KR19990064338A - 이소퀴놀린 유도체 및 이소퀴놀린 조합 라이브러리 - Google Patents

이소퀴놀린 유도체 및 이소퀴놀린 조합 라이브러리 Download PDF

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KR19990064338A
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존 에스. 킬리
마이클 씨. 그리피쓰
Original Assignee
페기 토츠케
토레이 파인즈 인스티튜트 포 몰레큘러 스터디즈
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Abstract

본 발명은 이소퀴놀린 고리를 기재로 하는 이종 환상 화합물의 합성법을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 발명은 신규 이소퀴놀린 및 상기와 같은 많은 화합물로 이루어진 신규 라이브러리와, 이 라이브러리의 합성 방법을 제공한다.

Description

이소퀴놀린 유도체 및 이소퀴놀린 조합 라이브러리
본 출원에서는 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있고 미국 특허 출원 제08/545,493호의 변경 출원인, 1995년 10월 19일에 제출된 미국 임시 특허 출원 번호 제60/ 호의 권리를 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 이소퀴놀린 고리를 기재로 하는 이종 환식 화합물의 합성에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 신규 이소퀴놀린 및 그와 같은 많은 화합물로 이루어진 신규 라이브러리, 그리고 이 라이브러리의 합성 방법을 제공한다.
배경 정보
주어진 징후에 대한 신규한 치료적 활성 화합물을 밝혀내는 방법은 입수가능한 화합물 집단으로부터의 모든 화합물을 선발하는 것을 포함한다. 이들 화합물을 시험하여 1종 이상의 구조물(들)을 유망한 리드로서 선발한다. 이어서 다수의 관련 유사체를 합성하여 구조와 활성의 상관 관계를 밝히고 1종 이상의 최적의 화합물을 선발한다. 유사체를 한번에 하나씩 (one-at-a-time) 합성시키고 생물학적으로 시험하는 종래의 방법에 있어서 상기와 같은 최적화 과정은 시간이 오래 걸리고 노동 집약적이다. 발견과 최적화 과정의 초기 선발 단계에 사용되는 화합물 집단에 현저하게 많은 수의 신규 구조물을 첨가하는 것은 종래의 한번에 하나씩 합성시키는 합성 방법을 사용할 경우 수개월 또는 심지어 수년에 걸치지 않고는 성취될 수 없다. 며칠 또는 몇 주 내에 수천종 이하의 관련 화합물을 제조하려면 더 빠른 방법이 필요하다. 이 필요성은 이소퀴놀린과 같은 더 복잡한 화합물을 합성시킬 때 특히 명확하다.
펩티드의 합성을 위한 고상 기술은 광범위하게 개발되어 왔으며 펩티드의 조합 라이브러리가 매우 성공적으로 제조되었다. 지난 4년 동안 펩티드로 만들어진 화학적 합성 조합 라이브러리 (SCL)가 실질적으로 개발되었다. 합성 펩티드 조합 라이브러리의 제조 및 용도가 예를 들어 둘리 (Dooley)의 미국 특허 제5,367,053호, 휴브너 (Huebner)의 미국 특허 제5,182,366호, 어펠 (Appel) 등의 국제 특허 출원 공개 제PCT 92/09300호, 게이슨 (Geysen)의 유럽 특허 출원 공개 공보 제0 138 855호 및 피어룽 (Pirrung)의 미국 특허 제5,143,854호에 기술되어 있다. 상기와 같은 SCL들은 그와 같은 라이브러리에서 특히 다수의 다양한 펩티드의 효과적인 합성법 및 제약학적 리드 펩티드로 동정되는 라이브러리의 신속한 선발법을 제공한다.
조합식의 접근법은 최근에 "유기" 또는 비펩티드 라이브러리로 확장되었다. 그러나 지금까지 유기 라이브러리는 그 다양성이 한정적이고 일반적으로 유사펩티드 화합물, 다르게 말하자면 상응하는 펩티드에 존재하는 펩티드 사슬의 약물작용 발생단기와 유사한 기를 포함하는 유기 분자와 관련된 것이다.
예를 들어 엘만 (Ellman)에 허여된 미국 특허 제5,288,514호, 코디 (Cody) 등에 허여된 미국 특허 제5,324,483호 및 고프 (Goff)와 주커만 (Zuckermann)의 문헌 [J. Org. Chem., 60: 5748-5749 (1995)]에 기술되어 있는 바와 같이 한정된 수의 이종 환식 화합물에 조합 화학 방법이 응용되었다. 그러나 지금까지 이종 환식 라이브러리는 다양성 및 복잡성이 제한된 화합물을 포함하였다. 예를 들어 고프 및 주커만의 방법으로 제조되는 이소퀴놀린은 사용되는 고리 형성 반응에서의 입체장애 때문에 이소퀴놀린 고리상에 혼입시킬 수 있는 치환체의 형태의 면에서 제한된다. 고프 및 주커만의 방법에서 사용되는 반응은 화합물에 첨가되는 치환체의 입체 벌크에 의해 쉽게 장애를 받음으로써 생성물인 이소퀴놀린 라이브러리의 복잡성이 제한되었다. 또한 지금까지의 이종 환상 조합 라이브러리에 있어서는 단지 적은 수의 화합물만이 주어진 라이브러리 형태로 제조될 수 있다.
치환체 제한은 펩티드 및 유사 펩티드의 혼합물에 있어서 용액상에 대하여 고상 기술을 사용함으로써 극복되었다. 고상 기술의 개발에서 중요한 단계는 예를 들어 러터 (Rutter)의 미국 특허 제5,010,175호 및 사이몬 (Simon)의 국제 특허 출원 공개 제PCT 91/19735호에 기술된 바와 같이 다수의 화합물의 용해성 혼합물로부터 개개의 활성 화합물을 동정하는 방법을 찾아내는 것이었다. 그러나 이러한 용해성 혼합물 방법은 복잡한 이종환식 구조물의 합성에는 거의 응용되지 못하였다. 유기 제약 제품을 실현되게 하는 데 필요한 합성 및 시험에 있어서 시간 및 노력을 덜 요하는 이종환식 의약 화합물을 기재로 하는 더 복잡한 "유기" 라이브러리를 개발할 필요가 있다. 간단히 말해서 치료적으로 유용한 이종환식 화합물, 예를 들어 이소퀴놀린 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법이 요구된다.
본 발명은 상기의 필요성을 만족시키고 관련 잇점을 또한 제공한다. 본 발명은 종래의 이소퀴놀린 유기 합성법에 있어서의 공지된 한계 및 이종환과 관련된 조합 화학의 결점을 극복한 것이다. 본 발명에서는 이종환식 화합물의 고상 합성 기술과 일반적인 조합 라이브러리 합성 기술을 합하여 신규 이소퀴놀린 화합물을 제조한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 이소퀴놀린 화합물, 이 화합물을 포함하는 라이브러리, 및 그와 같은 화합물로 구성된 상기와 같은 조합 라이브러리의 제조에 관한 것이다.
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 이후에 나타낸 의미를 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 다양하게 치환되는 이소퀴놀린 화합물의 신규 유도체 및 신규 유도체의 라이브러리를 제공한다.
〈화학식 I〉
상기 식 중, R1은 C1내지 C6알킬, C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7알키닐, C2내지 C7치환 알키닐, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, 페닐, 치환 페닐, 치환 나프틸, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬 또는 식
(여기서, n 및 m은 0 내지 6의 수로부터 독립적으로 선택되고, Ar은 페닐, 치환 페닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴기임)의 기이고,
R2는 수소 원자, C1내지 C6알킬, C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7알키닐, C2내지 C7치환 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C7내지 C12페닐알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, C7내지 C12치환 페닐알킬 또는 이종 환식 고리이며,
R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 할로, 히드록시, 보호 히드록시, 시아노, 니트로, C1내지 C6알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7알키닐, C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7치환 알키닐, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실옥시, C1내지 C7아실, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, 이종 환식 고리, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, 환식 C2내지 C7알킬렌, 치환 환식 C2내지 C7알킬렌, 환식 C2내지 C7헤테로알킬렌, 치환 환식 C2내지 C7헤테로알킬렌, 카르복시, 보호 카르복시, 히드록시메틸, 보호 히드록시메틸, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카르복사미드, 보호 카르복사미드, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술포닐, C1내지 C4알킬술폭시드, 페닐티오, 치환 페닐티오, 페닐술폭시드, 치환 페닐술폭시드, 페닐술포닐 또는 치환 페닐술포닐이고,
X는 히드록시, 보호 카르복시, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 아미노산, 아닐린, 치환 아닐린 또는 아미노 치환 이종 환식 고리이며,
Y는 CO2H, SH, NHR7또는 C(O)NHR7(여기서, R7은 수소 원자, C1내지 C6알킬 또는 C1내지 C6치환 알킬임)이다.
상기에서 정의된 R1에 있어서, n 및 m은 0 내지 6의 수로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 n 및 m은 0 내지 4, 더 바람직하게는 0 내지 3으로부터 독립적으로 선택된다.
상기의 이소퀴놀린 화합물의 한 실시 형태에 있어서, R2가 수소 원자 이외의 것, 즉 R2가 C1내지 C6알킬, C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7알키닐, C2내지 C7치환 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬 또는 이종 환식 고리라는 것을 제외하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 다른 실시 형태에 있어서, R5가 C1내지 C7알콕시 이외의 것이고, 더 바람직하게는 메톡시가 아니며, 훨씬 더 바람직하게는 R2가 수소 원자일 경우 R5가 C1내지 C7알콕시 이외의 것이라는 것을 제외하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나 또는 상기 임의의 바람직한 실시 형태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 실시 형태에 있어서, X가 아미노 또는 보호 아미노가 아니고 따라서 X가 히드록시, 보호 카르복시, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 아미노산, 아닐린, 치환 아닐린 또는 아미노 치환 이종 환식 고리라는 것을 제외하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같으며, R2는 수소 또는 C1내지 C6알킬 이외의 것이고 따라서
R2는 C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7알키닐, C2내지 C7치환 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬 또는 이종 환식 고리이다.
본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, R1, R3, R4, R5, R6, R7및 Y는 상기에 정의된 바와 같으며, R2는 수소 또는 C1내지 C6알킬 이외의 것이고 따라서
R2는 C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7알키닐, C2내지 C7치환 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬 또는 이종 환식 고리이고,
X는 히드록시, 보호 카르복시, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 아미노산, 아닐린, 치환 아닐린 또는 아미노 치환 이종 환식 고리이다.
본 발명의 또다른 실시 형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은 X가 구아니듐기가 아니거나 또는 별개로 X가 Lys, Arg 이외의 아미노산이거나 또는 구아니듐기를 포함하는 관능기에 상당하다면 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같거나 또는 상기 임의의 바람직한 실시 형태에서 정의된 바와 같은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y를 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서, 이소퀴놀린 화합물은
R1이 메틸렌, 1,2-에틸, 1,4-부틸, 1,6-헥실, (s)-1-(아미노)-1,2-에틸, (s)-1-(아미노)-1,5-펜틸, (r)-(1-메틸)-1,2-에틸, (s)-(1-(메틸)-1,2-에틸),
식, 식, 및 식의 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 1,6-헥실이고,
R2는 1,4-벤조디옥산-6-일, 1-메틸인돌-3-일, 2,3-디플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-푸릴, 2-이미다졸릴, 2-나프틸, 2-피리디닐, 2-티오펜-일, 3,4-디클로로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-푸릴, 3-히드록시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-피리디닐, 3-티오펜-일, 4-(3-디메틸아미노프로프-1-옥시)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-비페닐, 4-브로모-2-티오펜-일, 4-시아노페닐, 4-메톡시-1-나프틸, 4-니트로페닐, 4-피리디닐, 5-(4'-메톡시벤질)-푸란-2-일, 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시페닐, 5-니트로-2-푸릴, 6-메틸-2-피리디닐 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 5-(4'-메톡시벤질)-푸란-2-일이고,
R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 원자이며,
X는 아미노시클로프로필, 아미노이소프로필, 3-아미노프로필, 아미노에탄올릴, (아미노메틸)시클로프로필, 피롤리딜릴, 아미노디에틸, 아미노-2-메톡시에틸, 아미노시클로펜틸, 피페리디닐, 1-(피롤리딘-3-올), 아미노아밀, 아미노-(2-(N,N-디메틸))에틸, 아제티디닐, 아미노푸르푸릴, 아미노디알릴, 2-아미노티아졸릴, 1-아미노피페리디닐, 1-메틸피페라지닐, 4-아미노모르폴리닐, 아미노디에탄올, 2-(아미노메틸)피리디닐, 히스타미닐, 1-(2-아미노에틸)피롤리디닐, (+)-3-히드록시피페리딘, (s)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘, 1-아미노-4-메틸피페라지닐, 트리스(히드록시메틸)아미노메틸, 1-아미노피롤리디닐, 1-(3-아미노프로필)이미다졸릴, 1-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 1-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 트랜스-아미노시클로헥산-2-올릴, 트립타미닐, 1-아미노메틸아다만타닐, 아미노-2-(트리메틸암모늄)에틸 클로라이드, α-N-글리시닐, α-N-리시닐, α-N-아스파르틸, α-N-티로시닐, α-N-세리닐, (+)-3-아미노프로필-1,2-디올, (-)-3-아미노-프로필-1,2-디올, (+)-아미노테트라히드로푸르푸릴, (-)-아미노테트라히드로푸르푸릴, (+)-엑소-2-아미노노르보르나닐, (-)-엑소-2-아미노노르보르나닐, 시스-데카히드로퀴놀리닐, 트랜스-데카히드로퀴놀리닐, (+)-3-아미노퀴누클리디닐 및 (-)-3-아미노퀴누클리디닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 1-아미노메틸아다만타닐 또는 (아미노메틸)시클로헥실로 구성된 군으로부터 선택되고,
Y는 C(O)NH2인 화합물이다.
바람직한 또다른 실시 형태에 있어서,
R1은 메틸렌, 1,2-에틸, 1,4-부틸, 1,6-헥실, (s)-1-(아미노)-1-에틸, (s)-1-(아미노)-1,5-펜틸, (r)-(1-메틸)-1,2-에틸, (s)-(1-(메틸)-1,2-에틸),
식, 식, 및 식의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 1,4-벤조디옥산-6-일, 1-메틸인돌-3-일, 2,3-디플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-푸릴, 2-이미다졸릴, 2-나프틸, 2-피리디닐, 2-티오펜-일, 3,4-디클로로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-푸릴, 3-히드록시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-피리디닐, 3-티오펜-일, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-비페닐, 4-브로모-2-티오펜-일, 4-시아노페닐, 4-메톡시-1-나프틸, 4-니트로페닐, 4-피리디닐, 5-(4'-메톡시벤질)-푸란-2-일, 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시페닐, 5-니트로-2-푸릴, 6-메틸-2-피리디닐 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 원자이며,
X는 아닐리닐, 2-플루오로아닐리닐, 3-플루오로아닐리닐, 4-플루오로아닐리닐, 2-클로로아닐리닐, 3-클로로아닐리닐, 4-클로로아닐리닐, 2-브로모아닐리닐, 3-브로모아닐리닐, 4-브로모아닐리닐, 2-메톡시아닐리닐, 3-메톡시아닐리닐, 4-메톡시아닐리닐, 2-히드록시아닐리닐, 3-히드록시아닐리닐, 4-히드록시아닐리닐, 2-카르보에톡시아닐리닐, 3-카르보에톡시아닐리닐, 4-카르보에톡시아닐리닐, 2-트리플루오로메틸아닐리닐, 3-트리플루오로메틸아닐리닐, 4-트리플루오로메틸아닐리닐, 2-디메틸아미노아닐리닐, 3-디메틸아미노아닐리닐, 4-디메틸아미노아닐리닐, 2-페녹시아닐리닐, 3-페녹시아닐리닐, 4-페녹시아닐리닐, 3,4-메틸렌디옥시아닐리닐, 2,3-메틸렌디옥시아닐리닐, 2,3-디플루오로아닐리닐, 2,3-디브로모아닐리닐, 3,4-디브로모아닐리닐, 2,3-디메톡시아닐리닐, 3,4-디메톡시아닐리닐, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 2-히드록시-3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 2-아미노나프틸, 1-아미노-4-클로로나프틸, 1-아미노-4-브로모나프틸, 5-아미노-1-히드록시나프틸, 1-아미노-2-히드록시나프틸, 5-아미노인다닐, 1-아미노플루오레닐, 2-아미노플루오레닐 및 N-메틸아닐리닐로 구성되는 군으로부터 선택되고,
Y는 C(O)NH2이다.
또다른 바람직한 실시 형태에 있어서,
R1은 메틸렌, 1,2-에틸, 1,3-프로필, 1,4-부틸, 1,5-펜틸, 1,6-헥실, (S)-1-아미노-1,2-에틸, (S)-1-아미노-1,5-펜틸, (R)-1-메틸-1,2-에틸, (S)-1-메틸-1,2-에틸,
로 구성된 군으로부터 선택되고,
R2는 페닐, 2-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 3-카르복시페닐, 3-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-브로모페닐, 4-카르복시페닐, 4-시아노페닐, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-히드록시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-(메틸카르복실레이트)페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-니트로페닐, 4-프로폭시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-히드록시-4-메톡시페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 4-메톡시-3-(술포닐)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 3-메톡시-4-히드록시-5-브로모페닐, 3-메톡시-4-히드록시-5-니트로페닐, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,3-(메틸렌디옥시)페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)-6-니트로페닐, 8-히드록시줄로리딘-9-일, 3-(3,4-디클로로페녹시)페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 4-비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 8-히드록시퀴놀린-2-일, 9-에틸-3-카르바졸릴, 2-티오펜-일, 3-티오펜-일, 5-메틸-2-티오펜-일, 2-푸릴, 3-푸릴, 5-메틸푸르-2-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메틸-2-피리디닐, 피롤-2-일, 1-메틸-2-피롤릴, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 5-(4'-메톡시벤질)-2-푸르-2-일, 및 5-니트로-2-푸르-2-일로 구성된 군으로부터 선택되며,
R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 원자이고,
X는 피리독사미노, 4-(디메틸아미노)벤질아미노, 2-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-피리딜메틸아미노, 4-(디메틸아미노)아닐리노, 1-아다만탄메틸아미노, 4-이소프로필아닐리노, 3,4-디클로로벤질아미노, N-벤질에탄올아미노, 4-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)피페라지노, 4-니트로벤질아미노, 5-인다닐아미노, 시클로헥실아미노, 4-(2-피리딜)피페라지노, 4-메톡시페네틸아미노, 1-나프탈렌메틸아미노, 2,4-디메톡시벤질아미노, (+/-)-엑소-2-노르보르난아미노, 2-(2-클로로페닐)에틸아미노, 2-(4-메톡시페닐)-2-페닐에틸아미노, 1,4-벤조디옥산-6-아미노, 5-브로모-2-플루오로벤질아미노, 4-피리딜메틸아미노, 4-페닐피페라지노, 2-플루오렌아미노, 3,4-디메톡시벤질아미노, 2-(4-클로로페닐)에틸아미노, 디페닐메틸아미노, 페네틸아미노, N-벤질메틸아미노, 4-요오도아닐리노, 3-니트로벤질아미노, (+/-)-엔도-2-노르보르난아미노, 2-(3-클로로페닐)에틸아미노, 3-페닐-1-프로필아미노, 3,5-디메틸아닐리노, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-클로로-5-메틸아닐리노, 3-클로로-4-메톡시아닐리노, 4-(4-메톡시페닐)-4-페닐피페리디노, 5-플루오로-2-메틸아닐리노, 4-페녹시아닐리노, 트립타미노, 시클로헵틸아미노, 2,4-디플루오로벤질아미노, 2-플루오로-5-메틸아닐리노, 3,4-디플루오로벤질아미노, 1-메틸-3-페닐프로필아미노, 2,4-디클로로페네틸아미노, 2-인단아미노, 3,4,5-트리메톡시벤질아미노, 2-브로모벤질아미노, 2-브로모-4-메틸아닐리노, 트랜스-2-페닐시클로프로필아미노, 3-아미노-2,6-디메톡시피리디노, 5-클로로-2-메톡시아닐리노, 2-요오도아닐리노, 2,3-디메톡시벤질아미노, 2,6-디플루오로벤질아미노, 2,4-디메톡시아닐리노, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐리노, 1-아미노-4-브로모나프탈렌, 3-트리플루오로메틸벤질아미노, 3-클로로-2-메틸아닐리노, 3-카르복사미도아닐리노, 2-플루오로페네틸아미노, 3-브로모벤질아미노, 3-요오도아닐리노, 3-페녹시아닐리노, 3,4-디메톡시페네틸아미노, 4-모르폴리노아닐리노, 2-에톡시아닐리노, 티라미노, 2-트리플루오로메틸벤질아미노, 4-브로모벤질아미노, 4-펜틸아닐리노, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노, 3-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아닐리노, 1-아다만탄아미노, 2-티아졸아미노, 3-히드록시아닐리노, 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸로, 3-메틸술포닐아닐리노, 4-프로필아닐리노, 2-플루오로-4-메틸아닐리노, 4-클로로벤질아미노, 3-플루오로벤질아미노, 4-브로모-3-메틸아닐리노, (±)-α-(메틸아미노메틸)벤질 알콜, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-아미노, 3-메틸벤질아미노, 4-(메틸메르캅토)아닐리노, 5-클로로-2-메틸아닐리노, 4-(디에틸아미노)아닐리노, (±)-α-메틸벤질아미노, 2-클로로벤질아미노, 4-플루오로벤질아미노, 2-메톡시벤질아미노, 2-메틸벤질아미노, 3-브로모-4-메틸아닐리노, 4-플루오로페네틸아미노, 4-에톡시아닐리노, 2,5-디플루오로벤질아미노, 2,3-디메틸아닐리노, 벤질아미노, 4-아미노피리디노, 4-클로로아닐리노, 3-플루오로페네틸아미노, 4-브로모아닐리노, 4-히드록시아닐리노, 4-브로모-2-메틸아닐리노, 벤조티아졸-2-아미노, 6-메톡시벤조티아졸-2-아미노, 4-메틸벤질아미노, 2,4-디메틸아닐리노, 6-플루오로벤조티아졸-2-아미노, 3-(메틸메르캅토)아닐리노, 2-메틸아닐리노, 4-피콜린-2-아미노, 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 4-플루오로아닐리노, 4-메톡시벤질아미노, 3-에톡시아닐리노, 4-메톡시-2-메틸아닐리노, 4-메틸아닐리노, 2,5-디메틸아닐리노, 2-메톡시아닐리노, 2-플루오로아닐리노, 3,5-디메톡시아닐리노, 2-메톡시-5-메틸아닐리노, 2-메톡시-5-니트로아닐리노, 2-(메틸메르캅토)아닐리노, 시토시노, 3-트리플루오로메틸아닐리노, 아닐리노, 3,4-디메틸아닐리노, 3,4,5-트리메톡시아닐리노, 2,5-디메톡시아닐리노, 3-플루오로아닐리노, 3,4-디메톡시아닐리노, 4-카르복사미도아닐리노, 2,4-디플루오로아닐리노, 3-메톡시아닐리노, 및 4-메톡시아닐리노로 구성된 군으로부터 선택되며,
Y는 C(O)NH2이다.
