2，3-亚甲二氧基苯胺基，2，3-二氟苯胺基，2，3-二溴苯胺基，3，4-二溴苯胺基，2，3-二甲氧基苯胺基，3，4-二甲氧基苯胺基，1-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，2-羟基-3-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，2-氨基萘基，1-氨基-4-氯萘基，1-氨基-4-溴萘基，5-氨基-1-羟基萘基，1-氨基-2-羟基萘基，5-氨基2，3-二氢化茚基，1-氨基芴基，2-氨基芴基和N-甲基苯胺基；
Y为C(O)NH2。
在另一优选的实施方案中，
R1选自：亚甲基，1，2-乙基，1，3-丙基，1，4-丁基，1，5-戊基，1，6-己基，(s)-1-氨基-1，2-乙基，(s)-1-氨基-1，5-戊基，(r)-1-甲基-1，2-乙基，(s)-1-甲基-1，2-乙基，
Figure A9619843800241
R2选自：苯基，2-溴苯基，2-氰基苯基，2-氟苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-溴苯基，3-羧基苯基，3-氰基苯基，3-氟苯基，3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-硝基苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-乙酰氨基苯基，4-溴苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基，4-氟苯基，4-(二甲氨基)苯基，4-羟基苯基，4-异丙基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-(甲基羧酸化)苯基，4-甲基磺酰基苯基，4-(甲基硫化)苯基，4-硝基苯基，4-丙氧基苯基，4-(三氟甲基)苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二羟基苯基，3，5-二氯苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2-氯-5-硝基苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氟苯基，3-溴-4-氟苯基，3，4-二羟基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，4-甲氧基-3-(磺酰基)苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，2，3，4-三氟苯基，2，3，5-三氯苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基，3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，3-(亚甲二氧基)苯基，3，4-(亚甲二氧基)苯基，3，4-(亚甲二氧基)-6-硝基苯基，8-羟基久洛尼定-9-基，3-(3，4-二氯苯氧基)苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，3-苯氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-联苯基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基-1-萘基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，8-羟基喹啉-2-基，9-乙基-3-咔唑基，2-硫代苯基，3-硫代苯基，5-甲基-2-硫代苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，5-甲基呋喃-2-基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，吡咯-2-基，1-甲基-2-吡咯基，2-咪唑基，2-噻唑基，5-(4’-甲氧基苄基)-2-呋喃-2-基，和5-硝基-2-呋喃-2-基；
R3，R4，R5，R6分别为氢原子；
X选自：吡哆氨基，4-(二甲氨基)苄基氨基，2-氯-4-氟苯胺基，3-吡啶基甲氨基，4-(二甲氨基)苯胺基，1-金刚烷甲氨基，4-异丙基苯胺基，3，4-二氯苄基氨基，N-苄基乙醇氨基，4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)哌嗪基，4-硝基苄基氨基，5-(2，3-二氢化茚基)氨基，环己基氨基，4-(2-吡啶基)哌嗪基，4-甲氧基苯乙基氨基，1-萘甲氨基，2，4-二甲氧基苄基氨基，(+/-)-外-2-降冰片烷氨基，2-(2-氯苯基)乙基氨基，2-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基氨基，1，4-苯并二噁烷-6-氨基，5-溴-2-氟苄基氨基，4-吡啶基甲氨基，4-苯基哌嗪基，2-芴氨基，3，4-二甲氧基苄基氨基，2-(4-氯苯基)乙基氨基，联苯甲氨基，苯乙基氨基，N-苄基甲氨基，4-碘苯胺基，3-硝基苄基氨基，(+/-)-内-2-降冰片烷氨基，2-(3-氯苯基)乙基氨基，3-苯基-1-丙基氨基，3，5-二甲基苯胺基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛基，2-氯-5-甲基苯胺基，3-氯-4-甲氧基苯胺基，4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶子基，5-氟-2-甲基苯胺基，4-苯氧基苯胺基，色氨基，环庚基氨基，2，4-二氟苄基氨基，2-氟-5-甲基苯胺基，3，4-二氟苄基氨基，1-甲基-3-苯基丙基氨基，2，4-二氯苯乙基氨基，2-茚氨基，3，4，5-三甲氧基苄基氨基，2-溴苄氨基，2-溴-4-甲基苯胺基，反-2-苯基环丙氨基，3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶基，5-氯-2-甲氧基苯胺基，2-碘苯胺基，2，3-二甲氧基苄氨基，2，6-二氟苄氨基，2，4-二甲氧基苯胺基，4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺基，1-氨基-4-溴萘基，3-三氟甲基苄氨基，3-氯-2-甲基苯胺基，3-羧酰胺基苯胺基，2-氟苯乙基氨基，3-溴苄氨基，3-碘苯胺基，3-苯氧基苯胺基，3，4-二甲氧基苯乙基氨基，4-吗啉代苯胺基，2-乙氧基苯胺基，酪氨基，2-三氟甲基苄氨基，4-溴苄氨基，4-戊基苯胺基，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯胺基，1-金刚烷氨基，2-噻唑氨基，3-羟基苯胺基，2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑基，3-甲基磺酰苯胺基，4-丙基苯胺基，2-氟-4-甲基苯胺基，4-氯苄氨基，3-氟苄氨基，4-溴-3-甲基苯胺基，(±)-α-(甲氨基甲基)苄醇，5，6，7，8-四氢化萘-1-氨基，3-甲基苄氨基，4-(甲硫基)苯胺基，5-氯-2-甲基苯胺基，4-(二乙氨基)苯胺基，(±)-α-甲基苄氨基，2-氯苄氨基，4-氟苄氨基，2-甲氧基苄氨基，2-甲基苄氨基，3-溴-4-甲基苯胺基，4-氟苯乙基苯胺基，4-乙氧基苯胺基，2，5-二氟苄氨基，2，3-二甲基苯胺基，苄氨基，4-氨基吡啶基，4-氯苯胺基，3-氟苯乙基氨基，4-溴苯胺基，4-羟基苯胺基，4-溴-2-甲基苯胺基，苯并噻唑-2-氨基，6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基，4-甲基苄氨基，2，4-二甲基苯胺基，6-氟苯并噻唑-2-氨基，3-(甲硫基)苯胺基，2-甲基苯胺基，4-皮考啉-2-氨基，3-氯-4-氟苯胺基，4-氟苯胺基，4-甲氧基苄氨基，3-乙氧基苯胺基，4-甲氧基-2-甲基苯胺基，4-甲基苯胺基，2，5-二甲基苯胺基，2-甲氧基苯胺基，2-氟苯胺基，3，5-二甲氧基苯胺，2-甲氧基-5-甲基苯胺基，2-甲氧基-5-硝基苯胺基，2-(甲硫基)苯胺基，胞嘧啶基，3，4-二甲基苯胺基，3，4，5-三甲氧基苯胺基，2，5-二甲氧基苯胺基，3-氟苯胺基，3，4-二甲氧基苯胺基，4-羧酰氨基苯胺基，2，4-二氟苯胺基，3-甲氧基苯胺基，和4-甲氧基苯胺基；
Y为C(O)NH2。
在上式I中，R1-Y取代基以Y总是连接至R1基团的1-位为准。在下文中所有的命名均反映两个取代基之间的这种定位。
在上式I中，与R1-R7基团有关的手性中心的立体化学可独立地为R或S构型，或这两种构型的混合物。
在上式I中，术语“C1-C6烷基”表示如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等基团。优选的“C1-C6烷基”基团是甲基。
术语“C2-C7烯基”表示如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，以及直链和支链的二烯和三烯等基团。
术语“C2-C7炔基”表示如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，以及直链和支链的二炔和三炔。
术语“C1-C6取代的烷基”，“C2-C7取代的烯基”和“C2-C7取代的炔基”表示：上述的C1-C6烷基和C2-C7烯基及炔基被下面的一种或多种，优选一种或两种基团取代，所述基团包括：卤素，羟基，被保护羟基，氧代，被保护氧，环己基，萘基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，胍基，杂环，取代的杂环，咪唑基，吲哚基，吡咯烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基，硝基，C1-C7烷基酯，羧基，被保护羧基，氨基甲酰基，羧酰胺，被保护羧酰胺，N-(C1-C6烷基)羧酰胺，被保护N-(C1-C6烷基)羧酰胺，N，N-二(C1-C6烷基)羧酰胺，氰基，甲基磺酰基氨基，硫代基，C1-C4烷硫基，或C1-C4烷基磺酰基基团。取代的烷基基团可以用相同或不同的取代基取代一次或多次，优选取代一次或两次。
上述取代的烷基基团的例子包括：2-氧代-丙-1-基，3-氧代-丁-1-基，氰基甲基，硝基甲基，氯甲基，羟甲基，四氢吡喃氧甲基，三苯甲氧基甲基，丙酰氧甲基，氨基，甲氨基，氨甲基，二甲氨基，羧甲基，烯丙氧基羰甲基，烯丙氧基羰氨基甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，叔丁氧基甲基，乙酰氧甲基，氯甲基，溴甲基，碘甲基，三氟甲基，6-羟基己基，2，4-二氯(正丁基)，2-氨基丙基，氯乙基，溴乙基，氟乙基，碘乙基，氯丙基，溴丙基，氟丙基，碘丙基等。
上述取代的烯基的例子包括：苯乙烯基，3-氯-丙烯-1-基，3-氯-丁烯-1-基，3-甲氧基-丙烯-2-基，3-苯基-丁烯-2-基，1-氰基-丁烯-3-基等。对于几何异构现象并不是关键性的，因此，可以使用所给出的取代的烯基的所有几何异构体。
上述取代的炔基基团的例子包括：苯基乙炔-1-基，1-苯基-2-丙炔-1-基等。
术语“氧代”表示，连接至另外两个碳原子上的一碳原子被双键连接至该碳原子上的氧所取代，由此形成酮部分。
术语“被保护氧”表示，连接至另外两个碳原子上的一碳原子被两个烷氧基基团取代，或两次连接至取代的二醇部分上，由此形成丙烯酸部分或环缩酮部分。
在本发明中使用的术语“C1-C7烷氧基”表示如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧，正丁氧基等的基团。优选的烷氧基是甲氧基。
术语“C1-C7酰氧基”表示如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基等。
同样地，术语“C1-C7酰基”包括如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，苯甲酰基等。优选的酰基基团是乙酰基和苯甲酰基。
取代基“C3-C7环烷基”包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基环。取代基“C3-C7取代的环烷基”包括被一个或两个下述基团取代的上述的环烷基环，所述基团包括：卤素，羟基，被保护羟基，C1-C6烷基，C1-C7烷氧基，氧代基，被保护氧代基，(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，三氟甲基，羧基，被保护羧基，苯基，取代的苯基，氨基，或被保护氨基。
术语“C5-C7环烯基”表示：1，2，或3-环戊烯环，1，2，3或4-环己烯环或1，2，3，4或5-环庚烯环，而术语“取代的C5-C7环烯基”表示：被下面基团取代的上述的C5-C7环烯基环；所述基团包括：C1-C6烷基，卤素，羟基，被保护羟基，C1-C7烷氧基，三氟甲基，羧基，被保护羧基，氧代基，被保护氧代基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，苯基，取代的苯基，氨基，或被保护氨基。
术语“杂环”表示含有1-4个杂原子的、取代或不取代的五元环或六元环，所述杂原子包括氧，硫和/或氮，特别是单独用氮或与硫或氧环原子结合使用。这些五元环或六元环可以是饱和的、完全饱和的或部分饱和的，其中优选完全饱和的环。“氨基-取代的杂环”意指，上述任一种杂环被至少一种氨基基团取代。
缩略语“Ar”表示芳基。可用于本发明的芳基包括：苯基，取代的苯基，如上所述的杂芳基，以及取代的杂芳基。术语“杂芳基”意指，含有1-4个杂原子的五元环或六元环的杂环芳族衍生物，所述杂原子包括氧，硫和/或氮，特别是单独用氮或与硫或氧环原子结合使用。杂芳基的例子包括：吡啶基，嘧啶基，和吡嗪基，哒嗪基，吡咯并，呋喃并，噁唑并，异噁唑并，噻唑并等
术语“取代的杂芳基”意指，上述的杂芳基被例如一个或多个，优选一个或两个相同或不同的取代基取代，所述的取代基可以是卤素，羟基，被保护羟基，羧甲基，被保护羧甲基，羟甲基，被保护羟甲基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，羧酰胺，被保护羧酰胺，N-(C1-C6烷基)羧酰胺，被保护N-(C1-C6烷基)羧酰胺，N，N-二(C1-C6烷基)羧酰胺，三氟甲基，N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。
术语“C7-C12苯烷基”表示被苯环在任何位置取代的C1-C6烷基基团。这样的基团的例子包括苄基，2-苯乙基，3-苯基(正丙基)，4-苯己基，3-苯基(正戊基)，3-苯基(仲丁基)等。优选的C7-C12苯烷基是苄基和苯乙基基团。
术语“C7-C12取代的苯烷基”表示，被一个或多个，优选一个或两个基团在C1-C6烷基部分上取代的C7-C12苯烷基，所述的基团选自：卤素，羟基，被保护羟基，氧代基，被保护氧代基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，胍基，杂环，取代的杂环，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基，硝基，羧基，被保护羧基，氨基甲酰基，羧酰胺，被保护羧酰胺，N-(C1-C6烷基)羧酰胺，被保护N-(C1-C6烷基)羧酰胺，N，N-二(C1-C6烷基)羧酰胺，氰基，N-(C1-C6烷基磺酰基)氨基，硫羟基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺酰基基团；和/或苯基基团被一个或多个，优选被一个或两个取代基取代，所述的取代基选自：卤素，羟基，被保护羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基，羧基，被保护羧基，羧甲基，被保护羧甲基，羟甲基，被保护羟甲基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，羧酰胺，被保护羧酰胺，N-(C1-C6烷基)羧酰胺，被保护N-(C1-C6烷基)羧酰胺，N，N-二(C1-C6烷基)羧酰胺，三氟甲基，N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基，N-(苯基磺酰基)氨基或者对于最终的联苯基团而言是取代或未取代的苯基。取代的烷基或苯基基团可以用相同或不同的取代基取代一次或多次，优选取代一次或两次。
术语“C7-C12取代的苯烷基”的例子包括：如2-苯基-1-氯乙基，2-(4-甲氧基苯基)乙基，4-(2，6-二羟苯基)正己基，2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)正戊基，3-(2，6-二甲基苯基)正丙基，4-氯-3-氨基苄基，6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基正己基，5-(4-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基，5-苯基-3-氧代-正戊-1-基等。
术语“取代的苯基”表示被一个或多个，优选被一个或两个取代基取代的苯基基团，所述取代基选自：卤素，羟基，被保护羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基，羧基，被保护羧基，羧甲基，被保护羧甲基，羟甲基，被保护羟甲基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，羧酰胺，被保护羧酰胺，N-(C1-C6烷基)羧酰胺，被保护N-(C1-C6烷基)羧酰胺，N，N-二(C1-C6烷基)羧酰胺，三氟甲基，N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基，N-(苯基磺酰基)氨基或者取代或未取代的苯基，例如联苯基。
术语“取代的苯基”的例子包括：一或二(卤)苯基基团，如，2，3或4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，3或4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2，3或4-氟苯基等；一或二(羟基)苯基，如2，3或4-羟苯基，2，4-二羟苯基，其被保护羟基衍生物等；硝基苯基基团，如2，3或4-硝基苯基；氰基苯基基团，如2，3或4-氰基苯基；一或二(烷基)苯基基团，如2，3或4-甲苯基，2，4-二甲苯基，2，3或4-(异丙基)苯基，2，3或4-乙基苯基，2，3或4-(正丙基)苯基等；一或二(烷氧基)苯基，如2，6-二甲氧基，2，3或4-甲氧基苯基，2，3或4-乙氧基苯基，2，3或4-(异丙氧基)苯基，2，3或4-(叔丁氧基)苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2，3或4-三氟甲苯基；一或二羧基苯基或(被保护羧基)苯基基团，如2，3或4-6羧苯基或2，4-二(被保护羧基)苯基；一或二(羟甲基)苯基或(被保护羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；一或二(氨基甲基)苯基或(被保护氨基甲基)苯基，如2，3或4-(氨基甲基)苯基，或2，4-(被保护氨基甲基)苯基；或者，一或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，如2，3或4-(N-(甲基磺酰基氨基))苯基。另外，术语“取代的苯基”表示二取代的苯基基团，其中取代基是各不相同的，例如，3-甲基-4-羟苯基，3-氯-4-羟苯基，2-甲氧基-4-溴苯基，4-乙基-2-羟苯基，3-羟基-4-硝基苯基，2-羟基-4-氯苯基等。
术语“取代的苯胺”表示用一个或多个，优选用一个或两个取代基取代的苯胺基团，所述取代基选自：卤素，羟基，被保护羟基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基，羧基，被保护羧基，羧甲基，被保护羧甲基，羟甲基，被保护羟甲基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，羧酰胺，被保护羧酰胺，N-(C1-C6烷基)羧酰胺，被保护N-(C1-C6烷基)羧酰胺，N，N-二(C1-C6烷基)羧酰胺，三氟甲基，N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基和N-(苯基磺酰基)氨基。
取代的苯胺基的例子包括：例如，2-氟苯胺基，3-氟苯胺基，4-氟苯胺基，2-氯苯胺基，3-氯苯胺基，4-氯苯胺基，2-溴苯胺基，3-溴苯胺基，4-溴苯胺基，2-甲氧基苯胺基，3-甲氧基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，2-羟基苯胺基，3-羟基苯胺基，4-羟基苯胺基，2-乙酯基苯胺基，3-乙酯基苯胺基，4-乙酯基苯胺基，2-三氟甲基苯胺基，3-三氟甲基苯胺基，4-三氟甲基苯胺基，2-二甲氨基苯胺基，3-二甲氨基苯胺基，4-二甲氨基苯胺基，2-苯氧基苯胺基，3-苯氧基苯胺基，4-苯氧基苯胺基，3，4-亚甲二氧基苯胺基，2，3-亚甲二氧基苯胺基，2，3-二氟苯胺基，2，3-二溴苯胺基，3，4-二溴苯胺基，2，3-二甲氧基苯胺基，3，4-二甲氧基苯胺基，1-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，2-羟基-3-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，2-氨基萘基，1-氨基-4-氯萘基，1-氨基-4-溴萘基，5-氨基-1-羟基萘基，1-氨基-2-羟基萘基，5-氨基(2，3-二氢化茚基)，1-氨基芴基，2-氨基芴基和N-甲基苯胺基。
术语“取代的萘基”指的是，用一个或多个，优选用一个或两个取代基取代的萘基基团，所述取代基或者在同一环上或者在不同的环上，并选自：卤素，羟基，被保护羟基，羧甲基，被保护羧甲基，羟甲基，被保护羟甲基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，羧酰胺，被保护羧酰胺，N-(C1-C6烷基)羧酰胺，被保护N-(C1-C6烷基)羧酰胺，N，N-二(C1-C6烷基)羧酰胺，三氟甲基，N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。
术语“取代的萘基”的例子包括：一或二(卤)萘基，如1，2，3，4，5，6，7或8氯萘基，2，6-二氯萘基，2，5-二氯萘基，3，4-二氯萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-溴萘基，3，4-二溴萘基，3-氯-4-氟萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-氟萘基等；一或二(羟基)萘基，如1，2，3，4，5，6，7或8-羟基萘基，2，4-二羟基萘基，其被保护羟基衍生物等；硝基萘基，如3-或4-硝基萘基；氰基萘基基团，如1，2，3，4，5，6，7或8-氰基萘基；一或二(烷基)萘基，如2，3，4，5，6，7或8-甲基萘基，1，2，4-二甲基萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-(异丙基)萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-乙基萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-(正丙基)萘基等；一或二(烷氧基)萘基，例如，2，6-二甲氧基萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-甲氧基萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-乙氧基萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-(异丙氧基)萘基，1，2，3，4，5，6，7或8-(叔丁氧基)萘基，3-乙氧基-4-甲氧基萘基等；1，2，3，4，5，6，7或8-三氟甲基萘基；一或二羧基萘基或(被保护羧基)萘基基团，如1，2，3，4，5，6，7或8-羧基萘基或2，4-二(被保护羧基)萘基；一或二(羟甲基)萘基或(被保护羟甲基)萘基，如1，2，3，4，5，6，7或8-(被保护羟甲基)萘基或3，4-二(羟甲基)萘基；一或二(氨基)萘基或(被保护氨基)萘基，如1，2，3，4，5，6，7或8-(氨基)萘基或2，4-(被保护氨基)-萘基，一或二(氨甲基)萘基或(被保护氨甲基)萘基，如2，3，或4-(氨甲基)萘基或2，4-(被保护氨甲基)-萘基；或者一或二-(N-甲基磺酰基氨基)萘基，如1，2，3，4，5，6，7或8-(N-甲基磺酰基氨基)萘基。另外，术语“取代的萘基”表示二取代的萘基基团，其中取代基各不相同，例如为，3-甲基-4-羟基萘-1-基，3-氯-4-羟基萘-2-基，2-甲氧基-4-溴萘-1-基，4-乙基-2-羟基萘-1-基，3-羟基-4-硝基萘-2-基，2-羟基-4-氯萘-1-基，2-甲氧基-7-溴萘-1-基，4-乙基-5-羟基萘-2-基，3-羟基-8-硝基萘-2-基，2-羟基-5-氯萘-1-基等。