상기 화학식 I의 R1-Y 치환체에 있어서, Y는 항상 R1라디칼의 1 위치에 결합되어 있다. 하기의 모든 명칭은 두 치환체 사이의 이러한 위치화를 반영한다.
상기 화학식 I에서 R1내지 R7기가 결합되는 키랄 중심의 입체 화학은 독립적으로 R 또는 S 배열, 또는 이 두 배열의 혼합일 수 있다.
상기 화학식 I에서 "C1내지 C6알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀, tert-아밀, 헥실 등과 같은 라디칼을 의미한다.
"C2내지 C7알케닐"이라는 용어는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐과, 직쇄 및 분지쇄의 디엔 및 트리엔과 같은 라디칼을 의미한다.
"C2내지 C7알키닐"이라는 용어는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐과, 직쇄 및 분지쇄의 디-인 및 트리-인과 같은 라디칼을 의미한다.
"C1내지 C6치환 알킬", "C2내지 C7치환 알케닐", 및 "C2내지 C7치환 알키닐"이라는 용어는 상기 C1내지 C6알킬기와 C2내지 C7알케닐 및 알키닐기가 1종 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, 옥소, 보호 옥소, 시클로헥실, 나프틸, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 구아니디노, 이종 환식 고리, 치환 이종 환식 고리, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 니트로, C1내지 C7알킬 에스테르, 카르복시, 보호 카르복시, 카르바모일, 카르복사미드, 보호 카르복사미드, N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 보호 N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, N,N-디(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 시아노, 메틸술포닐아미노, 티오, C1내지 C4알킬티오 또는 C1내지 C4알킬 술포닐기로 치환되어 있음을 의미한다. 치환 알킬기는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체로 1회 이상, 바람직하게는 1회 또는 2회 치환될 수 있다.
상기 치환 알킬기의 예로 2-옥소-프로프-1-일, 3-옥소-부트-1-일, 시아노메틸, 니트로메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 테트라히드로피라닐옥시메틸, 트리틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸, 디메틸아미노, 카르복시메틸, 알릴옥시카르보닐메틸, 알릴옥시카르보닐아미노메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, t-부톡시메틸, 아세톡시메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 트리플루오로메틸, 6-히드록시헥실, 2,4-디클로로(n-부틸), 2-아미노프로필, 클로로에틸, 브로모에틸, 플루오로에틸, 요오도에틸, 클로로프로필, 브로모프로필, 플루오로프로필, 요오도프로필 등이 있다.
상기 치환 알케닐기의 예로 스티레닐, 3-클로로-프로펜-1-일, 3-클로로-부텐-1-일, 3-메톡시-프로펜-2-일, 3-페닐-부텐-2-일, 1-시아노-부텐-3-일 등이 있다. 기하학적인 이성은 중요하지 않으며 주어진 치환 알케닐의 모든 기하학적인 이성질체가 사용될 수 있다.
상기 치환 알키닐기의 예로 페닐아세틸렌-1-일, 1-페닐-2-프로핀-1-일 등이 있다.
"옥소"라는 용어는 탄소 원자에 산소 원자가 이중으로 결합되어 있어 케톤 부분을 형성하는 것으로 치환된 2개의 추가의 탄소 원자에 결합되어 있는 탄소 원자를 의미한다.
"치환 옥소"라는 용어는 2개의 알콕시기로 치환되어 있거나 또는 치환 디올 부분에 이중 결합되어 있어 아크릴 또는 환상 케탈 부분을 형성하는 것으로 치환된, 2개의 추가의 탄소 원자에 결합되어 있는 탄소 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1내지 C7알콕시"라는 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시기 등과 같은 기를 의미한다.
본 명세서에서의 "C1내지 C7아실옥시"라는 용어는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시 등과 같은 기를 의미한다.
유사하게, "C1내지 C7아실"이라는 용어는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 벤조일 등과 같은 기를 포함한다. 바람직한 아실기는 아세틸 및 벤조일이다.
치환체 용어 "C3내지 C7시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리를 포함한다. 치환체 용어 "C3내지 C7치환 시클로알킬"은 1종 또는 2종의 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, C1내지 C6알킬, C1내지 C7알콕시, 옥소, 보호 옥소, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 트리플루오로메틸, 카르복시, 보호 카르복시, 페닐, 치환 페닐, 아미노, 또는 보호 아미노기로 치환되어 있는 상기 시클로알킬 고리를 나타낸다.
"C5내지 C7시클로알케닐"이라는 용어는 1, 2, 또는 3-시클로펜테닐 고리, 1, 2, 3 또는 4-시클로헥세닐 고리 또는 1, 2, 3, 4 또는 5-시클로헵테닐 고리를 나타내는 반면, "치환 C5내지 C7시클로알케닐"이라는 용어는 C1내지 C6알킬 라디칼, 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, C1내지 C7알콕시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 보호 카르복시, 옥소, 보호 옥소, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 페닐, 치환 페닐, 아미노, 또는 보호 아미노로 치환되어 있는 상기 C5내지 C7시클로알케닐 고리를 나타낸다.
"이종 환식 고리"라는 용어는 산소, 황 및(또는) 질소, 특히 질소 단독 또는 황 또는 산소 고리 원자와 결합되어 있는 질소와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의의 치환 5원 또는 6원 고리를 의미한다. 상기 5원 또는 6원 고리는 포화될 수 있거나, 완전히 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 완전히 포화된 고리가 바람직하다. "아미노 치환 이종 환식 고리"는 상기에 기술된 임의의 이종 환식 고리 중의 하나가 1종 이상의 아미노기로 치환되어 있음을 의미한다. 바람직한 이종 환식 고리는 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라노, 피롤로, 및 테트라히드로티오펜-일을 포함한다.
약어 "Ar"은 아릴기를 나타낸다. 본 발명에 사용될 수 있는 아릴기로는 상기에 정의된 바와 같이 페닐, 치환 페닐, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴이 있다. "헤테로아릴"이라는 용어는 1 내지 4개의 산소, 황 및(또는) 질소, 특히 질소 단독 또는 황 또는 산소 고리 원자와 결합되어 있는 질소와 같은 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 고리 시스템인 이종 환식 방향족 유도체를 의미한다. 헤테로아릴의 예로 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐, 피리다지닐, 피롤로, 푸라노, 옥사졸로, 이속사졸로, 티아졸로 등이 있다.
"치환 헤테로아릴"이라는 용어는 상기에 기술된 헤테로아릴이 예를 들어 동일한 또는 상이한 1종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, 시아노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 카르복시, 보호 카르복시, 카르복시메틸, 보호 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호 히드록시메틸, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노 카르복사미드, 보호 카르복사미드, N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 보호 N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, N,N-디(C1내지 C6알킬)트리플루오로메틸, N-((C1내지 C6알킬)술포닐)아미노 또는 N-(페닐술포닐)아미노기 치환체로 치환되어 있음을 의미한다.
"C7내지 C12페닐알킬"이라는 용어는 임의의 위치에서 페닐 고리로 치환된 C1내지 C6알킬기를 의미한다. 그와 같은 기의 예로 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐(n-프로필), 4-페닐헥실, 3-페닐(n-아밀), 3-페닐(sec-부틸) 등이 있다. 바람직한 C7내지 C12페닐알킬기는 벤질 및 페닐에틸기이다.
"C7내지 C12치환 페닐알킬"이라는 용어는 C1내지 C6알킬 부분에서 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, 옥소, 보호 옥소, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 구아니디노, 이종 환식 고리, 치환 이종 환식 고리, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 니트로, 카르복시, 보호 카르복시, 카르바모일, 카르복사미드, 보호 카르복사미드, N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 보호 N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, N,N-(C1내지 C6디알킬)카르복사미드, 시아노, N-(C1내지 C6알킬술포닐)아미노, 티올, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술포닐기로부터 선택된 1종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 기로 치환된 C7내지 C12페닐알킬기를 의미하고(하거나), 페닐기가 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, 시아노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 카르복시, 보호 카르복시, 카르복시메틸, 보호 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호 히드록시메틸, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카르복사미드, 보호 카르복사미드, N-(C1내지 C6알킬) 카르복사미드, 보호 N-(C1내지 C6알킬) 카르복사미드, N,N-디(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 트리플루오로메틸, N-((C1내지 C6알킬)술포닐)아미노, N-(페닐술포닐)아미노 또는 비페닐기를 생성시킬 경우 치환 또는 비치환 페닐기로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 치환 알킬 또는 페닐기는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "C7내지 C12치환 페닐알킬"의 예로 2-페닐-1-클로로에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-(2,6-디히드록시페닐)-n-헥실, 2-(5-시아노-3-메톡시페닐)-n-펜틸, 3-(2,6-디메틸페닐)-n-프로필, 4-클로로-3-아미노벤질, 6-(4-메톡시페닐)-3-카르복시(n-헥실), 5-(4-아미노메틸페닐)-3-(아미노메틸)-n-펜틸, 5-페닐-3-옥소-n-펜트-1-일 등과 같은 기가 있다.
"치환 페닐"이라는 용어는 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, 시아노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 카르복시, 보호 카르복시, 카르복시메틸, 보호 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호 히드록시메틸, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카르복사미드, 보호 카르복사미드, N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 보호 N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, N,N-디(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 트리플루오로메틸, N-((C1내지 C6알킬)술포닐)아미노, N-(페닐술포닐)아미노 또는 예를 들어 비페닐을 생성시키는 치환 또는 비치환 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 부분으로 치환된 페닐기를 나타낸다.
용어 "치환 페닐"의 예로 2, 3 또는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2, 3 또는 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2, 3 또는 4-플루오로페닐 등과 같은 모노- 또는 디(할로)페닐기; 2, 3 또는 4-히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 그의 보호 히드록시 유도체 등과 같은 모노 또는 디(히드록시)페닐기; 2, 3 또는 4-니트로페닐과 같은 니트로페닐기; 시아노페닐기, 예를 들어 2, 3 또는 4-시아노페닐; 2, 3 또는 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2, 3 또는 4-(이소프로필)페닐, 2, 3 또는 4-에틸페닐, 2, 3 또는 4-(n-프로필)페닐 등과 같은 모노- 또는 디(알킬)페닐기; 모노 또는 디(알콕실)페닐기, 예를 들어 2,6-디메톡시페닐, 2, 3 또는 4-메톡시페닐, 2, 3 또는 4-에톡시페닐, 2, 3 또는 4-(이소프로폭시)페닐, 2, 3 또는 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 2, 3 또는 4-트리플루오로메틸페닐; 2, 3 또는 4-카르복시페닐 또는 2,4-디(보호 카르복시)페닐과 같은 모노- 또는 디카르복시페닐 또는 (보호 카르복시)페닐기; 모노- 또는 디(히드록시메틸)페닐 또는 (보호 히드록시메틸)페닐, 예를 들어 2, 3 또는 4-(보호 히드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(히드록시메틸)페닐; 모노- 또는 디(아미노메틸)페닐 또는 (보호 아미노메틸)페닐, 예를 들어 2, 3 또는 4-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호 아미노메틸)페닐; 또는 모노- 또는 디(N-(메틸술포닐아미노))페닐, 예를 들어 2, 3 또는 4-(N-(메틸술포닐아미노))페닐이 있다. 또한 "치환 페닐"이라는 용어는 예를 들어 3-메틸-4-히드록시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-히드록시페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 2-히드록시-4-클로로페닐 등의 상이한 치환체로 이치환된 페닐기를 나타낸다.
"치환 아닐린"이라는 용어는 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, 시아노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 카르복시, 보호 카르복시, 카르복시메틸, 보호 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호 히드록시메틸, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카르복사미드, 보호 카르복사미드, N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 보호 N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, N,N-디(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 트리플루오로메틸, N-((C1내지 C6알킬)술포닐)아미노 및 N-(페닐술포닐)아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 부분으로 치환되어 있는 아닐린기를 나타낸다.
치환 아닐린의 예로 예를 들어 2-플루오로아닐리닐, 3-플루오로아닐리닐, 4-플루오로아닐리닐, 2-클로로아닐리닐, 3-클로로아닐리닐, 4-클로로아닐리닐, 2-브로모아닐리닐, 3-브로모아닐리닐, 4-브로모아닐리닐, 2-메톡시아닐리닐, 3-메톡시아닐리닐, 4-메톡시아닐리닐, 2-히드록시아닐리닐, 3-히드록시아닐리닐, 4-히드록시아닐리닐, 2-카르보에톡시아닐리닐, 3-카르보에톡시아닐리닐, 4-카르보에톡시아닐리닐, 2-트리플루오로메틸아닐리닐, 3-트리플루오로메틸아닐리닐, 4-트리플루오로메틸아닐리닐, 2-디메틸아미노아닐리닐, 3-디메틸아미노아닐리닐, 4-디메틸아미노아닐리닐, 2-페녹시아닐리닐, 3-페녹시아닐리닐, 4-페녹시아닐리닐, 3,4-메틸렌디옥시아닐리닐, 2,3-메틸렌디옥시아닐리닐, 2,3-디플루오로아닐리닐, 2,3-디브로모아닐리닐, 3,4-디브로모아닐리닐, 2,3-디메톡시아닐리닐, 3,4-디메톡시아닐리닐, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 2-히드록시-3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 2-아미노나프틸, 1-아미노-4-클로로나프틸, 1-아미노-4-브로모나프틸, 5-아미노-1-히드록시나프틸, 1-아미노-2-히드록시나프틸, 5-아미노인다닐, 1-아미노플루오레닐, 2-아미노플루오레닐 및 N-메틸아닐리닐이 있다.
"치환 나프틸"이라는 용어는 동일한 고리 또는 상이한 고리 상에서 할로겐, 히드록시, 보호 히드록시, 시아노, 니트로, C1내지 C6알킬, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실, C1내지 C7아실옥시, 카르복시, 보호 카르복시, 카르복시메틸, 보호 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호 히드록시메틸, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카르복사미드, 보호 카르복사미드, N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 보호 N-(C1내지 C6알킬)카르복사미드, N,N-디(C1내지 C6알킬)카르복사미드, 트리플루오로메틸, N-((C1내지 C6알킬)술포닐)아미노 또는 N-(페닐술포닐)아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게는 1종 또는 2종의 부분으로 치환된 나프틸기를 나타낸다.
용어 "치환 나프틸"의 예로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-클로로나프틸, 2,6-디클로로나프틸, 2,5-디클로로나프틸, 3,4-디클로로나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-브로모나프틸, 3,4-디브로모나프틸, 3-클로로-4-플루오로나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-플루오로나프틸 등과 같은 모노 또는 디(할로)나프틸기; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-히드록시나프틸, 2,4-디히드록시나프틸, 그의 보호 히드록시 유도체 등과 같은 모노 또는 디(히드록시)나프틸기; 3- 또는 4-니트로나프틸과 같은 니트로나프틸기; 시아노나프틸기, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-시아노나프틸; 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-메틸나프틸, 1, 2, 4-디메틸나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-(이소프로필)나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-에틸나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-(n-프로필)나프틸 등과 같은 모노- 또는 디(알킬)나프틸기; 모노 또는 디(알콕시)나프틸기, 예를 들어 2,6-디메톡시나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-메톡시나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-에톡시나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-(이소프로폭시)나프틸, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-(t-부톡시)나프틸, 3-에톡시-4-메톡시나프틸 등; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-트리플루오로메틸나프틸; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-카르복시나프틸 또는 2,4-디(보호 카르복시)나프틸과 같은 모노- 또는 디카르복시나프틸 또는 (보호 카르복시)나프틸기; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-(보호 히드록시메틸)나프틸 또는 3,4-디(히드록시메틸)나프틸과 같은 모노- 또는 디(히드록시메틸)나프틸 또는 (보호 히드록시메틸)나프틸; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-(아미노)나프틸 또는 2, 4-(보호)아미노-나프틸과 같은 모노- 또는 디(아미노)나프틸 또는 (보호 아미노)나프틸, 2, 3 또는 4-(아미노메틸)나프틸 또는 2, 4-(보호 아미노메틸)나프틸과 같은 모노- 또는 디(아미노메틸)나프틸 또는 (보호 아미노메틸)나프틸; 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-(N-메틸술포닐아미노)나프틸과 같은 모노- 또는 디-(N-메틸술포닐아미노)나프틸이 있다. 또한 "치환 나프틸"이라는 용어는 상이한 치환체로 이치환된 나프틸기, 예를 들어 3-메틸-4-히드록시나프트-1-일, 3-클로로-4-히드록시나프트-2-일, 2-메톡시-4-브로모나프트-1-일, 4-에틸-2-히드록시나프트-1-일, 3-히드록시-4-니트로나프트-2-일, 2-히드록시-4-클로로나프트-1-일, 2-메톡시-7-브로모나프트-1-일, 4-에틸-5-히드록시나프트-2-일, 3-히드록시-8-니트로나프트-2-일, 2-히드록시-5-클로로나프트-1-일 등을 나타낸다.
"할로" 및 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 칭한다. 동일한 또는 상이한 1종 이상의 할로겐이 있을 수 있다. 바람직한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
"(일치환)아미노"라는 용어는 페닐, 치환 페닐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6치환 알킬, C1내지 C7아실, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7알키닐, C2내지 C7치환 알키닐, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬 및 이종 환식 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 1종의 치환체를 갖는 아미노기를 칭한다. "일치환"아미노는 "보호 (일치환)아미노"라는 용어가 포함하는 바와 같은 추가의 아미노 보호기를 가질 수 있다.
"(이치환)아미노"라는 용어는 페닐, 치환 페닐, C1내지 C6알킬, C1내지 C6치환 알킬, C1내지 C7아실, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7알키닐, C7내지 C12페닐알킬 및 C7내지 C12치환 페닐알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 2종의 치환체를 갖는 아미노기를 칭한다. 이 2개의 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노 보호기"라는 용어는 분자의 다른 관능기와 반응하지만 아미노 관능성을 차단 또는 보호하기 위하여 일반적으로 사용하는 아미노기의 치환체를 칭한다. "보호 (일치환)아미노"라는 용어는 일치환 아미노 질소 원자 상에 아미노 보호기가 있음을 의미한다. 또한 "보호 카르복사미드"라는 용어는 카르복사미드 질소 상에 아미노 보호기가 있음을 의미한다.
상기와 같은 아미노 보호기의 예로 포르밀 ("For")기, 트리틸기, 프탈이미도기, 트리클로로아세틸기, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 및 요오도아세틸기, 우레탄형 차단기, 예를 들어 t-부톡시카르보닐 ("Boc"), 2-(4-비페닐릴)프로필-2-옥시카르보닐 ("Bpoc"), 2-페닐프로필-2-옥시카르보닐 ("Poc"), 2-(4-크세닐)이소프로폭시카르보닐, 1,1-디페닐에틸-1-옥시카르보닐, 1,1-디페닐프로필-1-옥시카르보닐, 2-(3,5-디메톡시페닐)프로필-2-옥시카르보닐 ("Ddz"), 2-(p-톨루일)프로필-2-옥시카르보닐, 시클로펜타닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로펜타닐옥시카르보닐, 시클로헥사닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-(4-톨루일술포닐)에톡시카르보닐, 2-(메틸술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 ("Fmoc"), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카르보닐, 5-벤즈이속살릴메톡시카르보닐, 4-아세톡시벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 1-피페리딜옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 ("Cbz"), 4-페닐벤질옥시카르보닐, 2-메틸벤질옥시카르보닐, α-2,4,5-테트라메틸벤질옥시카르보닐 ("Tmz"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 3-브로모벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-시아노벤질옥시카르보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카르보닐 등; 벤조일메틸술포닐기, 디티아숙시노일 ("Dts"), 2-(니트로)페닐술페닐기 ("Nps"), 디페닐포스핀 옥시드기 등의 아미노보호기가 있다. 유도 아미노기가 그 이후의 반응(들)의 조건에 안정하며 나머지 화합물을 파괴하지 않고 적당한 지점에서 제거될 수 있다면 사용되는 아미노 보호기의 종류는 중요하지 않다. 바람직한 아미노 보호기는 Boc, Cbz 및 Fmoc이다. 상기의 용어에 포함되는 아미노 보호기의 다른 예는 유기 합성 및 펩티드 분야에서 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 그린 (T.W. Green) 및 우츠 (P.G.M. Wuts)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 1991년, 제2판, 제7장, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 John Wiley and Sons사], 보단스키 (M Bodanzsky)의 문헌 [Principles of Peptide Synthesis, 1984년 및 1993년의 제1 개정판 및 제2 개정판, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 Springer-Verlag사]과, 스튜어트 (Stewart) 및 영 (Young)의 문헌 [Solid Phase Peptide Synthesis 제2판, 1984년, 미국 일리노이주 록포드 소재의 Pierce Chemical Co. 사]에 기술되어 있고 각각은 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있다. 관련 용어 "보호 아미노"는 상기에서 논의된 아미노 보호기로 치환되어 있는 아미노기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "카르복시 보호기"라는 용어는 카르복실산 기는 차단 또는 보호하는 반면 이 화합물의 다른 관능기에서는 반응이 수행되게 하는 데에 일반적으로 사용되는 카르복실산 기의 에스테르 유도체 중의 하나를 칭한다. 그와 같은 카르복실산 보호기의 예로 t-부틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로필, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페나실, 2,2,2-트리클로로에틸, β-(트리메틸실릴)에틸, β-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)-프로페닐 등의 부분이 있다. 사용되는 카르복시 보호기의 종류는 유도 카르복실산이 그 이후의 반응(들)의 조건에 안정하며 나머지 분자를 파괴하지 않고 적당한 지점에서 제거될 수 있다면 중요하지 않다. 상기 기의 다른 예는 하슬람 (E. Haslam)의 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, 제5장, 1973년, J.G.W. McOmie 편집, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 Plenum Press사]과 그린 (T.W. Greene) 및 우츠 (P.G.M. Wuts)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 제2판, 제5장, 1991년, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 John Wiley and Sons사]에 기술되어 있으며 이들 각각은 참조 문헌으로써 본 명세서에 인용되어 있다. 관련 용어인 "보호 카르복시"는 상기 카르복시 보호기 중 하나로 치환되어 있는 카르복시기를 칭한다.
"히드록시 보호기"라는 용어는 테트라히드로피라닐, 2-메톡시프로필, 1-에톡시에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 벤질, 알릴, 트리메틸실릴, (t-부틸)디메틸실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 기 등과 같은, 히드록실기에 결합된 쉽게 분해가능한 기를 칭한다. 히드록시 보호기의 종류는 유도 히드록실기가 그 이후의 반응(들)의 조건에 안정하며 나머지 분자를 파괴시키지 않고 적당한 지점에서 제거될 수 있다면 중요하지 않다. 히드록시 보호기의 다른 예는 리즈 (C.B. Reese) 및 하슬람 (E. Haslam)의 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry의 각각 제3장 및 제4장, 1973, J.G.W. McOmie 편집, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 Plenum Press사]과, 그린 (T.W. Greene) 및 우츠 (P.G.M. Wuts)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, 제2장 및 제3장, 1991, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 John Wiley and Sons]에 기술되어 있다.
치환체 용어 "C1내지 C4알킬티오"는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, t-부틸티오 등과 같은 설파이드기를 칭한다.
치환체 용어 "C1내지 C4알킬술폭시드"는 메틸술폭시드, 에틸술폭시드, n-프로필술폭시드, 이소프로필술폭시드, n-부틸술폭시드, sec-부틸술폭시드 등의 술폭시드기를 나타낸다.
"C1내지 C4알킬술포닐"이라는 용어는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, t-부틸술포닐 등과 같은 기를 포함한다.
"치환 페닐티오", "치환 페닐 술폭시드" 및 "치환 페닐술포닐"은 "치환 페닐"과 관련하여 상기에 기술된 바와 같이 페닐이 치환될 수 있음을 의미한다.
치환체 용어 "환상 C2내지 C7알킬렌", "치환 환상 C2내지 C7알킬렌", "환상 C2내지 C7헤테로알킬렌", 및 "치환 환상 C2내지 C7헤테로알킬렌"은 페닐 라디칼에 결합 (융합)되어 이환식 고리 시스템을 생성하는 환상 기를 의미한다. 환상 기는 포화될 수 있거나 또는 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있다. 또한 환상 기는 환상 C2내지 C7헤테로알킬렌인 1개 또는 2개의 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된 1개 또는 2개의 메틸렌 또는 메틴기를 가질 수 있다.
환상 알킬렌 또는 헤테로알킬렌기는 히드록시, 보호 히드록시, 카르복시, 보호 카르복시, 옥소, 보호 옥소, C1내지 C4아실옥시, 포르밀, C1내지 C7아실, C1내지 C6알킬, 카르바모일, C1내지 C7알콕시, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술폭시드, C1내지 C4알킬술포닐, 할로, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 히드록시메틸 또는 보호 히드록시메틸 부분으로 구성된 군으로부터 선택되는 동일한 또는 상이한 치환체로 1회 또는 2회 치환될 수 있다.
벤젠 라디칼 상에 융합되는 환상 알킬렌 또는 헤테로알킬렌기는 2종 내지 10종의 고리원을 포함할 수 있지만 바람직하게는 3종 내지 6종의 고리원을 포함한다. 상기와 같은 포화 환상 기의 예는 생성되는 이환식 고리 시스템이 2,3-디히드로인다닐 및 테트랄린 고리일 경우이다. 환상 기가 불포화되어 있는 경우의 예는 생성되는 이환식 고리 시스템이 나프틸 고리 또는 인돌릴일 경우이다. 각각 1개의 질소 원자 및 1개 이상의 이중 결합, 바람직하게는 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 융합 환상 기의 예는 페닐이 피리디노, 피라노, 피롤로, 피리디닐, 디히드로피롤로, 또는 디히드로피리디닐 고리에 융합되어 있는 경우이다. 각각 1개의 산소 원자 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 융합 환상 기의 예는 페닐 고리가 푸로, 피라노, 디히드로푸라노, 또는 디히드로피라노 고리에 융합되어 있는 경우이다. 각각 1개의 황 원자를 가지고 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 융합 환상 기의 예는 페닐이 티에노, 티오피라노, 디히드로티에노 또는 디히드로티오피라노 고리에 융합되어 있는 경우이다. 황 및 질소로부터 선택되는 2개의 헤테로원자 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 환상 기의 예는 페닐 고리가 티아졸로, 이소티아졸로, 디히드로티아졸로 또는 디히드로이소티아졸로 고리에 융합되어 있는 경우이다. 산소 및 질소로부터 선택되는 2개의 헤테로원자 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 환상 기의 예는 벤젠 고리가 옥사졸로, 이속사졸로, 디히드로옥사졸로 또는 디히드로이속사졸로 고리에 융합되어 있는 경우이다. 2개의 질소 헤테로원자 및 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 환상 기의 예는 벤젠 고리가 피라졸로, 이미다졸로, 디히드로피라졸로 또는 디히드로이미다졸로 고리 또는 피라지닐에 융합되어 있는 경우이다.
심지어 주어진 라이브러리 내에서도 1종 이상의 이소퀴놀린 유도체는 염으로 존재할 수 있다. "염"이라는 용어는 카르복실레이트 음이온과 아민 질소로 형성되는 염을 포함하고 하기에 논의되는 유기 및 무기 음이온과 양이온으로 형성되는 염을 포함한다. 또한 이 용어는 염기성 기 (예를 들어 아미노기)와 유기 또는 무기산과의 표준 산-염기 반응에 의해 형성되는 염을 포함한다. 그와 같은 산은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 팜산, 점액산, D-글루탐산, d-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과 같은 산을 포함한다.
"유기 또는 무기 양이온"이라는 용어는 카르복실레이트 염의 카르복실레이트 음이온에 대한 반대이온을 칭한다. 반대 이온은 알칼리 및 알칼리 토금속 (예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨, 알루미늄 및 칼슘); 암모늄과 모노-, 디- 및 트리-알킬 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 시클로헥실아민; 및 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질암모늄, 디벤질에틸렌디암모늄과 같은 유기 양이온 등으로부터 선택된다. 예를 들어 본 명세서에 참조 문헌으로 인용된 버지 (Berge) 등의 문헌 [J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977), Pharmaceutical Salts]을 참고하기 바란다. 상기 용어에 포함되는 다른 양이온은 프로카인의 양성자화 형태, 퀴닌 및 N-메틸글루코스아민, 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 양성자화 형태를 포함한다. 또한 이 용어는 카르복실산 및 아미노기에 의해 형성되는 상기 예의 화합물의 임의의 쯔비터 이온 형태를 칭한다. 예를 들어 카르복실레이트 음이온에 대한 양이온은 R2또는 R3이 (4급 암모늄)메틸기로 치환되는 경우 존재한다. 카르복실레이트 음이온에 대한 바람직한 양이온은 나트륨 양이온이다.
상기 화학식의 화합물은 용매화물 및 수화물로 또한 존재할 수 있다. 따라서 이들 화합물은 예를 들어 수화물의 물, 또는 그의 모액 용매 분자의 한 분획, 다수의 분획 또는 임의의 분획으로 결정화시킬 수 있다. 상기와 같은 화합물의 용매화물 및 수화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
1종 이상의 이소퀴놀린 유도체는 심지어 라이브러리 형태로 존재할 경우에도 대사적으로 불안정한 비독성 형태인 생물학적 활성을 갖는 에스테르 형태일 수 있다. 상기와 같은 에스테르 형태는 혈액 수준의 증가를 유도하고 상응하는 비에스테르화 형태의 화합물의 효능을 연장시킨다. 사용할 수 있는 에스테르기로 저급 알콕시메틸기, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸 등; α-(C1내지 C7) 알콕시에틸기, 예를 들어 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸 등; 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸기, 예를 들어 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 등; C1내지 C4알킬티오메틸기, 예를 들어 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 등; 아실옥시메틸기, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, α-아세톡시에틸 등; 에톡시카르보닐-1-메틸기, α-아세톡시메틸 등; 에톡시카르보닐-1-메틸기; α-아세톡시에틸; 1-(C1내지 C7알킬옥시카르보닐옥시)에틸기, 예를 들어 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기; 1-(C1내지 C7알킬아미노카르보닐옥시)에틸기, 예를 들어 1-(메틸아미노카르보닐옥시)에틸기가 있다.
"아미노산"이라는 용어는 자연적으로 존재하는 아미노산 20종 중 임의의 1종 또는 자연적으로 존재하는 D 형 아미노산의 임의의 1종을 포함한다. 또한 "아미노산"이라는 용어는 D 아미노산 외에 자연적으로 존재하는 아미노산과 동등한 관능성을 갖는 자연적으로 존재하지 않는 다른 아미노산을 또한 포함한다. 그와 같은 자연적으로 존재하지 않는 아미노산은 본 명세서에 참조 문헌으로 모두 인용되어 있는 보단스키 (M. Bodanzsky)의 문헌 [Principles of Peptide Synthesis의 제1차 개정판 및 제2차 개정판, 1984년 및 1993년, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 Springer-Verlag사]과 스튜어트 (Stewart) 및 영 (Young)의 문헌 [Solid Phase Peptide Synthesis 제2판, 1984년, 미국 일리노이주 록포드 소재의 Pierce Chemical Co.사]에 기술되어 있는 바와 같이 펩티드 업계에 잘 공지되어 있는, 예를 들어 노르류신 (Nle), 노르발린 (Nva), β-알라닌, L- 또는 D-나프탈라닌, 오르니틴 (Orn), 호모아르기닌 (homoArg) 등이 있다. 아미노산 및 아미노산 유사체는 구매할 수 있거나 (Sigma Chemical Co.사; Advanced Chemtech) 또는 당 업계에 공지되어 있는 방법을 사용하여 합성시킬 수 있다.
본 명세서에서 아미노산은 그의 완전한 명칭 또는 일반적으로 공지되어 있는 3문자 코드 중 어느 하나로 나타낸다. 또한 아미노산의 명명에 있어서, 자연적으로 존재하는 L-아미노산과는 반대로 "D-"는 "D" 배열의 아미노산을 나타낸다. 구체적인 배열을 나타내지 않는 경우 당 업계의 숙련자들은 아미노산이 L-아미노산임을 이해할 것이다. 그러나 이 아미노산은 D- 및 L-배열의 라세미 혼합물일 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "자연적으로 존재하는 아미노산 20종 중 임의의 1종"은 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val 중의 임의의 하나를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "자연적으로 존재하는 아미노산의 D 형"이라는 말은 D 또는 L 이성질체가 존재하지 않는 Gly을 제외하고 상기 자연적으로 존재하는 아미노산의 임의의 D-이성질체 중의 하나를 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 이들을 포함하는 조합 라이브러리는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식에서 치환체 R1, R2, R7, X 및 Y는 상기에 기술한 바와 동일하다. 또한 반응식에 있어서, 각각의 R3, R4, R5및 R6이 수소 원자인 호모프탈산 무수물은 이 반응식에서 단지 무수물의 예이고 별법으로 상기에 정의된 R3, R4, R5및 R6치환체를 갖는 다른 무수물을 사용할 수 있음을 인식하여야 한다. 또한 Y가 카르복사미드인 Y 표시는 단지 예이고 다른 Y기를 사용할 수 있다.
간단히 말해서, 본 발명의 이소퀴놀린 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조할 수 있다. 반응식 I에서 나타낸 바와 같이 고형 지지체 수지 결합 아민 (1) (로 수지를 나타냄)을 원위치에서 알데히드 (2)와 반응시킴으로써 상응하는 이민 (3)으로 전환시킨다. 호모프탈산 무수물 (3)과 같은 환상 무수물을 첨가하여 이소퀴놀린 (4)를 생성시킨다.
더 구체적으로는 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같이 이소퀴놀린 및 이들을 포함하는 라이브러리를 하기의 더 상세한 단계로 제조한다. 먼저, 다양한 아미노 보호 아미노 카르복실산은 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, N-디메틸아미노에틸-N'-에틸-카르보디이미드 등과 같은 카르보디이미드 커플링제 및 1-히드록시벤조트리아졸, 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 활성제를 사용하여 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등과 같은 비양성자성 극성 용매에서 10℃와 100℃ 사이에서, 바람직하게는 25℃에서 2 내지 24시간 동안, 바람직하게는 8 내지 16시간 동안 하기에 기술하는 바와 같은 MBHA, MBA, 텐타겔 (등록상표, Tentagel)과 같은 수지에 커플링시킨다. 그 후 아미노 카르복실산은 공지된 조건, 예를 들어 바람직하게는 DMF 중 피페리딘 (20% v/v, Fmoc의 경우), 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 내지 50% v/v, Boc의 경우)을 사용하여 2차 아민 염기로 5 내지 60분 동안 질소에서 탈보호시킨다. 탈보호 후에 물 스캐빈저로서 트리메틸 또는 트리에틸 오르토포르메이트와 같은 오르토포르메이트를 사용하여 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등과 같은 극성 용매에서 1 내지 24시간, 일반적으로 3 내지 5시간 동안 20 ℃ 내지 75℃, 바람직하게는 25℃에서 유리 아미노기와 알데히드를 축합시켜 수지 결합 아미노카르복실산 단일 또는 혼합물을 생성시킨다. 알데히드 축합 후 표준 조건 하에서 환상 무수물 (반응식 II의 경우 호모프탈산 무수물)과 아민 염기 (예를 들어 트리알킬아민)를 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논과 같은 비양성자성 용매에서 20℃ 내지 125℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃에서 2 내지 36 시간 동안, 바람직하게는 16시간 동안 반응시킴으로써 신규 이소퀴놀린 유도체를 생성시킨다. 마지막으로 이 화합물은 당 업계의 숙련자들에게 일반적인 방법으로 수지로부터 절단시켜 생물학적 활성을 시험한다. 몇몇 수지에 있어서 수지로부터 화합물을 절단시키면 수지 상의 관능성 기가 수지로부터 절단되어 절단 화합물에 유지된다는 사실을 당 업계의 숙련자들은 인식하여야 한다. 예를 들어 메틸벤즈히드릴아민 수지와 같은 아미노 수지에 있어서 수지로부터의 아민기가 수지로부터 절단되어 관심있는 이소퀴놀린(들)이 아미드로 만들어진다.
고상 지지체로서 작용할 수 있는 수지는 당 업계에 잘 공지되어 있다. 그와 같은 수지로는 예를 들어 4-메틸벤즈히드릴아민-공중합(스티렌-1% 디비닐벤젠) (MBHA), 4-히드록시메틸페녹시메틸-공중합(스티렌-1% 디비닐벤젠), 4-옥시메틸-페닐아세트아미도-공중합(스티렌-1% 디비닐벤젠) (Wang), Rapp Polymere Gmbh사의 텐타겔 (등록상표), 트리알콕시-디페닐-메틸 에스테르-공중합(스티렌-1% 디비닐벤젠) (RINK)이 있는데, 이들 모두는 구매가능하다. 조합 라이브러리는 "스플리트 수지 접근법 (split resin approach)"으로 제조할 수 있다. 스플리트 수지 접근법은 예를 들어 러터 (Rutter)에게 허여된 미국 특허 제5,010,175호, 사이몬 (Simon)에게 허여된 국제 특허 출원 공개 제PCT 91/19735호, 및 갤럽 (Gallop) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 37: 1233-1251 (1994)]에 기술되어 있는데 이들 모두는 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있다.
상기 반응식 II에서 사용되는 아미노 카르복실산의 예로 2-아미노에탄산, 3-아미노프로피온산, 5-아미노펜탄산, 7-아미노헵탄산, (s)-2,3-디아미노프로판산, (s)-2,6-디아미노헥산산, (s)-3-아미노-2-메틸프로피온산, (r)-3-아미노-2-메틸프로피온산, 2-(2-아미노에톡시에톡시)아세트산, 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 및 4-(아미노메틸)벤조산이 있다.
상기 반응식 II에서 사용되는 알데히드의 예로 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드, 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2-브로모벤즈알데히드, 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드, 2-푸르알데히드, 2-이미다졸카르복스알데히드, 2-나프트알데히드, 2-피리딘카르복스알데히드, 2-티오펜카르복스알데히드, 3,4-디클로로벤즈알데히드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 3,5-디히드록시벤즈알데히드, 3,5-디메톡시벤즈알데히드, 3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드, 3-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드, 3-푸르알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 3-메틸-4-메톡시벤즈알데히드, 3-메틸벤즈알데히드, 3-니트로벤즈알데히드, 3-피리딘카르복스알데히드, 3-티오펜카르복스알데히드, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드, 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 4-(메틸티오)벤즈알데히드, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 4-비페닐카르복스알데히드, 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-메톡시-1-나프트알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 1-피리딘카르복스알데히드, 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드, 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드, 5-니트로-2-푸르알데히드, 6-메틸-2-피리딘카르복스알데히드, 및 벤즈알데히드가 있다.
별법으로 이소퀴놀린 4-카르복실산은 반응식 III 및 IV에 따라 아미드 또는 에스테르, 또는 X로 나타낸 바와 같은 다른 관능성을 갖는 치환 화합물로 전환시킬 수 있다. 간단히 말해서, 하기 반응식 III에 나타낸 바와 같이 상기 반응식에 의해 제조되는 이소퀴놀린 4-카르복실산의 축합물을 DMF와 같은 비양성자성 용매에서 아민 또는 알콜 (4)와 축합시켜 치환 이소퀴놀린 (5)를 생성시킨다.
더 구체적으로는 하기 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 4-카르복실산 이외의 별개로 치환된 이소퀴놀린을 포함하는 라이브러리의 제조는 상기에 기술된 그 이후의 단계를 포함하지만 카르복실산이 생성되는 수지로부터의 절단 단계를 1회 더 수행하는 것을 포함하지 않는다. 대신 신규 생성 이소퀴놀린 화합물의 유리 카르복실산을 먼저 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 미국 매사추세츠주 파밍검 소재의 PerSeptive Biosystems사)로 처리하고 이어서 다양한 R기를 갖는 상이한 아민을 DMF, DMA, NMP 등에 용해시킨 후 첨가한다. 20℃ 내지 80℃에서 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 25℃에서 3 내지 5시간 동안 반응을 진행시켜 다양한 카르복사미드 유도체를 생성시킨다. 마지막으로 이 화합물을 상기에 기술한 바와 같이 수지로부터 절단시켜 생물학적 활성을 시험한다.
본 발명은 또한 상기에 기술된 이소퀴놀린 아미드 유도체의 상응하는 아민의 라이브러리 및 단일 화합물을 제공한다. 상기에 기술된 방법으로 이소퀴놀린 아미드 유도체를 일단 제조하면, 이 혼합물을 화학적으로 더 변형시켜 이 화합물의 범위 및 화학적 다양성을 더 확장시킨다. 오스트레시 (Ostresh) 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 11138-11142 (1994)]에 기술된 바와 같이 "라이브러리로부터의 라이브러리" 개념을 사용하여 이소퀴놀린 라이브러리를 화학적으로 변경시킴으로써 이소퀴놀린 유도체의 다양한 라이브러리를 제조할 수 있다. 그와 같은 라이브러리 및 화합물은 식
(상기 식 중, R1은 메틸렌, 1,2-에틸, 1,3-프로필, 1,4-부틸, 1,5-펜틸, 1,6-헥실, (S)-1-(아미노)-1,2-에틸, (S)-1-(아미노)-1,5-펜틸, (R)-(1-메틸)-1,2-에틸, (S)-(1-(메틸)-1,2-에틸),
로 구성된 군으로부터 선택되며,
R2는 페닐, 2-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 3-(4-메톡시벤질)페닐, 3-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(N-에틸아미노)아닐리노, 4-브로모페닐, 4-(4-메톡시벤질)페닐, 4-시아노페닐, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-히드록시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-니트로페닐, 4-프로폭시페닐, 4,(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-히드록시-4-메톡시페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 4-메톡시-3-(술포닐)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 3-메톡시-4-히드록시-5-브로모페닐, 3-메톡시-4-히드록시-5-니트로페닐, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,3-(메틸렌디옥시)페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)-6-니트로페닐, 8-히드록시줄로리딘-9-일, 3-(3,4-디클로로페녹시)페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 4-비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 8-히드록시퀴놀린-2-일, 9-에틸-3-카르바졸릴, 2-티오펜-일, 3-티오펜-일, 5-메틸-2-티오펜-일, 2-푸릴, 3-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메틸-2-피리디닐, 피롤-2-일, 1-메틸-2-피롤릴, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 5-(4'-메톡시벤질)-2-푸릴, 및 5-니트로-2-푸릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 원자이며,
X는 아닐리노, 2-플루오로아닐리노, 2-메톡시아닐리노, 2-클로로벤질아미노, 2-메톡시벤질아미노, 2-트리플루오로메틸벤질아미노, 3-플루오로아닐리노, 3-메틸아닐리노, 3-트리플루오로메틸아닐리노, 3-(메틸메르캅토)아닐리노, 3-트리플루오로메틸벤질아미노, 3-메틸벤질아미노, 4-프로필아닐리노, 4-펜틸아닐리노, 4-(메틸메르캅토)아닐리노, 4-플루오로벤질아미노, 4-메톡시벤질아미노, 4-메틸벤질아미노, 3-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아닐리노, 4-클로로아닐리노, 2,3-디메틸아닐리노, 4-메톡시아닐리노, 2,5-디메톡시아닐리노, 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-4-메틸아닐리노, 3,4-디메톡시아닐리노, 3,4-디메틸아닐리노, 3,5-디메톡시아닐리노, 2-메틸아닐리노, 3,4-디메톡시벤질아미노, 3,4-디클로로벤질아미노, 2-(3-클로로페닐)에틸아미노, 4-메톡시페네틸아미노, N-벤질에탄올아미노, 아미노디페닐메탄, 1-페닐피페라지노, 1-(a,a,a-트리플루오로-m-톨릴)피페라지노, 1,4-벤조디옥산-6-아미노, 4-(아미노메틸)피리디노, 3-(아미노메틸)피리디노, 1-(2-피리딜)피페라지노, 시클로헵틸아미노, 시클로헥실아미노, 5-플루오로-2-메틸아닐리노, 3-(아미노메틸)아닐리노, 1-메틸-3-페닐프로필아미노, 1-아다만탄메틸아미노, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-에톡시아닐리노, 4-이소프로필아닐리노, 3-페닐-1-프로필아미노, 트랜스-2-페닐시클로프로필아미노, 3-니트로벤질아미노, 4-브로모벤질아미노, 2-브로모벤질아미노, 3-브로모벤질아미노, 4-에톡시아닐리노, 2-인단아미노, 2,6-디메톡시피리딘-3-아미노, 4-니트로벤질아미노, 4-히드록시아닐리노, 5-브로모-2-플루오로벤질아미노, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노, 2-아다만탄아미노, 2,4-디메톡시벤질아미노, 3-메틸술포닐아닐리노, 3-(디메틸아미노)아닐리노, 4-(디메틸아미노)아닐리노, 피리독사미노, 2-플루오로페네틸아미노, 3-플루오로페네틸아미노, 4-플루오로페네틸아미노, 2,4-디클로로페네틸아미노, 3-요오도아닐리노, 3-클로로-2-메틸아닐리노, 5-클로로-2-메톡시아닐리노, 4-메톡시-2-메틸아닐리노, 2,4-디메톡시아닐리노, 2,5-디메틸아닐리노, 2-플루오로-5-메틸아닐리노, 2,3-디메톡시벤질아미노, 2,4-디플루오로벤질아미노, 2,5-디플루오로벤질아미노, 2,6-디플루오로벤질아미노, 5-클로로-2-메틸아닐리노, 2,4-디메틸아닐리노, 2-플루오로-4-메틸아닐리노, 3-페녹시아닐리노, 4-페녹시아닐리노, 2-플루오렌아미노, 1-나프탈렌메틸아미노, 3-히드록시아닐리노, 4-아미노피리디노, 4-피콜리닐-2-아미노, 5-인단아미노-1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐, 티라미노, 1-(4-메톡시페닐-1-페닐에틸-2-아미노, 1-아다만탄아미노, 4-(4-메톡시페닐)-4-페닐피페리디노, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐리노, 4-모르폴리노아닐리노, 3-클로로-4-메톡시아닐리노, 히드록실, (+/-)-엑소-2-노르보르난아미노, (+/-)-엔도-2-노르보르난아미노, 및 (+/-)-a-메틸벤질아미노로 구성된 군으로부터 선택되고,
Y는 CH2OH, SH, NHR7및 CH2NHR7(여기서, R7은 수소 원자, C1내지 C6알킬 및 C1내지 C6치환 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택됨)의 구조를 갖는다.