术语“卤代”和“卤素”指的是氟，氯，溴或碘基团。其中可以有一个或多个卤素，它们相同或不同。优选的卤素是氯和氟。
术语“(单取代的)”氨基指的是带有一个取代基的氨基基团，所述氨基基团选自：苯基，取代的苯基，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C1-C7酰基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C2-C7取代的炔基，C7-C12苯烷基，C7-C12取代的苯烷基和杂环。另外，(一取代的)氨基还可有如术语“被保护(一取代的)氨基”所包括的氨基-保护基团。
术语“(二取代的)氨基”指的是带有两个取代基的氨基基团，所述取代基选自：苯基，取代的苯基，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C1-C7酰基，C2-C7烯基，C2-C7炔基，C7-C12苯烷基，和C7-C12取代的苯烷基。这两种取代基可以相同或不同。
在本发明中所用的术语“氨基-保护基团”指的是，通常用来保护氨基官能团同时与该分子的其它官能团反应的氨基取代基。术语“被保护(一取代的)氨基”指的是，在一取代的氨基氮原子上有氨基-保护基团。此外，术语“被保护羧酰胺”指的是，在羧酰胺氮原子上有氨基-保护基团。
氨基-保护基团的例子包括，甲酰基，三苯甲基，苯二酰亚氨基，三氯乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基，和碘乙酰基，氨基甲酸乙酯型保护基团，如叔丁氧基羰基(“Boc”)，2-(4-联苯基)丙基-2-氧羰基(“Bpoc”)，2-苯基丙基-2-氧羰基(“Poc”)，2-(4-联苯基)异丙氧基羰基，1，1-联苯基乙基-1-氧羰基，1，1-联苯基丙基-1-氧羰基，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基-2-氧羰基(“Ddz”)，2-(对甲苯基)丙基-2-氧羰基，环戊氧基羰基，1-甲基环戊氧基羰基，环己氧基羰基，1-甲基环己氧基羰基，2-甲基环己氧基羰基，2-(4-甲苯基磺酰基)乙氧基羰基，2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基，2-(三苯基膦基)-乙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(“Fmoc”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，烯丙氧基羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙烯-1-基氧羰基，5-苯并异草酰基甲氧基羰基，4-乙酰氧基苄氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-乙炔基-2-丙氧基羰基，环丙基甲氧基羰基，异冰片氧基羰基，1-吡啶氧基羰基，苄氧基羰基(“Cbz”)，4-苯基苄氧基羰基，2-甲基苄氧基羰基，α-2，4，5-四甲基苄氧基羰基(“Tmz”)，4-甲氧基苄氧基羰基，4-氟苄氧基羰基，4-氯苄氧基羰基，3-氯苄氧基羰基，2-氯苄氧基羰基，2，4-二氯苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，3-溴苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，4-氰基苄氧基羰基，4-(癸氧基)苄氧基羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基基团，二噻琥珀酰基(“Dts”)，2-(硝基)苯基亚磺酰基团，联苯基-氧化膦基团等氨基-保护基团。只要衍生的氨基基团对于随后的反应条件是稳定的，并且能在不干扰剩下的化合物下在适当的位置取出，那么对于所使用的氨基保护基团来说并不是至关重要的。优选的氨基保护基团是Boc，Cbz和Fmoc。上述术语所包括的其它氨基-保护基团的例子在有机合成和肽技术中是已知的，并描述于例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机合成中的保护基团”第二版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第7章中，M.Bodanzsky的“Principles ofPeptide Synthesis，”第一和第二修订版中，Springer-Verlag，NewYork，NY，1984和1993，和Stewart和Young的“Solid PhasePeptide Synthesis，”第二版中，Pierce Chemical Co.，RockfordIL，1984，在此将上述三篇文献引入作为参考。相应的术语“被保护氨基”指的是，被上述氨基保护基团取代的氨基基团。
在本发明中使用的术语“羧基-保护基团”指的是，通常用来保护羧酸基团同时与该化合物上的其它官能团反应的羧酸基团的一种酯衍生物。所述羧酸保护基团的例子包括：叔丁基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，2，4，6-三甲基苄基，五甲基苄基，3，4-亚甲二氧苄基，二苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基，2-苯丙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，β-(三甲基甲硅烷基)乙基，β-(二正丁基甲基甲硅烷基)乙基，对甲苯磺酰基乙基，4-硝基苯甲磺酰基乙基，烯丙基，肉桂基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)-丙烯基等基团。只要衍生的羧酸对于随后的反应条件是稳定的，并且能在不干扰剩下的分子下在适当的位置取出，那么对于所使用的羧基保护基团来说并不是至关重要的。此外，这些基团的例子可在下述文献中找到：E.Haslam的“有机化学中的保护基团”J.G.W.McOmie编，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机合成中的保护基团”第二版，JohnWiley and Sons，New York，NY，1991，第5章中，在此将这两篇文献引入作为参考。相应的术语“被保护羧基”指的是，被上述羧基保护基团取代的羧基基团。
术语“羟基保护基团”指的是，连接至羟基基团上的易于解离的基团，如四氢吡喃基，2-甲氧基丙基，1-乙氧基乙基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，甲基硫化甲基，叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，4，4，’4”-三甲氧基三苯甲基，苄基，烯丙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，2，2，2-三氯乙氧基羰基基团等。只要衍生的羟基基团对于随后的反应条件是稳定的，并且能在不干扰剩下的分子下在适当的位置取出，那么对于所使用的羟基保护基团来说并不是至关重要的。羟基保护基团的另外的例子描述于如下文献中：E.Haslam的“有机化学中的保护基团”J.G.W.McOmie编，Plenum Press，New York，NY，1973，第3和第4章，和T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机合成中的保护基团”第二版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，第2和第3章中。
术语“C1-C4烷硫基”指的是硫化物基团，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，叔丁硫基等基团。
术语“C1-C4烷基亚砜”指的是亚砜基团，如甲基亚砜，乙基亚砜，正丙基亚砜，异丙基亚砜，正丁基亚砜，仲丁基亚砜等。
术语“C1-C4烷基磺酰基”包括如甲磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基，异丙磺酰基，正丁磺酰基，叔丁磺酰基等。
“取代的苯硫基”“取代的苯基亚砜”和“取代的苯磺酰基”意指，该苯基可被如上述“取代的苯基”所取代。
术语“环状C2-C7亚烷基”“取代的环状C2-C7亚烷基”“环状C2-C7杂亚烷基”和“取代的环状C2-C7杂亚烷基”指的是，连接(稠合)至苯基基团上的环状基团，结果形成二环体系。所述环状基团可以是饱和的或包含一个或两个双键。此外，该环状基团还可有一个或两个被一个或两个氧，氮或硫原子替代的亚甲基或次甲基，所述环状基团是环状C2-C7杂亚烷基。
环亚烷基或杂亚烷基基团可以被选自下面的相同或不同的取代基取代一次或两次：羟基，被保护羟基，羧基，被保护羧基，氧基，被保护氧基，C1-C4酰氧基，甲酰基，C1-C7酰基，C1-C6烷基，氨基甲酰基，C1-C7烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚砜，C1-C4烷基磺酰基，卤素，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，羟甲基，或被保护羟甲基。
尽管稠合至苯基上的环亚烷基或杂亚烷基基团可包含两至十个环单元，但优选包含三至六个环单元。所述饱和环状基团的例子为：最终二环体系是2，3-二氢茚基和1，2，3，4-四氢化萘时的基团。当环状基团为不饱和基团时，其例子为：最终二环体系是萘环或吲哚基时的基团。各自包含一个氮原子和一个或多个双键、优选一个或两个双键的稠合环基团的例子为：当苯基稠合至吡啶并，吡喃并，吡咯并，吡啶基，二氢吡咯并，或二氢吡啶基环上时的基团。各自包含一个氧原子和一个或两个双键的稠合环基团的例子为：当苯基稠合至呋喃并，吡喃并，二氢呋喃并二氢吡喃并环上时的基团。各自包含一个硫原子并包含一个或两个双键的稠合环基团的例子为：苯基稠合至噻吩并，硫代吡喃并，二氢噻吩并或二氢硫代吡喃并环上时的基团。包含硫和氮两个杂原子并包含一个或两个双键的环状基团的例子为：苯环稠合至噻唑并，异噻唑并，二氢噻唑并或二氢异噻唑并环上时的基团。包含氧和氮两个杂原子并包含一个或两个双键的环状基团的例子为：苯环稠合至噁唑并，异噁唑并，二氢噁唑并，或二氢异噁唑并环上时的基团。包含两个氮杂原子并包含一个或两个双键的环状基团的例子为：苯环稠合至吡唑并，咪唑并，二氢吡唑并或二氢咪唑并环或吡嗪基上时的基团。
甚至在给定的库内，一种或多种异喹啉衍生物也可以盐的方式存在。术语“盐”包括：与羧酸化阴离子和胺氮原子形成的盐以及与有机和无机阴离子和如下所述的阳离子形成的盐。此外，该术语还包括：通过与碱性基团(如氨基基团)和无机或有机酸的标准的酸-碱反应所形成的盐。所述的酸包括：盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，富马酸，棕榈酸，胆酸，pamoic acid，粘酸，D-谷氨酸，d-樟脑酸，戊二酸，苯二甲酸，酒石酸，月桂酸，硬脂酸，水杨酸，甲磺酸，苯磺酸，山梨酸，苦味酸，苯甲酸，肉桂酸等酸。
术语“有机或无机阳离子”指的是，羧酸盐的羧酸化阴离子的抗衡离子。所述抗衡离子选自：碱金属和碱土金属，如锂，钠，钾，钡，铝和钙；铵和一、二、和三烷基胺，如三甲铵，环己胺；有机阳离子，如二苯甲铵，苯甲铵，2-羟乙铵，二(2-羟乙基)铵，苯乙基苯甲铵，二苄基亚乙基二铵，等阳离子。例如可参见“药物盐”Berge等人，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，在此引入该文献作为参考。被上述术语所包含的其它的阳离子包括：质子化形式的普鲁卡因，奎宁和N-甲基萄糖胺，以及质子化形式的碱性氨基酸，如甘氨酸，鸟氨酸，组氨酸，苯基甘氨酸，赖氨酸和精氨酸。此外，由羧酸和氨基基团所形成的任何两性形式的瞬时化合物也包括在所述术语的范围内。例如，当R2或R3被(季铵)甲基基团取代时，将存在用于羧酸化阴离子的阳离子。用于羧酸化阴离子优选的阳离子是钠阳离子。
上述结构式的化合物也可以溶剂化物和水合物的形式存在。因此，利用例如结合水，或者一种、多种或任一种母液溶剂分子馏分可结晶出这些化合物。所述化合物的溶剂化物和水合物同样包括在本发明的范围内。
甚至呈库状态时，一种或多种异喹啉衍生物也能呈生物活性酯的形式，如无毒性、易代谢酯的形式。所述的酯形式相对于相应的非酯化形式的化合物而言，将产生增加的血液含量并延长效力。能使用的酯基团包括：低级烷氧基甲基基团，例如，甲氧基甲基，乙氧基甲基，异丙氧基甲基等；α-(C1-C7)烷氧基乙基基团，例如，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，异丙氧基乙基，等；2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基甲基基团，如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基甲基，5-苯基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基甲基等；C1-C4烷硫基甲基基团，例如，甲硫基甲基，乙硫基甲基，异丙硫基甲基等；酰氧甲基基团，例如，新戊酰氧甲基，新戊酰氧乙基，α-乙酰氧基甲基等；乙氧羰基-1-甲基基团；α-乙酰氧基乙基；1-(C1-C7烷氧基羰氧基)乙基基团，如1-(乙氧基羰氧基)乙基基团；1-(C1-C7烷氨基羰氧基)乙基基团，如1-(C1-C7甲氨基羰氧基)乙基基团。
术语“氨基酸”包括：二十种天然存在的氨基酸中的任一种，或任一种D-形式的、天然存在的氨基酸。此外，术语“氨基酸”还包括：除D-氨基酸以外的、非天然存在的其它氨基酸，就功能而言，这些氨基酸是天然存在的氨基酸的等同物。所述非天然存在的氨基酸例如包括：正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)，β-丙氨酸，L-或D-萘丙氨酸，鸟氨酸(Orn)，高精氨酸(homoArg)和在肽技术中已知的其它氨基酸，如描述于M.Bodanzsky的“Principles of Peptide Synthesis，”第一和第二再版中(Springer-Verlag，New York，NY，1984t 1993)和Stewart和Young的“固相肽合成”第二版中(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984)，在此引入这两篇文献作为参考。氨基酸和氨基酸类似物可从市场购得(Sigma Chemical Co.，Advanced Chemtech)或利用现有技术中已知的方法进行合成。
在本发明中，氨基酸用全名或和通常是已知的三个字母来表示。另外，在命名氨基酸时，“D-”表示具有“D”构型的氨基酸，这与天然存在的L-氨基酸相反。在其中没有表明具体构型时，本领域熟练技术人员将知道，该氨基酸为L-氨基酸。然而，所述氨基酸也可以是D-和L-构型的外消旋混合物。
在本发明中所使用的措词“二十种天然存在的氨基酸的任一种”指的是，下面所述的任一种：Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr和Val。在本发明中所使用的措词“D-形式的天然存在的氨基酸”意指，除了不能以D和L异构体存在的Gly以外的所述任一种天然存在的氨基酸的D-异构体。
结构式I的化合物和包含该化合物的组合的库可通过列于下面的反应式来制备。在反应式中取代基，R1，R2，R7，X和Y如上述定义。此外，还应明白的是，反应式中R3，R4，R5，和R6分别为氢时的高邻苯二酸酐只是该反应式中举例性的酸酐，还可以使用具有上述定义的R3，R4，R5，和R6取代基的其它酸酐。另外，Y为羧酰胺也是举例性的，也可以使用其它的Y基团。
简单地说，可根据反应路线I来制备本发明的异喹啉化合物。如反应式所示，首先将体载体树脂结合胺(1)(由表示的树脂)就地与醛(2)反应，由此转化成相应的亚胺(3)。接着添加环酐如高邻苯二酸酐(3)，得到异喹啉(4)。
更具体地说，如下面反应路线II所示，通过下面更为详细的步骤来制备异喹啉化合物和包含该化合物的库。首先，利用碳化二酰亚胺偶联剂如二环己基碳化二酰亚胺，二异丙基碳化二酰亚胺，N-二甲氨基乙基-N’-乙基-碳化二酰亚胺等和活化剂如1-羟基苯并三唑，7-氮杂-1-羟基苯并三唑等，在非质子传递极性溶剂如二氯甲烷，二甲基甲酰胺等中，在10-100℃，优选在25℃，将氨基保护的各种氨基羧酸偶联至如下所述的如MBHA，MBA，TentagelTM等的树脂上为时2-24小时，优选8-16小时。然后，利用已知的条件，如优选在DMF中的哌啶(20％v/v)(用于Fmoc)，在二氯甲烷中的三氟乙酸(10-50％v/v)(用于Boc)，在带有仲胺碱的氮原子处对该氨基羧酸进行去保护，为时5-60分钟。去保护作用之后，通过使用用作水净化剂的原甲酸酯如原甲酸三甲酯或三乙酯，在极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等中，于20-75℃，优选在25℃，将游离的氨基基团与醛进行缩合1-24小时，优选3-5小时，以形成单一的树脂结合氨基羧酸或树脂结合氨基羧酸的混合物。醛缩合反应之后，通过在非质子传递溶剂如氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮中，于20-125℃，优选于20-30℃，在标准反应条件下与环酐(在反应式II时为高邻苯二酸酐)和胺碱进行反应，为时2-36小时，优选16小时，从而得到新颖的异喹啉衍生物。最后，通过本领域熟练技术人员常用的方法从树脂中分离出该化合物，并对于其生物活性进行试验。本领域熟练技术人员应明白的是，对于某些树脂而言，当从该树脂中分离化合物时，将使树脂上的官能团离开该树脂并与分离的化合物留在一起。例如，当使用氨基树脂如甲基二苯甲基胺树脂时，该树脂中的氨基基团将从该树脂中分离出，并使异喹啉成为有价值的酰胺。
                       反应路线II
Figure A9619843800401
                          反应路线III
Figure A9619843800411
能用作固体载体的树脂在现有技术中是熟知的。所述的树脂例如包括：4-甲基二苯甲基胺-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)(MBHA)，4-羟甲基苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)，4-氧甲基-苯乙酰氨基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)(Wang)，和TentagelTM(得自RappPolymere Gmbh)，三烷氧基-联苯基-甲基酯-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)(RINK)，所有这些物质均为市售产品。可通过“分离树脂法(splitresin approach)”制备组合的库。所述的分离树脂法描述于例如US5010175(Rutter)，WO PCT91/19735(Simon)，和Gallop等人的J.Med.Chem.，37：1233-1251(1994)中，在此引入这三篇文献作为参考。
在上述反应路线II中使用的举例性氨基羧酸包括：2-氨基乙酸，3-氨基丙酸，5-氨基戊酸，7-氨基庚酸，(s)-2，3-二氨基丙酸，(s)-2，6-二氨基己酸，(s)-3-氨基-2-甲基丙酸，(r)-3-氨基-2-甲基丙酸，2-(2-氨基乙氧基乙氧基)乙酸，反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸和4-(氨甲基)苯甲酸。
在上述反应路线II中使用的举例性的醛为：1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(carboxaldehyde)，1-甲基吲哚-3-甲醛，2，3-二氟苯甲醛，2-溴苯甲醛，2-氯-5-硝基苯甲醛，2-糠醛，2-咪唑甲醛，2-萘醛，2-吡啶甲醛，2-噻吩甲醛，3，4-二氯苯甲醛，3，5-二(三氟甲基)苯甲醛，3，5-二羟基苯甲醛，3，5-二甲氧基苯甲醛，3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛，3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛，3-糠醛，3-羟基苯甲醛，3-甲基-4-甲氧基苯甲醛，3-甲基苯甲醛，3-硝基苯甲醛，3-吡啶甲醛，3-噻吩甲醛，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，4-(甲硫基)苯甲醛，4-(三氟甲基)苯甲醛，4-联苯甲醛，4-溴-2-噻吩甲醛，4-氰基苯甲醛，4-甲氧基-1-萘醛，4-硝基苯甲醛，4-吡啶甲醛，5-(羟甲基)-2-糠醛，5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，5-硝基-2-糠醛，6-甲基-2-吡啶甲醛，和苯甲醛。
根据反应式III和IV，可将异喹啉4-羧酸转化成另外的具有酰胺或酯，或X所定义的其它官能团的取代的化合物。简单地说，如反应路线III所示，通过上面反应路线制备的异喹啉4-羧酸的缩合是在非质子传递溶剂如DMF中与胺或醇(4)进行缩合，从而得到取代的异喹啉(5)。
更具体地说，如反应式IV中所示，制备包含除4-羧酸以外的其它的取代异喹啉的库包括上述步骤，但是在形成羧酸之后，不立即进行从树脂中进行分离的步骤，而是首先用N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，PerSeptive Biosystems，Farmingham，MA)对新形成的异喹啉化合物的游离羧酸进行处理，然后，在溶于DMF，DMA，NMP等中后，添加具有不同R基团的不同的胺。在20-80℃，让反应进行1-24小时，优选在25℃，让反应进行3-5小时，以便得到各种羧酰胺衍生物。最后，如上所述从树脂中分离出化合物，并对其生物活性进行试验。
                      反应路线IV
本发明还提供与上述异喹啉酰胺衍生物相应的胺的库和各别的化合物。在通过上述方法制得异喹啉酰胺衍生物之后，还可对该混合物进行化学变换，从而扩展化合物的范围和化学多样性。利用如Ostresh等人在Proc.Natl.Acad.Sci.，91：11138-11142(1994)中所述的“由库到库”的原理，通过异喹啉库的化学变换，可制备异喹啉衍生物的各种库。所述的库和化合物具有下面的结构式：
所述胺的制备描述于本发明的实施例48-50中和一个实施方案中，上式中的取代基如下定义：
R1选自亚甲基，1，2-乙基，1，3-丙基，1，4-丁基，1，5-戊基，1，6-己基，(s)-1-氨基-1，2-乙基，(s)-1-氨基-1，5-戊基，(R)-1-甲基-1，2-乙基，(S)-1-甲基-1，2-乙基，
Figure A9619843800451