상기와 같은 아민의 제조는 실시예 48 내지 50 및 본 발명의 한 실시 형태에 기술되어 있다.
비지지체 결합 라이브러리 혼합물은 하기에 상세하게 기술될 방사성 동위 원소 수용체 억제 분석으로 용액 중에서 선발한다. 고도의 활성을 갖는 혼합물의 디콘볼루션은 반복적으로, 그리고 추가의 일례로 위치 스캐닝 방법으로 수행되었다. 반복 접근법 또는 위치 스캐닝 접근법과 같은 기술은 당 업계에 잘 알려진 하기에 기술된 분석법 또는 다른 방법 중의 임의의 한 방법을 사용하여 본 발명의 라이브러리 내의 다른 활성 화합물을 밝혀내는 데 사용할 수 있다.
반복 접근법은 잘 알려져 있으며 일반적으로 휴텐 (Houghten) 등의 문헌 [Nature, 354; 84-86 (1991)], 및 둘리 등의 문헌 [Science, 266: 2019-2022 (1994)]에 기술되어 있고 상기 두 문헌은 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있다. 반복 접근법에 있어서, 예를 들어 제1 가변성 기는 정의되어 있는, 3개의 가변성 기를 갖는 분자의 서브라이브러리를 제조한다. 정의된 가변성 기를 갖는 각각의 화합물은 다른 2개의 가변성 기에서 모든 다른 가능한 기와 반응시킨다. 이 서브라이브러리를 각각 시험하여 선택을 위한 선발에 있어서 가장 큰 활성을 갖는 서브라이브러리에서의 제2 가변성 기의 본질을 정의한다. 첫 번째 2개의 가변성 위치가 정의된 신규 라이브러리를 나머지 미정의 가변성 위치에서의 다른 모든 가능한 기와 다시 반응시킨다. 상기와 같이 가장 큰 활성을 갖는 서브라이브러리에서 제3 가변성 위치를 동정하여 결정한다. 가변성 기가 더 존재하면 모든 가변성 기에 대하여 이 과정을 반복하여 선발 방법에서 원하는 가장 큰 활성을 나타내게 하는 각 가변성 기를 갖는 화합물을 생성시킨다. 이어서 이 공정으로부터의 유망한 화합물을 전통적인 단일 화합물 합성 방법으로 더 대규모로 합성시켜 생물학적 연구를 더 수행할 수 있다.
다양한 유기 라이브러리 및 다양한 펩티드 라이브러리에 대한 위치 스캐닝 접근법은 예를 들어 본 명세서에 참조 문헌으로 모두 인용되어 있는, 휴텐 (R. Houghten) 등의 국제 특허 출원 공개 제PCT/US91/08694호 및 미국 특허 제5,556,762호에 기술되어 있다. 위치 스캐닝 접근법에 있어서 서브 라이브러리는 각각의 서브라이브러리 세트의 단지 1개의 가변성 기만을 정의하여 제조하고 각각의 단일 가변성 기가 정의된, 그리고 다른 모든 가변성 위치에서 모든 다른 가능한 기를 갖는 모든 가능한 서브라이브러리를 제조하여 시험한다. 상기의 기술로부터 당 업계의 숙련자는 2개의 고정 위치가 동시에 정의되어 있는 라이브러리를 합성시킬 수 있다. 각각의 단일 가변성 기가 정의된 라이브러리를 시험해 보면 원하는 최상의 생물학적 활성을 갖는 최적의 화합물 또는 적어도 일련의 화합물을 암시하는 그 위치에서의 최적의 치환체가 결정된다. 따라서 단일 위치가 정의된 화합물의 서브라이브러리의 수는 그 위치에서의 원하는 상이한 치환체의 수이고, 각각의 서브라이브러리에서의 모든 화합물의 수는 각각의 다른 가변성 기의 치환체의 수의 산물이다.
개개의 화합물 및 신규 이소퀴놀린 유도체를 함유하는 조성물과 이들의 사용 방법이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 신규 이소퀴놀린 화합물을 다양한 목적 및 징후, 그리고 그와 같은 임의의 목적 및 징후를 위한 의약으로 사용할 수 있다. 예를 들어 이소퀴놀린은 일반적으로 항균 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 따라서 본 발명의 이소퀴놀린을 사용하여 감염증을 치료할 수 있다. 이 화합물의 세균 성장 억제능은 당 업계에 잘 공지되어 있는 방법으로 측정할 수 있다. 생체외 항균 활성 분석법의 예는 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있는 블론델 (Blondelle) 및 휴텐 (Houghten)의 문헌 [Biochemistry 30: 4671-4678 (1991)]에 기술되어 있다. 간단히 말해서 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) ATCC 29123 (미국 매릴랜드주 로크빌)을 뮐러-힌톤 (Mueller-Hinton) 브로쓰에서 37℃에서 철야 배양하고 이어서 재접종하여 37℃에서 인큐베이션하여 지수 함수의 세균 성장기에 도달하게 한다 (즉 최종 세균 현탁물은 ml 당 105내지 5 x 105콜로니 형성 단위를 함유함). 세포의 농도는 고상 아가 플레이트 상에 연속적으로 희석시킨 배양액 (예를 들어 10-2, 10-3및 10-4) 100 μl를 도말함으로써 결정한다. 96웰 조직 배양용 플레이트에서 연속적인 2배 희석물로부터 유래되는 1500 내지 2.9 μg/ml 농도의 이소퀴놀린 단독 또는 혼합물을 세균 현탁물에 첨가한다. 이 플레이트를 37℃에서 철야 인큐베이션시키고 각 농도에서의 세균 성장을 OD620nm에서 측정한다. 이어서 IC50(세균의 성장을 50% 억제시키는 데 필요한 농도)을 계산할 수 있다.
이소퀴놀린은 또한 예를 들어 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있는 랄 (Lal) 등에 허여된 유럽 특허 출원 공개 공보 제0 590 455호에 기술되어 있는 바와 같이 항부정맥제 및 심장보호제로 알려져 있다. 이소퀴놀린의 항부정맥성 및 심장보호성을 평가하는 분석법, 예를 들어 단리된 쥐 심장에서의 재관류 유도 부정맥 분석법이 상기 공보에 기술되어 있다.
상기 이소퀴놀린의 생물학적 활성을 시험하기 위하여 추가의 분석법을 사용할 수 있으며 이 분석법이 사용되어 왔다. 그와 같은 분석법은 실시예 44 내지 47에 기술되어 있는 경쟁 효소결합 면역흡착 분석법 및 방사수용체 분석법을 포함한다. 후자의 방사수용체 분석법은 μ, κ, 또는 δ 오피에이트 수용체 중의 임의의 한 수용체에 선택적일 수 있으며 따라서 예를 들어 둘리 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 10811-10815 (1993)]에 기술되어 있는 바와 같이 이소퀴놀린이 진통제 특성을 가짐을 나타낸다. 추가로 실시예 47에 기술되어 있는 바와 같이 상기와 같은 화합물은 σ 수용체 분석에서 사용할 수 있고 사용하여 왔다. σ 수용체에 대한 리간드는 아보우-가르비아 (Abou-Gharbia) 등의 문헌 [Annual Reports in Medicinal Chemistry, 28: 1-10 (1993)]에 기술되어 있는 바와 같이 항정신병제로서 유용할 수 있다.
경쟁 효소결합 면역흡착 분석법 (ELISA): 본 명세서에서 사용될 수 있는 경쟁 ELISA 방법은 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있는 에펠 (Apple) 등의 문헌 [J. Immunol., 144: 976-983 (1990)]에 이전에 기술된 직접적인 ELISA 기술을 변형시킨 것이다. 경쟁 ELISA 방법은 MAb 첨가 단계에서만 상이하다. 간단히 말해서 다중웰 마이크로플레이트를 100 pmol/50 μl 농도의 항원 펩티드 (Ac-GASPYPNLSNQQT-NH2)로 코팅시킨다. 차단시킨 후 1.0 mg/ml의 각각의 이소퀴놀린 혼합물의 합성 조합 라이브러리 (또는 개개의 이소퀴놀린) 용액 25 μl를 첨가하고 이어서 웰 당 25 μl의 MAb 125-10F3 (에펠 등의 상기 문헌 참조)을 첨가한다. 고정된 희석치의 MAb를 첨가함으로써 용액 중의 이소퀴놀린이 MAb 결합에 대하여 플레이트에 흡착된 항원 펩티드와 효과적으로 경쟁하게 한다. 나머지 단계는 직접적인 ELISA의 단계와 동일하다. 플레이트 상에서 대조 펩티드에 결합하는 MAb의 50%를 억제하는 데 필요한 이소퀴놀린의 농도 (IC50)은 이소퀴놀린을 연속적으로 희석시킴으로써 측정한다.
방사수용체 분석: 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있는 파스터나크 (Pasternak) 등의 문헌 [Mol. Pharmacol., 11:340-351 (1975)]에 기술된 방법을 변형시켜 미립자 막을 제조할 수 있다. 액체 질소에 냉동된 쥐의 뇌는 미국 펜실배니아주 길버츠빌 소재의 로크랜드 (Rockland)사로부터 입수할 수 있다. 이 뇌를 해동시키고 소뇌를 제거하여 나머지 조직의 중량을 잰다. 각 뇌를 40 ml의 트리스-HCl 완충제 (50 mM, pH 7.4, 4℃)에서 개별적으로 균질화하고 소르발 (등록상표, Sorvall) RC5C SA-600 (미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 듀폰 (Du Pont)사)을 사용하여 16000 rpm에서 10분 동안 원심분리한다. 신선한 트리스-HCl 완충제에 펠렛을 재현탁시키고 37℃에서 40분 동안 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 후 이 현탁물을 상기와 같이 원심분리하고 그 결과 생성되는 펠렛을 100배 부피의 트리스 완충제에 재현탁시키며 이 현탁물을 합한다. 같은 날에 막 현탁물을 제조하고 사용한다. 조균질물의 단백질 함량은 본 명세서에 참조 문헌으로 인용되어 있는 엠.엠. 브래드포드, 엠.엠. (M.M. Bradford, M.M.)의 문헌 [Anal. Biochem., 72: 248-254 (1976)]에 기술된 방법을 사용하여 측정한 결과 일반적으로 0.15 내지 0.2 mg/ml 범위였다.
0.5 ml의 막 현탁물 (8 nM의3H-[D-Ala2,Me-Phe4,Gly-올5]엔케팔린 (DAMGO, 비활성=36 Ci/mmol, 튜브 당 160,000 cpm; NIDA 약물 배급 프로그램 271-90-7302를 통하여 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 Multiple Peptide Systems사로부터 입수할 수 있음) 및 80 μg/ml의 이소퀴놀린 단독 또는 혼합물과 전체 부피 0.65 ml의 트리스-HCl 완충제)을 포함하는 각각의 폴리프로필렌 튜브에서 결합 분석을 수행한다. 분석 튜브를 25℃에서 60분 동안 인큐베이션시킨다. 톰테크 수확기 (Tomtec harvester) 상의 GF-B 필터 (미국 코넥티커트주 오렌지 소재)를 통하여 여과시킴으로써 반응을 종결시킨다. 이어서 이 필터를 4℃의 트리스-HCl 완충제 6 ml로 세척시킨다. 결합 방사능을 파마시아 바이오테크 베타플레이트 액체 섬광 계수기 (Pharmacia Biotech Betaplate Liquid Scintillation Counter, 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재) 상에서 카운팅하고 cpm으로 표현한다. 상호 및 내부 분석 편차를 측정하기 위하여 0.13 내지 3900 nM 농도 범위의 비표지 DAMGO의 존재 하에서3H-DAMGO를 인큐베이션시키는 표준 곡선을 각 분석의 각각의 플레이트 (96웰 형)에 일반적으로 포함시킨다. 이소퀴놀린 단독 또는 혼합물을 연속적으로 희석시킨 것을 사용하여 상기와 같이 경쟁 억제 분석을 수행한다. 이어서 IC50값 (3H-DAMGO 결합의 50%를 억제하는 데 필요한 농도)를 계산한다. 상기와 같은 μ 수용체에 선택적인 분석법과는 반대로 κ 수용체에 선택적인 분석법은 방사리간드로서 [3H]-U69,593 (3 nM, 비활성=62 Ci/mmol)을 사용하여 수행할 수 있다. δ 오피에이트 수용체에 선택적인 분석법은 방사리간드로서 삼중수소화 DSLET ([D-Ser2, D-Leu5]-트레오닌-엔케팔린)을 사용하여 수행할 수 있다. 유사하게 σ 수용체 분석을 위한 분석법은 리간드로서 방사표지 펜타조신을 사용하는 것을 제외하고 μ 분석법과 동일하다.
본 발명의 이소퀴놀린 화합물은 일반적으로 이소퀴놀린으로 치료가능한 것으로 알려진 감염증, 부정맥, 진통, 또는 다른 징후를 치료하기 위한 제약 조성물의 형태이고 체중이 약 70 kg인 정상 성인에 있어서 일일 0.7 내지 7000 mg, 바람직하게는 일일 1 내지 500 mg 수준의 투여량으로 환자에게 투여하는데 이 투여량은 kg 체중 당 일일 0.01 내지 100 mg에 해당한다. 그러나 사용되는 특정 투여량은 환자의 요구, 치료할 질환의 심각성, 및 사용되는 화합물의 활성에 따라 변화시킬 수 있다. 특정 징후에 대한 최적 투여량의 결정은 당 업계의 숙련자들에게 달려 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제조하기 위하여 제약학적으로 허용가능한 불활성 담체를 사용한다. 이 제약상의 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제조물은 예를 들어 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 카세트, 및 좌약을 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미료, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 붕해제로 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며 또한 캡슐화재일 수도 있다.
분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분화된 활성 성분과 함께 혼합시키는 혼합물 형태의 미분화 고체이다. 정제에 있어서 활성 화합물은 적당한 비율로 필요한 결합성을 갖는 담체와 혼합시키고 원하는 형태 및 크기로 성형시킨다.
좌약 형태의 제약 조성물을 제조하기 위하여 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융점 왁스를 먼저 용융시키고 예를 들어 활성 성분을 여기에 넣어 교반시킴으로써 분산시킨다. 이어서 균질한 용융 혼합물을 편리한 크기의 주형에 넣고 냉각시켜 굳힌다.
분말 및 정제는 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 활성 성분을 포함한다. 적당한 담체는 예를 들어 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 스타치, 트래거캔쓰, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저용융점의 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.
제약 조성물은 활성 성분 (다른 담체와 함께 존재하거나 또는 다른 담체 없이 존재함)을 둘러싸고 있어 공동으로 존재하는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화재와 함께 제형화시킨 활성 화합물의 조성물을 포함한다. 유사한 방식으로 카세트도 또한 포함된다.
정제, 분말, 카세트, 및 캡슐을 경구 투여에 적당한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.
액체 제약 조성물은 예를 들어 경구 또는 비경구 투여에 적당한 용액, 또는 현탁액과, 경구 투여에 적당한 에멀젼을 포함한다. 활성 성분의 멸균 수용액 또는 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 용매 중의 활성 성분의 멸균 용액이 비경구 투여에 적당한 액체 조성물의 예이다.
멸균 용액은 활성 성분을 원하는 용매 시스템에 용해시키고 이어서 생성된 용액을 막 필터를 통하여 멸균함으로써 제조하거나 또는 별법으로 멸균 조건 하에서 이전에 멸균시킨 용매에 멸균 화합물을 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 화합물을 물에 용해시키고 적당한 향미료, 착색제, 안정화제, 및 증점제를 원할 경우 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구 용도용 수분산액은 미분화 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 제약 조성물 분야에 공지되어 있는 천연 검 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
바람직하게는 제약 조성물은 단위 투여 형태이다. 그와 같은 형태에 있어서, 활성 이소퀴놀린을 적당량 함유하는 단위 투여 형태로 조성물을 나눈다. 단위 투여 형태는 불연속적인 양의 제제, 예를 들어 포장 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말을 포함하는 포장 제제일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐, 카세트, 또는 정제 그 자체일 수 있거나 또는 적당한 수의 임의의 상기 포장 형태일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 그를 한정시키는 것은 아니다.
실시예 1
디히드로이소퀴놀린 유도체의 조합 라이브러리
본 실시예는 약 525종의 디히드로이소퀴놀린 (DHQs) 유도체를 포함하는 라이브러리의 대표적인 고상 조합 합성법을 제공한다.
상기 반응식 II에 따라 DHQs를 포함하는 라이브러리의 제조는 하기 단계를 포함한다. 간단히 말해서 예를 들어 본 명세서에 참조 문헌으로써 모두 인용되어 있는 휴텐 (Houghten)에 허여된 미국 특허 제4,631,211호 및 휴텐 (Houghten) 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci., 82: 5131-5135 (1985)]에 기술된 바와 같은 휴텐 (Houghten) 등의 티 백 방법 (tea-bag method)을 사용하여 먼저 다양한 아미노 보호 아미노산을 포함하는, 다양한 R1을 갖는 35종의 다양한 아미노 카르복실산을 MBHA 수지에 커플링시킨다. 각각 1종의 수지 결합 아미노 카르복실산을 포함하는 35개의 티백을 커플링 및 완전 세척 후 개봉하고 수지 비드를 합하여 디클로로메탄 (DCM)에 현탁물로서 완전히 혼합시킨다. 이 수지를 여과시켜 단리시키고 진공 하에서 건조시킨 후 15개의 동일 부분으로 나누고 15개의 표지 티 백으로 재밀봉시키면 각각의 티 백은 이제 35종의 아미노 카르복실산의 혼합물을 포함하게 된다. 이어서 탈수제로서 트리에틸오르토포르메이트를 사용하여 R2치환체가 각각 다른 15종의 알데히드를 수지 결합 아미노 카르복실산의 혼합물을 포함하는 티 백과 축합시킨다. 개별적인 반응에서 각각 35종의 수지 결합 카르복실산을 포함하는 1개의 티 백을 각각의 알데히드에 대하여 사용한다. 이 티 백을 무수 용매로 세척시킨 후 무수 디메틸포름아미드 (DMF) 중 호모프탈산 무수물 및 트리에틸아민으로 집합적으로 반응시켜 525종의 DHQ 유도체 라이브러리를 생성시킨다. 마지막으로 이 화합물은 불화 수소 (HF) 방법을 사용하여 MBHA 수지로부터 개별적으로 절단시킨다. 이어서 각각 R1이 다르고 R2가 일정한 35종의 개개의 화합물을 함유하는 개개의 혼합물은 상기에 기술된 바와 같은 또는 당 업계에 잘 공지된 다양한 선발 분석법 중의 임의의 방법을 사용하여 생물학적 활성에 대하여 시험할 수 있다.
525종의 DHQs의 라이브러리를 제조하는 데 사용할 수 있는 개개의 아미노 카르복실산은 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, D-Ala, D-Asp, D-Cys, D-Glu, D-Ile, D-Leu, D-Lys, D-Met, D-Phe, D-Ser, D-Thr, D-Tyr, 및 D-Val, β-알라닌과, 4-아미노부티르산을 포함한다. 이 모두는 Fmoc 또는 Boc로 아미노기가 보호되어 있으며 필요한 경우 적당한 측쇄 보호기를 가진다. 사용할 수 있는 개개의 알데히드로는 벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 2-메톡시벤즈알데히드, 2-니트로벤즈알데히드, 2-클로로벤즈알데히드, 4-페닐벤즈알데히드, 푸르푸르알데히드, 2-프로피온알데히드, 2-메틸-2-부텐-1-알, 시클로헥산 카르복스알데히드, 부타날, 신남알데히드, 아세트알데히드가 있다.
1. 아미노 카르복실산의 MBHA 수지에 대한 커플링
MBHA 수지의 35개의 폴리프로필렌 메쉬 포장물 (티 백, 약 5.08 cm (약 2인치) 정사각형, 65μ; 미국 일리노이주 시카고 소재의 McMaster Carr사)을 제조하고 각각 약 5 ml의 DCM으로 2회 세척시키며 각각 약 5 ml의 5% 디이소프로필에틸아민/디클로로메탄 (DIEA/DCM)으로 3회 중화시키고 각각 약 5 ml의 DCM으로 2회 세척시킨다. 각 수지 포장물은 DCM (0.2 M) 중의 10배 아미노산 또는 DMF 중의 아미노 카르복실산, 이어서 DCM (0.2 M) 중의 10배의 디이소프로필카르보디이미드/DCM을 Arg 및 Ser 유도체를 용해시키기 위하여 사용되는 최종 0.1 M 시약 농도의 DMF (5%)에 대하여 첨가함으로써 개별적으로 철야 커플링시킨다 (Gly의 경우 1시간 동안 커플링시키는 것을 제외하고 약 16시간 동안 커플링시킴). 10배의 히드록시벤조트리아졸 (HOBt)을 아미노 카르복실산 커플링물에 첨가한다. 커플링이 완료된 후 수지 포장물을 DCM으로 1회, 이소프로판올 (IPA)로 2회, 그리고 DCM으로 2회 세척시킨다. 이어서 각각의 포장물을 개봉하고 이 수지를 DCM과 메탄올 (MeOH)로 번갈아 조심스럽게 세척시킨 세척액을 일반적인 용기 내에 넣는다 (약 200 ml의 최종 부피). 이 수지를 자성 교반 막대를 사용하여 2.5 시간 동안 혼합시킨다. 이어서 수지를 여과시키고 MeOH로 세척시키며 진공 하에서 건조시킨다. 개개의 대조물의 합성 및 절단을 기준으로 하여 반응 완료율은 >95%이어야 하고 일반적으로 >95%이다.
2. 벤즈알데히드의 수지 결합 아미노 카르복실산 혼합물에 대한 축합
이어서 각각의 포장물을 20% (v/v) 피페리딘/DMF (30 ml로 5분, 이어서 15분) 중에서 2회 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. DMF (7.5 ml) 중의 각각의 알데히드 (0.203 ml, 2 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (0.438 ml, 0.15 mmoles) 용액을 제조하여 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 3시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 건조 (<0.03%의 물) DMF로 5회 세척시킨다.
3. 디히드로이소퀴놀린 라이브러리를 제조하기 위한 호모프탈산 무수물의 축합
DMF (5ml) 중 호모프탈산 무수물 (324 mg, 2 mmoles) 및 트리에틸아민 (0.021 ml, 0.15 mmoles) 용액을 제조하여 각각의 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 80℃에서 16시간 동안 가열시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
이 이소퀴놀린은 -15℃에서 2시간 동안 HF (액체 (l))로 처리하고 이어서 질소 스트림으로 HF (기체 (g))를 제거하면서 실온으로 승온시킴으로써 수지로부터 절단시킨다.
실시예 2
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
본 실시예는 텐타겔 (등록상표) 수지 상에서 글리신, 벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물을 축합시킴으로써 트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론을 합성하는 고상 합성법을 제공한다. 이 이소퀴놀린은 3불화아세트산 (TFA)으로 수지로부터 절단시킨다.
385 mg의 텐타겔 (등록상표) S-NH2수지 (독일 Rapp Polymere Gmbh사 제품, 0.100 밀리등량)를 다공성 폴리프로필렌 포장물에 둔다. 이 포장물을 60 ml 병에 넣고 30 ml의 5% (v/v) DIEA/DCM으로 3회, 이어서 30 ml의 DCM으로 5회 세척시킨다. DMF (5 ml) 중의 링크 링커 (Rink linker, 270 mg, 0.5 mmoles), HOBt (68 mg, 0.5 mmoles), 및 디이소프로필카르보디이미드 (DIC, 0.094 ml, 0.6 mmoles)용액을 제조하여 수지 포장물에 첨가한다. 이 포장물은 16시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
이어서 포장물을 20% (v/v)의 피페리딘/DMF (30 ml로 5분, 이어서 15분) 중에서 2회 진탕시키고 이어서 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. DMF (5 ml) 중의 149 mg의 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)글리신 (0.5 mmoles), 68 mg의 HOBt (0.5 mmoles), 및 0.094 ml의 DIC (0.6 mmoles) 용액을 제조하고 수지 포장물에 첨가한다. 이 포장물은 2시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
이어서 이 포장물을 20% (v/v)의 피페리딘/DMF (30 ml로 5분, 이어서 15분) 중에서 2회 진탕시키고 이어서 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. DMF (7.5 ml) 중의 벤즈알데히드 (0.203 ml, 2 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (0.438 ml, 4 mmoles) 용액을 제조하여 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 3시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 건조 (<0.03%의 물) DMF로 5회 세척시킨다. DMF (5ml) 중 호모프탈산 무수물 (324 mg, 2 mmoles) 및 트리에틸아민 (0.021 ml, 0.15 mmoles) 용액을 제조하여 이 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 80℃에서 16시간 동안 가열시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
75/20/5 (v/v/v)의 TFA/DCM/물 용액 10 ml을 첨가하여 수지로부터 이소퀴놀론을 절단시킨다. 135분 동안 진탕시킨 후 산 용액을 둥근 바닥 플라스크 내로 따른다. 이어서 포장물을 10 ml의 TFA로 1회 세척시키고 이 세척액을 둥근 바닥 플라스크에 또한 첨가한다. 감압 하에서 용매를 제거하여 투명 오일을 생성시킨다.
조 오일을 20 ml의 DCM에 용해시키고 10 ml의 1 N 염산 (HCl)으로 1회 추출한다. 이어서 유기층을 10 ml의 중탄산 나트륨 (NaHCO3) 포화 수용액으로 2회 추출한다. NaHCO3층을 합하고 2 N HCl을 첨가하여 용액의 pH를 1 내지 2로 맞춘 후 10 ml의 DCM으로 2회 추출한다. 최종 유기층을 합하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정량적인 수율의 투명 오일을 생성시켜 철야 결정화함으로써 백색 고체를 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.98 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7.46 (m, 3H), 7.25 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 5.41 (d, 1H, J=1.7 Hz), 4.39 (d, 1H, J=16.3 Hz), 4.14 (d, 1H, J=1.7 Hz), 3.34 (d, 1H, J=16.3 Hz). 13C NMR (DMSO-d6) d 172.98, 169.77, 163.41, 138.86, 133.46, 132.34, 129.25, 128.63, 128.21, 128.09, 127.70, 127.08, 126.28, 61.67, 50.41, 49.89. 매트릭스 보조 레이저 방출 이온화-타임 오브 플라이트 매스 분광 분석법 (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight Mass Spectrometry (MALDI-TOF MS); Kratos (Shimadzu Scientific 지점), 미국 매릴랜드주 컬럼비아 소재): 364 (분자량 + 2 Na+), (347 (분자량 + Na+).
실시예 3
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
본 실시예는 폴리스티렌 벤즈히드릴아민 수지 상에서 글리신, 벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물을 축합시킴으로써 트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론을 합성하는 고상 합성법을 제공한다. 최종 생성물은 HF 방법을 사용하여 수지로부터 절단시킨다.
189 mg의 폴리스티렌 벤즈히드릴아민 (BHA) 수지 (0.100 밀리등량)를 다공성 폴리프로필렌 포장물에 둔다. 이 포장물을 60 ml 병에 넣고 30 ml의 5% (v/v) DIEA/DCM으로 3회, 이어서 30 ml의 DCM으로 5회 세척시킨다. DMF (5 ml) 중의 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)글리신 (149 mg, 0.5 mmoles), HOBt (68 mg, 0.5 mmoles), 및 DIC (0.094 ml, 0.6 mmoles) 용액을 제조하여 이 수지 포장물에 첨가한다. 이 포장물은 2시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
이어서 이 포장물을 20% (v/v)의 피페리딘/DMF (30 ml로 5분, 이어서 15분) 중에서 2회 진탕시키고 이어서 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. DMF (7.5 ml) 중의 벤즈알데히드 (0.203 ml, 2 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (0.438 ml, 4 mmoles) 용액을 제조하여 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 3시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 건조 (<0.03%의 물) DMF로 5회 세척시킨다. DMF (5ml) 중 호모프탈산 무수물 (324 mg, 2 mmoles) 및 트리에틸아민 (0.021 ml, 0.15 mmoles) 용액을 제조하여 이 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 80℃에서 16시간 동안 가열시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
이 이소퀴놀린은 -15℃에서 2시간 동안 HF (l)로 처리하고 이어서 질소 스트림으로 HF (g)를 제거하면서 실온으로 승온시킴으로써 수지로부터 절단시킨다. 포장물 및 HF 튜브를 8 ml의 TFA로 2회 세척하고 이 두 세척액을 둥근 바닥 플라스크로 옮겨 감압 하에서 농축시켜 투명 오일을 수득한다.
조 오일을 20 ml의 DCM에 용해시키고 10 ml의 1 N 염산 (HCl)로 1회 추출한다. 이어서 유기층을 10 ml의 중탄산 나트륨 (NaHCO3) 포화 수용액으로 2회 추출한다. NaHCO3층을 합하고 2 N HCl을 첨가하여 용액의 pH를 1 내지 2로 맞춘 후 10 ml의 DCM으로 2회 추출한다. 최종 유기층을 합하고 감압 하에서 용매를 제거하여 정량적인 수율의 투명 오일을 생성시켜 동결건조시킴으로써 백색 결정질 고체를 수득한다. 스펙트럼 데이터는 실시예 2에서 제조한 시료와 동일하다.
실시예 4
트랜스-N-(2-(s)-프로피온아미도일)-3-페닐-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
본 실시예는 MBHA 수지 상에서 알라닌, 벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물을 축합시킴으로써 트랜스-N-(2-(s)-프로피온아미도일)-3-페닐-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론을 제조하는 고상 합성법을 제공한다. 최종 생성물은 HF 절단으로 수지로부터 절단시킨다.
MBHA 수지에 결합된 N-(t-부틸옥시카르보닐)-L-알라닌 (0.05 mmoles)을 폴리프로필렌 포장물 내에 밀봉시킨다. 이 포장물을 30 ml의 55% (v/v) TFA/DCM 중에서 30분 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DCM으로 1회, 30 ml의 이소프로필 알콜로 2회, 30 ml의 5% (v/v) DIEA/DCM으로 각각 2분씩 3회, 30 ml의 DCM으로 2회, 그리고 30 ml의 무수 DMF로 2회 세척시킨다.
DMF (20 ml) 중의 벤즈알데히드 (10 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (20 mmoles) 용액을 제조하여 이 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 3.75 시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 건조 (<0.03%의 물) DMF로 5회 세척시킨다. 클로로포름 (15ml) 중 호모프탈산 무수물 (7.5 mmoles) 및 트리에틸아민 (225 mmoles) 용액을 제조하여 이 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 실온에서 17시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DCM으로 3회, 그리고 30 ml의 DMF로 3회 세척시키고 30 ml의 물 중에서 20분 동안 진탕시키고 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
수성층 추출을 수행하지 않는다는 것을 제외하고 실시예 3과 동일하게 HF를 사용하여 이소퀴놀론을 수지로부터 절단시킨다. 잔류물을 중수소화 DMSO에 용해시키고 NMR 및 매스 스펙트럼 데이터를 수득하며 그 후 감압 하에서 용매를 제거하여 호모프탈산 및 L-알라닌아미드로부터 유래하는, 원하는 생성물과 아미드의 1:1 혼합물을 투명 오일로서 수득한다 (14 mg, 83%). MALDI-TOF MS: 338 (분자량), 359 (분자량 + Na+).
실시예 5
트랜스-N-(3-프로피온아미도일)-3-페닐-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
본 실시예는 링크 링커 유래 텐타겔 (등록상표) 수지 상에서 아미노프로피온산, 벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물을 축합시킴으로써 트랜스-N-(3-프로피온아미도일)-3-페닐-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론을 제조하는 고상 합성법을 제공한다. 최종 생성물은 TFA 절단으로 수지로부터 절단시킨다.
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-3-아미노프로피온산을 실시예 2에 기술한 바와 같이 링크 링커 유래 텐타겔 (등록상표)에 결합시킨다. 이어서 이 포장물을 20% (v/v) 피페리딘/DMF (30 ml로 5분, 이어서 15분) 중에서 2회 진탕시키고 이어서 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
DMF (7.5 ml) 중의 벤즈알데히드 (0.203 ml, 2 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (0.438 ml, 4 mmoles) 용액을 제조하여 이 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 3시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 건조 (<0.03%) DMF로 5회, 이어서 30 ml의 클로로포름으로 3회 세척시킨다. 클로로포름 (5 ml) 중의 호모프탈산 무수물 (324 mg, 2 mmoles) 및 트리에틸아민 (0.021 ml, 0.15 mmoles) 용액을 제조하여 이 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 실온에서 18시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DCM으로 3회, 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 물로 1회 세척시킨다. 이어서 포장물을 30 ml의 물 중에서 20분 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
75/20/5 (v/v/v)의 TFA/DCM/물 용액 10 ml을 첨가하여 수지로부터 이소퀴놀론을 절단시킨다. 이 산 용액을 135분 동안 진탕시킨 후 둥근 바닥 플라스크에 가만히 따른다. 이어서 이 포장물을 10 ml의 TFA로 세척시키고 이 세척액을 둥근 바닥 플라스크에 또한 첨가한다. 감압 하에서 용매를 제거하여 투명 오일을 생성시킨다.
1 ml의 메틸 술폭시드에 조 오일을 용해시키고 그 절반을 -20℃에 보관한다. 나머지 절반을 10 ml의 1 N NaOH와 혼합시키고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서 5 ml의 물을 첨가하고 이 용액을 10 ml의 DCM으로 1회 추출한다. 2 N의 HCl을 첨가하여 수성층의 pH를 1 내지 2로 맞춘 후 10 ml의 DCM으로 2회 추출한다. 최종 유기층을 합하고 감압 하에서 용매를 제거하여 투명 오일을 생성시킨다 (15 mg, 89%). MALDI-TOF MS: 360 (분자량 + Na+).
실시예 6 내지 실시예 28
추가의 치환 이소퀴놀린의 합성
아미노 카르복실산 및 알데히드 출발 물질을 제외하고 실시예 6 내지 28은 실시예 5의 방법을 사용하여 수행한다. 실시예 5의 출발 물질인 3-아미노프로피온산 및 벤즈알데히드 대신에 실시예 6 내지 28은 4종의 상이한 아미노 카르복실산과 6종의 유일무이한 벤즈알데히드의 모든 가능한 조합물을 제공한다. 상응하는 실시예 번호에 따라 사용되는 아미노 카르복실산 및 벤즈알데히드를 하기 표 I에 나타낸다. 참조로 실시예 5에서 제조되는 화합물을 표 I의 상단 왼쪽에 나타낸다.
3-아미노-프로피온산 4-아미노-부티르산 6-아미노-헥산산 글리신
벤즈알데히드 실시예 5 실시예 11 실시예 17 실시예 23
4-메톡시-벤즈알데히드 실시예 6 실시예 12 실시예 18 실시예 24
3,5-디메톡시-벤즈알데히드 실시예 7 실시예 13 실시예 19 실시예 25
4-시아노-벤즈알데히드 실시예 8 실시예 14 실시예 20 실시예 26
2-브로모-벤즈알데히드 실시예 9 실시예 15 실시예 21 실시예 27
3-히드록시-벤즈알데히드 실시예 10 실시예 16 실시예 22 실시예 28
실시예 6
트랜스-N-(3-프로피온아미도일)-3-(4-메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 16 mg, 87%. MALDI-TOF MS: 390 (분자량 + Na+), 406 (분자량 + K+).
실시예 7
트랜스-N-(3-프로피온아미도일)-3-(3,5-디메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 15 mg, 75%. MALDI-TOF MS: 421 (분자량 + Na+).
실시예 8
트랜스-N-(3-프로피온아미도일)-3-(4-시아노페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 9 mg, 50%. MALDI-TOF MS: 363 (분자량), 385 (분자량 + Na+).
실시예 9
트랜스-N-(3-프로피온아미도일)-3-(2-브로모페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 17 mg, 82%. MALDI-TOF MS: 417 (분자량), 439 (분자량 + Na+).
실시예 10
트랜스-N-(3-프로피온아미도일)-3-(3-히드록시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 2 mg, 11%. MALDI-TOF MS: 354 (분자량), 376 (분자량 + Na+).
실시예 11
트랜스-N-(4-부티르아미도일)-3-(페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 17 mg, 97%. MALDI-TOF MS: 374 (분자량 + Na+).
실시예 12
트랜스-N-(4-부티르아미도일)-3-(4-메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 11 mg, 58%. MALDI-TOF MS: 382 (분자량), 404 (분자량 + Na+).
실시예 13
트랜스-N-(4-부티르아미도일)-3-(3,5-디메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 17 mg, 83%. MALDI-TOF MS: 412 (분자량), 434 (분자량 + Na+).
실시예 14
트랜스-N-(4-부티르아미도일)-3-(4-시아노페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 13 mg, 69%. MALDI-TOF MS: 399 (분자량 + Na+).
실시예 15
트랜스-N-(4-부티르아미도일)-3-(2-브로모페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 18 mg, 84%. MALDI-TOF MS: 453 (분자량 + Na+).
실시예 16
트랜스-N-(4-부티르아미도일)-3-(3-히드록시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 2 mg, 11%. MALDI-TOF MS: 389 (분자량 + Na+).
실시예 17
트랜스-N-(6-헥산아미도일)-3-(페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 정량적. MALDI-TOF MS: 402 (분자량 + Na+).
실시예 18
트랜스-N-(6-헥산아미도일)-3-(4-메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 16 mg, 78%. MALDI-TOF MS: 410 (분자량), 432 (분자량 + Na+), 448 (분자량 + K+).
실시예 19
트랜스-N-(6-헥산아미도일)-3-(3,5-디메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 18 mg, 82%. MALDI-TOF MS: 440 (분자량), 462 (분자량 + Na+), 478 (분자량 + K+).
실시예 20
트랜스-N-(6-헥산아미도일)-3-(4-시아노페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 15 mg, 74%. MALDI-TOF MS: 405 (분자량), 427 (분자량 + Na+).
실시예 21
트랜스-N-(6-헥산아미도일)-3-(2-브로모페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 19 mg, 83%. MALDI-TOF MS: 481 (분자량+ Na+).
실시예 22
트랜스-N-(6-헥산아미도일)-3-(3-히드록시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 3 mg, 15%. MALDI-TOF MS: 396 (분자량), 418 (분자량 + Na+).
실시예 23
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-(페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 11 mg, 68%. MALDI-TOF MS: 324 (분자량), 346 (분자량 + Na+).
실시예 24
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-(4-메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 9 mg, 51%. MALDI-TOF MS: 376 (분자량 + Na+).
실시예 25
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-(3,5-디메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 9 mg, 47%. MALDI-TOF MS: 406 (분자량 + Na+).
실시예 26
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-(4-시아노페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 9 mg, 52%. MALDI-TOF MS: 371 (분자량 + Na+).
실시예 27
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-(2-브로모페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 정량적. MALDI-TOF MS: 425 (분자량 + Na+).
실시예 28
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-(3-히드록시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
수율: 3 mg, 18%. MALDI-TOF MS: 362 (분자량 + Na+).
실시예 29
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-메틸-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
본 실시예는 MBHA 수지 상에서 글리신, 아세트알데히드 및 호모프탈산 무수물을 축합시킴으로써 트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-메틸-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론을 제조하는 고상 합성법을 제공한다. 최종 생성물은 HF 절단으로 수지로부터 절단시킨다.
MBHA 수지에 결합된 N-(t-부틸옥시카르보닐)글리신 (0.05 mmoles)을 폴리프로필렌 포장물 내에 밀봉시킨다. 이 포장물을 30 ml의 55% (v/v) TFA/DCM 중에서 30분 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DCM으로 1회, 30 ml의 이소프로필 알콜로 2회, 30 ml의 5% (v/v) DIEA/DCM으로 각각 2분씩 3회, 30 ml의 DCM으로 2회, 그리고 30 ml의 무수 DMF로 2회 세척시킨다.
DMF (10 ml) 중의 아세트알데히드 (5 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (10 mmoles) 용액을 제조하여 이 포장물에 첨가한다. 이 포장물은 3.75 시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 건조 (<0.03%의 물) DMF로 5회 세척시킨다. 클로로포름 (10 ml) 중의 호모프탈산 무수물 (5 mmoles) 및 트리에틸아민 (0.075 mmoles) 용액을 제조하여 포장물에 첨가한다. 이 포장물을 실온에서 17 시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DCM으로 3회, 30 ml의 DMF로 3회 세척시키고 30 ml의 물 중에서 20분 동안 진탕시키고 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
실시예 3과 동일하게 HF를 사용하여 이소퀴놀론을 수지로부터 절단시킨다. 잔류물을 중수소화 DMSO에 용해시키고 NMR 및 매스 스펙트럼 데이터를 수득하며 그 후 감압 하에서 용매를 제거하여 호모프탈산 및 글리신아미드로부터 유래하는 원하는 생성물과 아미드의 2:1 혼합물을 투명 오일로서 수득한다 (10 mg, 77%). MALDI-TOF MS: 283 (분자량 + Na+).
실시예 30
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-시클로헥실-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
아세트알데히드를 시클로헥산카르복스알데히드로 치환시킨 것을 제외하고 실시예 29와 동일하게 합성을 수행한다. 절단 후 호모프탈산 및 글리신아미드로부터의 원하는 생성물과 아미드의 2:1 혼합물을 투명 오일로서 수득한다 (12 mg, 73%). MALDI-TOF MS: 329 (분자량), 351 (분자량 + Na+).
실시예 31
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-(E-2-부트-2-에닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
아세트알데히드를 트랜스-2-메틸-2-부타날로 치환시킨 것을 제외하고 실시예 29와 동일하게 합성을 수행한다. 절단 후 호모프탈산 및 글리신아미드로부터의 원하는 생성물과 아미드의 2:1 혼합물을 투명 오일로서 수득한다 (15 mg, 100%). MALDI-TOF MS: 325 (분자량 + Na+).
실시예 32
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-(프로필카르복실레이트)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
알라닌을 글리신으로 치환시키고, 벤즈알데히드를 3,5-디메톡시벤즈알데히드로 치환시키며 생성물을 수지로부터 절단시키기 전에 더 변형시키는 것으로 변화시키고 실시예 4에 기술된 방법을 사용하여 MBHA 폴리스티렌 수지 상에서 트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-(3,5-디메톡시페닐)-4-카르복시-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론 (0.05 mmoles)을 제조한다.
무수 DMF 중의 [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.93 mmoles, 3.1 ml, 300 mM 용액) 용액을 포장물에 첨가하고 20분 동안 진탕시킨다. 티 백으로부터 HATU 용액을 가만히 따르고 무수 DMF (4.7 ml) 및 무수 1-프로판올 (0.374 ml, 5 mmoles)을 첨가한다. 이 프로판올 용액은 1시간 동안 진탕시킨 후 제거하고 백을 10 ml의 무수 DMF로 2회 세척시킨다. HATU 처리를 반복한 후 가만히 따라내고 두 번째 1-프로판올 용액을 첨가한다. 이 반응물을 실온에서 66시간 동안 진탕시킨다. 이어서 백은 10 ml의 DMF로 4회, 10 ml의 DCM으로 3회 세척시키고 건조시킨다.
실시예 4에서와 동일하게 표준 HF 절단을 수행하면 NMR 및 매스 스펙트럼으로 나타나듯이 원하는 에스테르 및 유리산의 1:1 혼합물을 포함하는 투명 오일을 수득한다 (18 mg, 85%). MALDI-TOF MS: 448 (분자량 + Na+).
실시예 33
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-(N-(이소프로필)카르복사미도)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
1-프로판올을 이소프로필아민으로 치환시킨 것을 제외하고 실시예 32와 동일하게 이 생성물을 제조한다. 수율: 20 mg, 94%. MALDI-TOF MS: 425 (분자량), 447 (분자량 + Na+).
실시예 34
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-(N,N-(디에틸)카르복사미도)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
1-프로판올을 N,N-디에틸아민으로 치환시킨 것을 제외하고 실시예 32와 동일하게 이 생성물을 제조한다. 수율: 21 mg, 96%. MALDI-TOF MS: 439 (분자량), 461 (분자량 + Na+).
실시예 35
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-(N-(4-아미노모르폴리닐)카르복사미도)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
1-프로판올을 4-아미노모르폴린으로 치환시킨 것을 제외하고 실시예 32와 동일하게 이 생성물을 제조한다. 수율: 23 mg, 98%. MALDI-TOF MS: 468 (분자량), 490 (분자량 + Na+).
실시예 36
트랜스-N-(2-아세트아미도일)-3-페닐-4-(N-((+/-)3-아미노퀴누클리딜)카르복사미도)-3,4-디히드로-1(2H)-이소퀴놀론
1-프로판올을 비스 HCl 염의 (+/-)-3-아미노퀴누클리딘으로 치환시킨 것을 제외하고 실시예 32와 동일하게 이 생성물을 제조하고, 또한 DIEA (아미노퀴누클리딘에 대하여 200 몰%)를 첨가하여 HCl 염을 중화시킨다. 수율: 23 mg, 98%. MALDI-TOF MS: 468 (분자량), 490 (분자량 + Na+).