R2选自苯基，2-溴苯基，2-氰基苯基，2-氟苯基，2-羟苯基，2-甲氧基苯基，3-溴苯基，3-(4-甲氧基苄基)苯基，3-氰基苯基，3-氟苯基，3-羟苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-硝基苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(N-乙氨基)苯胺基，4-溴苯基，4-(4-甲氧基苄基)苯基，4-氰基苯基，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基，4-氟苯基，4-(二甲氨基)苯基，4-羟苯基，4-异丙苯基，4-甲氧苯基，4-甲苯基，4-甲磺酰苯基，4-(甲硫基)苯基，4-硝基苯基，4-丙氧基苯基，4-(三氟甲基)苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二羟苯基，3，5-二氯苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2-氯-5-硝基苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氟苯基，3-溴-4-氟苯基，3，4-二羟苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，4-甲氧基-3-(磺酰基)苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，2，3，4-三氟苯基，2，3，5-三氯苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基，3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，3-(亚甲二氧基)苯基，3，4-(亚甲二氧基)苯基，3，4-(亚甲二氧基)-6-硝基苯基，8-羟基久洛尼定-9-基，3-(3，4-二氯苯氧基)苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，3-苯氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-联苯基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基-1-萘基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，8-羟基喹啉-2-基，9-乙基-3-咔唑基，2-硫代苯基，3-硫代苯基，5-甲基-2-硫代苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，5-甲基呋喃-2-基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，吡咯-2-基，1-甲基-2-吡咯基，2-咪唑基，2-噻唑基，5-(4’-甲氧基苄基)-2-呋喃-2-基，和5-硝基-2-呋喃-2-基；
R3，R4，R5，R6分别为氢原子；
X选自：苯胺基，2-氟苯胺基，2-甲氧基苯胺基，2-氯苯甲氨基，2-甲氧基苯甲氨基，2-三氟甲基苯甲氨基，3-氟苯胺基，3-甲基苯胺基，3-三氟甲基苯胺基，3-(甲硫基)苯胺基，3-三氟甲基苯甲氨基，3-甲基苯甲氨基，4-丙基苯胺基，4-戊基苯胺基，4-(甲硫基)苯胺基，4-氟苯甲氨基，4-甲氧基苯甲氨基，4-甲基苯甲氨基，3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯胺基，4-氯苯胺基，2，3-二甲基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，2，5-二甲氧基苯胺基，3-氯-4-氟苯胺基，3-溴-4-甲基苯胺基，3，4-二甲氧基苯胺基，3，4-二甲基苯胺基，3，5-二甲氧基苯胺基，2-甲基苯胺基，3，4-二甲氧基苯甲氨基，3，4-二氯苯甲氨基，2-(3-氯苯基)乙氨基，4-甲氧基苯乙基氨基，N-苄基乙醇氨基，氨基联苯甲烷，1-苯基哌嗪基，1-(a，a，a-三氟-间甲苯基)哌嗪基，1，4-苯并二噁烷-6-氨基，4-(氨甲基)吡啶基，3-(氨甲基)吡啶基，1-(2-吡啶基)哌嗪基，环庚氨基，环己氨基，5-氟-2-甲苯胺基，3-(氨甲基)苯胺基，1-甲基-3-苯基丙氨基，1-金刚烷甲氨基，1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛基，2-乙氧基苯胺基，4-异丙基苯胺基，3-苯基-1-丙氨基，反式-2-苯基环丙氨基，3-硝基苯甲氨基，4-溴苄氨基，2-溴苄氨基，3-溴苄氨基，4-乙氧基苯胺基，2-(1，2-二氢化茚)氨基，2，6-二甲氧基吡啶-3-氨基，4-硝基苄氨基，4-羟基苯胺基，5-溴-2-氟苄氨基，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，2-金刚烷氨基，2，4-二甲氧基苄氨基，3-甲磺酰苯胺基，3-(二甲氨基)苯胺基，4-(二甲氨基)苯胺基，吡哆氨基，2-氟苯乙基氨基，3-氟苯乙基氨基，4-氟苯乙基氨基，2，4-二氯苯乙基氨基，3-吲哚苯胺基，3-氯-2-甲基苯胺基，5-氯-2-甲氧基苯胺基，4-甲氧基-2-甲基苯胺基，2，4-二甲氧基苯胺基，2，5-二甲基苯胺基，2-氟-5-甲基苯胺基，2，3-二甲氧基苄氨基，2，4-二氟苄氨基，2，5-二氟苄氨基，2，6-二氟苄氨基，5-氯-2-甲基苯胺基，2，4-二甲基苯胺基，2-氟-4-甲基苯胺基，3-苯氧基苯胺基，4-苯氧基苯胺基，2-芴氨基，1-萘甲氨基，3-羟苯胺基，4-氨基吡啶基，4-皮考啉基-2-氨基，5-(1，2-二氢化茚)氨基，1-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，酪氨基，1-(4-甲氧苯基)-1-苯乙基-2-氨基，1-金刚烷氨基，4-(4-甲氧苯基)-4-苯基哌啶基，4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺基，4-吗啉代苯胺基，3-氯-4-甲氧基苯胺基，羟基，(±)-外-2-降冰片氨基，(±)-内-2-降冰片氨基，和(±)-a-甲基苄氨基；
Y选自：CH2OH，SH，NHR7和CH2NHR7，其中R7选自：氢原子，C1-C6烷基和C1-C6取代的烷基。
无载体结合的库混合物利用如下详述的放射性受体抑制测定法在溶液中进行筛选。通过迭代法，在一个实施例中通过位置扫描法进行高活性混合物的去旋。利用任一种下述的测定法或现有技术中熟知的方法，迭代法或位置扫描法这些工艺可用来发现本发明库中的其它活性化合物。
迭代法是熟知的，并且总体描述于Houghten等人的Nature，354，84-86(1991)中；和Dooley等人的Science，266，2019-2022(1994)中；在此引入这两篇文献作为参考。在迭代法中，例如，在其中第一可变基团被确定时，制备具有三个可变基团分子的子库。将具有限定可变基团的所述化合物与在另两个可变基团处所有其它可能的化合物进行反应。对这些子库进行试验以便在筛选过程中确定具有最高活性的子库中的第二可变基团。再将确定了头两个可变位置的新的子库与在剩余末限定的可变位置处所有其它可能的化合物进行反应。如前所述，确定具有最高活性的子库中的第三可变位置。如果有多个可变位置的话，对于所有可变位置重复该方法，从而在筛选过程中得到化合物，所述化合物带有能提供所希望的最高活性的可变位置。随后，可用传统的单一化合物合成法，以更大的规模合成从该方法得到的所希望的化合物，以便进行另外的生物试验。
对于各种有机库以及各种肽库，已披露了位置扫描法，例如参见R，Houghten等人的PCT/US91/08694和US5,556,762；在此引入这两篇专利作为参考。在位置扫描法中，制备只限定一个可变位置的子库，并制备带有单个可变位置的各组子库和所有可能的子库(和在所有其它可变位置处所有可能的子库)并且对它们进行试验。根据本发明的描述，本领域熟练技术人员将能合成其中一次限定两个固定位置的子库。通过对限定单个可变位置的库进行试验，确定了在该位置的最佳取代基，并确定了具有所希望的最大生物活性的最佳的或至少一系列的化合物。因此，带有单个限定位置的化合物的子库数量将是在该位置上所希望的不同的取代基的数量，并且在每个子库中所有化合物的数量将是在所有其它可变位置上取代基数量的产物。
包含新颖异喹啉衍生物的个别化合物和药物组合物，以及所述物质的使用方法包括在本发明的范围内。本发明新颖的异喹啉化合物可用于各种用途和适应症，并可作为用于所述用途和适应症的药物。例如，已知异喹啉具有抗微生物的活性。因此，本发明的异喹啉可用来治疗感染。所述化合物抑制细菌生长的能力可通过现有技术中熟知的方法来确定。举例性的体外抗微生物活性的测定法描述于Blondelle和Houghten的生物化学30：4671-4678(1991)中，在此引入该文献作为参考。简单地说，在Mueller-Hinton肉汤中于37℃使葡萄球菌属aureus ATCC29213(Rockville，MD)生长过夜，然后，在37℃再进行接种和培育以实现指数相的细菌生长(即，最终的细菌悬浮液包含105至5×105的菌落形成单位/毫升)。通过使用系列稀释法(例如10-2，10-3和10-4)将100μl的培养液涂敷至固体琼脂板上而确定细胞浓度。在96-井组织培养板中，将个别或混合物形式的异喹啉添加至细菌悬浮液中，所述悬浮液的浓度由从1500至2.9μg/ml的连续两次稀释而得到。使所述培养板于37℃培育过夜，并通过OD620nm，在每个浓度处测定其生长过程。然后，可计算出IC50(抑制50％的细菌生长所需的浓度)。
另外，还知道异喹啉是抗心律失常剂和心动保护剂，例如描述于EP0590455(Lal等人)中，在此引入该专利作为参考。在该专利中还描述了确定异喹啉抗心律失常和心动保护性能的测定方法，如在分离的鼠心中由再灌注诱导的心律失常的测定法。
另外的测定方法可用来测量本发明异喹啉的生物活性。所述的测定方法包括：竞争性酶连接的免疫吸收剂测定法，以及描述于实施例44和47中的放射性受体测定法。后者，即放射性受体测定法可选择任一种μ，k，或δ麻醉受体，因此可表征异喹啉的止痛性能，如Dooley等人在Proc.Natl.Acad.Sci.，90：10811-10815(1993)中所述。此外，所述的化合物可在σ受体测定法中进行测量(如实施例47中所述)。如Abou-Gharbia等人在Annual Reports in Medicinal Chemistry，28：1-10(1993)中所述，σ受体的配位体可用作防精神病的药剂。
竞争性酶连接的免疫吸收剂测定法(ELISA)：可用于本发明的竞争性ELISA法是先前在Appel等人的J.Immunol.144：976-983(1990)中描述的直接ELISA工艺的改进。该测定法只是在MAb添加步骤有所不同。简单地说，用浓度为100pmol/50μl的抗原肽(Ac-GASPYPNLSNQQT-NH2)涂覆多井微型板(multi-well microplates)。在进行保护之后，添加25μl、浓度为1.0mg/ml的合成组合库的各种异喹啉混合物(或个别的异喹啉)的溶液，随后添加Mab125-10F3(Appel等人，Supra)(每井25μl)。以固定的稀释度添加Mab，其中溶液中的异喹啉有效地与Mab竞争而与吸收至板上的抗原肽相结合。其余的步骤与直接ELISA相同。抑制50％Mab结合至板上的对比肽上所需的异喹啉的浓度(IC50)可通过异喹啉的系列稀释法确定。
放射性受体测定法：利用Pasternak等人在Mol.Pharmacol.11：340-351(1975)中所述方法的改进来制备颗粒膜(particulatemembranes)，在此引入该文献作为参考。从Rock-land Gilbertsville，PA)可得到冻在液氮中的鼠脑。将脑解冻，并对取出的小脑和剩余组织进行称重。将每个脑在40ml三盐酸缓冲剂(50mM，pH7.4，4℃)中进行个别均匀化，并离心分离10分钟(SorvallRC5CSA-600：DuPont，Wilmington，DE)(16,000rpm)。将得到的小丸再悬浮于新鲜的三盐酸缓冲剂中并在37℃培育40分钟。在培育之后，如前所述，对悬浮液进行离心分离，将得到的小丸再悬浮于100体积的三盐酸缓冲剂中并将悬浮液混合。制备膜悬浮液并在同一天使用。如利用描述于M.M.的Anal.Biochem.72：248-254(1976)中的方法确定的粗匀浆中的蛋白质含量通常从0.15-0.2mg/ml，在此引入该文献作为参考。
结合测定法在聚丙烯试管中进行，每个试管含有0.5ml膜悬浮液。8nM的3H-[D-Ala2，Me-Phe4，Gly-ol5]脑菲肽(DAMGO)(比活度＝36Ci/mmol，160,000cpm/试管；其可通过NIDA药物分布程序271-90-7302从Multiple Peptide Systems(San Diego，CA)得到)和80μg/ml的异喹啉(个别或混合物形式)以及总体积为0.65ml的三盐酸缓冲剂。在25℃对测定试管进行培育60分钟。通过在Tomtecharvester(Orange，CT)上的GF-B过滤器过滤而终止该反应。随后用6ml 4℃的三盐酸缓冲剂洗涤过滤器。利用Pharmacia BiotechBetaplate Liquid Scintillation计算器(Piscataway，NJ)计算结合放射活性，并用cpm表示。为了确定内部和外部和外部测定法的不同，通常将其中3H-DAMGO在一定范围浓度的末标记的DAMGO(0.13-3900nm)存在下进行培育的标准曲线包括在每个测定法的每块板中(96-井规格)。如上所述，利用异喹啉(个别或混合物形式)的系列稀释法进行竞争抑制测定法。然后计算IC50值(抑制50％3H-DAMGO结合所需的浓度)。与该μ受体选择测定法不同，用于k受体的选择测定法可使用用作放射配位体的[3H-U69,593(3nM，比活性62Ci/mmol)进行。用于δ麻醉受体的选择测定法可使用用作放射配位体的氚化的DSLET([D-Ser2，D-Leu5]-苏氨酸-脑菲肽)来进行。同样地，用于σ受体测定的测定法除了将放射性标记的镇痛新用作配位体外，与μ测定法相同。
已知用异喹啉可治疗感染，心律失常，疼痛或其它适应症，本发明的异喹啉化合物通常存在于药物组合物中，以便对于约70公斤体重的成人，以每天0.7-7000mg，优选每天1-500mg的剂量对受治疗者进行给药，所述剂量可换算成每公斤体重每天0.01-100毫克。然而，具体的剂量可根据病人的需要、被治疗情况的严重性、以及所使用化合物的活性而改变。对于特定情况进行最佳剂量的确定是显而易见的。
为了制备包含本发明化合物的药物组合物，使用药物可接受的惰性载体。所述药物载体可以是固体或液体的。固体形式的制剂例如包括：粉剂，片剂，分散的颗粒剂，胶囊，扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，所述物质还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂或片分裂剂；所述固体载体还可以是包封材料。
在粉剂的情况下，载体通常是细碎的固体，其与细碎的活性组分形成混合物。在片剂的情况下，以合适的比例将活性化合物与具有所需粘结性能的载体进行混合，然后压制成所希望的形状和大小。
为了制备栓剂形式的药物组合物，首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，并通过例如搅拌将活性配料分散于其中。然后将该熔融、均匀的混合物倒入合适大小的模具中，并使之冷却和固化。
粉剂和片剂优选包含约5％至约70％重量的活性配料。合适的载体包括例如：碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，乳糖，蔗糖，果胶，糊精，淀粉，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。
所述药物组合物可包括：活性化合物与作为载体提供胶囊的包封材料的配方，其中含或不含其它载体的活性组分被载体包围，因此该载体与活性组分相缔合。用类似的方式，还可包括扁胶囊。
片剂，粉剂，扁胶囊，以及胶囊可用作适于口服给药的固体药剂形式。
液体药物组合物包括例如：适于口服或肠胃外给药的溶液，或悬浮液，以及适于口服给药的乳液。适于肠胃外给药的液体组合物的例子有：活性组分的无菌水溶液，或在包含水、乙醇或丙二醇的溶剂中的活性组分的无菌溶液。
通过将活性组分溶解于所希望的溶剂体系中，然后使得到的溶液通过一膜过滤器而使之无菌，或者在无菌条件下通过将该无菌化合物溶解于前面的无菌溶剂中可制得无菌溶液。
用于口服给药的水溶液可通过将活性化合物溶解于水中，然后如需要的话添加合适的调味剂，着色剂，稳定剂，以及增稠剂而制得。口服用的含水悬浮液可通过将细碎的活性组分溶解于水以及粘性材料如天然或合成的胶类，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和对于药物配制领域是已知的其它的悬浮剂中而制得。
优选的是，药物组合物呈单位剂量的形式。在此形式，将药物组合物分成包含适量活性异喹啉的单位剂量。单位剂量形式可包括包装好的制剂，包含独立制剂量的包装例如以小瓶或安瓿形式的包装好的片剂，胶囊，和粉剂。单位剂量形式其本身还可以是胶囊，扁胶囊，或片剂，或者可以是适量的任一种包装好的形式。
下面的实施例将用来说明本发明，但并不是对本发明进行限制。
实施例1
二氢异喹啉衍生物的组合库
本例提供包含约525种二氢异喹啉(DHQs)衍生物的库的代表性的固相组合合成法。
根据上述反应路线II，DHQs的库的制备方法包括如下步骤：简单地说，首先，采用如在US4631211(Houghten)和Houghten等人的Proc.Natl.Acad.Sci.，82：5131-5135(1985)中所述的茶袋(tea-bag)法，将在R1处变化的且包括各种氨基保护的氨基酸的35种不同的氨基羧酸偶合至MBHA树脂上；在此将这两篇文献引入作为参考。在偶合并对35个茶袋进行洗涤之后，将每袋均包含树脂结合的氨基羧酸的袋打开，并将树脂颗粒以悬浮液的形式充分混入二氯甲烷(DCM)中。在真空下过滤并干燥分离这些树脂，然后将它们分成15等份，并再次封闭入15个加有标记的茶袋中，现在每个茶袋中含有35种氨基羧酸的混合物。然后，利用作为脱水剂的三乙基原甲酸酯，将l5种醛与包含树脂结合氨基羧酸的混合物的茶袋进行缩合，所述醛其R2取代基各不相同。使一种茶袋(其中每袋中均包含35种树脂结合的羧酸)与每种醛进行单独的反应。在用无水溶剂洗涤之后，在无水二甲基甲酰胺(DMF)中，将这些茶袋集中地与高邻苯二酸酐和三乙胺反应，从而得到由525种DHQ的衍生物组成的库。最后，利用氢氟酸(HF)法，从MBHA树脂中单独地分离出这些化合物。然后，利用许多筛选测定法之任一种，如上面所述的测定法或其它本领域已知的测定法，对个别混合物进行生物活性测量，所述混合物在R1处可变，在R2处不变，且每种混合物均包含35种个别的化合物。
可用来制备525种DHQs的库的个别的氨基羧酸包括：Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Ser，Thr，Trp，Tyr，Val，D-Ala，D-Asp，D-Cys，D-Glu，D-Ile，D-Leu，D-Lys，D-Met，D-Phe，D-Ser，D-Thr，D-Tyr，和D-Val，β-丙氨酸，以及4-氨基丁酸。所有这些物质都用Fmoc或Boc进行氨基保护并带有所需的适当的侧链保护基团。能使用的个别的醛如下：苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，4-硝基苯甲醛，4-氯苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛，2-硝基苯甲醛，2-氯苯甲醛，4-苯基苯甲醛，糠醛，2-丙醛，2-甲基-2-丁烯-1-醛，环己烷甲醛，丁醛，肉桂醛，乙醛。
1.氨基羧酸偶联至MBHA树脂上
制备MBHA树脂(0.6g，0.93meq/g)的35个聚丙烯网袋(T型袋，约2英寸见方，65μ；McMaster Carr，Chicago，IL)，用DCM进行洗涤(两次，每次约5ml)，用5％的二异丙基乙基胺/二氯甲烷(DIEA/DCM)进行中和(三次，每次约5ml)，再用DCM进行洗涤(两次，每次约5ml)。通过将添加10倍量的氨基酸添加入DCM(0.2M)中或将氨基羧酸添加入DMF中，然后添加10倍量的二异丙基碳化二酰亚胺/DCM(0.2M)，以便使用来溶解Arg和Ser衍生物的最终试剂的浓度为0.1M DMF(5％)；从而使每个树脂袋单独偶联过夜(约16小时，Gly例外，为1小时)。将羟基苯并三唑(HOBT)(10倍量)添加至该氨基羧酸偶联剂中。偶联完成之后，用DCM(两次)，异丙醇(IPA)(2次)，和DCM(2次)对树脂袋进行洗涤。然后将每一袋打开并交替地用DCM和甲醇进行洗涤(最终体积约200ml)，小心地将树脂洗入常用的容器中。利用磁力搅拌棒对树脂混合2.5小时。然后过滤该树脂，用MeOH进行洗涤，并在真空下进行干燥。基于对个别对比例的合成和分离，反应完成率应该，且通常大于95％。
2.苯甲醛与树脂结合氨基羧酸混合物的缩合
接着，将每袋于20％(v/v)吡啶/DMF中振荡两次(30ml，5分钟，再15分钟)，然后用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。制备相应的醛(0.203ml，2mmol)和无水三甲基原甲酸酯(0.438ml，4mmol)于DMF(7.5ml)中的溶液，并加至袋中。在振荡3小时之后，用无水(少于0.03％水)DMF(5×30ml)洗涤该袋。
3.用高邻苯二酸酐缩合制得二氢异喹啉库
制备高邻苯二酸酐(324mg，2mmol)和三乙胺(0.021ml，0.15mmol)于DMF(5ml)中的溶液，并添加至每个袋中。在80℃加热16小时后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)对这些袋进行洗涤。
通过用HF(液体(1))于-15℃处理2小时，然后升温至室温而从树脂中分离出异喹啉，与此同时，利用氮气流除去HF(气态(g))。
实施例2
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-羧酸-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
通过在TentaGelTM树脂上缩合甘氨酸、苯甲醛和高邻苯二酸酐，本发明提供了反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-羧酸-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮的固相合成法。通过三氟乙酸(TFA)从树脂中分离出异喹啉。
将TentaGelTM SH-NH2树脂(Rapp Polymere Gmbh，Federal Republicof Germany；385mg，0.100毫克当量)置于多孔聚丙烯袋中。将该袋置于60ml的瓶中并用5％(v/v)DIEA/DCM(3×30ml)洗涤，随后用DCM(5×30ml)进行洗涤。制备Rink linker(270mg，0.5mmol)、HOBt(68mg，0.5mmol)、和二异丙基碳化二酰亚胺(DIC，0.094ml，0.6mmol)在DMF(5ml)中的溶液，并添加至树脂袋中。在振荡16小时后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。
接着，在20％(v/v)哌啶/DMF中将树脂袋振荡两次(30ml，5分钟，再15分钟)，然后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。制备N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸(149mg，0.5mmol)、HOBt(68mg，0.5mmol)、和DIC(0.094ml，0.6mmol)于DMF(5ml)中的溶液，并添加至树脂袋中。在振荡2小时后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。
接着，在20％(v/v)哌啶/DMF中将该袋振荡两次(30ml，5分钟，再15分钟)，然后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。制备苯甲醛(0.203ml，2mmol)和无水三甲基原甲酸酯(0.438ml，4mmol)在DMF(7.5ml)中的溶液，并添加至该袋中。在振荡3小时后，用无水(少于0.03％的水)DMF(5×30ml)洗涤该袋。制备高邻苯二酸酐(324mg，2mmol)和三乙胺(0.021ml，0.15mmol)于DMF(5ml)中的溶液并添加至袋中。在80℃加热16小时之后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)对袋进行洗涤。
通过添加75/20/5(v/v/v)TFA/DCM/水的溶液(10ml)，从树脂中分离出异喹啉酮。在振荡135分钟之后，将该酸溶液泌入圆底烧瓶中。然后用TFA(1×10ml)洗涤该袋，并也将该洗涤液加至该圆底烧瓶中。在减压下除去溶剂，得到一透明油。
将该粗油溶于DCM(20ml)中并用1N盐酸(HCl；1×10ml)进行萃取。接着，用水饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)(2×10ml)对有机层进行萃取。将NaHCO3层混合，并通过添加2N HCl将该溶液的pH值调至1-2，然后用DCM(2×10ml)进行萃取。将最终的有机层混合，并在减压下除去溶剂，得到定量的透明油，该油结晶过夜成白色固体。1H NMR(DMSO-d6)数据为：d7.98彩(d，1H，J＝2.4Hz)，7.46(m，3H)，7.25(m，5H)，7.11(m，2H)，5.41(d，1H，J＝1.7Hz)，4.39(d，1H，J＝16.3Hz)，4.14(d，1H，J＝1.7Hz)，3.34(d，1H，J＝16.3Hz)。13CNMR(DMSO-d6)数据为d172.98，169.77，163.41，138.86，133.46，132.34，129.25，128.63，128.21，128.09，127.70，127.08，126.28，61.67，50.41，49.89。基体辅助激光解吸电离-飞行时间质谱法(MALDI-TOF MS)；Kratos(division of Shimadzu Scientific)，Columbia，MD：364(MW+2Na+)，(347(MW+Na+)。
实施例3
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-羧酸-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
通过在聚苯乙烯二苯甲基胺树脂上缩合甘氨酸、苯甲醛和高邻苯二酸酐，本发明提供了反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-羧酸-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮的固相合成法。通过利用HF法从树脂中分离出最终的产物。
将聚苯乙烯二苯甲基胺树脂(BHA)(189mg，0.100毫克当量)置于多孔聚丙烯袋中。将该袋置于60ml的瓶中并用5％(v/v)DIEA/DCM(3×30ml)，洗涤随后用DCM(5×30ml)进行洗涤。制备N-(9-芴基甲氧羰基)甘氨酸(149mg，0.5mmol)、HOBt(68mg，0.5mmol)、和二异丙基碳化二酰亚胺(DIC，0.094ml，0.6mmol)在DMF(5ml)中的溶液，并添加至树脂袋中。在振荡2小时后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。
接着，在20％(v/v)哌啶/DMF中将该袋振荡两次(30ml，5分钟，再15分钟)，然后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。制备苯甲醛(0.203ml，2mmol)和无水三甲基原甲酸酯(0.438ml，4mmol)在DMF(7.5ml)中的溶液，并添加至该袋中。在振荡3小时后，用无水(少于0.03％的水)DMF(5×30ml)洗涤该袋。制备高邻苯二酸酐(324mg，2mmol)和三乙胺(0.021ml，0.15mmol)于DMF(5ml)中的溶液并添加至袋中。在80℃加热16小时之后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)对袋进行洗涤。
通过用HF(液体(1))于-15℃处理2小时，然后升温至室温而从树脂中分离出异喹啉，与此同时，利用氮气流除去HF(气态(g))。用TFA(2×8ml)洗涤该袋和HF管，并将两次洗涤液转移至圆底烧瓶中，然后在减压下浓缩成一透明油。
将该粗油溶于DCM(20ml)中并用lN盐酸(HCl；1×10ml)进行萃取。接着，用水饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)(2×10ml)对有机层进行萃取。将NaHCO3层混合，并通过添加2NHCl将该溶液的pH值调至1-2，然后用DCM(2×10ml)进行萃取。将最终的有机层混合，并在减压下除去溶剂，得到定量的透明油，当冷冻干燥时该油将变成白色结晶固体。光谱数据与实施例2中制备的试样相同。
实施例4
反式-N-(2-(s)-丙酰氨基)-3-苯基-4-羧酸-3.4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
通过在MBHA树脂上缩合丙氨酸、苯甲醛和高邻苯二酸酐，本发明提供了反式-N-(2-(s)-丙酰氨基)-3-苯基-4-羧酸-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮的固相合成法。通过利用HF法从树脂中分离出最终的产物。
将粘结至MBHA树脂上的N-(叔丁氧基羰基-L-丙氨酸(0.05mmol)封闭在聚丙烯袋中。在55％(v/v)TFA/DCM(30ml，30分钟)中振荡该袋，然后用DCM(1×30ml)、异丙醇(2×30ml)、5％(v/v)DIEA/DCM(3×30ml，每次2分钟)、DCM(2×30ml)，和无水DMF(2×30ml)进行洗涤。
制备苯甲醛(10mmol)和无水三甲基原甲酸酯(20mmol)于DMF(20ml)中的溶液并添加至袋中。在振荡3.75小时之后，用无水(少于0.03％水)DMF(5×30ml)洗涤该袋。制备高邻苯二酸酐(7.5mmol)和三乙胺(225mmol)于氯仿(15ml)中的溶液并添加至袋中。在室温振荡17小时之后，用DCM(3×30ml)，DMF(3×30ml)洗涤该袋，在水(30ml)中振荡20分钟，再用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。
如实施例3，利用HF从树脂中分离出异喹啉酮，但不进行水萃取。将残余物溶解于氘化的DMSO中，以便获得NMR和质谱数据，然后，在减压下除去溶剂，得到所希望的产物和由高邻苯二酸和L-丙氨酰胺得到的酰胺1/1的混合物，即透明油(14mg，83％)。MALDI-TOFMS：338(MW)，359(MW+Na+)。
实施例5
反式-N-(3-丙酰氨基)-3-苯基-4-羧酸-3.4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
通过在RINK Link衍生的TentaGelTM树脂上缩合丙氨酸、苯甲醛和高邻苯二酸酐，本发明提供了反式-N-(3-丙酰氨基)-3-苯基-4-羧酸-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮的固相合成法。通过TFA法从树脂中分离出最终的产物。
如实施例2所述，将N-(9-芴甲氧羰基)-3-氨基丙酸粘结至RINKLink衍生的TentaGelTM树脂上。接着，在20％(v/v)哌啶/DMF中将该袋振荡两次(30ml，5分钟，再15分钟)，然后用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。
接着，在20％(v/v)哌啶/DMF中将该袋振荡两次(30ml，5分钟，再15分钟)，然后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。制备苯甲醛(0.203ml，2mmol)和无水三甲基原甲酸酯(0.438ml，4mmol)在DMF(7.5ml)中的溶液，并添加至该袋中。在振荡3小时后，用无水(少于0.03％的水)DMF(5×30ml)然后用氯仿(3×30ml)洗涤该袋。制备高邻苯二酸酐(324mg，2mmol)和三乙胺(0.021ml，0.15mmol)于氯仿(5ml)中的溶液并添加至袋中。在室温振荡18小时之后，用DCM(3×30ml)，DMF(3×30ml)和水(1×30ml)对袋进行洗涤。再在水(30ml)中将袋振荡20分钟，然后用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。
通过添加75/20/5(v/v/v)TFA/DCM/水的溶液(10ml)，从树脂中分离出异喹啉酮。在振荡135分钟之后，将该酸溶液泌入圆底烧瓶中。然后用TFA(1×10ml)洗涤该袋，并也将该洗涤液加至该圆底烧瓶中。在减压下除去溶剂，得到一透明油。
将该粗油溶解于1ml甲砜中，并将一半在-20℃储存。另一半与1NNaOH(10ml)混合并在室温搅拌1小时。然后添加5ml水，并用DCM(1×10ml)对该溶液进行萃取。通过添加2N HCl将该含水层的pH值调至1-2，然后用DCM(2×10ml)进行萃取。将最终的有机层混合，并在减压下除去溶剂，得到定量的透明油(15mg，89％)。MALDI-TOFMS：360(MW+Na+)。
实施例6-28
另外取代的异喹啉的合成
除氨基羧酸和醛原料以外，利用实施例5的步骤来实施实施例6-28。替代实施例5中的原料3-氨基丙酸和苯甲醛，实施例6-28提供四种不同的氨基羧酸和六种新颖苯甲醛的所有可能的混合物。所使用的氨基羧酸和苯甲醛，以及相应的实施例号列于表I中。作为参考，将实施例5中制备的化合物列于表I的左上方。
表I
  3-氨基丙酸   4-氨基丁酸   6-氨基己酸   甘氨酸
    苯甲醛   实施例5   实施例11   实施例17   实施例23
 4-甲氧基苯甲醛   实施例6   实施例12   实施例18   实施例24
 3，5-二甲氧基苯甲醛   实施例7   实施例13   实施例19   实施例25
  4-氰基苯甲醛   实施例8   实施例14   实施例20   实施例26
   2-溴苯甲醛   实施例9   实施例15   实施例21   实施例27
  3-羟基苯甲醛   实施例10   实施例16   实施例22   实施例28
实施例6
反式-N-(3-丙酰氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：16mg，87％。MALDI-TOF MS：390(MW+Na+)，406(MW+K+)。
实施例7
反式-N-(3-丙酰氨基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：15mg，75％。MALDI-TOF MS：421(MW+Na+)。
实施例8
反式-N-(3-丙酰氨基)-3-(4-氰基苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：9mg，50％。MALDI-TOF MS：363(mw)，385(MW+Na+)。
实施例9
反式-N-(3-丙酰氨基)-3-(2-溴苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：17mg，82％。MALDI-TOF MS：417(MW)，439(MW+Na+)。
实施例10
反式-N-(3-丙酰氨基)-3-(3-羟苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：2mg，11％。MALDI-TOF MS：354(MW)，376(MW+Na+)。
实施例11
反式-N-(4-丁酰氨基)-3-(苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：17mg，97％。MALDI-TOF MS：374(MW+Na+)。
实施例12
反式-N-(4-丁酰氨基)-3-(4-甲氧苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：11mg，58％。MALDI-TOF MS：382(MW)，404(MW+Na+)。
实施例13
反式-N-(4-丁酰氨基)-3-(3，5-二甲氧苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：17mg，83％。MALDI-TOF MS：412(MW)，434(MW+Na+)。
实施例14
反式-N-(4-丁酰氨基)-3-(4-氰基苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：13mg，69％。MALDI-TOF MS：399(MW+Na+)。
实施例15
反式-N-(4-丁酰氨基)-3-(2-溴苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：18mg，84％。MALDI-TOF MS：453(MW+Na+)。
实施例16
反式-N-(4-丁酰氨基)-3-(3-羟苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：2mg，11％。MALDI-TOF MS：399(MW+Na+)。
实施例17
反式-N-(6-己酰氨基)-3-(苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：定量。MALDI-TOF MS：402(MW+Na+)。
实施例18
反式-N-(6-己酰氨基)-3-(4-甲氧苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：16mg，78％。MALDI-TOF MS：410(MW)，432(MW+Na+)，448(MW+K+)。
实施例19
反式-N-(6-己酰氨基)-3-(3，5-二甲氧苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：18mg，82％。MALDI-TOF MS：440(MW)，462(MW+Na+)，478(MW+K+)。
实施例20
反式-N-(6-己酰氨基)-3-(4-氰基苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：15mg，74％。MALDI-TOF MS：405(MW)，427(MW+Na+)。
实施例21
反式-N-(6-己酰氨基)-3-(2-溴苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：19mg，83％。MALDI-TOF MS：481(MW+Na+)。
实施例22
反式-N-(6-己酰氨基)-3-(3-羟苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：3mg，15％。MALDI-TOF MS：396(MW)，418(MW+Na+)。
实施例23
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-(苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：11mg，68％。MALDI-TOF MS：324(MW)，346(MW+Na+)。
实施例24
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-(4-甲氧苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：9mg，51％。MALDI-TOF MS：376(MW+Na+)。
实施例25
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-(3，5-二甲氧苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：9mg，47％。MALDI-TOF MS：406(MW+Na+)。
实施例26
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-(4-氰基苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：9mg.52％。MALDI-TOF MS：371(MW+Na+)。
实施例27
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-(2-溴苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：定量。MALDI-TOF MS：425(MW+Na+)。
实施例28
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-(3-羟苯基)-4-羧基-3，4二氢-1(2H)-异喹啉酮
得率：3mg，18％。MALDI-TOF MS：362(MW+Na+)。
实施例29
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-甲基-4-羧基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
本例提供了通过在MBHA树脂上缩合甘氨酸、乙醛和高邻苯二酸酐而制备的反式-N-(2-乙酰氨基)-3-甲基-4-羧基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮的固相合成法。通过HF法从树脂中分离出最终产物。
将粘结至MBHA树脂上的N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.05mmol)封闭在聚丙烯袋中。在55％(v/v)TFA/DCM(30ml，30分钟)中振荡该袋，然后用DCM(1×30ml)、异丙醇(2×30ml)、5％(v/v)DIEA/DCM(3×30ml，每次2分钟)、DCM(2×30ml)和无水DMF(2×30ml)进行洗涤。
制备乙醛(5mmol)和无水三甲基原甲酸酯(10mmol)于DMF(10ml)中的溶液并添加至袋中。在振荡3.75小时之后，用无水(少于0.03％水)DMF(5×30ml)洗涤该袋。制备高邻苯二酸酐(5mmol)和三乙胺(0.075mmol)于氯仿(10ml)中的溶液并添加至袋中。在室温振荡17小时之后，用DCM(3×30ml)，DMF(3×30ml)洗涤该袋，在水(30ml)中振荡20分钟，再用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)进行洗涤。
如实施例3，利用HF从树脂中分离出异喹啉酮。将残余物溶解于氘化的DMSO中，以便获得NMR和质谱数据，然后，在减压下除去溶剂，得到所希望的产物和由高邻苯二酸和甘氨酰胺得到的酰胺的2/1的混合物，即透明油(10mg，77％)。MALDI-TOF MS：283(MW+Na+)。
实施例30
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-环己基-4-羧基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
除了用环己烷甲醛替代乙醛以外，如实施例29进行合成。在分离之后得到所希望产物和由高邻苯二酸和甘氨酰胺得到的酰胺的2/1的混合物，即透明油(12mg，73％)。MALDI-TOF MS：329(MW)，351(MW+Na+)。
实施例31
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-(E-2-丁-2-烯基)-4-羧基-3，4-二氢-1(2H)-异降啉酮
除了用反式-2-甲基-2-丁醛替代乙醛以外，如实施例29进行合成。在分离之后得到所希望产物和由高邻苯二酸和甘氨酰胺得到的酰胺的2/1的混合物，即透明油(15mg，100％)。MALDI-TOF MS：325(MW+Na+)。
实施例32
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-(丙基羧酸酯)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
利用实施例4所述的方法，在MBHA聚苯乙烯树脂上制备反式-N-(2-乙酰氨基)-3-(3，5-二甲氧苯基)-4-羧基-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮(0.05mmol)，所不同的是：用甘氨酸替代丙氨酸，用3，5-二甲氧基苯甲醛替代苯甲醛，并且在从树脂中分离出之前对产物进行进一步的改性。
将于无水DMF(0.93mmol，3.1ml，300mM溶液)中的[0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸盐(HATU)的溶液加至袋中振荡20分钟。从茶袋中泌出HATU溶液，并添加无水DMF(4.7ml)和无水1-丙醇(0.374ml，5mmol)。在振荡1小时之后，除去丙醇溶液，并用无水DMF(2×10ml)对该袋进行洗涤。重复HATU处理，然后将其泌出，再次添加1-丙醇溶液。在室温振荡反应66小时。然后用DMF(4×10ml)、DCM(3×10ml)洗涤该袋，然后进行干燥。
通过实施例4的标准HF分离法得到一透明油，通过NMR和质谱表明，所述透明油含有所希望的酯和游离酸的对半混合物(18mg，85％)，MALDI-TOF MS：448(MW+Na+)。
实施例33
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-(N-(异丙基)甲酰氨基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
除了用异丙胺替代1-丙醇以外，按照实施例32制备该产物。得率：20mg，94％。MALDI-TOF MS：425(MW)，447(MW+Na+)。
实施例34
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-(N，N-(二乙基)甲酰氨基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
除了用N，N-二乙胺替代1-丙醇以外，按照实施例32制备该产物。得率：21mg，96％。MALDI-TOF MS：439(MW)，461(MW+Na+)。
实施例35
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-(N-(4-氨基吗啉基)甲酰氨基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
除了用4-氨基吗啉替代1-丙醇以外，按照实施例32制备该产物。得率：23mg，98％。MALDI-TOF MS：468(MW)，490(MW+Na+)。
实施例36
反式-N-(2-乙酰氨基)-3-苯基-4-(N-((±)3-氨基喹宁环基)甲酰氨基)-3，4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
除了用(±)-3-氨基喹宁环，双盐酸盐替代1-丙醇以外，按照实施例32制备该产物；另外还添加DIEA(相对于氨基喹宁环为200摩尔％)以中和盐酸盐。得率：23mg，98％。MALDI-TOF MS：468(MW)，490(MW+Na+)。
实施例37
包含由五种氨基酸、苯甲醛和高邻苯二酸酐衍生得到的异喹啉的组合库的固相合成
如实施例2所述，制备五个多孔聚苯乙烯袋，每个袋均包含由保护的RINK Linker衍生得到的TentaGelTM S-NH2树脂(385mg，0.100meq)。在实施例2提供的该步骤之后，将每个袋与五种不同氨基酸的每一种进行偶联，所述的氨基酸为：N-(9-芴甲氧羰基)-3-氨基丙酸，N-(9-芴甲氧羰基)-4-氨基丁酸，N-(9-芴甲氧羰基)-6-氨基己酸，N-(9-芴甲氧羰基)-N-叔丁氧羰基-(s)-2，6-二氨基己酸，和N-(9-芴甲氧羰基)-甘氨酸。
在室温干燥树脂袋并将其切开。将五个袋中得到的树脂合并，并将该树脂在DCM(20ml)中振荡75分钟。对树脂进行过滤，并且在分成五等份并再次封装入多孔聚苯乙烯袋中之前再次进行干燥。如实施例5，将一袋与第一种苯甲醛反应，然后与高邻苯二酸酐反应。如实施例5分离出树脂并进行加工，得到一透明油(以平均分子量计得率为11mg，61％)。
对于每个树脂袋而言，在分离之后，粗产物的MALDI-TOF MS示出了所有五种所期望的异喹啉。通过质子NMR和MALDI-TOF MS对最终的萃取物的分析表明，其中只存在四种异喹啉，2，6-(s)-二氨基己酸基异喹啉酮己在萃取步骤中流失。
实施例38
包含由五种氨基酸、4-甲氧基苯甲醛和高邻苯二酸酐衍生得到的异喹啉的组合库的固相合成
如实施例37所述来合成该库，所不同的是，用4-甲氧基苯甲醛替代苯甲醛。对总共100mmol的树脂和产物进行分离，不进行水萃取立即对剩余物进行质谱分析，但。得率：36mg，93％。对于每个树脂袋而言，在分离后粗产物的MALDI-TOF MS示出了所有五种所期望的异喹啉。
实施例39
包含由五种氨基酸、3，5-二甲氧基苯甲醛和高邻苯二酸酐衍生得到的异喹啉的组合库的固相合成
如实施例37所述来合成该库，所不同的是，用3，5-二甲氧基苯甲醛替代实施例37中使用的苯甲醛。对于总共100μmol的树脂和产物进行分离，不进行水萃取立即对剩余物进行质谱分析。得率：35mg，84％。对于每个树脂袋而言，在分离后粗产物的MALDI-TOF MS示出了所有五种所期望的异喹啉。
实施例40
包含由五种氨基酸、4-氰基苯甲醛和高邻苯二酸酐衍生得到的异喹啉的组合库的固相合成
如实施例37所述来合成该库，所不同的是，用4-氰基苯甲醛替代实施例37中使用的苯甲醛。对总共100μmol的树脂和产物进行分离，不进行水萃取立即对剩余物进行质谱分析。得率：34mg，89％。对于每个树脂袋而言，在分离后粗产物的MALDI-TOF MS示出了所有五种所期望的异喹啉。