실시예 37
5종의 아미노산, 벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물 유래의 이소퀴놀린을 포함하는 조합 라이브러리 풀의 고상 합성
실시예 2에 기술된 바와 같이 보호 링크 링커 유래 텐타겔 (등록상표) S-NH2수지 (385 mg, 0.100 밀리당량)을 각각 포함하는 5개의 다공성 폴리스티렌 포장물을 제조한다. 이어서 실시예 2에 제공된 방법에 따라 각각 1개의 백을 5종의 각각의 아미노산, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-3-아미노프로피온산, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐-4-아미노부티르산, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-6-아미노헥산산, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-N-t-부톡시카르보닐-(s)-2,6-디아미노헥산산과, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-글리신 중의 한 가지와 커플링시킨다.
이 수지 포장물을 실온에서 건조시키고 절단하여 개봉한다. 5개의 모든 백으로부터 내부 수지를 합하고 이 수지를 DCM (20 ml) 중에서 75분 동안 진탕시킨다. 수지를 여과시켜 제거하고 다시 건조시킨 후 5개의 동일한 부분으로 나누고 다공성 폴리스티렌 포장물에 재밀봉시킨다. 이어서 실시예 5와 동일하게 1개의 포장물을 먼저 벤즈알데히드 및 이어서 호모프탈산 무수물과 반응시킨다. 실시예 5와 동일하게 수지를 절단시켜 용해시켜 평균 분자량을 기준으로 61% 수율인 11 mg의 투명 오일을 생성시킨다.
절단 후 조생성물의 MALDI-TOF MS 결과 각각 수지 포장물 개개에 있어서 원하는 모든 5종의 이소퀴놀린이 수득되었음이 나타난다. 양성자 NMR 및 MALDI-TOF MS로 최종 추출물을 분석해 보면 추출 과정에서 2,6-(s)-디아미노헥산산 기재 이소퀴놀론이 손실되고 단지 4종의 이소퀴놀린만이 존재함이 나타난다.
실시예 38
5종의 아미노산, 4-메톡시벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물 유래의 이소퀴놀린을 포함하는 조합 라이브러리 풀의 고상 합성
벤즈알데히드 대신에 4-메톡시벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 37과 동일하게 상기 라이브러리 풀을 합성시킨다. 100 mmoles의 모든 수지에 대하여 절단을 수행하며 수성 추출을 행하지 않고 잔류물 상에서 수율 및 매스 스펙트럼을 즉시 수득한다. 수율: 36 mg, 93%. 각각의 수지 포장물 개개에 있어서 5종의 원하는 모든 이소퀴놀린이 수득되었음이 절단 후의 조생성물의 MALDI-TOF MS 결과 나타난다.
실시예 39
5종의 아미노산, 3,5-디메톡시벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물 유래의 이소퀴놀린을 포함하는 조합 라이브러리 풀의 고상 합성
실시예 37에서 사용되는 벤즈알데히드를 3,5-디메톡시벤즈알데히드로 치환시킨 것을 제외하고 실시예 37과 동일하게 상기 라이브러리 풀을 합성시킨다. 100 μmoles의 모든 수지에 대하여 절단을 수행하며 수성 추출을 행하지 않고 잔류물 상에서 수율 및 매스 스펙트럼을 즉시 수득한다. 수율: 35 mg, 84%. 각각의 수지 포장물 개개에 있어서 5종의 원하는 모든 이소퀴놀린이 절단 후의 조생성물의 MALDI-TOF MS 결과 나타난다.
실시예 40
5종의 아미노산, 4-시아노벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물 유래의 이소퀴놀린을 포함하는 조합 라이브러리 풀의 고상 합성
실시예 37에서 사용되는 벤즈알데히드를 4-시아노벤즈알데히드로 치환시키는 것을 제외하고 실시예 37과 동일하게 상기 라이브러리 풀을 합성시킨다. 100 μmoles의 모든 수지에 대하여 절단을 수행하며 수성 추출을 행하지 않고 잔류물 상에서 수율 및 매스 스펙트럼을 즉시 수득한다. 수율: 34 mg, 89%. 각각의 수지 포장물 개개에 있어서 5종의 원하는 모든 이소퀴놀린이 수득되었음이 절단 후의 조생성물의 MALDI-TOF MS 결과 나타난다.
실시예 41
5종의 아미노산, 2-브로모벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물 유래의 이소퀴놀린을 포함하는 조합 라이브러리 풀의 고상 합성
단지 실시예 37에서와 같이 벤즈알데히드를 사용하는 대신 2-브로모벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 37과 동일하게 상기 라이브러리 풀을 합성시킨다. 100 μmoles의 모든 수지 상에서 수지로부터의 절단을 수행하며 수성 추출을 행하지 않고 잔류물 상에서 수율 및 매스 스펙트럼을 즉시 수득한다. 수율: 41 mg, 94%. 각각의 수지 포장물 개개에 있어서 5종의 원하는 모든 이소퀴놀린이 수득되었음이 절단 후의 조생성물의 MALDI-TOF MS 결과 나타난다.
실시예 42
5종의 아미노산, 3-히드록시벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물 유래의 이소퀴놀린을 포함하는 조합 라이브러리 풀의 고상 합성
벤즈알데히드를 3-히드록시벤즈알데히드로 치환시키는 것을 제외하고 실시예 37에 나타낸 방법으로 상기 라이브러리 풀을 또한 합성시킨다. 100 μmoles의 모든 수지 상에서 수지로부터의 절단을 수행하며 수성 추출을 행하지 않고 잔류물 상에서 수율 및 매스 스펙트럼을 즉시 수득한다. 수율: 정량적. 각각의 수지 포장물 개개에 있어서 5종의 원하는 모든 이소퀴놀린이 수득되었음이 절단 후의 조생성물의 MALDI-TOF MS 결과 나타난다.
실시예 43
21,736종의 상이한 이소퀴놀린 아미드 및 산의 라이브러리의 고상 합성
각각 폴리스티렌 MBHA/수지 (974 mg, 0.750 밀리등량)을 포함하는 11개의 다공성 폴리프로필렌 티 벡을 제조한다. 1개의 티 백을 60 ml의 병에 넣고 30 ml의 5% (v/v) DIEA/DCM으로 3회, 이어서 30 ml의 DCM으로 5회 세척시킨다. DMF (37.5 ml) 중의 N-(t-부틸옥시카르보닐)글리신 (657 mg, 3.75 mmoles), HOBt (507 mg, 3.75 mmoles) 및 DIC (0.705 ml, 4.5 mmoles) 용액을 제조하고 수지 포장물에 첨가한다. 이 티 백은 16시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. 나머지 10개의 티 백 각각을 N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-아미노프로피온산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-5-아미노펜탄산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-7-아미노헵탄산, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노프로피온산, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-6-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노헥산산, (s)-(t-부틸옥시카르보닐)-2-메틸-3-아미노프로피온산, (r)-(t-부틸옥시카르보닐)-2-메틸-3-아미노프로피온산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-(2-아미노에톡시에톡시)아세트산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아미노메틸)벤조산으로부터의 개별적인 아미노산과 반응시킴으로써 동일한 커플링 과정을 수행시킨다. (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노프로피온산과, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-6-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노헥산산이 결합된 티 백을 50 ml의 DCM으로 2회 세척시키고 20% (v/v)의 피페리딘/DMF 중에서 2회 (30 ml로 5분, 이어서 15분) 진탕시킨 후 50 ml의 DMF로 4회, 그리고 50 ml의 DCM으로 4회 세척시킨다. 나머지 9개의 티 백을 한 병에 넣고 150 ml의 DCM으로 15분 동안 세척시킨 후 150 ml의 55% (v/v) TFA/DCM으로 30분 동안 처리한다. 이어서 이 백을 150 ml의 DCM, 150 ml의 이소프로필 알콜로 2회, 150 ml의 DCM으로 2회, 150 ml의 5% (v/v) DIEA/DCM으로 각각 2분씩 3회, 그리고 150 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. 실온에서 건조시킨 후 11개의 티 백을 절단하여 개봉하고 함유물을 70 ml의 DCM을 포함하는 병에 모은다. 이 병을 90분 동안 진탕시켜 수지를 완전히 혼합시킨다. 이어서 DCM/수지 슬러리를 큰 티 백 (12 x 18 cm)에 붓고 DCM으로부터 수지를 분리시켜 이 수지를 50℃에서 건조시킨다. 그 결과 생성된 11.042 g의 수지 (전체 8.25 mmoles의 혼합 아미노산)는 0.241 g의 수지를 포함하는 티 백 39개 (각각 전체 180 μmoles의 혼합 아미노산) 및 1.204 g의 수지를 포함하는 티 백 1개 (전체 900μmoles의 혼합 아미노산)의 39개의 티 백으로 나눈다. 또한 MBHA 수지에 결합되어 있는 23 mg (18 μmoles)의 글리신 (유리 아미노기를 포함함)을 각각 포함하는 38개의 추가의 티 백 (실시예 1의 작은 표제 1에서와 같이 커플링 및 탈보호시킨 것으로서 하기에서 "글리신 대조 티 백"으로 칭함)을 대조용으로 사용하기 위하여 제조한다.
작은 티 백 (0.241 g의 혼합 아미노산 수지) 중의 하나와 대조 티 백 (18 μmoles의 글리신) 중의 하나를 20 ml의 병에 둔다. 무수 DMF (9 ml) 중의 벤즈알데히드 (0.508 ml, 5 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (1.094 ml, 10 mmoles) 용액으로 2개의 티 백을 처리한다. 이 포장물을 3시간 동안 진탕시킨 후 8 ml의 무수 DMF로 3회 세척시킨다. 클로로포름 (10 ml) 중의 호모프탈산 무수물 (801 mg, 5 mmoles) 및 트리에틸아민 (0.044 ml, 0.3 mmoles) 용액을 제조하여 티 백에 첨가한다. 이 포장물은 실온에서 15.5 시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 6회, 그리고 30 ml의 DCM으로 4회 세척시키고 실온에서 건조시킨다. 나머지 37개의 혼합 수지 티 백은 각각 글리신 대조 티 백과 짝을 이루게 하고, 37가지의 개별적인 반응에서 상기와 같이 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드, 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2-브로모벤즈알데히드, 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드, 2-푸르알데히드, 2-이미다졸카르복스알데히드, 2-나프트알데히드, 2-피리딘카르복스알데히드, 2-티오펜카르복스알데히드, 3,4-디클로로벤즈알데히드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 3,5-디히드록시벤즈알데히드, 3,5-디메톡시벤즈알데히드, 3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드, 3-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드, 3-푸르알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 3-메틸-4-메톡시벤즈알데히드, 3-메틸벤즈알데히드, 3-니트로벤즈알데히드, 3-피리딘카르복스알데히드, 3-티오펜카르복스알데히드, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드, 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 4-(메틸티오)벤즈알데히드, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 4-비페닐카르복스알데히드, 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-메톡시-1-나프트알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 4-피리딘카르복스알데히드, 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드, 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드, 5-니트로-2-푸르알데히드 및 6-메틸-2-피리딘카르복스알데히드와 같은 알데히드와 반응시킨다. 1.204 g (전체 900 μmoles의 혼합 아미노산)의 수지를 포함하는 큰 티 백은 모든 시약 및 용매를 5배 더 큰 규모로 사용하고 대조 티 백 없이 반응시키는 것을 제외하고 동일한 방식으로 3,5-디메톡시벤즈알데히드와 반응시킨다.
혼합 아미노산 수지를 포함하는 38개의 티 백 (이제 무수물 축합 반응 후 혼합 이소퀴놀린을 포함함)을 절단하여 개봉하고 70 ml의 DCM을 포함하는 병에 함유물을 모은다. 이 병을 75분 동안 진탕시켜 수지를 완전히 혼합시킨다. 이어서 DCM/수지 슬러리를 큰 티 백 (12 x 18 cm)에 붓고 DCM으로부터 수지를 분리시켜 이 수지를 실온에서 건조시킨다. 그 결과 생성된 10.144 g의 수지 (전체 6.84 mmoles의 혼합 이소퀴놀린)는 각각 0.178 g의 수지 (전체 120 μmoles의 혼합 이소퀴놀린)를 포함하는 티 백 52개로 나눈다. 대조용으로 사용하기 위하여 전체 900 μmoles의 혼합 아미노산 수지 (이제 혼합 이소퀴놀린)를 포함하는 큰 티 백을 절단하여 개봉하고 중량을 재며 (1.331 g=900 μmoles) 각각 22 mg (15 μmoles)의 수지를 포함하는 52개의 티 백으로 나눈다. 작은 티 백 (0.178 g의 혼합 이소퀴놀린 수지) 중의 하나 및 두 번째 세트의 대조 티 백 (15 μmoles의 혼합 이소퀴놀린) 중의 하나를 20 ml의 병에 둔다. 2개의 티 백을 무수 DMF 중의 HATU 용액 (2.4 mmoles, 8 ml, 300 mM 용액)으로 처리하고 20분 동안 진탕시킨다. 이 HATU 용액을 티 백으로부터 따라 내고 6.9 ml의 무수 DMF 및 시클로프로필 아민 (0.52 ml, 7.5 mmoles)을 첨가한다. 시클로프로필 아민 용액은 1시간 동안 진탕시킨 후 제거하고 이 백을 8 ml의 무수 DMF로 2회 세척시킨다. HATU 처리를 반복한 후 따라 내고 두 번째 시클로프로필 아민 용액을 첨가한다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 진탕시킨다. 이어서 이 백을 8 ml의 DMF로 3회, 8 ml의 물로 60분, 8 ml의 DMF로 3회, 8 ml의 DCM으로 3회 세척시키고 건조시킨다.
나머지 50개의 티 백 (각각 0.178 g의 수지, 전체 120 μmoles의 혼합 이소퀴놀린)을 1개의 대조 티 백과 각각 쌍을 이루게 하고, 50가지의 개별적인 반응에서 상기와 같이 이소프로필아민, 프로필아민, 에탄올아민, (아미노메틸)시클로프로판, 피롤리딘, 디에틸아민, 2-메톡시에틸아민, 시클로펜틸아민, 피페리딘, 3-피롤리딘올, 아밀아민, N,N-디메틸에틸렌디아민, 아제티딘, 푸르푸릴아민, 디알릴아민, 2-아미노티아졸, 1-아미노피페리딘, 1-메틸피페라진, 4-아미노모르폴린, 디에탄올아민, 2-(아미노메틸)피리딘, 히스타민, 1-(2-아미노에틸)피롤리딘, 1-아미노-4-메틸피페라진, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 1-아미노피롤리딘, 1-(3-아미노프로필)이미다졸, 1-(2-히드록시에틸)피페라진, (s)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘, (+)-3-히드록시피페리딘, 1-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페라진, 트랜스-2-아미노시클로헥산올, 트립타민, 1-아다만탄메틸아민, (2-아미노에틸)-트리메틸암모늄 클로라이드, (s)-O-t-부틸 세린 t-부틸 에스테르, 글리신 벤질 에스테르, (s)-O-벤질 티로신 벤질 에스테르, (s)-N'-카르보벤질옥시 리신 벤질 에스테르, (s)-아스파르트산 디벤질 에스테르, (+)-3-아미노-1,2-프로판디올, (-)-3-아미노-1,2-프로판디올, (+)-테트라히드로푸르푸릴아민, (-)-테트라히드로푸르푸릴아민, (+)-엑소-2-아미노노르보르난, (-)-엑소-2-아미노노르보르난, 시스-데카히드로퀴놀린, 트랜스-데카히드로퀴놀린, (+)-3-아미노퀴누클리딘, (-)-3-아미노퀴누클리딘 등의 아민과 반응시킨다. 나머지 1개의 티 백은 유리 카르복실산으로 남겨 둔다. 또한 38개의 글리신 대조 티 백은 12.5배의 더 큰 규모로 반응시키는 것을 제외하고 동일한 방식으로 이소프로필 아민과 반응시킨다.
상기의 방법으로 전체 라이브러리 크기가 21,736종의 화합물인, 각각 418종의 이소퀴놀린 아미드 또는 산의 혼합물을 포함하는 52개의 티 백을 생성시킨다.
또한 빌딩 블록 (building block)인 글리신, 38종의 알데히드 중의 하나 및 이소프로필 아민으로부터 38종의 단일 화합물을 알데히드 반응에 대한 대조로서 제조한다. 상기에 기술한 바와 같이 아민 반응에 대한 추가의 대조 반응을 수행하여 빌딩 블록인 11종의 아미노산의 혼합물, 3,5-디메톡시벤즈알데히드 및 개별적으로 각각 51종의 아민으로부터 각각 11종의 이소퀴놀린을 포함하는 51가지의 풀을 제조한다. 제조된 각각의 티 백은 스캐빈저로서 0.2 ml의 아니솔을 각각의 HF 절단 반응에 첨가하여 표준 HF 방법으로 개별적으로 절단시키고 적당한 용매에 용해시켜 다양한 분석법으로 시험한다. 대조 티 백을 동일한 방식으로 절단시키며 NMR 또는 매스 스펙트럼으로 특성화한다.
실시예 44
21,736종의 상이한 이소퀴놀린 아미드 및 산의 생물학적 방사수용체 분석
본 실시예에서는 각각 μ 및 κ-오피오이드 리간드인 [3H]-DAMGO 및 [3H]-U69,593과 σ 수용체 리간드인 방사표지 펜타조신의 선택적 억제제인 실시예 43의 합성 조합 라이브러리 내에 포함된 개개의 화합물을 동정하는 것에 관하여 기술한다. 화합물은 상기에 기술한 바와 같이 반복 접근법 및 방사수용체 분석법을 사용하여 동정한다.
먼저 X 치환체에 따라 유일무이한 X 및 모든 가능한 R1과 R2의 조합을 갖는 각각의 서브세트로 나누어지는, 실시예 43에 따라 제조된 라이브러리를 각각 μ, κ-오피오이드 및 σ 수용체 분석으로 선발한다. 풀 번호에 의해 동정되는 서브세트 및 X 가변성기를 제공하기 위하여 사용되는 화학적 시약을 분석 결과와 함께 하기 표 IIa 및 IIb에 나타낸다. 따라서 표 IIa 및 IIb는 활성에 대한 X의 기여도의 상대적인 중요성을 증명한다.
X MU 카파 시그마
풀 # 1/결합% 1/결합% 1/결합%
257 시클로프로필아민 0.01640 0.01674 0.02
258 이소프로필아민 0.01254 0.01450 0.02073
259 프로필아민 0.01147 0.01365 0.02337
260 에탄올아민 0.01151 0.01290 0.02270
261 (아미노메틸)시클로프로판 0.01322 0.01404 0.02606
262 피롤리딘 0.01172 0.01539 0.01664
263 디에틸아민 0.01124 0.01419 0.01606
264 2-메톡시에틸아민 0.01223 0.01464 0.01899
265 시클로펜틸아민 0.01416 0.03893 0.01841
266 피페리딘 0.01250 0.01772 0.01616
267 3-피롤리딘올 0.01059 0.01444 0.01716
268 아밀아민 0.02391 0.02101 0.02851
269 N,N-디메틸에틸렌디아민 0.02309 0.01593 0.02870
270 아제티딘 0.01179 0.01481 0.02273
271 푸르푸릴아민 0.02161 0.01794 0.03440
272 디알릴아민 0.01263 0.01692 0.02539
273 2-아미노티아졸 0.01645 0.03261 0.01971
274 1-아미노피페리딘 0.01031 0.01577 0.01751
275 1-메틸피페라진 0.01000 0.01652 0.01508
276 4-아미노모르폴린 0.01000 0.01188 0.02046
277 디에탄올아민 0.02391 0.01421 0.02500
278 2-(아미노메틸)-피리딘 0.02034 0.01744 0.01680
279 히스타민 0.02381 0.01591 0.02064
280 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘 0.02606 0.01800 0.07710
281 1-아미노-4-메틸피페라진 0.01039 0.01497 0.01463
282 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄 0.01193 0.01113 0.01808
283 1-아미노피롤리딘 0.01080 0.01381 0.02244
284 1-(3-아미노프로필)-이미다졸 0.01429 0.01258 0.01484
285 1-(2-히드록시에틸)-피페라진 0.01096 0.01382 0.01447
286 (S)-1-아미노-2-(메톡시메틸)-피롤리딘 0.01081 0.01185 0.01617
287 (+)-3-히드록시피페리딘 0.01000 0.01222 0.02219
288 1-아미노-4-(2-히드록시에틸)-피페라진 0.01153 0.01418 0.02048
289 트랜스-2-아미노시클로헥산올 0.01228 0.01515 0.02217
X MU 카파 시그마
풀 # 1/결합% 1/결합% 1/결합%
290 트립타민 0.08613 0.02747 0.04335
291 1-아다만탄메틸아민 0.01730 0.03842 1.13636
292 (2-아미노에틸)-트리메틸암모늄 0.01238 0.01511 0.02483
293 (L)-세린 0.01115 0.01321 0.02116
294 글리신 0.01113 0.01185 0.02100
295 (L)-티로신 0.01129 0.01226 0.01500
296 (L)-리신 0.01078 0.01160 0.01611
297 (L)-아스파르트산 0.01171 0.01245 0.01503
298 (+/-)-3-아미노-1,2-프로판디올 0.01228 0.01372 0.02352
299 (+/-)-3-아미노-1,2-프로판디올 0.01237 0.02064 0.02179
300 (+/-)-테트라히드로푸르푸릴아민 0.01383 0.02073 0.02443
301 (+/-)-테트라히드로푸르푸릴아민 0.01394 0.02337 0.02210
302 (+/-)-엑소-2-아미노노르보르난 0.01689 0.02270 0.03473
303 (+/-)-엑소-2-아미노노르보르난 0.01566 0.02606 0.03446
304 시스/트랜스-데카히드로퀴놀린 0.01327 0.01664 0.02764
305 시스/트랜스-데카히드로퀴놀린 0.01254 0.01606 0.02958
306 (+/-)-3-아미노퀴누클리딘 0.01608 0.01899 0.02530
307 (+/-)-3-아미노퀴누클리딘 0.01640 0.01841 0.02342
선발 결과는 몇몇 화합물이 1종의 오피오이드 수용체에 대하여 다른 수용체에 비하여 더 우수한 선택성을 갖는다는 증거를 제공한다. 더 중요하게는 이 분석법은 특히 활성적인 몇몇 화합물류를 동정한다. 예를 들어 X에 있어서 시클로펜틸아민으로부터 제조된 화합물 (풀 # 265)은 κ-오피오이드 수용체에서 [3H]-U69,593 리간드의 특히 우수한 억제제이다. X 위치에서 1-아다만탄메틸아민으로부터 제조된 화합물 (풀 # 291)은 σ 수용체에서 펜타조신 리간드의 중요한 억제제로 동정된다.
상기의 결과로부터 X는 아다만탄메틸아민으로 고정되어 있고 R1및 R2는 다양한 화합물의 추가의 서브세트를 제조하고 σ 수용체 분석으로 선발하여 화합물의 활성에 대한 상기 화합물의 상대적 기여도를 측정한다. 하기에 기술한 바와 같이 418종의 추가의 화합물을 제조하고 R2치환체를 변화시킴으로써 서브세트로 만들고 선발하며 이어서 단지 R1위치만을 변화시킨 11종의 화합물을 합성함으로써 리드 화합물을 동정한다.