实施例41
包含由五种氨基酸、2-溴苯甲醛和高邻苯二酸酐衍生得到的异喹啉的组合库的固相合成
如实施例37所述来合成该库，所不同的是，用2-溴苯甲醛替代在实施例37中使用的苯甲醛。对总共100μmol的树脂和产物进行分离，不进行水萃取立即对剩余物进行质谱分析。得率：41mg，94％。对于每个树脂袋而言，在分离后粗产物的MALDI-TOF MS示出了所有五种所期望的异喹啉。
实施例42
包含由五种氨基酸，3-羟基苯甲醛和高邻苯二酸酐衍生得到的异喹啉的组合库的固相合成
同样按照实施例37所述来合成该库，所不同的是，用3-羟基苯甲醛替代苯甲醛。对总共100μmol的树脂和产物进行分离，不进行水萃取立即对剩余物进行质谱分析。得率：定量。对于每个树脂袋而言，在分离后粗产物的MALDI-TOF MS示出了所有五种所期望的异喹啉。
实施例43
21,736种不同的异喹啉酰胺和酸组成的库的固相合成
制备十一个多孔聚丙烯茶袋，每个袋均包含聚苯乙烯MBHA/树脂(974mg，0.750微当量)。将一个茶袋置于60ml的瓶中并用5％(v/v)DIEA/DCM(3×30ml)随后用DCM(5×30ml)进行洗涤。制备N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(657mg，3.75mmol)、HOBt(507mg，3.75mmol)，和DIC(0.705ml，4.5mmol)于DMF(37.5ml)中的溶液并添加至该树脂袋中。在振荡16小时之后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)对该袋进行洗涤。对剩余的十个茶袋进行相同的偶联步骤，每个袋均与列于下面的单独的氨基酸进行反应：N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丙酸，N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸，N-(叔丁氧羰基)-7-氨基庚酸，(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-3-N-(9-芴甲氧羰基)二氨基丙酸，(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-6-N-(9-芴甲氧羰基)二氨基己酸，(s)-(叔丁氧羰基)-甲基-3-氨基丙酸，(r)-(叔丁氧羰基)-2-甲基-3-氨基丙酸，N-(叔丁氧羰基)-2-(2-氨基乙氧乙氧基)乙酸，N-(叔丁氧羰基)-反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸，N-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)苯甲酸。用DCM(2×50ml)洗涤结合有(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-3-N-(9-芴甲氧羰基)-二氨基丙酸，和(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-6-N-(9-芴甲氧羰基)-二氨基己酸的茶袋，在20％(v/v)哌啶/DMF中振荡两次(30ml，5min，再15min)，然后用DMF(4×50ml)和DCM(4×50ml)进行洗涤。将剩余的九个茶袋置于一瓶中并用DCM(150ml，15min)洗涤，然后再用55％(v/v)TFA/DCM(150ml，30min)进行处理。然后用DCM(150ml)，异丙醇(2×150ml)，DCM(2×150ml)，5％(v/v)DIEA/DCM(3×150ml，每次2min)和DCM(3×150ml)对这些袋进行洗涤。在室温干燥之后，将这十一个袋切开，并将内含物收集在含有DCM(70ml)的瓶中。将该瓶振荡90分钟，以便使树脂充分混合。将DCM/树脂浆液倒入一大的(12×18cm)茶袋中以便从DCM中分离树脂，并于50℃对该树脂进行干燥。将最终11.042g树脂(混合氨基酸的总摩尔数为8.25)分成38×0.241g树脂(每袋中混合氨基酸的总摩尔数为180μmol)和1×1.204g树脂(混合氨基酸的总摩尔数为900μmol)的39个茶袋。另外还制备用作对比的另外38个茶袋，每袋含有23mg(18μmol)结合至MBHA树脂上的甘氨酸(包含游离氨基基团)(如实施例1副标题1进行偶合并去保护，下面将称之为“甘氨酸对比茶袋”)。
将一个小茶袋(0.241g混合氨基酸树脂)和一个对比茶袋(18μmol甘氨酸)置于20ml的瓶中。用苯甲醛(0.508ml，5mmol)和无水三甲基原甲酸酯(1.094ml，10mmol)于无水DMF(9ml)中的溶液处理这两个袋。在振荡3小时后，用无水DMF(3×8ml)进行洗涤。制备高邻苯二酸酐(801mg，5mmol)和三乙胺(0.044ml，0.3mmol)于氯仿(10ml)中的溶液并添加至茶袋中。在室温振荡15.5小时之后，用DMF(6×30ml)和DCM(4×30ml)对该袋进行洗涤，并于室温进行干燥。将剩余的37个混合树脂的茶袋与甘氨酸对比茶袋一一配成对，并如上所述在37个单独的反应中与下面的醛进行反应：1，4-苯并二噁烷-6-甲醛，1-甲基吲哚-3-甲醛，2，3-二氟苯甲醛，2-溴苯甲醛，2-氯-5-硝基苯甲醛，2-糠醛，2-咪唑甲醛，2-萘醛，2-吡啶甲醛，2-噻吩甲醛，3，4-二氯苯甲醛，3，5-二(三氟甲基)苯甲醛，3，5-二羟基苯甲醛，3，5-二甲氧基苯甲醛，3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛，3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛，3-糠醛，3-羟基苯甲醛，3-甲基-4-甲氧基苯甲醛，3-甲基苯甲醛，3-硝基苯甲醛，3-吡啶甲醛，3-噻吩甲醛，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，4-(甲硫基)苯甲醛，4-(三氟甲基)苯甲醛，4-联苯甲醛，4-溴-2-噻吩甲醛，4-氰基苯甲醛，4-甲氧基-1-萘醛，4-硝基苯甲醛，4-吡啶甲醛，5-(羟甲基)-2-糠醛，5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，5-硝基-2-糠醛和6-甲基-2-吡啶甲醛。用同样的方式将包含1.204g树脂(总量900μmol的混合氨基酸)的大茶袋与3，5-二甲氧基苯甲醛以同样方式进行反应，但所有的试剂和溶剂均为五倍量且没有对比茶袋。
将38个包含混合氨基酸树脂(在酸酐缩合反应后现在包含混合的异喹啉)的茶袋切开，并将内含物收集于包含DCM(70ml)的瓶中。将该瓶振荡75分钟，以使树脂充分混合。将DCM/树脂浆液倒入一大的(12×18cm)茶袋中以便从DCM中分离树脂，并于室温对该树脂进行干燥。将最终10.144g树脂(混合异喹啉的总摩尔数为6.84mmol)分成52个茶袋，每袋包含0.178g树脂(混合异喹啉的总摩尔数为120μmol)。为了用作对比，将总共含有900μmol混合氨基酸树脂(现在是混合的异喹啉)的大茶袋切开，进行称重(1.331g＝900μmol)，并分成52个茶袋，每袋含有22mg(15μmol)树脂。将一个小茶袋(0.178g混合异喹啉树脂)和一个第二组中的对比茶袋(15μmol混合异喹啉)置于20ml的瓶中。用于无水DMF(2.4mmol，8ml，300mM溶液)中的HATU溶液处理这两个袋并振荡20分钟。从这两个茶袋中泌出HATU溶液并添加无水DMF(6.9ml)和环丙胺(0.52ml，7.5mmol)。在振荡1小时后，除去环丙胺溶液，并用无水DMF(2×8ml)对该袋进行洗涤。重复HATU处理，然后进行泌析并再次添加环丙胺溶液。在室温振荡反应24小时。然后用DMF(3×8ml)，水(8ml，60min)，DMF(3×8ml)，DCM(3×8ml)对这些袋进行洗涤，并使之干燥。
将剩余的50个茶袋(每个含有0.178g树脂，120μmol总的混合异喹啉)与对比茶袋一一配成对，并如上所述在50个单独的反应中与下面的胺进行反应：异丙胺，丙胺，乙醇胺，(氨甲基)环丙烷，吡咯烷，二乙胺，2-甲氧基乙胺，环戊胺，哌啶，3-吡咯烷醇，戊胺，N，N-二甲基乙二胺，氮杂环丁烷，糠胺，二烯丙胺，2-氨基噻唑，1-氨基哌啶，1-甲基哌嗪，4-氨基吗啉，二乙醇胺，2-(氨甲基)吡啶，组胺，1-(2-氨乙基)吡咯烷，1-氨基-4-甲基哌嗪，反式(羟甲基)氨基甲烷，1-氨基吡咯烷，1-(3-氨丙基)咪唑，1-(2-羟乙基)哌嗪，(s)-1-氨基-2-(甲氧甲基)吡咯烷，(+)-3-羟基哌啶，1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪)，反式-2-氨基环己醇，色胺，1-金刚烷甲胺，(2-氨乙基)-三甲基氯化铵，(s)-O-叔丁基丝氨酸叔丁酯，甘氨酸苄酯，(s)-O-苄基酪氨酸苄酯，(s)-N’-苄氧羰基赖氨酸苄酯，(s)-天冬氨酸二苄酯，(+)-3-氨基-1，2-丙二醇，(-)-3-氨基-1，2-丙二醇，(+)-四氢糠胺，(-)-四氢糠胺，(+)-外-2-氨基降冰片烷，(-)-外-2-氨基降冰片烷，顺式-十氢喹啉，反式-十氢喹啉，(+)-3-氨基喹宁环，(-)-3-氨基喹宁环。剩下的一个茶袋留作游离羧酸。另外，也用同样的方式与异丙胺反应，但所述的38个甘氨酸对比茶袋的规模将是前面所述的12.5倍。
就总共21,736种化合物这样的库而言，上面的步骤制得了52个茶袋，每个袋含有418种异喹啉酰胺或酸的混合物。
另外，用于醛反应而制备的对比试样是根据其结构单元的38种单一的化合物：甘氨酸，38种醛之一和异丙胺。如上所述，完成用于胺反应的另外的对比试样，得到包含11种异喹啉的51个库，每个库均按下面的结构单元进行制备：十一种氨基酸，3，5-二甲氧基苯甲醛和51种胺之一的混合物。通过添加0.2ml茴香醚(作为净化剂)至每个HF分离反应中的标准HF步骤分别对制得的每个茶袋进行分离并溶于适当的溶剂中，然后用于各种各样的测定。用同样的方式分离对比茶袋，并表征其NMR或质谱特征。
实施例44
21,736种不同异喹啉酰胺和酸的生物放射性受体测定
本例描述包含在实施例43合成组合库中的各化合物的标识方法，它们分别是μ和k-opioid配位体[3H]-DAMGO和[3H]-U69,593以及σ受体放射性标记的镇痛新的选择性抑制剂。利用如上所述的迭代法和放射性受体测定法对这些化合物进行标记。
首先，在每个μ、k-opioid和σ受体测定法中对实施例43制备的库进行筛选，这些库根据X取代基被细分，每个子库均有独特的X和每一种可能的R1和R2的组合。经其库数标记的子库，和用来提供不同X的化学试剂与测定结果一起列于表II中。因此，表II标记了X对于活性的重要性。
表II
X μ k σ
库序号 1％结合 1％结合 1％结合
257 环丙胺 0.01640 0.01674 0.02
258 异丙胺 0.01254 0.01450 0.02073
259 丙胺 0.01147 0.01365 0.02337
260 乙醇胺 0.01151 0.01290 0.02270
261 (氨甲基)环丙烷 0.01322 0.01404 0.02606
262 吡咯烷 0.01172 0.01539 0.01664
263 二乙胺 0.01124 0.01419 0.01606
264 2-甲氧基乙胺 0.01223 0.01464 0.01899
265 环戊胺 0.01416 0.03893 0.01841
266 吡啶 0.01250 0.01772 0.01616
267 3-吡咯烷醇 0.01059 0.01444 0.01716
268 戊胺 0.02391 0.02101 0.02851
269 N，N’-二甲基乙二胺 0.02309 0.01593 0.02870
270 氮杂环丁烷 0.01179 0.01481 0.02273
271 糠胺 0.02161 0.01794 0.03440
272 二烯丙胺 0.01263 0.01692 0.02539
273 2-氨基噻唑 0.01645 0.03261 0.01971
274 1-氨基哌啶 0.01031 0.01577 0.01751
275 1-甲基派嗪 0.01000 0.01652 0.01508
276 4-氨基吗啉 0.01000 0.01188 0.02046
277 二乙醇胺 0.02391 0.01421 0.02500
278 2-(氨甲基)吡啶 0.02034 0.01744 0.01680
279 组胺 0.02381 0.01591 0.02064
280 1-(2-氨乙基)吡咯烷 0.02606 0.01800 0.07710
281 1-氨基-4-甲基哌嗪 0.01039 0.01497 0.01463
282 三(羟甲基)氨基甲烷 0.01193 0.01113 0.01808
283 1-氨基吡咯烷 0.01080 0.01381 0.02244
284 1-(3-氨丙基)哌嗪 0.01429 0.01258 0.01484
285 1-(2-羟乙基)哌嗪 0.01096 0.01382 0.01447
286 (s)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷 0.01081 0.01185 0.01617
287 (+)-3-羟基-哌啶 0.01000 0.01222 0.02219
288 1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪 0.01153 0.01418 0.02048
289 反式-2-氨基环己醇 0.01228 0.01515 0.02217
290 色胺 0.08613 0.02747 0.0335
291 1-金刚烷甲基胺 0.01730 0.03842 1.13636
292 (2-氨乙基)三甲铵 0.01238 0.01511 0.02483
293 (L)-丝氨酸 0.01115 0.01321 0.02116
294 甘氨酸 0.01113 0.01185 0.02100
295 (L)-酪氨酸 0.01129 0.01226 0.01500
296 (L)-赖氨酸 0.01078 0.01160 0.01611
297 (L)-天冬氨酸 0.01171 0.01245 0.01503
298 (±)-3-氨基-1，2-丙二醇 0.01228 0.01372 0.02352
299 (±)-3-氨基-1，2-丙二醇 0.01237 0.02064 0.02179
300 (±)-四氢糠胺 0.01383 0.02073 0.02443
301 (±)-四氢糠胺 0.01394 0.02337 0.02210
302 (±)-外-2-氨基降冰片烷 0.01689 0.02270 0.03473
303 (±)-外-2-氨基降冰片烷 0.01566 0.02606 0.03446
304 顺/反-十氢喹啉 0.01327 0.01664 0.02764
305 顺/反-十氢喹啉 0.01254 0.01606 0.02958
306 (±)-3-氨基喹宁环 0.01608 0.01899 0.02530
307 (±)-3-氨基喹宁环 0.11640 0.01841 0.02342
筛选的结果表明，对于不同的opioid受体存在着某些化合物的选择性。更重要的是，这些测定法标明了某些种类的化合物是有特别活性的。例如，由环戊烷(库序号为265)制得的那些化合物，在k-opioid受体处是特别好的[3H]-U69,593配位体的抑制剂。业已表明，由1-金刚烷甲胺(库序号为291)制得的化合物在σ-受体处是镇痛新配位体的显著的抑制剂。
根据这些结果，用σ-受体测定法制备并筛选另外的化合物子库，以便确定它们对化合物活性的相应的贡献；所述化合物将X恒定为金刚烷甲胺，并且在R2和R1处进行变化。如下所述，制备另外418种化合物，通过改变R2取代基进行细分，并进行筛选，然后合成只在R1处改变的11种化合物，以标明榜样化合物。
418种不同异喹啉酰胺的迭代库的固相合成
如实施例43所述，制备每袋包含11种结合在树脂(7mg，5μmol)上的氨基酸混合物的38个茶袋。将每袋与列于下面的单个醛进行反应：1，4-苯并二噁烷-6-甲醛，1-甲基吲哚-3-甲醛，2，3-二氟苯甲醛，2-溴苯甲醛，2-氯-5-硝基苯甲醛，2-糠醛，2-咪唑甲醛，2-萘醛，，2-吡啶甲醛，2-噻吩甲醛，3，4-二氯苯甲醛，3，5-二(三氟甲基)苯甲醛，3，5-二羟基苯甲醛，3，5-二甲氧基苯甲醛，3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛，3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛，3-糠醛，3-羟基苯甲醛，3-甲基-4-甲氧基苯甲醛，3-甲基苯甲醛，3-硝基苯甲醛，3-吡啶甲醛，3-噻吩甲醛，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，4-(甲硫基)苯甲醛，4-(三氟甲基)苯甲醛，4-联苯甲醛，4-溴-2-噻吩甲醛，4-氰基苯甲醛，4-甲氧基-1-萘醛，4-硝基苯甲醛，4-吡啶甲醛，5-(羟甲基)-2-糠醛，5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，5-硝基-2-糠醛和6-甲基-2-吡啶甲醛，以及实施例43中的苯甲醛，但是其中醛、TMOF和溶剂按比例缩小至80％。
将干燥的茶袋都放入60ml的瓶中，并用无水DMF(2×30ml)进行洗涤。然后将无水DMF(30ml)添加至茶袋中，然后添加HATU(3.5g，9.2mmol)，再将茶袋振荡20分钟。接着泌出HATU溶液并用无水DMF(1×30ml)对茶袋进行洗涤。将无水DMF(18.7ml)添加至茶袋中，然后添加1-金刚烷甲胺(2.0g，12mmol)。在振荡1小时后，用无水DMF(2×30ml)对茶袋进行洗涤并重复HATU和1-金刚烷甲胺处理。在振荡16小时后，用DMF(4×30ml)、水(1×20ml，15min)、DMF(4×20ml)和DCM(4×20ml)洗涤茶袋。干燥后，如实施例43分离茶袋，加入1∶1水/乙腈中进行萃取，用质谱法进行测定，并如上所述用σ-受体测定法进行测试。表III列出了测定结果，这些结果表明：由5-羟甲基糠醛衍生得到的库#M367是最具活性的化合物。在标记个别化合物的过程中还发现，由5-羟甲基呋喃醛产生的R2基团，即5-(羟甲基)呋喃-2-基，在HF分离过程中与茴香醚净化剂发生反应，从而得到Freidel-Crafts烷基化产物，即5-(4’-甲氧苄基)呋喃-2-基。表III
库  R2 1/IC50 IC50(nM)
C291  所有的混合物 0.00175 573
M250  3，5-二甲氧基苯甲醛 0.00065 1534
M334  1，4-苯并二噁烷-6-甲醛 0.00103 973
M335  1-甲基吲哚-3-甲醛 0.00104 963
M336  2，3-二氟苯甲醛 0.00081 1241
M337  2-溴苯甲醛 0.00096 1043
M338  2-氯-5-硝基苯甲醛 0.00065 1527
M339  2-糠醛 0.00147 682
M340  2-咪唑甲醛 0.00065 1541
M341  2-萘醛 0.00050 2018
M342  2-吡啶甲醛 0.00063 1579
M343  2-噻吩甲醛 0.00056 1775
M344  3，4-二氯苯甲醛 0.00098 1016
M345  3.5-二(三氟甲基)苯甲醛 0.000940 1063
M346  3，5-二羟基苯甲醛 0.00091 1095
M347  5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛 0.00109 921
M348  3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛 0.00071 1415
M349  3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛 0.00102 977
M350  3-糠醛 0.00091 1099
M351  3-羟基苯甲醛 0.00108 926
M352  3-甲基-4-甲氧基苯甲醛 0.00078 1286
M353  3-甲基苯甲醛 0.00073 1366
M354  3-硝基苯甲醛 0.00062 1623
M355  3-吡啶甲醛 0.00063 1575
M356  3-噻吩甲醛 0.00088 1136
M357  4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛 0.00075 1325
M358 4-(二甲氨基)苯甲醛 0.00115 869
M359 4-(甲硫基)苯甲醛 0.00120 834
M360 4-(三氟甲基)苯甲醛 0.00105 950
M361 4-联苯甲醛 0.00091 1096
M362 4-溴-2-噻吩甲醛 0.00093 1071
M363 4-氰基苯甲醛 0.00067 1490
M364 4-甲氧基-1-萘醛 0.00084 1187
M365 4-硝基苯甲醛 0.00091 1103
M366 4-吡啶甲醛 0.00101 995
M367 5-(羟甲基)-2-糠醛 0.00234 428
M369 5-硝基-2-糠醛 0.00163 613
M370 6-甲基-2-吡啶甲醛 0.00086 1162
M371 苯甲醛 0.00103 969
11种不同异喹啉酰胺的迭代库的固相合成
如实施例43制备每袋包含一种结合在树脂(75μmol)上的氨基酸的十个茶袋。如实施例43所述，每种氨基酸呈外消旋混合物形式，因此在10个袋中构成了11种不同的化合物。将所有茶袋置于125ml的瓶中，并用无水DMF(1×60ml)进行洗涤。向所述茶袋中添加无水DMF(27ml)、5-羟甲基糠醛(1.893g，15mmol)和无水TMOF(3.282ml，30mmol)。在振荡3.25小时后，用无水DMF(3×50ml)和无水氯仿(1×50ml)对茶袋进行洗涤。然后向茶袋中添加无水氯仿(30ml)、高邻苯二酸酐(2.432g，15mmol)和三乙胺(0.133ml，1mmol)。在振荡15.5小时后，用DMF(5×50ml)和DCM(4×50ml)对茶袋进行洗涤。接着，再用无水DMF(48ml)和HATU(5.47g，14.4mmol)洗涤茶袋。在振荡20分钟后，泌出HATU溶液，并用无水DMF(1×50ml)洗涤茶袋。将无水DMF(25ml)添加至茶袋中，随后添加金刚烷甲胺(4.429g，25mmol)。振荡1小时后，用无水DMF(2×50ml)洗涤茶袋，并重复HATU和1-金刚烷甲胺的处理步骤。在振荡18小时后，用DMF(4×50ml)，水(1×50ml，10分钟)，DMF(4×50ml)，和DCM(4×50ml)对茶袋进行洗涤。干燥后，如实施例43分离茶袋，加入1∶1水/乙腈中进行萃取，用质谱法进行测定，并如上所述用σ-受体测定法进行测试。结果列于表IV中。
表IV
R1 IC50(nM)
1 7-氨基庚酸 56
2 反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸 68
3 (S)-2，4-二氨基丙酸 71
4 (R/S)-3-氨基-2-甲基丙酸 86
5 2-(2-氨基乙氧基)(乙氧基))乙酸 117
6 2-氨基乙酸 124
7 4-(氨甲基)苯甲酸 130
8 (s)-2，6-二氨基己酸 150
9 5-氨基戊酸 231
10 3-氨基丙酸 335
根据迭代法的结果和表IV中列出的这些筛选物，得自实施例43的库中的最具活性的化合物是：其中R1为1，6-己基，R2为5-(4’-甲氧基苄基)-呋喃-2-基，R3-R6分别为氢原子，X为1-氨甲基金刚烷基，且Y为C(O)NH2的化合物。
实施例45
20,900种不同的异喹啉酰胺和酸的库的固相合成
制备每袋包含聚苯乙烯MBHA/树脂(974mg，0.750meq)的十一个多孔聚丙烯茶袋。将一个茶袋置于60ml的瓶中，并用5％(v/v)N，N-二异丙基乙胺/二氯甲烷(3×30ml)洗涤，然后用二氯甲烷(DCM，5×30ml)进行洗涤。制备在DMF(37.5ml)中的N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(657mg，3.75mmol)、HOBt(507mg，3.75mmol)和DIC(0.705ml，4.5mmol)的溶液，并添加至所述的树脂袋中。在振荡16小时后，用DMF(3×30ml)和DCM(3×30ml)对茶袋进行洗涤。对于剩余的十个茶袋进行相同的偶合，每个茶袋均与下面的单独的氨基酸进行反应：N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丙酸，N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸，N-(叔丁氧羰基)-7-氨基庚酸，(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-3-N-(9-芴甲氧羰基)二氨基丙酸，(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-6-N-(9-芴甲氧羰基)二氨基己酸，(s)-(叔丁氧羰基)-甲基-3-氨基丙酸，(r)-(叔丁氧羰基)-2-甲基-3-氨基丙酸，N-(叔丁氧羰基)-2-(2-氨基乙氧乙氧基)乙酸，N-(叔丁氧羰基)-反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸，N-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)苯甲酸。用DCM(2×50ml)洗涤结合有(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-3-N-(9-芴甲氧羰基)-二氨基丙酸和(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-6-N-(9-芴甲氧羰基)-二氨基己酸的茶袋，在20％(v/v)哌啶/DMF中振荡两次(30ml，5min，再15min)，然后用DMF(4×50ml)和DCM(4×50ml)进行洗涤。将剩余的九个茶袋置于一瓶中并用DCM(150ml，15min)洗涤，然后再用55％(v/v)TFA/DCM(150ml，30min)进行处理。然后用DCM(150ml)、异丙醇(2×150ml)、DCM(2×150ml)、5％(v/v)DIEA/DCM(3×150ml，每次2min)和DCM(3×150ml)对这些袋进行洗涤。在室温干燥之后，将这十一个袋切开，并将内含物收集在含有DCM(70ml)的瓶中。将该瓶振荡90分钟，以便使树脂充分混合。将DCM/树脂浆液倒入一大的(12×18cm)茶袋中以便从DCM中分离树脂，并于50℃对该树脂进行干燥。将最终11.042g树脂(混合氨基酸的总摩尔数为8.25)分成38×0.241g树脂(每袋中混合氨基酸的总摩尔数为180μmol)和1×1.204g树脂(混合氨基酸的总摩尔数为900μmol)的39个茶袋。另外还制备用作对比的另外38个茶袋，每袋含有23mg(18μmol)结合至MBHA树脂上的甘氨酸(包含游离氨基基团)(如实施例43进行偶合并去保护)。
将一个小茶袋(0.241g混合氨基酸树脂)和一个对比茶袋(18μmol甘氨酸)置于20ml的瓶中。用苯甲醛(0.508ml，5mmol)和无水三甲基原甲酸酯(1.094ml，10mmol)于无水DMF(9ml)中的溶液处理这两个袋。在振荡3小时后，用无水DMF(3×8ml)进行洗涤。制备高邻苯二酸酐(801mg，5mmol)和三乙胺(0.044ml，0.3mmol)于氯仿(10ml)中的溶液并添加至茶袋中。在室温振荡15.5小时之后，用DMF(6×30ml)和DCM(4×30ml)对该袋进行洗涤，并于室温进行干燥。将剩余的37个混合树脂的茶袋与甘氨酸对比茶袋一一配成对，并如实施例43所述在37个单独的反应中与下面的醛进行反应：1，4-苯并二噁烷-6-甲醛，1-甲基吲哚-3-甲醛，2，3-二氟苯甲醛，2-溴苯甲醛，2-氯-5-硝基苯甲醛，2-糠醛，2-咪唑甲醛，2-萘醛，2-吡啶甲醛，2-噻吩甲醛，3，4-二氯苯甲醛，3，5-二(三氟甲基)苯甲醛，3，5-二羟基苯甲醛，3，5-二甲氧基苯甲醛，3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛，3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛，3-糠醛，3-羟基苯甲醛，3-甲基-4-甲氧基苯甲醛，3-甲基苯甲醛，3-硝基苯甲醛，3-吡啶甲醛，3-噻吩甲醛，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，4-(甲硫基)苯甲醛，4-(三氟甲基)苯甲醛，4-联苯甲醛，4-溴-2-噻吩甲醛，4-氰基苯甲醛，4-甲氧基-1-萘醛，4-硝基苯甲醛，4-吡啶甲醛，5-(羟甲基)-2-糠醛，5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，5-硝基-2-糠醛和6-甲基-2-吡啶甲醛。用同样的方式将包含1.204g树脂(900μmol总的混合氨基酸)的大茶袋与3，5-二甲氧基苯甲醛反应，但所有的试剂和溶剂均为五倍量且没有对比茶袋。将38个包含混合氨基酸树脂(在酸酐缩合反应后现在包含混合的异喹啉)的茶袋切开，并将内含物收集于含有DCM(70ml)的瓶中。将该瓶振荡75分钟，以使树脂充分混合。将DCM/树脂浆液倒入一大的(12×18cm)茶袋中以便从DCM中分离树脂，并于室温对该树脂进行干燥。将最终10.144g树脂(混合异喹啉的总摩尔数为6.84mmol)分成49个茶袋，每袋包含0.178g树脂(混合异喹啉的总摩尔数为120μmol)。为了用作对比，将总共含有900μmol混合氨基酸树脂(现在是混合的异喹啉)的大茶袋切开，进行称重(1.331g＝900μmol)，并分成50个茶袋，每袋含有22mg(15μmol)树脂。将一个小茶袋(0.178g混合异喹啉树脂)和一个第二组中的对比茶袋(15μmol混合异喹啉)置于20ml的瓶中。用于无水DMF(2.4mmol，8ml，300mM溶液)中的HATU溶液处理这两个袋并振荡20分钟。从这两个茶袋中泌出HATU溶液并添加无水DMF(6.9ml)和苯胺(0.683ml，7.5mmol)。在振荡1小时后，除去苯胺溶液，并用无水DMF(2×8ml)对该袋进行洗涤。重复HATU处理，然后进行泌析并再次添加苯胺溶液。在室温振荡反应24小时。然后用DMF(3×8ml)、水(8ml，60min)、DMF(3×8ml)、DCM(3×8ml)对这些袋进行洗涤，并使之干燥。将剩余的48个茶袋(每个含有0.178g树脂，120μmol总的混合异喹啉)与对比茶袋一一配成对，并如实施例43所述在48个单独的反应中与下面的胺进行反应：2-氟苯胺，3-氟苯胺，4-氟苯胺，2-氯苯胺，3-氯苯胺，4-氯苯胺，2-溴苯胺，3-溴苯胺，4-溴苯胺，2-甲氧基苯胺，3-甲氧基苯胺，4-甲氧基苯胺，2-羟基苯胺，3-羟基苯胺，4-羟基苯胺，2-羰乙氧基苯胺，3-羰乙氧基苯胺，4-羰乙氧基苯胺，2-三氟甲基苯胺，3-三氟甲基苯胺，4-三氟甲基苯胺，2-二甲氨基苯胺，3-二甲氨基苯胺，4-二甲氨基苯胺，2-苯氧基苯胺，3-苯氧基苯胺，4-苯氧基苯胺，3，4-亚甲二氧基苯胺，2，3-亚甲二氧基苯胺，2，3-二氟苯胺，2，3-二溴苯胺，3，4-二溴苯胺，2，3-二甲氧基苯胺，3，4-二甲氧基苯胺，1-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，2-羟基-3-氨基-5，6，7，8-四氢萘，2-氨基萘，1-氨基-4-氯萘，1-氨基-4-溴萘，5-氨基-1-羟基萘，1-氨基-2-羟基萘，5-氨基(2，3-二氢化茚)，1-氨基芴，2-氨基芴和N-甲基苯胺。剩下的茶袋留作游离羧酸。另外，也用同样的方式与苯胺反应，但所述的38个甘氨酸对比茶袋的规模将是前面所述的12.5倍。就总共20900种化合物这样的库而言，上面的步骤制得了50个茶袋，每个袋含有418种异喹啉酰胺或酸的混合物。
另外，用于醛反应而制备的对比试样是根据下面结构单元的38种单一的化合物：甘氨酸，38种醛之一和苯胺。完成用于胺反应的另外的对比试样，得到包含11种异喹啉的49个库，每个库均由下面的结构单元进行制备：十一种氨基酸，3，5-二甲氧基苯甲醛和49种胺之一的混合物。通过标准HF步骤(实施例3)分别对制得的每个茶袋进行分离并溶于适当的溶剂中，然后用各种各样的测定法进行试验。用同样的方式分离对比茶袋，并表征其NMR或质谱特征。
实施例46
459,000种不同的异喹啉酰胺和酸的库的固相合成
本例描述了与实施例43中提供的库进行对比的扩展的库，所述库在R1，R2和X位置甚至有更多的可能性。
制备每袋包含聚苯乙烯MBHA/树脂(1.111g，1.0meq)的72个多孔聚丙烯茶袋。将六个茶袋置于500ml的瓶中。制备在DMF(275ml)中的N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丙酸(β-丙氨酸)(6.237g，33mmol)、HOBt(4.458g，33mmol)和DIC(6.2ml，39.6mmol)的溶液，并添加至所述的树脂袋中。在振荡22小时后，添加N，N-二甲氨基吡啶(164mg，1.3mmol)并且再对该溶液振荡18小时。然后用DMF(3×300ml)和DCM(3×300ml)对茶袋进行洗涤。对于剩余的66个茶袋进行相同的偶合步骤(一次六袋)，每六个茶袋均与下面的单独的氨基酸进行反应：N-(叔丁氧羰基)甘氨酸，N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸，N-(叔丁氧羰基)-7-氨基庚酸，(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-3-N-(9-芴甲氧羰基)二氨基丙酸，(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-6-N-(9-芴甲氧羰基)二氨基己酸，(s)-(叔丁氧羰基)-甲基-3-氨基丙酸，(r)-(叔丁氧羰基)-2-甲基-3-氨基丙酸，N-(叔丁氧羰基)-反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸，N-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)苯甲酸和(叔丁氧羰基)-4-氨基丁酸。
另外再制备36个茶袋，每个茶袋包含1.111gMBHA树脂(1.0mmol)。将其中18个袋加至预先形成的在DMF(200ml)中的4-(溴甲基)苯基乙酸(20.61g，90mmol)和DIC(4.29g，108mmol)的溶液中并于室温振荡16小时。将另外18个袋进行同样的偶合，所不同的是添加至溴乙酸中。16小时之后，分别用DMF(3×300ml)和DCM(3×300ml)对这两组茶袋进行洗涤并使之于室温进行干燥。将六个在树脂上结合了溴乙酸的袋与六个在树脂上结合了4-(溴甲基)苯基乙酸的袋配成对并添加至在DMF(200ml)中的预先形成的2-氨基乙硫醇的盐酸盐(19.88g，175mmol)的溶液中。在振荡116小时后，添加DIEA(33.53ml，193mmol)并再对这些袋振荡126小时。使用相同的条件，将两种另外的亲核试剂(1-氨基-2-甲基-2-丙硫醇和δ-Boc-鸟氨酸甲酯)结合至溴烷基衍生的树脂上。通过对每个小的等分试样进行分离并用NMR和质谱分析法的表征表明：在6个实施例的5个中形成了期望的氨基衍生的树脂。溴乙酸衍生的树脂和Boc-鸟氨酸亲核试剂之间的反应，只提供了低得率的产物；因此，放弃这些茶袋。如下所述，将五个成功反应所得到的30个茶袋用来进行下一步的合成。
用DCM(2×300ml)洗涤结合有(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-3-N-(9-芴甲氧羰基)-二氨基丙酸，和(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-6-N-(9-芴甲氧羰基)-二氨基己酸的茶袋，在20％(v/v)哌啶/DMF中振荡两次(300ml，5min，再15min)，然后用DMF(4×300ml)和DCM(4×300ml)进行洗涤。
双含由两种硫醇亲核试剂制得的氨基衍生的树脂的24个茶袋无需进行任何去保护作用。剩余的66个茶袋含有加载在树脂上的Boc-保护的衍生物，并它们民进行去保护作用。将这些茶袋置于两个瓶中，对于每个瓶进行如下相同的处理。首先用DCM(900ml，15分钟)对每组茶袋进行洗涤，然后再用55％(v/v)TFA/DCM(900ml，30min)进行处理。再用DCM(每组900ml)，异丙醇(每组2×900ml)、DCM(每组2×900ml)，5％(v/v)DIEA/DCM(3×900ml，每组2分钟)和DCM(每组3×900ml)对这些袋进行洗涤。
在室温干燥之后，将所有102个茶袋切开，并将5.85mmol结合至树脂上的每种酸收集在含有DCM(600ml)的瓶中。将该瓶振荡180分钟，以便使树脂充分混合。将DCM/树脂浆液倒入两个大的(12×18cm)茶袋中以便从DCM中分离树脂，并于室温对该树脂进行干燥。将最终121.6g树脂(混合氨基酸的摩尔数为99.45)分成90个茶袋，每袋包含0.673g树脂(每袋中混合氨基酸的总摩尔数为550μmol)。制备用于随后迭代去叠合法的90个相同的茶袋。另外为了对比而制备的是另外90个茶袋，每袋含有49mg(45μmol)结合至MBHA树脂上的甘氨酸(包含游离氨基基团)(如本实施例进行偶合并去保护)。
将一个茶袋(0.673g，550μmol混合氨基酸树脂)和一个对比茶袋(45μmol甘氨酸)置于60ml的瓶中。用苯甲醛(2.135ml，21mmol)和无水三甲基原甲酸酯(4.6ml，42mmol)于无水DMF(38ml)中的溶液处理这两个袋。在振荡4小时后，用无水DMF(3×20ml)和无水氯仿(1×20ml)进行洗涤。制备高邻苯二酸酐(2.4g，15mmol)和三乙胺(0.132ml，0.9mmol)于氯仿(30ml)中的溶液并添加至茶袋中。在室温振荡16小时之后，用DMF(4×30ml)和DCM(3×30ml)对该袋进行洗涤，并于室温进行干燥。将剩余的89个混合树脂的茶袋与甘氨酸对比茶袋一一配成对，并在如所述的用于苯甲醛所述的89个单独的反应中与下面的醛进行反应：2-溴苯甲醛，2-氰基苯甲醛，2-氟苯甲醛，二羟基苯甲醛(水扬醛)，2-甲氧基苯甲醛，(邻-茴香醛)，3-溴苯甲醛，3-羧基苯甲醛，3-氰基苯甲醛，3-氟苯甲醛，3-羟基苯甲醛，3-甲氧基苯甲醛，(间-茴香醛)，3-甲基苯甲醛，(间-甲苯甲醛)，3-硝基苯甲醛，3-(三氟甲基)苯甲醛，4-乙酰氨基苯甲醛，4-溴苯甲醛，4-羧基苯甲醛，4-氰基苯甲醛，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛，4-氟苯甲醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，4-羟基苯甲醛，4-异丙基苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛(对-茴香醛)，4-甲基苯甲醛，(对-甲苯甲醛)，4-(甲基羧酸酯)苯甲醛，4-甲基磺酰基苯甲醛，4-(甲硫基)苯甲醛，4-硝基苯甲醛，4-丙氧基苯甲醛，4-(三氟甲基)苯甲醛，3，5-二(三氟甲基)苯甲醛，3，5-二甲氧基苯甲醛，3，5-二苄氧基苯甲醛，3，5-二氯苯甲醛，2，3-二氟苯甲醛，2，4-二氯苯甲醛，2-氯-5-硝基苯甲醛，2-氯-6-氟苯甲醛，2，6-二氟苯甲醛，3-溴-4-氟苯甲醛，3，4-二苄氧基苯甲醛，3，4-二氯苯甲醛，3，4-二氟苯甲醛，3-氟-4-甲氧基苯甲醛，3-硝基-4-氯苯甲醛，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，3-羟基-4-硝基苯甲醛，4-甲氧基-3-(磺酸钠盐)苯甲醛，3-甲基-4-甲氧基苯甲醛，2，3，4-三氟苯甲醛，2，3，5-三氯苯甲醛，3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛，3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛，3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛，1，4-苯并二噁烷-6-甲醛，2，3-(亚甲二氧基)苯甲醛，3，4-(亚甲二氧基)苯甲醛，3，4-(亚甲二氧基)-6-硝基苯甲醛，9-甲酰-8-羟基久洛尼定，3-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛，3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛，3-苯氧基苯甲醛，4-苯氧基苯甲醛，4-联苯甲醛，1-萘醛，2-萘醛，4-甲氧基-1-萘醛，2-喹啉甲醛，3-喹啉甲醛，4-喹啉甲醛，8-羟基喹啉-2-甲醛，9-乙基-3-咔唑甲醛，2-噻吩甲醛，3-噻吩甲醛，5-甲基-2-噻吩甲醛，2-糠醛，3-糠醛，5-甲基-2-糠醛，2-吡啶甲醛，3-吡啶甲醛，4-吡啶甲醛，6-甲基-2-吡啶甲醛，吡咯-2-甲醛，1-甲基-2-吡咯甲醛，2-咪唑甲醛，2-噻唑甲醛，5-(羟甲基)-2-糠醛，和5-硝基-2-糠醛。
用同样的方式将每袋包含1mmol结合在MBHA树脂上的甘氨酸(按照本例先前所述制备)的另外12个茶袋与苯甲醛反应，但所有的试剂和溶剂均为十倍量且没有对比茶袋。将90个包含混合氨基酸树脂(在酸酐缩合反应后现在包含混合的异喹啉)的茶袋切开，并将内含物收集于含有DCM(400ml)的瓶中。将该瓶振荡70分钟，以使树脂充分混合。将DCM/树脂浆液倒入一大的(45×23cm)茶袋中以便从DCM中分离树脂，并于室温对该树脂进行干燥。将最终76.58g树脂(混合异喹啉的总摩尔数为49.5mmol)分成每袋包含0.154g树脂(混合异喹啉的摩尔数为100μmol)的160个茶袋和每袋包含0.309g树脂(混合异喹啉的摩尔数为200μmol)的160个茶袋，用于制备还原库(实施例50)。
为了用作对比，将总共含有12mmol由甘氨酸、高邻苯二酸酐和苯甲醛制得的异喹啉的12个茶袋切开，进行称重(总共17.17g＝12mmol)，并分成160个每袋含有72mg(50μmol)树脂的茶袋，另外还制备35个每袋含有144mg(100μmol)树脂的茶袋，在还原库合成(实施例50)中用作对比例。
将一个茶袋(150mg，100μmol混合异喹啉树脂)和一个第二组中的对比茶袋(包含由甘氨酸、高邻苯二酸酐和苯甲醛制得的异喹啉72mg)置于20ml的瓶中。用于无水DMF(6mmol，20ml，300mM溶液)中的HATU溶液处理这两个袋并振荡20分钟。从这两个茶袋中泌出HATU溶液并添加无水DMF(20ml)和苯胺(1.823ml，20mmol)。在振荡1小时后，除去苯胺溶液，并用无水DMF(2×20ml)对这两个袋进行洗涤。重复HATU处理，然后进行泌析并如前所述再次添加苯胺溶液。在室温振荡反应14小时。然后用DMF(4×20ml)、水(20ml，2×20min)、DMF(4×20ml)、DCM(4×20ml)对这些袋进行洗涤，并于室温进行干燥。将剩余的142个茶袋(每个含有154mg树脂，100μmol总的混合异喹啉)与对比茶袋一一配成对，并在如上所述用于苯胺的148个单独的反应中与下面的胺进行反应：2-氟苯胺，2-甲氧基苯胺(邻-茴香胺)，2-(甲硫基)苯胺，苄胺，2-甲基苄胺，2-氯苄胺，2-甲氧基苄胺，2-三氟甲基苄胺，3-氟苯胺，3-三氟甲基苯胺(3-氨基苯并三氟)，3-甲氧基苯胺(间-茴香胺)，3-(甲硫基)苯胺，3-三氟甲基苄胺，3-甲基苄胺，3-氟苄胺，4-氟苯胺，4-甲基苯胺，(对-甲苯胺)，4-丙基苯胺，4-戊基苯胺，4-(甲硫基)苯胺，4-氟苄胺，4-氯苄胺，4-甲氧基苄胺，4-甲基苄胺，3-(1-羟乙基)苯胺，4-溴苯胺，4-氯苯胺，2，3-二甲基苯胺，4-甲氧基苯胺(对茴香胺)，4-甲酰胺基苯胺(4-氨基苯甲酰胺)，2，4-二氟苯胺，4-溴-2-甲基苯胺，2，5-二甲氧基苯胺，2-甲氧基-5-甲基苯胺，2-甲氧基-5-硝基苯胺，3，4，5-三甲氧基苯胺，3-氯-4-氟苯胺，3-溴-4-甲基苯胺，4-溴-3-甲基苯胺，3，4-二甲氧基苯胺(4-氨基藜芦醚)，3，4-二甲基苯胺，3，5-二甲氧基苯胺，2-甲基苯胺(邻-甲苯胺)，3-乙氧基苯胺(间-氨基苯乙醚)，3，4-二氟苄胺，3，4-二甲氧基苄胺(藜芦基胺)，3，4-二氯苄胺，3，4，5-三甲氧基苄胺，苯乙基胺，2-(2-氯苯基)乙胺，2-(3-氯苯基)乙胺，2-(4-氯苯基)乙胺，4-甲氧基苯乙胺，3，4-二甲氧基苯乙胺，N-苄甲胺，N-苄乙醇胺，氨基联苯甲烷，1，2，3，4-四氢异喹啉，1-苯基哌嗪，1-(α，α，α-三氟-间甲苯基)哌嗪，1，4-苯并二噁烷-6-胺，4-(氨甲基)吡啶，3-(氨甲基)吡啶，1-(2-吡啶基)哌嗪，环庚胺，环己胺，2-溴-4-甲基苯胺，5-氟-2-甲基苯胺，3-甲酰胺基苯胺(3-氨基苯甲酰胺)，1-甲基-3-苯基丙胺，1-金刚烷甲胺，1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷，2-乙氧基苯胺(邻-氨基苯乙醚)，4-异丙基苯胺，3-苯基-1-丙胺，反式-2-苯基环丙胺，3-硝基苄胺，4-溴苄胺，2-溴苄胺，3-溴苄胺，4-乙氧基苯胺(对氨基苯乙醚)，2-氨基(1，2-二氢化茚)，3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶，4-硝基苄胺，4-苄氧基苯胺，5-溴-2-氟苄胺，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，2，4-二甲氧基苄胺，3-甲基磺酰基苯胺，4-(二甲氨基)苄胺，4-(二甲氨基)苯胺，(N，N-二甲基-1，4-苯二胺)，吡哆胺，2-氟苯乙基胺，3-氟苯乙基胺，4-氟苯乙胺，2，4二氯苯乙胺，3-吲哚苯胺，3-氯-2-甲基苯胺，5-氯-2-甲氧基苯胺(5-氯-邻-茴香胺)，2-氯-4-氟苯胺，4-甲氧基-2-甲基苯胺，2，4-二甲氧基苯胺，2，5-二甲基苯胺，2-氟-5-甲基苯胺，3，5-二甲基苯胺，2，3-二甲氧基苄胺，2，4-二氟苄胺，2，5-二氟苄胺，2，6-二氟苄胺，5-氯-2-甲基苯胺，2，4-二甲基苯胺，2-氟-4-甲基苯胺，4-(二乙氨基)苯胺，(N，N-二乙基-1，4-苯二胺)，胞嘧啶，2-氨基苯并噻唑，2-氨基-6-氟苯并噻唑，2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑，3-苯氧基苯胺，4-苯氧基苯胺，1-氨基-4-溴萘，2-氨基芴，1-萘甲胺，3-苄氧基苯胺，4-氨基吡啶，2-氨基-4-甲基吡啶，5-氨基(1，2-二氢化茚)，1-氨基-5，6，7，8-四氢化萘，酪胺，2-氨基-1-苯乙醇，1-金刚烷胺，色胺，2-氨基噻唑，2-吲哚苯胺，4-吲哚苯胺，2-氯-5-甲基苯胺，4-羟基-4-苯基哌啶，4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺，4-吗啉代苯胺，3-氯-4-甲氧基苯胺(3-氯-对茴香胺)。将另外的四个茶袋与对比茶袋一一配成对并如上所述进行偶合，只是用下面两种胺的外消旋混合物：(±)-α-甲基苄胺，(±)-外-2-氨基降冰片烷，(±)-α-(甲氨基甲基)苄醇和(±)-内-2-氨基降冰片烷。将另外的一个茶袋留作游离羧酸。
用同样的方式，将90个甘氨酸对比茶袋(每袋包含45μmol由甘氨酸和用于形成亚胺的90种醛之一形成的异喹啉)与对-甲苯胺进行反应，但以40.5倍的规模进行。对于总共459000种化合物的库而言，上述步骤生产出了每袋包含3060种异喹啉酰胺或酸的混合物的142个茶袋和每袋包含6120种异喹啉酰胺的混合物的4个茶袋。
通过标准HF步骤(实施例3，改进之处在于，向每个HF分离反应中添加作为净化剂的0.2ml茴香醚)分别对制得的每个茶袋进行分离，萃取入45∶45∶10水/乙腈/乙酸中，然后用HPLC结合质谱测定法进行测定，并用各种测定法进行试验。用同样的方式分离对比茶袋，并表征其NMR或HPLC和质谱特征。
实施例47
459000种不同异喹啉酰胺和酸的生物放射性受体的测定法
本实施例描述了用上文所述的δ-opioid受体测定法和σ受体测定法对由实施例46制得的库进行初步筛选的情况。筛选结果列于表V和表VI中。
表V
库序号 X 结合的％
95 吡哆胺 0.4
93 4-(二甲氨基)苄胺 2
103 2-氯-4-氟苯胺 4
65 3-(氨甲基)吡啶 5
94 4-(二甲氨基)苯胺(N，N-二甲基-1，4-苯二胺) 5
73 1-金刚烷甲胺 5
76 4-异丙基苯胺 5
49 3，4-二氯苄胺 5
58 N-苄基乙醇胺 5
62 1-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)哌嗪 6
87 4-硝基苄胺 6
132 5-氨基(1，2-二氢化茚) 6
68 环己胺 6
66 1-(2-吡啶基)哌嗪 6
55 4-甲氧基苯乙胺 6
127 1-萘甲胺 7
91 2，4-二甲氧基苄胺 7
116 (±)-外-2-氨基降冰片烷 7
52 2-(2-氯苯基)乙胺 7