418종의 상이한 이소퀴놀린 아미드의 반복 라이브러리의 고상 합성
수지 상의 11종의 아미노산의 혼합물 (7 mg, 5 μmoles)을 각각 포함하는 38개의 티 백을 실시예 43과 같이 제조한다. 각각의 티 백은 알데히드, TMOF, 및 용매의 규모를 80%로 감소시키는 것을 제외하고 실시예 43과 동일하게 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드, 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2-브로모벤즈알데히드, 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드, 2-푸르알데히드, 2-이미다졸카르복스알데히드, 2-나프트알데히드, 2-피리딘카르복스알데히드, 2-티오펜카르복스알데히드, 3,4-디클로로벤즈알데히드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 3,5-디히드록시벤즈알데히드, 3,5-디메톡시벤즈알데히드, 3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드, 3-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드, 3-푸르알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 3-메틸-4-메톡시벤즈알데히드, 3-메틸벤즈알데히드, 3-니트로벤즈알데히드, 3-피리딘카르복스알데히드, 3-티오펜카르복스알데히드, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드, 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 4-(메틸티오)벤즈알데히드, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 4-비페닐카르복스알데히드, 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-메톡시-1-나프트알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 4-피리딘카르복스알데히드, 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드, 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드, 5-니트로-2-푸르알데히드, 6-메틸-2-피리딘카르복스알데히드, 및 벤즈알데히드 등의 단일 알데히드와 반응시킨다.
건조 티 백을 60 ml의 병에 모두 두고 30 ml의 무수 DMF로 2회 세척시킨다. 이어서 티 백에 30 ml의 무수 DMF를 첨가하고 이어서 3.5 g의 HATU (9.2 mmoles)를 첨가하며 이 티 백을 20분 동안 진탕시킨다. 이어서 HATU 용액을 따라 내고 20 ml의 무수 DMF로 티 백을 1회 세척시킨다. 18.7 ml의 무수 DMF, 이어서 2.0 g의 1-아다만탄메틸아민 (12 mmoles)을 티 백에 첨가한다. 티 백은 1시간 동안 진탕시킨 후 20 ml의 무수 DMF로 2회 세척시키고 HATU 및 1-아다만탄메틸아민 처리를 반복한다. 티 백은 16시간 동안 진탕시킨 후 20 ml의 DMF로 4회, 20 ml의 물로 15분 동안 1회, 20 ml의 DMF로 4회, 그리고 20 ml의 DCM으로 4회 세척시킨다. 실시예 43과 동일하게 티 백은 건조시킨 후 절단하고 상기에 기술한 바와 같이 1:1의 물/아세토니트릴로 추출하고 매스 분광 분석법으로 시험하며 σ 수용체 분석으로 시험한다. 하기 표 III은 상기 분석 결과 및 5-히드록시메틸푸르알데히드로부터 유래하는 풀 # M367이 가장 활성이 우수한 화합물이라는 증거를 제공한다. 개개의 화합물을 동정하는 과정에서 5-(히드록시메틸)푸란알데히드로부터 생성된 R2기인 5-(히드록시메틸)푸란-2-일이 HF 절단 동안 아니솔 스캐빈저와 반응하여 프라이델-크라프츠 (Freidel-Crafts) 알킬화 생성물인 5-(4'-메톡시벤질)푸란-2-일을 생성시킨다는 것이 밝혀졌다.
풀 R2 1/IC50 IC50 (nM)
C291 모두 혼합 0.00175 573
M250 3,5-디메톡시벤즈알데히드 0.00065 1,534
M334 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드 0.00103 973
M335 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드 0.00104 963
M336 2,3-디플루오로벤즈알데히드 0.00081 1,241
M337 2-브로모벤즈알데히드 0.00096 1,043
M338 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드 0.00065 1,527
M339 2-푸르알데히드 0.00147 682
M340 2-이미다졸카르복스알데히드 0.00065 1,541
M341 2-나프트알데히드 0.00050 2,018
M342 2-피리딘카르복스알데히드 0.00063 1,579
M343 2-티오펜카르복스알데히드 0.00056 1,775
M344 3,4-디클로로벤즈알데히드 0.00098 1,016
M345 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 0.00094 1,063
M346 3,5-디히드록시벤즈알데히드 0.00091 1,095
M347 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 0.00109 921
M348 3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드 0.00071 1,415
M349 3-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드 0.00102 977
M350 3-푸르알데히드 0.00091 1,099
M351 3-히드록시벤즈알데히드 0.00108 926
M352 3-메틸-4-메톡시벤즈알데히드 0.00078 1,286
M353 3-메틸벤즈알데히드 0.00073 1,366
M354 3-니트로벤즈알데히드 0.00062 1,623
M355 3-피리딘카르복스알데히드 0.00063 1,575
M356 3-티오펜카르복스알데히드 0.00088 1,136
M357 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드 0.00075 1,325
M358 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드 0.00115 869
M359 4-(메틸티오)벤즈알데히드 0.00120 834
M360 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 0.00105 950
M361 4-비페닐카르복스알데히드 0.00091 1,096
M362 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 0.00093 1,071
M363 4-시아노벤즈알데히드 0.00067 1,490
M364 4-메톡시-1-나프트알데히드 0.00084 1,187
M365 4-니트로벤즈알데히드 0.00091 1,103
M366 4-피리딘카르복스알데히드 0.00101 995
M367 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드 0.00234 428
M369 5-니트로-2-푸르알데히드 0.00163 613
M370 6-메틸-2-피리딘카르복스알데히드 0.00086 1,162
M371 벤즈알데히드 0.00103 969
11종의 상이한 이소퀴놀린 아미드의 반복 라이브러리의 고상 합성
각각 수지 상의 1종의 아미노산 (75 μmoles)을 포함하는 10개의 티 백을 실시예 43과 동일하게 제조한다. 실시예 43에서 동정된 바와 같이 1종의 아미노산은 라세미 혼합물이며 따라서 10개의 백 내에는 11종의 상이한 화합물이 존재하게 된다. 모든 티 백을 125 ml의 병에 넣고 60 ml의 무수 DMF로 1회 세척시킨다. 27 ml의 무수 DMF, 1.893 g의 히드록시메틸푸르푸랄 (15 mmoles), 및 3.282 ml의 무수 TMOF (30 mmoles)를 티 백에 첨가한다. 이 티 백을 3.25 시간 동안 진탕시킨 후 50 ml의 무수 DMF로 3회, 그리고 50 ml의 무수 클로로포름으로 1회 세척시킨다. 이어서 30 ml의 무수 클로로포름, 2.432 g의 호모프탈산 무수물 (15 mmoles), 및 0.133 ml의 트리에틸아민 (1 mmole)을 티 백에 첨가한다. 티 백은 15.5 시간 동안 진탕시킨 후 50 ml의 DMF로 5회, 그리고 50 ml의 DCM으로 4회 세척시킨다. 이어서 이 티 백을 50 ml의 무수 DMF로 2회 세척시킨다. 48 ml의 무수 DMF 및 5.47 g의 HATU (14.4 mmoles)를 티 백에 첨가한다. 20분 동안 진탕시킨 후 HATU 용액을 따라 내고 티 백을 50 ml의 무수 DMF로 1회 세척시킨다. 이 티 백에 25 ml의 무수 DMF, 이어서 4.429 g의 1-아다만탄메틸아민 (25 mmoles)을 첨가한다. 이 티 백은 1시간 동안 진탕시킨 후 50 ml의 무수 DMF로 2회 세척시키고 HATU 및 1-아다만탄메틸아민 처리를 반복한다. 티 백은 18시간 동안 진탕시킨 후 50 ml의 DMF로 4회, 50 ml의 물로 40분 동안 1회, 50 ml의 DMF로 4회, 그리고 50 ml의 DCM으로 4회 세척시킨다. 티 백은 건조시킨 후 실시예 43과 동일하게 절단하고 1:1의 물/아세토니트릴로 추출하며 매스 분광 분석법으로 시험하고 σ 수용체 분석으로 선발하며 그 결과를 하기 표 IV에 나타낸다.
R1 IC50 (nM)
1 7-아미노헵탄산 56
2 트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산 68
3 (S)-2,4-디아미노프로피온산 71
4 (R/S)-3-아미노-2-메틸프로피온산 86
5 2-(2-아미노에톡시(에톡시))아세트산 117
6 2-아미노아세트산 124
7 4-(아미노메틸)벤조산 130
8 (S)-2,6-디아미노헥산산 150
9 5-아미노펜탄산 231
10 3-아미노프로피온산 355
표 IV에서 증명된 바와 같은 반복 접근 및 상기 선발의 결과에 있어서 실시예 43의 라이브러리로부터의 가장 우수한 활성 화합물은 R1이 1,6-헥실이고, R2가 5-(4'-메톡시벤질)-푸란-2-일이며, R3내지 R6이 독립적으로 수소 원자이고, X가 1-아미노메틸아다만타닐이며, Y가 C(O)NH2인 화합물이다.
실시예 45
20,900종의 상이한 이소퀴놀린 아미드 및 산의 라이브러리의 고상 합성
각각 974 mg의 폴리스티렌 MBHA/수지 (0.750 밀리당량)를 포함하는 11개의 다공성 폴리프로필렌 티 백을 제조한다. 1개의 티 백을 60 ml의 병에 넣고 30 ml의 5% (v/v) N,N-디이소프로필에틸아민/디클로로메탄으로 3회, 이어서 30 ml의 디클로로메탄 (DCM)으로 5회 세척시킨다. 37.5 ml의 DMF 중의 N-(t-부틸옥시카르보닐)글리신 (657 mg, 3.75 mmoles), HOBt (507 mg, 3.75 mmoles), 및 DIC (0.705 ml, 4.5 mmoles) 용액을 제조하여 수지 포장물에 첨가한다. 티 백은 16시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 3회, 그리고 30 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. 나머지 10개의 티 백에 대하여 각각의 티 백을 N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-아미노프로피온산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-5-아미노펜탄산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-7-아미노헵탄산, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노프로피온산, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-6-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노헥산산, (s)-(t-부틸옥시카르보닐)-2-메틸-3-아미노프로피온산, (r)-(t-부틸옥시카르보닐)-2-메틸-3-아미노프로피온산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-(2-아미노에톡시에톡시)아세트산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아미노메틸)벤조산 등의 개별적인 아미노산과 반응시키는 동일한 커플링 과정을 수행시킨다. (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노프로피온산과, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-6-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노헥산산이 결합된 티 백을 50 ml의 DCM으로 2회 세척시키고 20% (v/v)의 피페리딘/DMF 중에서 2회 (30 ml로 5분, 이어서 15분) 진탕시킨 후 50 ml의 DMF로 4회, 그리고 50 ml의 DCM으로 4회 세척시킨다. 나머지 9개의 티 백을 한 병에 넣고 150 ml의 DCM으로 15분 동안 세척시킨 후 150 ml의 55% (v/v) TFA/DCM으로 30분 동안 처리한다. 이어서 이 백을 150 ml의 DCM, 150 ml의 이소프로필 알콜로 2회, 150 ml의 DCM으로 2회, 150 ml의 5% (v/v) DIEA/DCM으로 각각 2분씩 3회, 그리고 150 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. 실온에서 건조시킨 후 11개의 티 백을 절단하여 개봉하고 함유물을 70 ml의 DCM을 포함하는 병에 모은다. 이 병을 90분 동안 진탕시켜 수지를 완전히 혼합시킨다. 이어서 DCM/수지 슬러리를 큰 티 백 (12 x 18 cm)에 붓고 DCM으로부터 수지를 분리시켜 이 수지를 50℃에서 건조시킨다. 그 결과 생성된 11.042 g의 수지 (전체 8.25 mmoles의 혼합 아미노산)는 0.241 g의 수지를 포함하는 티 백 38개 (각각 전체 180 μmoles의 혼합 아미노산) 및 1.204 g의 수지를 포함하는 티 백 1개 (전체 900μmoles의 혼합 아미노산)를 포함하는 39개의 티 백으로 나눈다. 또한 MBHA 수지에 결합되어 있는 23 mg (18 μmoles)의 글리신 (유리 아미노기를 포함함)을 각각 포함하는 38개의 추가의 티 백을 대조용으로 사용하기 위하여 제조한다 (실시예 43과 같이 커플링 및 탈보호시킴).
작은 티 백 (0.241 g의 혼합 아미노산 수지) 중의 하나와 대조 티 백 (18 μmoles의 글리신) 중의 하나를 20 ml의 병에 둔다. 무수 DMF (9 ml) 중의 벤즈알데히드 (0.508 ml, 5 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (1.094 ml, 10 mmoles) 용액으로 2개의 티 백을 처리한다. 이 포장물을 3시간 동안 진탕시킨 후 8 ml의 무수 DMF로 3회 세척시킨다. 클로로포름 (10 ml) 중의 호모프탈산 무수물 (801 mg, 5 mmoles) 및 트리에틸아민 (0.044 ml, 0.3 mmoles) 용액을 제조하여 티 백에 첨가한다. 이 포장물은 실온에서 15.5 시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 6회, 그리고 30 ml의 DCM으로 4회 세척시키고 실온에서 건조시킨다. 나머지 37개의 혼합 수지 티 백은 각각 글리신 대조 티 백과 짝을 이루게 하고, 37가지의 개별적인 반응에서 실시예 43과 동일하게 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드, 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2-브로모벤즈알데히드, 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드, 2-푸르알데히드, 2-이미다졸카르복스알데히드, 2-나프트알데히드, 2-피리딘카르복스알데히드, 2-티오펜카르복스알데히드, 3,4-디클로로벤즈알데히드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 3,5-디히드록시벤즈알데히드, 3,5-디메톡시벤즈알데히드, 3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드, 3-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드, 3-푸르알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 3-메틸-4-메톡시벤즈알데히드, 3-메틸벤즈알데히드, 3-니트로벤즈알데히드, 3-피리딘카르복스알데히드, 3-티오펜카르복스알데히드, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드, 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 4-(메틸티오)벤즈알데히드, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 4-비페닐카르복스알데히드, 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-메톡시-1-나프트알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 4-피리딘카르복스알데히드, 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드, 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드, 5-니트로-2-푸르알데히드 및 6-메틸-2-피리딘카르복스알데히드 등의 알데히드와 반응시킨다. 1.204 g (전체 900 μmoles의 혼합 아미노산)의 수지를 포함하는 큰 티 백은 모든 시약 및 용매를 5배 더 큰 규모로 사용하고 대조 티 백 없이 반응시키는 것을 제외하고 동일한 방식으로 3,5-디메톡시벤즈알데히드와 반응시킨다. 혼합 아미노산 수지를 포함하는 38개의 티 백 (이제 상기 반응 후 혼합 이소퀴놀린을 포함함)을 절단하여 개봉하고 70 ml의 DCM을 포함하는 병에 함유물을 모은다. 이 병을 75분 동안 진탕시켜 수지를 완전히 혼합시킨다. 이어서 DCM/수지 슬러리를 큰 티 백 (12 x 18 cm)에 붓고 DCM으로부터 수지를 분리시켜 이 수지를 실온에서 건조시킨다. 그 결과 생성된 10.144 g의 수지 (전체 6.84 mmoles의 혼합 이소퀴놀린)는 각각 0.178 g의 수지 (전체 120 μmoles의 혼합 이소퀴놀린)를 포함하는 티 백 49개로 나눈다. 대조용으로 사용하기 위하여 전체 900 μmoles의 혼합 아미노산 수지 (이제 혼합 이소퀴놀린)를 포함하는 큰 티 백을 절단하여 개봉하고 중량을 재며 (1.331 g=900 μmoles) 각각 22 mg (15 μmoles)의 수지를 포함하는 50개의 티 백으로 나눈다. 작은 티 백 (0.178 g의 혼합 이소퀴놀린 수지) 중의 하나 및 두 번째 세트의 대조 티 백 (15 μmoles의 혼합 이소퀴놀린) 중의 하나를 20 ml의 병에 둔다. 2개의 티 백을 무수 DMF 중의 HATU 용액 (2.4 mmoles, 8 ml, 300 mM 용액)으로 처리하고 20분 동안 진탕시킨다. 이 HATU 용액을 티 백으로부터 따라 내고 6.9 ml의 무수 DMF 및 0.683 ml의 아닐린 (7.5 mmoles)을 첨가한다. 아닐린 용액은 1시간 동안 진탕시킨 후 제거하고 이 백을 8 ml의 무수 DMF로 2회 세척시킨다. HATU 처리를 반복한 후 따라 내고 두 번째 아닐린 용액을 첨가한다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 진탕시킨다. 이어서 이 백을 8 ml의 DMF로 3회, 8 ml의 물로 60분, 8 ml의 DMF로 3회, 8 ml의 DCM으로 3회 세척시키고 건조시킨다. 나머지 48개의 티 백 (각각 0.178 g의 수지, 전체 120 μmoles의 혼합 이소퀴놀린)을 1개의 대조 티 백과 각각 쌍을 이루게 하고, 실시예 43과 동일하게 48가지의 별개의 반응에서 2-플루오로아닐린, 3-플루오로아닐린, 4-플루오로아닐린, 2-클로로아닐린, 3-클로로아닐린, 4-클로로아닐린, 2-브로모아닐린, 3-브로모아닐린, 4-브로모아닐린, 2-메톡시아닐린, 3-메톡시아닐린, 4-메톡시아닐린, 2-히드록시아닐린, 3-히드록시아닐린, 4-히드록시아닐린, 2-카르보에톡시아닐린, 3-카르보에톡시아닐린, 4-카르보에톡시아닐린, 2-트리플루오로메틸아닐린, 3-트리플루오로메틸아닐린, 4-트리플루오로메틸아닐린, 2-디메틸아미노아닐린, 3-디메틸아미노아닐린, 4-디메틸아미노아닐린, 2-페녹시아닐린, 3-페녹시아닐린, 4-페녹시아닐린, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 2,3-메틸렌디옥시아닐린, 2,3-디플루오로아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 2,3-디클로로아닐린, 3,4-디클로로아닐린, 2,3-디브로모아닐린, 3,4-디브로모아닐린, 2,3-디메톡시아닐린, 3,4-디메톡시아닐린, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌, 2-히드록시-3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌, 2-아미노나프탈렌, 1-아미노-4-클로로나프탈렌, 1-아미노-4-브로모나프탈렌, 5-아미노-1-히드록시나프탈렌, 1-아미노-2-히드록시나프탈렌, 5-아미노인단, 1-아미노플루오렌, 2-아미노플루오린, N-메틸아닐린 등의 아민과 반응시킨다. 나머지 티 백은 유리 카르복실산으로 남겨 둔다. 또한 38개의 글리신 대조 티 백은 12.5배의 더 큰 규모로 반응시키는 것을 제외하고 실시예 43과 동일한 방식으로 아닐린과 반응시킨다. 상기의 방법으로 전체 크기가 20900종의 화합물인 라이브러리에 있어서, 각각 418종의 이소퀴놀린 아미드 또는 산의 혼합물을 포함하는 50개의 티 백을 생성시킨다.
또한 빌딩 블록인 글리신, 38종의 알데히드 중의 한 알데히드 및 아닐린으로부터의 단일 화합물을 알데히드 반응에 대한 대조용으로 제조한다. 아민 반응에 대한 추가의 대조 반응을 수행하여 빌딩 블록인 11종의 아미노산의 혼합물, 3,5-디메톡시벤즈알데히드 및 개별적으로 각각 49종의 아민으로부터 각각 제조되는 11종의 이소퀴놀린의 49가지의 풀을 수득한다. 제조된 각각의 티 백은 실시예 3의 표준 HF 방법을 통하여 개별적으로 절단시켜 적당한 용매에 용해시키고 다양한 분석법을 통하여 시험한다. 대조 티 백은 동일한 방식으로 절단시키며 NMR 또는 매스 스펙트럼으로 특성화한다.
실시예 46
459,000종의 상이한 이소퀴놀린 아미드 및 산의 라이브러리의 고상 합성
본 실시예에서는 실시예 43에 제공되는 라이브러리와 비교하여 확장된, R1, R2및 X 위치에서 훨씬 많은 가능성을 갖는 라이브러리에 관하여 기술한다.
각각 1.111 g의 폴리스티렌 MBHA/수지 (1.0 밀리당량)를 포함하는 72개의 다공성 폴리프로필렌 티 백을 제조한다. 6개의 티 백을 500 ml의 병에 둔다. 275 ml의 DMF 중의 N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-아미노프로피온산 (베타 알라닌) (6.237 g, 33 mmoles), HOBt (4.458 g, 33 mmoles), 및 DIC (6.2 ml, 39.6 mmoles) 용액을 제조하여 수지 포장물에 첨가한다. 22시간 동안 진탕시킨 후 164 mg의 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.3 mmoles)을 첨가하고 이 용액을 추가로 18시간 동안 더 진탕시킨다. 이어서 티 백을 300 ml의 DMF로 3회, 그리고 300 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다. 나머지 66개의 티 백에 대하여 한번에 6개의 군으로 동일한 커플링 과정을 수행시키는데, 각각 6개의 티 백은 N-(t-부틸옥시카르보닐)-글리신, N-(t-부틸옥시카르보닐)-5-아미노펜탄산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-7-아미노헵탄산, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노프로피온산, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-6-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노헥산산, (s)-(t-부틸옥시카르보닐)-2-메틸-3-아미노프로피온산, (r)-(t-부틸옥시카르보닐)-2-메틸-3-아미노프로피온산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥산카르복실산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-아미노메틸)벤조산, (t-부틸옥시카르보닐)-6-아미노헥산산, 및 (t-부틸옥시카르보닐)-4-아미노부티르산 등의 개별적인 아미노산과 반응시킨다.
각각 1.111 g의 MBHA 수지 (1.0 mmole)를 포함하는 36개의 추가의 티 백을 또한 제조한다. 이들 백 중 18개의 백을 미리 제조한 200 ml의 DMF 중의 4-(브로모메틸)페닐아세트산 (20.61 g, 90 mmoles) 및 DIC (4.29 ml, 108 mmoles) 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 추가의 18개의 백은 브로모아세트산에 커플링시키는 것을 제외하고 동일하게 커플링시킨다. 16시간 후에 두 세트의 티 백을 각각 300 ml의 DMF로 3회, 그리고 300 ml의 DCM으로 3회 세척시키고 실온에서 건조시킨다. 6개의 수지 상의 브로모아세트산 백을 6개의 수지 상의 4-(브로모메틸)페닐아세트산 백과 쌍을 이루게 하고 미리 제조한 200 ml의 DMF 중의 2-아미노에탄티올의 HCl 염 (19.88 g, 175 mmoles) 용액에 첨가한다. 116시간 동안 진탕시킨 후 33.53 ml의 DIEA (193 mmoles)를 첨가하고 이 백을 추가로 126시간 동안 진탕시킨다. 동일한 조건을 사용하여 2종의 다른 친핵체 (1-아미노-2-메틸-2-프로판티올 및 델타-Boc-오르니틴 메틸 에스테르)를 브로모알킬 유래 수지에 결합시킨다. 각각을 소량씩 절단시키고 NMR 및 매스 분광 분석법으로 특성화시켜 보면 원하는 아미노 유래 수지가 6가지의 실시예 중 5가지의 실시예에서 제조되었음을 알 수 있다. 브로모아세트산 유래 수지와 Boc-오르니틴 친핵체 사이의 반응은 단지 낮은 수율의 생성물을 제공하며 따라서 이들 티 백은 버린다. 5가지의 성공적인 반응으로부터 제조된 30개의 티 백을 하기에 기술하는 바와 같은 다른 합성에 사용한다.