135 2-氨基-1-苯基乙醇 7
63 1，4-苯并二噁烷-6-胺 7
89 5-溴-2-氟苄胺 7
64 4-(氨甲基)吡啶 7
61 1-苯基哌嗪 7
126 2-氨基芴 8
48 3，4-二甲氧基苄胺(藜芦基胺) 8
54 2-(4-氯苯基)乙胺 8
59 氨基二苯基甲烷 8
51 苯乙胺 8
57 N-苄基甲胺 8
140 4-吲哚苯胺 8
79 3-硝基苄胺 8
81 (±)-外-2-氨基降冰片烷 8
53 2-(3-氯苯基)乙胺 8
77 3-苯基-1-丙胺 8
108 3，5-二甲基苯胺 9
60 1，2，3，4-四氢异喹啉 9
74 1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷 9
141 2-氯-5-甲基苯胺 9
145 3-氯-4-甲氧基苯胺(3-氯-对-茴香胺) 9
142 4-羟基-4-苯基哌啶 10
70 5-氟-2-甲基苯胺 10
124 4-苯氧基苯胺 10
137 色胺 10
67 环庚胺 10
110 2，4-二氟苄胺 10
107 2-氟-5-甲基苯胺 10
47 3，4-二氟苄胺 10
72 1-甲基-3-苯基丙胺 10
99 2，4-二氯苯乙胺 10
85 2-氨基(1，2-二氢化茚) 10
50 3，4，5-三甲氧基苄胺 10
82 2-溴苄胺 11
69 2-溴-4-甲基苯胺 11
78 反式-2-苯基环丙胺 11
86 3-氨基2，6-二甲氧基吡啶 11
102 5-氯-2-甲氧基苯胺 12
139 2-吲哚苯胺 12
109 2，3-二甲氧基苄胺 12
112 2，6-二氟苄胺 12
105 2，4-二甲氧基苯胺 12
143 4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺 12
125 1-氨基-4-溴萘 12
14 3-三氟甲基苄胺 13
101 3-氯-2-甲基苯胺 13
71 3-甲酰胺基苯胺(3-氨基苯甲酰胺) 13
96 2-氟苯乙胺 13
83 3-溴苄胺 14
100 3-吲哚苯胺 15
123 3-苯氧基苯胺 15
 56 3，4-二甲氧基苯乙胺 15
144 4-吗啉代苯胺 16
75 2-乙氧基苯胺(邻-氨基苯乙醚) 16
134 酪胺 16
9 2-三氟甲基苄胺 16
80 4-溴苄胺 16
20 4-戊基苯胺 17
90 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉 17
26 3-(1-羟乙基)苯胺 18
136 1-金刚烷胺 18
138 2-氨基噻唑 18
129 3-苄氧基苯胺 19
122 2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑 19
92 3-甲基磺酰基苯胺 19
19 4-丙基苯胺 19
115 2-氟-4-甲基苯胺 22
23 4-氯苄胺 22
16 3-氟苄胺 22
40 4-溴-3-甲基苯胺 22
128 (±)-a-(甲氨基甲基)苄醇 22
133 1-氨基-5，6，7，8-四氢化萘 23
15 3-甲基苄胺 24
21 4-(甲硫基)苯胺 24
113 5-氯-2-甲基苯胺 25
117 4-(二乙氨基)苯胺(N，N-二乙基-1，4-苯二胺) 25
44 (±)-α-甲基苄胺 26
7 2-氯苄胺 26
22 4-氟苄胺 27
8 2-甲氧基苄胺 27
6 2-甲基苄胺 27
39 3-溴-4-甲基苯胺 27
98 4-氟苯乙胺 28
84 4-乙氧基苯胺(对氨基苯乙醚) 29
111 2，5-二氟苄醚 29
29 2，3-二甲基苯胺 29
5 苄胺 29
130 4-氨基吡啶 30
28 4-氯苯胺 30
97 3-氟苯乙胺 30
27 4-溴苯胺 30
88 4-苄氧基苯胺 30
33 4-溴-2-甲基苯胺 30
119 2-氨基苯并噻唑 31
121 2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑 32
25 4-甲基苄胺 32
114 2，4-二甲基苯胺 32
120 2-氨基-6-氟苯并噻唑 32
13 3-(甲硫基)苯胺 33
45 2-甲基苯胺(对-甲苯胺) 34
131 2-氨基-4-甲基吡啶 34
38 3-氯-4-氟苯胺 36
17 4-氟苯胺 37
24 4-甲氧基苄胺 38
46 3-乙氧基苯胺(间-氨基苯乙醚) 38
104 4-甲氧基-2-甲基苯胺 38
18 4-甲基苯胺(对甲苯胺) 39
106 2，5-二甲基苯胺 39
3 2-甲氧基苯胺(邻茴香胺) 40
2 2-氟苯胺 42
43 3，5-二甲氧基苯胺 43
35 2-甲氧基-5-甲基苯胺 43
36 2-甲氧基-5-硝基苯胺 43
4 2-(甲硫基)苯胺 43
118 胞嘧啶 43
11 3-三氟甲基苯胺(3-氨基苯并三氟化物) 43
1 苯胺 44
42 3，4-二甲基苯胺 46
37 3，4，5-三甲氧基苯胺 48
34 2，5-二甲氧基苯胺 52
10 3-氟苯胺 56
41 3，4-二甲氧基苯胺(4-氨基藜芦醚) 56
31 4-甲酰胺基苯胺(4-氨基苯甲酰胺) 61
32 2，4-二氟苯胺 63
12 3-甲氧基苯胺(间-茴香胺) 64
30 4-甲氧基苯胺(对-茴香胺) 66
表VI
库序号 R3 结合的％
27 4-溴苯胺 6
137 色胺 7
140 4-吲哚苯胺 7
49 3，4-二氯苄胺 8
142 4-羟基-4-苯基哌啶 8
97 3-氟苯乙胺 8
51 苯乙胺 10
98 4-氟苯乙胺 11
96 2-氟苯乙胺 11
99 2，4-二氯苯乙胺 12
129 3-苄氧基苯胺 12
43 3，5-二甲氧基苯胺 12
53 2-(3-氯苯基)乙胺 12
130 4-氨基吡啶 12
135 2-氨基-1-苯基乙醇 13
21 4-(甲硫基)苯胺 14
76 4-异丙基苯胺 14
41 3，4-二甲氧基苯胺(4-氨基藜芦醚) 15
73 1-金刚烷乙胺 15
89 5-溴-2-氟苄胺 15
52 2-(2-氯苯基)乙胺 15
66 1-(2-吡啶基)哌嗪 16
40 4-溴-3-甲基苯胺 16
18 4-甲基苯胺(对甲苯胺) 16
139 2-吲哚苯胺 17
28 4-氯苯胺 17
42 3，4-二甲基苯胺 17
132 5-氨基(1，2-二氢化茚) 17
94 4-(二甲氨基)苯胺(N，N-二甲基-1，4-苯二胺) 17
123 3-苯氧基苯胺 17
37 3，4，5-三甲氧基苯胺 18
128 (±)-a-(甲氨基甲基)苄醇 18
100 3-吲哚苯胺 19
127 1-萘甲胺 19
138 2-氨基噻唑 19
131 2-氨基-4-甲基吡啶 19
119 2-氨基苯并噻唑 20
107 2-氟-5-甲基苯胺 20
54 2-(4-氯苯基)乙胺 20
13 3-(甲硫基)苯胺 20
17 4-氟苯胺 20
93 4-(二甲氨基)苄胺 20
134 酪胺 20
145 3-氯-4-甲氧基苯胺(3-氯-对茴香胺) 20
108 3，5-二甲基苯胺 20
10 3-氟苯胺 21
19 4-丙基苯胺 21
12 3-甲氧基苯胺(间-茴香胺) 21
58 N-苄基乙醇胺 21
111 2，5-二氟苄胺 21
143 4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺 21
78 反式-2-苯基环丙胺 21
117 4-(二乙氨基)苯胺(N，N-二乙基-1，4-苯二胺 22
102 5-氯-2-甲氧基苯胺(5-氯-邻-茴香胺) 22
141 2-氯-5-甲基苯胺 22
90 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉 22
114 2，4-二甲基苯胺 22
8 2-甲氧基苄胺 22
11 3-三氟甲基苯胺(3-氨基苯并三氟化物) 23
20 4-戊基苯胺 23
106 2，5-二甲基苯胺 23
55 4-甲氧基苯乙胺 23
26 3-(1-羟乙基)苯胺 23
25 4-甲基苄胺 23
110 2，4-二氟苄胺 23
101 3-氯-2-甲基苯胺 23
133 1-氨基-5，6，7，8-四氢化萘 23
47 3，4-二氟苄胺 24
109 2，3-二甲氧基苄胺 24
112 2，6-二氟苄胺 24
30 4-甲氧基苯胺(对茴香胺) 24
69 2-溴-4-甲基苯胺 24
23 4-氯苄胺 25
92 3-甲基磺酰基苯胺 25
103 2-氯-4-氟苯胺 25
9 2-三氟甲基苄胺 25
33 4-溴-2-甲基苯胺 25
72 1-甲基-3-苯基丙胺 25
91 2，4-二甲氧基苄胺 25
77 3-苯基-1-丙胺 25
71 3-甲酰胺基苯胺(3-氨基苯甲酰胺) 26
105 2，4-二甲氧基苯胺 26
82 2-溴苄胺 26
83 3-溴苄胺 26
64 4-(氨甲基)吡啶 26
144 4-吗啉代苯胺 26
74 1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷 26
120 2-氨基-6-氟苯并噻唑 26
15 3-甲基苄胺 27
50 3，4，5-三甲氧基苄胺 27
24 4-甲氧基苄胺 27
3 2-甲氧基苯胺(邻茴香胺) 27
39 3-溴-4-甲基苯胺 27
65 3-(氨甲基)吡啶 28
7 2-氯苄胺 28
115 2-氟-4-甲基苯胺 28
44 (±)-a-甲基苄胺 28
57 N-苄基甲胺 28
63 1，4-苯并二噁烷-6-胺 28
38 3-氯-4-氟苯胺 28
121 2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑 28
46 3-乙氧基苯胺(间氨基苯乙醚) 28
124 4-苯氧基苯胺 28
22 4-氟苄胺 29
60 1，2，3，4-四氢异喹啉 29
86 3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶 29
29 2，3-二甲基苯胺 29
68 环己胺 29
80 4-溴苄胺 29
34 2，5-二甲氧基苯胺 30
85 2-氨基(1，2-二氢化茚) 30
5 苄胺 30
16 3-氟苄胺 30
62 1-(α，α，α-三氟-间甲苯基)哌嗪 30
122 2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑 30
126 2-氨基芴 30
125 1-氨基-4-溴萘 31
4 2-(甲硫基)苯胺 32
45 2-甲基苯胺(邻甲苯胺) 32
1 苯胺 32
14 3-三氟甲基苄胺 32
79 3-硝基苄胺 32
116 (±)-外-2-氨基降冰片烷 33
67 环庚烷 33
35 2-甲氧基-5-甲基苯胺 33
56 3，4-二甲氧基苯乙胺 33
48 3，4-二甲氧基苄胺(藜芦基胺) 33
87 4-硝基苄胺 33
113 5-氯-2-甲基苯胺 33
6 2-甲基苄胺 34
136 1-金刚烷胺 34
59 氨基联苯甲烷 34
95 吡哆胺 35
75 2-乙氧基苯胺(邻-氨基苯乙醚) 35
88 4-苄氧基苯胺 35
104 4-甲氧基-2-甲基苯胺 35
70 5-氟-2-甲基苯胺 37
81 (±)-内-2-氨基降冰片烷 38
84 4-乙氧基苯胺(对氨基苯乙醚) 38
32 2，4-二氟苯胺 39
2 2-氟苯胺 39
61 1-苯基哌嗪 39
31 4-甲酰胺基苯胺(4-氨基苯甲酰胺) 45
36 2-甲氧基-5-硝基苯胺 52
118 胞嘧啶 54
实施例48
21,318种不同异喹啉胺的库的固相合成
如实施例43制备51个茶袋，每袋包含418种异喹啉酰胺的混合物。在仍结合至树脂上时，通过Cuervo等人在Peptides 1994，Proceedings of the 23rd European Peptide Symposium，H.L.S.Maia，Editor，Escom Publishers，Leiden，pp465-466(1995)中描述的方法将异喹啉酰胺还原成异喹啉胺，在此将该文献引入作为参考；并如WO94/26775中所述的方法对上述过程进行改进，用于固相用途，在此引入该文献作为参考。将一茶袋(0.178g树脂，混合异喹啉总计120μmol)置于50ml的KIMAX玻璃管中并在氮气氛下用在无水四氢呋喃(15ml)、硼酸(315mg)和硼酸三甲酯(0.5ml)中的1M BH3的溶液进行处理。在该溶液的鼓泡减缓至轻微的沸腾之后，将该管密封加盖并在65℃加热96小时。在冷却后，倒出硼烷溶液并用甲醇(1×25ml)、四氢呋喃(1×25ml)洗涤，并再用甲醇(4×25ml)对茶袋进行洗涤。在干燥之后，将该茶袋返回至50ml的KIMAX玻璃管中，完全浸入哌啶中，密封并于65℃加热16小时。冷却后，从茶袋中泌出哌啶并用DMF(2×25ml)，DCM(2×25ml)，甲醇(1×25ml)、DMF(2×25ml)、DCM(2×25ml)、并再用甲醇(1×25ml)洗涤该袋。干燥之后，通过实施例43中所述的HF步骤分离该茶袋，但时间为9小时而不是2小时。用同样的方式对剩余的50个茶袋进行处理，得到含418种异喹啉胺的51个库，总库的大小为21,318。
实施例49
20,482种不同异喹啉芳族胺的库的固相合成
如实施例45制备每袋包含418种异喹啉酰胺混合物的49个茶袋。如实施例48所述，在仍结合至树脂上时，将异喹啉酰胺还原成异喹啉胺并从树脂中分离出，得到418种异喹啉胺的49个库，总库的大小为20,482。
实施例50
332,860种不同异喹啉胺的库的固相合成
如实施例46制备107个茶袋，但以两倍的规模进行，每袋包含200μmol树脂，并且包含异喹啉酰胺或酸的混合物。使用在实施例44中使用的胺的子库，它们由如下物质组成：2-氟苯胺，2-甲氧基苯胺，2-氯苄胺，2-甲氧基苄胺，2-三氟甲基苄胺，3-氟苯胺，3-甲基苯胺，3-三氟甲基苯胺，3-(甲硫基)苯胺，3-三氟甲基苄胺，3-甲基苄胺，4-丙基苯胺，4-戊基苯胺，4-(甲硫基)苯胺，4-氟苄胺，4-甲氧基苄胺，4-甲基苄胺，3-(1-氢甲基)苯胺，4-氯苯胺，2，3-二甲基苯胺，4-甲氧基苯胺，2，5-二甲氧基苯胺，3-氯-4-氟苯胺，3-溴-4-甲基苯胺，3，4-二甲氧基苯胺，3，4-二甲基苯胺，3，5-二甲氧基苯胺，2-甲基苯胺，3，4-二甲氧基苄胺，3，4-二氯苄胺，2-(3-氯苯基)乙胺，4-甲氧基苯乙胺，N-苄基乙醇胺，氨基联苯甲烷，1-苯基哌嗪，1-(α，α，α-三氟-间甲苯基)哌嗪，1，4-苯并二噁烷-6-胺，4-(氨甲基)吡啶，3-(氨甲基)吡啶，1-(2-吡啶基)哌嗪，环庚胺，环己胺，5-氟-2-甲基苯胺，3-甲酰胺基苯胺1-甲基-3-苯基丙胺，1-金刚烷甲胺，1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷，2-乙氧基苯胺，4-异丙基苯胺，3-苯基-1-丙胺，反式-2-苯基环丙胺，3-硝基苄胺，4-溴苄胺，2-溴苄胺，3-溴苄胺，4-乙氧基苯胺，2-氨基(1，2-二氢化茚)，3-氨基2，6-二甲氧基吡啶，4-硝基苄胺，4-苄氧基苯胺，5-溴-2-氟苄胺，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，2-金刚烷胺，2，4-二甲氧基苄胺，3-甲基磺酰苯胺，3-(二甲氨基)苯胺，4-(二甲氨基)苯胺，吡哆胺，2-氟苯乙胺，3-氟苯乙胺，4-氟苯乙胺，2，4-二氯苯乙胺，3-吲哚苯胺，3-氯-2-甲基苯胺，5-氯-2-甲氧基苯胺(5-氯-邻-氨基苯乙醚)，4-甲氧基-2-甲基苯胺，2，4-二甲氧基苯胺，2，5-二甲基苯胺，2-氟-5-甲基苯胺，2，3-二甲氧基苄胺，2，4-二氟苄胺，2，5-二氟苄胺，2，6-二氟苄胺，5-氯-2-甲基苯胺，2，4-二甲基苯胺，2-氟-4-甲基苯胺，3-苯氧基苯胺，4-苯氧基苯胺，2-氨基芴，1-萘甲胺，3-苄氧基苯胺，4-氨基吡啶，2-氨基-4-甲基吡啶，5-氨基(1，2-二氢化茚)，1-氨基-5，6，7，8-四氢化萘，酪胺，2-氨基-1-苯基乙醇，1-金刚烷胺，4-羟基-4-苯基哌啶，4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺，4-吗啉代苯胺，3-氯-4-甲氧基苯胺(3-氯-对-氨基苯乙醚)，羧基，(±)-外-2-氨基降冰片烷，(±)-内-2-氨基降冰片烷，和(±)-a-甲基苄胺。将其中一袋留作羧酸。
在仍结合在树脂上时，通过用于固相用途而改性的Cuervo等人的supra，方法将异喹啉酰胺和酸还原成异喹啉胺和醇。将一半茶袋与一半对比茶袋置于5L在氮气氛下的玻璃反应器中，所述反应器含有硼酸(66.1g，1.07mol)和无水硼酸三甲酯(107ml，0.955mol)。缓慢地将在四氢呋喃(3.2L)中的硼烷-四氢呋喃配合物的1M溶液添加至该反应中。密封后，将反应器在65℃加热96小时。在冷却后，倒出硼烷溶液并用甲醇(1×25ml)、四氢呋喃(1×25ml)，并再用甲醇(4×25ml)对茶袋进行洗涤。在干燥之后，将该茶袋返回至50ml的反应器中，完全浸入哌啶中，密封并于65℃加热16小时。冷却后，从茶袋中泌出哌啶并用DMF(2×25ml)、DCM(2×25ml)，甲醇(1×25ml)、DMF(2×25ml)和DCM(2×25ml)洗涤该袋。
干燥之后，如实施例48所述分离茶袋，萃取入45∶45∶10水/乙腈/乙酸中并通过与质谱分析结合的HPLC进行测定。用同样的方式分离对比茶袋并通过NMR或HPLC和质谱法进行表征。
实施例51
异喹啉库的定位扫描形式(Positional Scan Format)
如上所述，在本例中使用定位扫描形式来确定对于σ受体配位体和镇痛新是明显抑制剂的另外的化合物。如下所述制备化合物子库并用σ受体测定法进行筛选。
试验步骤如下。如前所述(DIC，HOBt，DMF/DCM)，使用MBHA树脂(0.90μmol/g)制备两个0.30μmol的袋(每袋或者是FMOC或者是BOC保护的氨基酸)。所使用的氨基酸为：N-(叔丁氧羰基)甘氨酸，N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丙酸，N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸，N-(叔丁氧羰基)-7-氨基庚酸，(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-3-N-(9-芴甲氧羰基)二氨基丙酸，(s)-2-N-(叔丁氧羰基)-6-N-(9-芴甲氧羰基)二氨基己酸，(s)-(叔丁氧羰基)-2-甲基-3-氨基丙酸，(r)-(叔丁氧羰基)-2-甲基-3-氨基丙酸，N-(叔丁氧羰基)-2-(2-氨基乙氧基乙氧基)乙酸，N-(叔丁氧羰基)-反式-4-(氨甲基)环己烷甲酸，N-(叔丁氧羰基)-4-(氨甲基)苯甲酸。在标准去保护步骤(BOC：1次，15分钟DCM，1次，30分钟55％TFA/DCM，1次，5分钟DCM，2次，每次5分钟IPA，2次，每次5分钟DCM，3次，每次2分钟5％DIEA/DCM，3次，每次5分钟，DM；FMOC：1次，15分钟DCM，1次，5分钟20％哌嗪/DMF，1次，15分钟20％哌嗪/DMF，4次，每次5分钟DMF，4次，每次5分钟DCM)和真空干燥之后，选择性地将树脂结合的氨基酸分成三个子库，以便制备所述希望的定位扫描形式的库。使用树脂-甘氨酸制备用于库分析的对比茶袋。
子库1由含有55μmol的所有11种树脂-氨基酸混合物的11个袋组成。子库2由含有240μmol的11种树脂-氨基酸混合物的11个袋组成。子库3将个别的树脂酸分成22μmol的11×11个袋，共计121袋。
为了与每种苯甲醛和高邻苯二酸酐进行反应，将子库1，2和3的袋分成11组。所使用的醛为：苯甲醛，5-硝基-2-糠醛，4-硝基苯甲醛，5-(羟甲基)-2-糠醛，4-(二甲氨基)苯甲醛，3-甲基苯甲醛，3，5-二甲氧基苯甲醛，2-吡啶甲醛，2-萘醛，2-糠醛，和2-溴苯甲醛。每组由分别取自子库1和2的一个袋，取自子库3的个别树脂-氨基酸的11个袋，以及至少一个同属袋组成(共计14个袋，520μmol)。通过将一系列袋置于75ml的苯甲醛溶液(37.5mmol，0.5M)中而形成亚胺中间体。该溶液含有8.2ml(75mmol)用作脱水剂的三甲基原甲酸酯。于室温将这些树脂袋在反应溶液中振荡3-3.5小时，然后倒出溶液并迅速用1×30ml无水DMF和1×30ml无水CHCl3进行洗涤。将75ml0.5M(66.88g，825ml，含有2.6ml三乙胺催化剂)高邻苯二酸酐于CHCl3中的储备液加至各反应器中，并在室温振荡18小时。倒出反应液，用3×30mlDMF、3×30mlDCM、1×30mlMeOH对树脂袋进行洗涤，并在真空下对这些袋进行干燥。
现在，子库含有：中间体的四氢异喹啉酸，它们由单一苯甲醛衍生的片段以及或者是所有11种氨基酸衍生的片段(子库1和2)或者是单氨基酸衍生的片段(子库3)组成。根据下面的程序对这些子库进行重新分配。子库1：通过将干固体加入大的(5×5cm)树脂袋中并在DCM中混合30分钟，而将得自原始子库1的所有树脂结合的中间体混入单一部分中。在进行MeOH洗涤和真空干燥之后，将混合树脂分成12等份，以提供50μmol的袋。现在，子库1代表了氨基酸和苯甲醛结构单元的混合物。子库2：将每个得自原始子库2的240μmol的袋分成12等份(20μmol)，以便得到除包含一系列个别苯甲醛片段外，还包含氨基酸片段的袋。子库3：就得自原始子库3的每个单独的树脂-氨基酸而言，将所有不同苯甲醛衍生的片段收集入单独的袋中，通过用DCM然后用MeOH处理而进行混合，并进行真空干燥。将11种新的混合物分成12等份，以便得到20μmol的袋，所述袋包含单一的氨基酸片段以及11种苯甲醛片段的混合物。
再将这些袋分成11组，每组包含得自子库1的1袋，得自子库2的11袋，以及得自子库3的11袋，还有由树脂-甘氨酸-3，5-二甲氧基苯甲醛制备的一个同属袋。通过用邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓六氟磷酸酯的0.3M DMF储备液(30ml)(HATU：79.84g，于700ml无水DMF中)振荡30分钟而对这些袋组成的组进行处理。倒出HATU溶液，并在40ml 1M胺的DMF溶液(75mmol，于75ml中)中对这些袋进行振荡处理2小时。所使用的胺是1-(2-氨乙基)吡咯烷，1-金刚烷甲胺，1-(2-羟乙基)哌嗪，哌啶，(氨乙基)环己烷，4-氨基吗啉，戊胺，苯胺，环戊胺，乙醇胺，和色胺。倒出胺溶液并用2×30mlDMF对这些袋进行洗涤。利用另外30ml 0.3M的DMF储备液并在振荡器上振荡1小时而重复HATU处理，然后倒出溶液。添加1M胺/DMF溶液55ml并使之振荡反应24小时。将溶液倒出并用3×30mlDMF、3×30ml DCM和1×30ml MeOH对这些袋进行洗涤。真空干燥后，根据下面顺序分配树脂。子库1：除具有单一胺片段以外，得自子库1的袋包含氨基酸和苯甲醛结构单元的混合物。将这些50μmol的袋直接用于HF分离步骤。子库2：将11个相同的树脂-苯甲醛-混合的氨基酸片段的胺袋混入一袋中，以便得到所有11种胺的混合物。在DCM和MeOH中分别振荡30分钟之后，在真空下对树脂干燥3-4小时。由每种固定的苯甲醛混合物制备50μmol的袋，用于HF分离。库3：利用DCM/MeOH/真空干燥步骤，混合包含相同的树脂-氨基酸-混合的苯甲醛的11个胺袋。由带有固定氨基酸位置的每种混合物制备50μmol的试样袋。
对这33个袋进行标准的液体HF/茴香醚MBHA-树脂分离，并对最终混合物用3×5ml的50％的乙腈/水进行萃取。通过冷冻干燥(两次)除去溶剂，得到12-16mg固体。每个试样代表242种化合物的50μmol的混合物，所述化合物带有一个可变结构单元(氨基酸，苯甲醛，胺)作为该库确定的组分，因此产生了定位扫描形式。
定位扫描法和σ受体筛选的结果表明，最具活性的化合物与实施例44类似，其中R1为1，6-己基，R2为5-(4’-甲氧基苄基)-呋喃-2-基，R3-R6分别为氢原子，Y为C(O)NH2，其中一个不同点在X位置，X为(氨甲基)环己基，而不是1-氨甲基金刚烷基。在X位置具有(氨甲基)环己基的化合物实际上具有相等的活性。
尽管已参考上述实施例对本发明进行了描述，但应明白的是，本领域普通技术人员在不违背本发明精神的前提下可作出各种各样的改进。因此，本发明的范围被限定在下面的权利要求中。

Claims (12)

1.下式表示的单一异喹啉化合物或两种或多种下式化合物的近似等摩尔混合物的库或所述异喹啉化合物的盐：在上式I中：
R1选自：C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C2-C7取代的炔基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，苯基，取代的苯基，取代的萘基，C7-C12苯烷基，C7-C12取代的苯烷基或下式的基团：
Figure A9619843800022
式中：
n和m分别选自0-6；Ar为选自苯基，取代苯基，杂芳基或取代的杂芳基的芳基；
R2选自：氢原子，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C2-C7烯基，C2-C7取代的烯基，C2-C7炔基，C2-C7取代的炔基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，C7-C12苯烷基，C7-C12取代的苯烷基或杂环；
R3，R4，R5和R6分别选自：氢原子，卤素，羟基，被保护羟基，氰基，硝基，羧酸，C1-C6烷基，C2-C7烯基，C2-C7炔基，C1-C6取代的烷基，C2-C7取代的烯基，C2-C7取代的炔基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰氧基，C1-C7酰基，C3-C7环烷基，C3-C7取代的环烷基，C5-C7环烯基，C5-C7取代的环烯基，C3-C7取代的环烯基，杂环，C7-C12苯烷基，C7-C12取代的苯烷基，苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，环C2-C7亚烷基，取代的环C2-C7亚烷基，环C2-C7杂亚烷基，取代的环C2-C7杂亚烷基，羧基，被保护羧基，羟甲基，被保护羟甲基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，被保护(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，羧酰胺，被保护羧酰胺，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基亚砜，苯硫基，取代的苯硫基，苯基亚砜，取代的苯基亚砜，苯基磺酰基或取代的苯基磺酰基；
X选自：羟基，被保护羧基，氨基，被保护氨基，(单取代的)氨基，(二取代的)氨基，氨基酸，苯胺，取代的苯胺或氨基取代的杂环；
Y选自：CO2H，SH，NHR7或C(O)NHR7，式中R7为氢原子，C1-C6烷基或C1-C6取代烷基。
2.权利要求1的单一异喹啉化合物或库，其中：
R1选自：亚甲基，1，2-乙基，1，4-丁基，1，6-己基，(s)-1-(氨基)-1，2-乙基，(s)-1-(氨基)-1，5-戊基，(r)-(1-甲基)-1，2-乙基，(s)-(1-(甲基)-1，2-乙基)，
Figure A9619843800031
和
Figure A9619843800032
R2选自：1，4-苯并二噁烷-6-基，1-甲基吲哚-3-基，2，3-二氟苯基，2-溴苯基，2-氯-5-硝基苯基，2-呋喃基，2-咪唑基，2-萘基，2-吡啶基，2-苯硫基，3，4-二氯苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3，5-二羟基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，3-呋喃基，3-羟基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-硝基苯基，3-吡啶基，3-苯硫基，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基，4-(二甲氨基)苯基，4-(甲硫基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-联苯基，4-溴-2-苯硫基，4-氰基苯基，4-甲氧基-1-萘基，4-硝基苯基，4-吡啶基，5-(4’-甲氧基苄基)-呋喃-2-基，5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯基，5-硝基-2-呋喃基，6-甲基-2-吡啶基和苯基；
R3，R4，R5，R6分别为氢原子；
X选自：氨基环丙基，氨基异丙基，3-氨基丙基，氨基乙醇基，(氨基甲基)环丙基，吡咯烷基，氨基二乙基，氨基-2-甲氧基乙基，氨基环戊基，哌啶基，1-(吡咯烷-3-醇)，氨基戊基，氨基-2-(N，N-二甲基)乙基，氮杂环丁烷基，2-氨基糠基，氨基二烯丙基，2-氨基噻唑基，1-氨基哌啶基，4-甲基哌嗪基，4-氨基吗啉基，氨基二乙醇基，2-(氨基甲基)吡啶基，组胺基，1-(2-氨基乙基)吡咯烷基，1-氨基-4-甲基哌嗪基，三(羟甲基)氨基甲基，1-氨基吡咯烷基，1-(3-氨基丙基)咪唑基，1-(2-羟乙基)哌嗪基，(+)-3-羟基哌啶，(s)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪基，反-氨基环己-2-醇基，色胺基，1-氨基甲基金刚烷基，氨基-2-(三甲基铵)乙基，α-N-甘氨酸基，α-N-赖氨酸基，α-N-天冬氨酰基，α-N-酪氨酸基，α-N-丝氨酸基，(+)-3-氨基丙基-1，2-二醇，(-)-3-氨基丙基-1，2-二醇，(+)-氨基四氢糠基，(-)-氨基四氢糠基，(+)-外-2-氨基降冰片烷基，(-)-外-2-氨基降冰片烷基，顺-十氢喹啉基，反-十氢喹啉基，(+)-3-氨基奎宁环基，和(-)-3-氨基奎宁环基；
Y为C(O)NH2。
3.权利要求2的异喹啉化合物或库，其中X为1-氨甲基金刚烷基。
4.权利要求2的异喹啉化合物或库，其中X为(氨甲基)环己基。
5.权利要求3或4的异喹啉化合物或库，其中R2是5-(4’-甲氧基苄基)-呋喃-2-基。
6.权利要求5的异喹啉化合物，其中，R1为1，6-己基。
7.权利要求1的异喹啉化合物或库，其中：
R1选自：亚甲基，1，2-乙基，1，4-丁基，1，6-己基，(s)-1-(氨基)-1-乙基，(s)-1-(氨基)-1，5-戊基，(r)-(1-甲基)-1，2-乙基，(s)-(1-(甲基)-1，2-乙基)，
Figure A9619843800051
和
Figure A9619843800052
R2选自：1，4-苯并二噁烷-6-基，1，-甲基吲哚-3-基，2，3-二氟苯基，2-溴苯基，2-氯-5-硝基苯基，2-呋喃基，2-咪唑基，2-萘基，2-吡啶基，2-苯硫基，3，4-二氯苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3，5-二羟基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，3-呋喃基，3-羟基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-硝基苯基，3-吡啶基，3-苯硫基，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基，4-(二甲氨基)苯基，4-(甲硫基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-联苯基，4-溴-2-苯硫基，4-氰基苯基，4-甲氧基-1-萘基，4-硝基苯基，4-吡啶基，5-(4’-甲氧基苄基)-呋喃-2-基，5-溴-4-羟基-3-甲氧基苯基，5-硝基-2-呋喃基，6-甲基-2-吡啶基和苯基；
R3，R4，R5，R6分别为氢原子；
X选自：苯胺基，2-氟苯胺基，3-氟苯胺基，4-氟苯胺基，2-氯苯胺基，3-氯苯胺基，4-氯苯胺基，2-溴苯胺基，3-溴苯胺基，4-溴苯胺基，2-甲氧基苯胺基，3-甲氧基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，2-羟基苯胺基，3-羟基苯胺基，4-羟基苯胺基，2-羰乙氧基苯胺基，3-羰乙氧基苯胺基，4-羰乙氧基苯胺基，2-三氟甲基苯胺基，3-三氟甲基苯胺基，4-三氟甲基苯胺基，2-二甲氨基苯胺基，3-二甲氨基苯胺基，4-二甲氨基苯胺基，2-苯氧基苯胺基，3-苯氧基苯胺基，4-苯氧基苯胺基，3，4-亚甲二氧苯胺基，2，3-亚甲二氧苯胺基，2，3-二氟苯胺基，2，3-二溴苯胺基，3，4-二溴苯胺基，2，3-二甲氧基苯胺基，3，4-二甲氧基苯胺基，1-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，2-羟基-3-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，2-氨基萘基，1-氨基-4-氯萘基，1-氨基-4-溴萘基，5-氨基-1-羟基萘基，1-氨基-2-羟基萘基，5-氨基2，3-二氢化茚基，1-氨基芴基，2-氨基芴基和N-甲基苯胺基；
Y为C(O)NH2。
8.权利要求1的单一的异喹啉化合物或库，其中：
R1选自：亚甲基，1，2-乙基，1，3-丙基，1，4-丁基，1，5-戊基，1，6-己基，(s)-1-氨基-1，2-乙基，(s)-1-氨基-1，5-戊基，(r)-1-甲基-1，2-乙基，(s)-1-甲基-1，2-乙基，
Figure A9619843800071
R2选自：苯基，2-溴苯基，2-氰基苯基，2-氟苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-溴苯基，3-羧基苯基，3-氰基苯基，3-氟苯基，3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-硝基苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-乙酰氨基苯基，4-溴苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基，4-氟苯基，4-(二甲氨基)苯基，4-羟基苯基，4-异丙基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-(甲基羧酸化)苯基，4-甲基磺酰基苯基，4-(甲基硫代)苯基，4-硝基苯基，4-丙氧基苯基，4-(三氟甲基)苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二羟基苯基，3，5-二氯苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2-氯-5-硝基苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氟苯基，3-溴-4-氟苯基，3，4-二羟基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，4-甲氧基-3-(磺酰基)苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，2，3，4-三氟苯基，2，3，5-三氯苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基，3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，3-(亚甲基二氧)苯基，3，4-(亚甲基二氧)苯基，3，4-(亚甲基二氧)-6-硝基苯基，8-羟基久洛尼定-9-基，3-(3，4-二氯苯氧基)苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，3-苯氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-联苯基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基-1-萘基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，8-羟基喹啉-2-基，9-乙基-3-咔唑基，2-苯硫基，3-苯硫基，5-甲基-2-硫代苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，吡咯-2-基，1-甲基-2-吡咯基，2-咪唑基，2-噻唑基，5-(4’-甲氧基苄基)-2-呋喃基，和5-硝基-2-呋喃基；
R3，R4，R5，R6分别为氢原子；
X选自：吡哆氨基，4-(二甲氨基)苄基氨基，2-氯-4-氟苯胺基，3-吡啶基甲氨基，4-(二甲氨基)苯胺基，1-金刚烷甲氨基，4-异丙基苯胺基，3，4-二氯苄基氨基，N-苄基乙醇氨基，1-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)哌嗪基，4-硝基苄基氨基，5-(2，3-二氢化茚基)氨基，环己基氨基，1-(2-吡啶基)哌嗪基，4-甲氧基苯乙基氨基，1-萘甲氨基，2，4-二甲氧基苄基氨基，(+/-)-外-2-降冰片烷氨基，2-(2-氯苯基)乙基氨基，2-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基氨基，1，4-苯并二噁烷-6-氨基，5-溴-2-氟苄基氨基，4-吡啶基甲氨基，4-苯基哌嗪基，2-芴氨基，3，4-二甲氧基苄基氨基，2-(4-氯苯基)乙基氨基，联苯甲氨基，苯乙基氨基，N-苄基甲氨基，4-碘苯胺基，3-硝基苄基氨基，(+/-)-内-2-降冰片烷氨基，2-(3-氯苯基)乙基氨基，3-苯基-1-丙基氨基，3，5-二甲基苯胺基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛基，2-氯-5-甲基苯胺基，3-氯-4-甲氧基苯胺基，4-(4-甲氧基苯基)-4-苯基哌啶子基，5-氟-2-甲基苯胺基，4-苯氧基苯胺基，色氨基，环庚基氨基，2，4-二氟苄基氨基，2-氟-5-甲基苯胺基，3，4-二氟苄基氨基，1-甲基-3-苯基丙基氨基，2，4-二氯苯乙基氨基，2-茚氨基，3，4，5-三甲氧基苄基氨基，2-溴苄氨基，2-溴-4-甲基苯胺基，反-2-苯基环丙氨基，3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶基，5-氯-2-甲氧基苯胺基，2-碘苯胺基，2，3-二甲氧基苄氨基，2，6-二氟苄氨基，2，4-二甲氧基苯胺基，4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺基，1-氨基-4-溴萘基，3-三氟甲基苄氨基，3-氯-2-甲基苯胺基，3-羧酰胺基苯胺基，2-氟苯乙基氨基，3-溴苄氨基，3-碘苯胺基，3-苯氧基苯胺基，3，4-二甲氧基苯乙基氨基，4-吗啉代苯胺基，2-乙氧基苯胺基，酪氨基，2-三氟甲基苄氨基，4-溴苄氨基，4-戊基苯胺基，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯胺基，1-金刚烷氨基，2-噻唑氨基，3-羟基苯胺基，2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑基，3-甲基磺酰苯胺基，4-丙基苯胺基，2-氟-4-甲基苯胺基，4-氯苄氨基，3-氟苄氨基，4-溴-3-甲基苯胺基，(±)-α-(甲氨基甲基)苄醇，5，6，7，8-四氢化萘-1-氨基，3-甲基苄氨基，4-(甲硫基)苯胺基，5-氯-2-甲基苯胺基，4-(二乙氨基)苯胺基，(±)-α-甲基苄氨基，2-氯苄氨基，4-氟苄氨基，2-甲氧基苄氨基，2-甲基苄氨基，3-溴-4-甲基苯胺基，4-氟苯乙基苯胺基，4-乙氧基苯胺基，2，5-二氟苄氨基，2，3-二甲基苯胺基，苄氨基，4-氨基吡啶基，4-氯苯胺基，3-氟苯乙基氨基，4-溴苯胺基，4-羟基苯胺基，4-溴-2-甲基苯胺基，苯并噻唑-2-氨基，6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基，4-甲基苄氨基，2，4-二甲基苯胺基，6-氟苯并噻唑-2-氨基，3-(甲硫基)苯胺基，2-甲基苯胺基，4-皮考啉-2-氨基，3-氯-4-氟苯胺基，4-氟苯胺基，4-甲氧基苄氨基，3-乙氧基苯胺基，4-甲氧基-2-甲基苯胺基，4-甲基苯胺基，2，5-二甲基苯胺基，2-甲氧基苯胺基，2-氟苯胺基，3，5-二甲氧基苯胺，2-甲氧基-5-甲基苯胺基，2-甲氧基-5-硝基苯胺基，2-(甲硫基)苯胺基，胞嘧啶基，3，4-二甲基苯胺基，3，4，5-三甲氧基苯胺基，2，5-二甲氧基苯胺基，3-氟苯胺基，3，4-二甲氧基苯胺基，4-羧酰氨基苯胺基，2，4-二氟苯胺基，3-甲氧基苯胺基，和4-甲氧基苯胺基；
Y为C(O)NH2。
9.下式的单一异喹啉化合物或两种或多种下式化合物的近似等摩尔混合物的库，
其中：
R1选自：亚甲基，1，2-乙基，1，3-丙基，1，4-丁基，1，5-戊基，1，6-己基，(s)-1-氨基-1，2-乙基，(s)-1-氨基-1，5-戊基，(R)-1-甲基-1，2-乙基，(S)-1-甲基-1，2-乙基，
Figure A9619843800111
R2选自：苯基，2-溴苯基，2-氰基苯基，2-氟苯基，2-羟苯基，2-甲氧基苯基，3-溴苯基，3-(4-甲氧基苄基)苯基，3-氰基苯基，3-氟苯基，3-羟苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-硝基苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(N-乙氨基)苯胺基，4-溴苯基，4-(4-甲氧基苄基)苯基，4-氰基苯基，4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基，4-氟苯基，4-(二甲氨基)苯基，4-羟苯基，4-异丙苯基，4-甲氧苯基，4-甲苯基，4-甲磺酰苯基，4-(甲硫基)苯基，4-硝基苯基，4-丙氧基苯基，4-(三氟甲基)苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二羟苯基，3，5-二氯苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2-氯-5-硝基苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氟苯基，3-溴-4-氟苯基，3，4-二羟苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-羟基-4-甲氧基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，4-甲氧基-3-(磺酰基)苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，2，3，4-三氟苯基，2，3，5-三氯苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯基，3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，3-(亚甲二氧)苯基，3，4-(亚甲基二氧)苯基，3，4-(亚甲基二氧)-6-硝基苯基，8-羟基久洛尼定-9-基，3-(3，4-二氯苯氧基)苯基，3-(4-甲氧基苯氧基)苯基，3-苯氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-联苯基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基-1-萘基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，8-羟基喹啉-2-基，9-乙基-3-咔唑基，2-苯硫基，3-苯硫基，5-甲基-2-苯硫基，2-呋喃基，3-呋喃基，5-甲基呋喃-2-基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，吡咯-2-基，1-甲基-2-吡咯基，2-咪唑基，2-噻唑基，5-(4’-甲氧基苄基)-2-呋喃基，和5-硝基-2-呋喃基；
R3，R4，R5，R6分别为氢原子；
X选自：：苯胺基，2-氟苯胺基，2-甲氧基苯胺基，2-氯苯甲氨基，2-甲氧基苄氨基，2-三氟甲基苄氨基，3-氟苯胺基，3-甲基苯胺基，3-三氟甲基苯胺基，3-(甲巯基)苯胺基，3-三氟甲基苯甲氨基，3-甲基苯甲氨基，4-丙基苯胺基，4-戊基苯胺基，4-(甲巯基)苯胺基，4-氟苄氨基，4-甲氧基苄氨基，4-甲基苄氨基，3-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)苯胺基，4-氯苯胺基，2，3-二甲基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，2，5-二甲氧基苯胺基，3-氯-4-氟苯胺基，3-溴-4-甲基苯胺基，3，4-二甲氧基苯胺基，3，4-二甲基苯胺基，3，5-二甲氧基苯胺基，2-甲基苯胺基，3，4-二甲氧基苯甲氨基，3，4-二氯苯甲氨基，2-(3-氯苯基)乙氨基，4-甲氧基苯乙基氨基，N-苄基乙醇氨基，氨基联苯甲烷，1-苯基哌嗪基，1-(a，a，a-三氟-间甲苯基)哌嗪基，1，4-苯并二噁烷-6-氨基，4-(氨甲基)吡啶基，3-(氨甲基)吡啶基，1-(2-吡啶基)哌嗪基，环庚氨基，环己氨基，5-氟-2-甲苯胺基，3-(氨甲基)苯胺基，1-甲基-3-苯基丙氨基，1-金刚烷甲氨基，1，3，3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛基，2-乙氧基苯胺基，4-异丙基苯胺基，3-苯基-1-丙氨基，反式-2-苯基环丙氨基，3-硝基苯甲氨基，4-溴苄氨基，2-溴苄氨基，3-溴苄氨基，4-乙氧基苯胺基，2-(1，2-二氢化茚)氨基，2，6-二甲氧基吡啶-3-氨基，4-硝基苄氨基，4-羟基苯胺基，5-溴-2-氟苄氨基，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，2-金刚烷氨基，2，4-二甲氧基苄氨基，3-甲磺酰苯胺基，3-(二甲氨基)苯胺基，4-(二甲氨基)苯胺基，吡哆氨基，2-氟苯乙基氨基，3-氟苯乙基氨基，4-氟苯乙基氨基，2，4-二氯苯乙基氨基，3-吲哚苯胺基，3-氯-2-甲基苯胺基，5-氯-2-甲氧基苯胺基，4-甲氧基-2-甲基苯胺基，2，4-二甲氧基苯胺基，2，5-二甲基苯胺基，2-氟-5-甲基苯胺基，2，3-二甲氧基苄氨基，2，4-二氟苄氨基，2，5-二氟苄氨基，2，6-二氟苄氨基，5-氯-2-甲基苯胺基，2，4-二甲基苯胺基，2-氟-4-甲基苯胺基，3-苯氧基苯胺基，4-苯氧基苯胺基，2-芴氨基，1-萘甲氨基，3-羟苯胺基，4-氨基吡啶基，4-皮考啉基-2-氨基，5-(1，2-二氢化茚)氨基，1-氨基-5，6，7，8-四氢萘基，酪氨基，1-(4-甲氧苯基)-1-苯乙基-2-氨基，1-金刚烷氨基，4-(4-甲氧苯基)-4-苯基哌啶基，4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯胺基，4-吗啉代苯胺基，3-氯-4-甲氧基苯胺基，羟基，(±)-外-2-降冰片氨基，(±)-内-2-降冰片氨基，和(±)-α-甲基苄氨基；
Y选自：CH2OH，SH，NHR7和CH2NHR7，其中R7选自：氢原子，C1-C6烷基和C1-C6取代的烷基。
10.一种组合库，包含多种权利要求1的异喹啉化合物的混合物，其中，在每一种混合物中，所有的异喹啉化合物至少有一个取代基相同，该取代基选自：R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y，前提条件是：不能所有的取代基均相同并且所有其它不相同的取代基以等摩尔存在。
11.包含权利要求1的两种或多种异喹啉化合物的组合库的制备方法，包括如下步骤：
(a)将两种或多种氨基保护的氨基羧酸结合至固体载体树脂上，得到树脂结合的氨基羧酸；
(b)使树脂结合的氨基羧酸去保护；
(c)将树脂结合的氨基羧酸混合；
(d)将树脂结合的氨基羧酸与醛缩合，形成亚胺；
(e)将亚胺与环酐缩合，形成树脂结合的异喹啉；
(f)从树脂中分离异喹啉，其中，该组合库包含多种异喹啉化合物的混合物，此外在每种混合物中的所有化合物至少有一个相同的取代基，其中该取代基选自：R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y，前提条件是：不能所有的取代基均相同并且所有其它不相同的取代基以等摩尔存在。
12.包含权利要求1的两种或多种异喹啉化合物的组合库的制备方法，其中X为甲酰胺，该方法包括如下步骤：
(a)将两种或多种氨基保护的氨基羧酸结合至固体载体树脂上，得到树脂结合的氨基羧酸；
(b)使树脂结合的氨基羧酸去保护；
(c)将树脂结合的氨基羧酸混合；
(d)将树脂结合的氨基羧酸与醛缩合，形成亚胺；
(e)将亚胺与环酐缩合，形成树脂结合的异喹啉；
(f)将树脂结合的异喹啉混合；
(g)将树脂结合的异喹啉与选自取代的胺和苯胺的试剂进行缩合，结果是，最终的X取代基为取代的甲酰胺；
(h)从树脂中分离异喹啉，其中，该组合库包含多种异喹啉化合物的混合物，此外在每种混合物中的所有化合物至少有一个相同的取代基，其中该取代基选自：R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y，前提条件是：不能所有的取代基均相同并且所有其它不相同的取代基以等摩尔存在。
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