(s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노프로피온산과, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-6-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노헥산산이 결합된 티 백을 300 ml의 DCM으로 2회 세척시키고 20% (v/v)의 피페리딘/DMF 중에서 2회 (300 ml로 5분, 이어서 15분) 진탕시킨 후 300 ml의 DMF로 4회, 그리고 300 ml의 DCM으로 4회 세척시킨다.
2종의 티올 친핵체로부터 제조한 아미노 유래 수지를 포함하는 24개의 티 백은 탈보호시킬 필요가 없다. 나머지 66개의 모든 티 백은 수지 상에 Boc-보호 유도체를 가지며 따라서 탈보호시킨다. 이들 티 백을 2개의 병에 넣고 각각을 하기와 같이 처리한다. 먼저 각각의 백 세트를 900 ml의 DCM으로 15분 동안 세척시키고 이어서 900 ml의 55% (v/v) TFA/DCM으로 30분 동안 처리한다. 이어서 이 백을 각 세트에 대하여 900 ml의 DCM, 각 세트에 대하여 900 ml의 이소프로필 알콜로 2회, 각 세트에 대하여 900 ml의 DCM으로 2회, 각 세트에 대하여 900 ml의 5% DIEA/DCM으로 2분 동안 3회, 그리고 각 세트에 대하여 900 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
실온에서 건조시킨 후 102개의 티 백 모두를 절단하여 개봉하고 수지에 결합된 5.85 mmoles의 각각의 산을 600 ml의 DCM을 포함하는 병에 모은다. 이 병을 180분 동안 진탕시켜 수지를 완전히 혼합시킨다. 이어서 DCM/수지 슬러리를 2개의 큰 티 백 (12 x 18 cm)에 붓고 DCM으로부터 수지를 분리시키며 이 수지를 실온에서 건조시킨다. 그 결과 생성되는 121.6 g의 수지 (99.45 mmoles의 혼합 아미노산)는 각각 0.673 g의 수지 (각각 전체 550 μmoles의 혼합 아미노산)를 포함하는 90개의 티 백으로 나눈다. 추가로 90개의 동일 백을 제조하여 이후의 반복적 디콘볼루션에 사용한다. 본 실시예에서 이전에 기술한 바와 같이 커플링 및 탈보호시킨 MBHA 수지에 결합된 49 mg (45μmoles)의 글리신 (유리 아미노기 포함)을 각각 포함하는 추가의 90개의 티 백을 대조용으로 사용하기 위하여 또한 제조한다.
라이브러리 (0.673 g, 550 μmoles의 혼합 아미노산 수지) 티 백 중의 하나와 대조 티 백 (45 μmoles의 글리신) 중의 하나를 60 ml의 병에 둔다. 38 ml의 무수 DMF 중의 벤즈알데히드 (2.135 ml, 21 mmoles) 및 무수 트리메틸오르토포르메이트 (4.6 ml, 42 mmoles) 용액으로 2개의 티 백을 처리한다. 이 포장물은 4시간 동안 진탕시킨 후 20 ml의 무수 DMF로 3회, 그리고 20 ml의 무수 클로로포름으로 1회 세척시킨다. 30 ml의 클로로포름 중의 호모프탈산 무수물 (2.4 g, 15 mmoles) 및 트리에틸아민 (0.132 ml, 0.9 mmoles) 용액을 제조하여 티 백에 첨가한다. 이 포장물은 실온에서 16 시간 동안 진탕시킨 후 30 ml의 DMF로 4회, 이어서 30 ml의 DCM으로 3회 세척시키고 실온에서 건조시킨다. 나머지 89개의 혼합 수지 티 백은 각각 1개의 글리신 대조 티 백과 짝을 이루게 하고, 벤즈알데히드에 대하여 기술한 바와 같이 89가지의 개별적인 반응에서 2-브로모벤즈알데히드, 2-시아노벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 2-히드록시벤즈알데히드(살리실알데히드), 2-메톡시벤즈알데히드 (o-아니스알데히드), 3-브로모벤즈알데히드, 3-카르복시벤즈알데히드, 3-시아노벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 3-메톡시벤즈알데히드 (m-아니스알데히드), 3-메틸벤즈알데히드 (m-톨루알데히드), 3-니트로벤즈알데히드, 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 4-아세트아미도벤즈알데히드, 4-브로모벤즈알데히드, 4-카르복시벤즈알데히드, 4-시아노벤즈알데히드, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 4-히드록시벤즈알데히드, 4-이소프로필벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드 (p-아니스알데히드), 4-메틸벤즈알데히드 (p-톨루알데히드), 4-(메틸카르복실레이트)벤즈알데히드, 4-메틸술포닐벤즈알데히드, 4-(메틸티오)벤즈알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 4-프로폭시벤즈알데히드, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드, 3,5-디메톡시벤즈알데히드, 3,5-디벤질옥시벤즈알데히드, 3,5-디클로로벤즈알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드, 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드, 2,6-디플루오로벤즈알데히드, 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드, 3,4-디벤질옥시벤즈알데히드, 3,4-디클로로벤즈알데히드, 3,4-디플루오로벤즈알데히드, 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드, 3-니트로-4-클로로벤즈알데히드, 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드, 3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드, 4-메톡시-3-(술폰산 나트륨염)벤즈알데히드, 3-메틸-4-메톡시벤즈알데히드-2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드, 2,3,5-트리클로로벤즈알데히드-3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드, 3-메톡시-4-히드록시-5-브로모벤즈알데히드, 3-메톡시-4-히드록시-5-니트로벤즈알데히드, 1,4-벤조디옥산-6-카르복스알데히드, 2,3-(메틸렌디옥시)벤즈알데히드, 3,4-(메틸렌디옥시)벤즈알데히드, 3,4-(메틸렌디옥시)-6-니트로벤즈알데히드, 9-포르밀-8-히드록시줄로리딘, 3-(3,4-디클로로페녹시)벤즈알데히드, 3-(4-메톡시페녹시)벤즈알데히드, 3-페녹시벤즈알데히드, 4-페녹시벤즈알데히드, 4-비페닐카르복스알데히드, 1-나프트알데히드, 2-나프트알데히드, 4-메톡시-1-나프트알데히드, 2-퀴놀린카르복스알데히드, 3-퀴놀린카르복스알데히드, 4-퀴놀린카르복스알데히드, 8-히드록시퀴놀린-2-카르복스알데히드, 9-에틸-3-카르바졸카르복스알데히드, 2-티오펜카르복스알데히드, 3-티오펜카르복스알데히드, 5-메틸-2-티오펜카르복스알데히드, 2-푸르알데히드, 3-푸르알데히드, 5-메틸-2-푸르알데히드, 2-피리딘카르복스알데히드, 3-피리딘카르복스알데히드, 4-피리딘카르복스알데히드, 6-메틸-2-피리딘카르복스알데히드, 피롤-2-카르복스알데히드, 1-메틸-2-피롤카르복스알데히드, 2-이미다졸카르복스알데히드, 2-티아졸카르복스알데히드, 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드, 및 5-니트로-2-푸르알데히드 등의 알데히드와 반응시킨다.
1 mmole의 MBHA 수지 상의 글리신을 각각 포함하는 추가의 12개의 티 백 (본 실시예에서 이전에 기술한 바와 같이 제조함)은 모든 시약 및 용매를 10배 더 큰 규모로 사용하고 대조 티 백 없이 반응시키는 것을 제외하고 동일한 방식으로 벤즈알데히드와 반응시킨다. 혼합 아미노산 수지를 포함하는 90개의 티 백 (상기 반응 후 혼합 이소퀴놀린을 포함함)을 절단하여 개봉하고 400 ml의 DCM을 포함하는 병에 함유물을 모은다. 이 병을 70분 동안 진탕시켜 수지를 완전히 혼합시킨다. 이어서 DCM/수지 슬러리를 큰 티 백 (45 x 23 cm)에 붓고 DCM으로부터 수지를 분리시켜 이 수지를 실온에서 건조시킨다. 그 결과 생성된 76.58 g의 수지 (전체 49.5 mmoles의 혼합 이소퀴놀린)는 각각 0.154 g의 수지 (각각 100 μmoles의 혼합 이소퀴놀린)를 포함하는 160개의 티 백 및 각각 0.309 g의 수지 (각각 200 μmoles의 혼합 이소퀴놀린)를 포함하는 160개의 티 백으로 나누어 축소 라이브러리의 제조에 사용한다 (실시예 50). 대조용으로 사용하기 위하여 글리신, 호모프탈산 무수물 및 벤즈알데히드로부터 제조된 전체 12 mmoles의 이소퀴놀린을 포함하는 12개의 티 백을 절단하여 개봉하고 중량을 재며 (전체 17.17 g=12 mmoles) 각각 72 mg (50 μmoles)의 수지를 포함하는 160개의 티 백으로 나눈다 (각각 144 mg (100 μmoles)의 수지를 포함하는 35개의 티 백을 또한 제조하여 축소 라이브러리 합성시 대조용으로 사용함 (실시예 50)).
라이브러리 (154 mg, 100 μmoles의 혼합 이소퀴놀린 수지) 티 백 중의 하나와 글리신, 호모프탈산 무수물 및 벤즈알데히드로부터 제조되는 72 mg의 이소퀴놀린을 포함하는 두 번째 세트의 대조 티 백 중의 하나를 20 ml의 병에 둔다. 2개의 티 백을 무수 DMF 중의 HATU 용액 (6 mmoles, 20 ml, 300 mM 용액)으로 처리하고 20분 동안 진탕시킨다. 이 HATU 용액을 티 백으로부터 따라 내고 20 ml의 무수 DMF 및 1.823 ml의 아닐린 (20 mmoles)을 첨가한다. 아닐린 용액은 1시간 동안 진탕시킨 후 제거하고 이 백을 20 ml의 무수 DMF로 2회 세척시킨다. HATU 처리를 반복한 후 따라 내고 두 번째 아닐린 용액을 이전과 동일하게 첨가한다. 이 반응물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이어서 이 백을 20 ml의 DMF로 4회, 20 ml의 물로 20분 동안 2회, 20 ml의 DMF로 4회, 20 ml의 DCM으로 4회 세척시키고 실온에서 건조시킨다. 나머지 142개의 티 백 (각각 154 mg의 수지, 총 100 μmoles의 혼합 이소퀴놀린)을 1개의 대조 티 백과 각각 쌍을 이루게 하고, 상기에서 아닐린에 대하여 기술한 바와 같이 148가지의 개별적인 반응에서 2-플루오로아닐린, 2-메톡시아닐린 (o-아니시딘), 2-(메틸메르캅토)아닐린, 벤질아민, 2-메틸벤질아민, 2-클로로벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 2-트리플루오로메틸벤질아민, 3-플루오로아닐린, 3-트리플루오로메틸아닐린 (3-아미노벤조트리플루오라이드), 3-메톡시아닐린 (m-아니시딘), 3-(메틸메르캅토)아닐린, 3-트리플루오로메틸벤질아민, 3-메틸벤질아민, 3-플루오로벤질아민, 4-플루오로아닐린, 4-메틸아닐린 (p-톨루이딘), 4-프로필아닐린, 4-펜틸아닐린, 4-(메틸메르캅토)아닐린, 4-플루오로벤질아민, 4-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 4-메틸벤질아민, 3-(1-히드록시에틸)아닐린, 4-브로모아닐린, 4-클로로아닐린, 2,3-디메틸아닐린, 4-메톡시아닐린 (p-아니시딘), 4-카르복사미도아닐린 (4-아미노벤즈아미드), 2,4-디플루오로아닐린, 4-브로모-2-메틸아닐린, 2,5-디메톡시아닐린, 2-메톡시-5-메틸아닐린, 2-메톡시-5-니트로아닐린, 3,4,5-트리메톡시아닐린, 3-클로로-4-플루오로아닐린, 3-브로모-4-메틸아닐린, 4-브로모-3-메틸아닐린, 3,4-디메톡시아닐린 (4-아미노베라트롤), 3,4-디메틸아닐린, 3,5-디메톡시아닐린, 2-메틸아닐린 (o-톨루이딘), 3-에톡시아닐린 (m-페네티딘), 3,4-디플루오로벤질아민, 3,4-디메톡시벤질아민 (베라트릴아민), 3,4-디클로로벤질아민, 3,4,5-트리메톡시벤질아민, 페네틸아민, 2-(2-클로로페닐)에틸아민, 2-(3-클로로페닐)에틸아민, 2-(4-클로로페닐)에틸아민, 4-메톡시페네틸아민, 3,4-디메톡시페네틸아민, N-벤질메틸아민, N-벤질에탄올아민, 아미노디페닐메탄, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1-페닐피페라진, 1-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)피페라진, 1,4-벤조디옥산-6-아민, 4-(아미노메틸)피리딘, 3-(아미노메틸)피리딘, 1-(2-피리딜)피페라진, 시클로헵틸아민, 시클로헥실아민, 2-브로모-4-메틸아닐린, 5-플루오로-2-메틸아닐린, 3-카르복사미도아닐린 (3-아미노벤즈아미드), 1-메틸-3-페닐프로필아민, 1-아다만탄메틸아민, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 2-에톡시아닐린 (o-페네티딘), 4-이소프로필아닐린, 3-페닐-1-프로필아민, 트랜스-2-페닐시클로프로필아민, 3-니트로벤질아민, 4-브로모벤질아민, 2-브로모벤질아민, 3-브로모벤질아민, 4-에톡시아닐린 (p-페네티딘), 2-아미노인단, 3-아미노-2,6-디메톡시피리딘, 4-니트로벤질아민, 4-벤질옥시아닐린, 5-브로모-2-플루오로벤질아민, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 2,4-디메톡시벤질아민, 3-메틸술포닐아닐린, 4-(디메틸아미노)벤질아민, 4-(디메틸아미노)아닐린 (N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민), 피리독사민, 2-플루오로페네틸아민, 3-플루오로페네틸아민, 4-플루오로페네틸아민, 2,4-디클로로페네틸아민, 3-요오도아닐린, 3-클로로-2-메틸아닐린, 5-클로로-2-메톡시아닐린 (5-클로로-o-아니시딘), 2-클로로-4-플루오로아닐린, 4-메톡시-2-메틸아닐린, 2,4-디메톡시아닐린, 2,5-디메틸아닐린, 2-플루오로-5-메틸아닐린, 3,5-디메틸아닐린, 2,3-디메톡시벤질아민, 2,4-디플루오로벤질아민, 2,5-디플루오로벤질아민, 2,6-디플루오로벤질아민, 5-클로로-2-메틸아닐린, 2,4-디메틸아닐린, 2-플루오로-4-메틸아닐린, 4-(디에틸아미노)아닐린 (N,N-디에틸-1,4-페닐렌디아민), 시토신, 2-아미노벤조티아졸, 2-아미노-6-플루오로벤조티아졸, 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸, 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸, 3-페녹시아닐린, 4-페녹시아닐린, 1-아미노-4-브로모나프탈렌, 2-아미노플루오렌, 1-나프탈렌메틸아민, 3-벤질옥시아닐린, 4-아미노피리딘, 2-아미노-4-피콜린, 5-아미노인단, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌, 티라민, 2-아미노-1-페닐에탄올, 1-아다만탄아민, 트립타민, 2-아미노티아졸, 2-요오도아닐린, 4-요오도아닐린, 2-클로로-5-메틸아닐린, 4-히드록시-4-페닐피페리딘, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐린, 4-모르폴리노아닐린, 3-클로로-4-메톡시아닐린 (3-클로로-p-아니시딘) 등의 아민과 반응시킨다. 추가로 4개의 라이브러리 티 백을 각각 대조 티 백과 쌍을 이루게 하고 (+/-)-알파-메틸벤질아민, (+/-)-엑소-2-아미노노르보르난, (+/-)-알파-(메틸아미노메틸)벤질 알콜 및 (+/-)-엔도-2-아미노노르보르난으로부터의 2종의 아민의 라세미 혼합물에 커플링시키는 것을 제외하고 상기와 같이 각각 커플링시킨다. 추가의 1개의 라이브러리 티 백은 유리 카르복실산으로 남겨 둔다.
90개의 글리신 대조 티 백 (글리신, 및 개별적으로 이민 형성을 위하여 사용되는 90종의 각각의 알데히드로부터 제조되는 각각 45 μmoles의 이소퀴놀린)은 40.5배의 더 큰 규모로 반응시키는 것을 제외하고 동일한 방식으로 p-톨루이딘과 반응시킨다. 상기의 방법으로 전체 크기가 459,000종의 화합물인 라이브러리에 있어서, 각각 3060종의 이소퀴놀린 아미드 또는 산의 혼합물을 포함하는 142개의 티 백 및 각각 6120 종의 이소퀴놀린 아미드의 혼합물을 포함하는 4개의 티 백을 생성시킨다.
각각의 티 백은 표준 HF 방법을 통하여 개별적으로 절단시키고 (스캐빈저로서 0.2 ml의 아니솔을 각각의 HF 절단 반응에 첨가함으로써 실시예 3을 변형시킴), 45:45:10의 물/아세토니트릴/아세트산으로 추출하며, 매스 분광 분석법이 커플링된 HPLC를 사용하여 시험하고, 다양한 분석법으로 시험한다. 대조 티 백을 동일한 방식으로 절단시키며 NMR 또는 HPLC 및 매스 스펙트럼으로 특성화한다.
실시예 47
459,000종의 상이한 이소퀴놀린 아미드 및 산의 생물학적 방사수용체 분석
본 실시예에서는 상기에 기술한 바와 같이 실시예 46에 따라 제조된 라이브러리를 δ-오피오이드 수용체 분석 및 σ 수용체 분석으로 초기 선발하는 것에 관하여 기술한다. 상기 선발 결과를 하기의 표 Va 내지 Ve 및 표 VIa 내지 VIe에 나타낸다.
풀 # X 결합 %
95 피리독사민 0.4
93 4-(디메틸아미노)벤질아민 2
103 2-클로로-4-플루오로아닐린 4
65 3-(아미노메틸)피리딘 5
94 4-(디메틸아미노)아닐린 (N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민) 5
73 1-아다만탄메틸아민 5
76 4-이소프로필아닐린 5
49 3,4-디클로로벤질아민 5
58 N-벤질에탄올아민 5
62 1-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)피페라진 6
87 4-니트로벤질아민 6
132 5-아미노인단 6
68 시클로헥실아민 6
66 1-(2-피리딜)피페라진 6
55 4-메톡시페네틸아민 6
127 1-나프탈렌메틸아민 7
91 2,4-디메톡시벤질아민 7
116 (+/-)-엑소-2-아미노노르보르난 7
52 2-(2-클로로페닐)에틸아민 7
135 2-아미노-1-페닐에탄올 7
63 1,4-벤조디옥산-6-아민 7
89 5-브로모-2-플루오로벤질아민 7
64 4-(아미노메틸)피리딘 7
61 1-페닐피페라진 7
126 2-아미노플루오렌 8
48 3,4-디메톡시벤질아민 (베라트릴아민) 8
54 2-(4-클로로페닐)에틸아민 8
59 아미노디페닐메탄 8
51 페네틸아민 8
57 N-벤질메틸아민 8
140 4-요오도아닐린 8
79 3-니트로벤질아민 8
81 (+/-)-엔도-2-아미노노르보르난 8
53 2-(3-클로로페닐)에틸아민 8
풀 # X 결합 %
77 3-페닐-1-프로필아민 8
108 3,5-디메틸아닐린 9
60 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 9
74 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄 9
141 2-클로로-5-메틸아닐린 9
145 3-클로로-4-메톡시아닐린 (3-클로로-p-아니시딘) 9
142 4-히드록시-4-페닐피페리딘 10
70 5-플루오로-2-메틸아닐린 10
124 4-페녹시아닐린 10
137 트립타민 10
67 시클로헵틸아민 10
110 2,4-디플루오로벤질아민 10
107 2-플루오로-5-메틸아닐린 10
47 3,4-디플루오로벤질아민 10
72 1-메틸-3-페닐프로필아민 10
99 2,4-디클로로페네틸아민 10
85 2-아미노인단 10
50 3,4,5-트리메톡시벤질아민 10
82 2-브로모벤질아민 11
69 2-브로모-4-메틸아닐린 11
78 트랜스-2-페닐시클로프로필아민 11
86 3-아미노-2,6-디메톡시피리딘 11
102 5-클로로-2-메톡시아닐린 (5-클로로-o-아니시딘) 12
139 2-요오도아닐린 12
109 2,3-디메톡시벤질아민 12
112 2,6-디플루오로벤질아민 12
105 2,4-디메톡시아닐린 12
143 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐린 12
125 1-아미노-4-브로모나프탈렌 12
14 3-트리플루오로메틸벤질아민 13
101 3-클로로-2-메틸아닐린 13
71 3-카르복사미도아닐린 (3-아미노벤즈아미드) 13
96 2-플루오로페네틸아민 13
83 3-브로모벤질아민 14
풀 # X 결합 %
100 3-요오도아닐린 15
123 3-페녹시아닐린 15
56 3,4-디메톡시페네틸아민 15
144 4-모르폴리노아닐린 16
75 2-에톡시아닐린 (o-페네티딘) 16
134 티라민 16
9 2-트리플루오로메틸벤질아민 16
80 4-브로모벤질아민 16
20 4-펜틸아닐린 17
90 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 17
26 3-(1-히드록시에틸)아닐린 18
136 1-아다만탄아민 18
138 2-아미노티아졸 18
129 3-벤질옥시아닐린 19
122 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸 19
92 3-메틸술포닐아닐린 19
19 4-프로필아닐린 19
115 2-플루오로-4-메틸아닐린 22
23 4-클로로벤질아민 22
16 3-플루오로벤질아민 22
40 4-브로모-3-메틸아닐린 22
128 (±)-a-(메틸아미노메틸)벤질 알콜 22
133 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 23
15 3-메틸벤질아민 24
21 4-(메틸메르캅토)아닐린 24
113 5-클로로-2-메틸아닐린 25
117 4-(디에틸아미노)아닐린 (N,N-디에틸-1,4-페닐렌디아민) 25
44 (±)-α-메틸벤질아민 26
7 2-클로로벤질아민 26
22 4-플루오로벤질아민 27
8 2-메톡시벤질아민 27
6 2-메틸벤질아민 27
39 3-브로모-4-메틸아닐린 27
98 4-플루오로페네틸아민 28
84 4-에톡시아닐린 (p-페네티딘) 29
111 2,5-디플루오로벤질아민 29
풀 # X 결합 %
29 2,3-디메틸아닐린 29
5 벤질아민 29
130 4-아미노피리딘 30
28 4-클로로아닐린 30
97 3-플루오로페네틸아민 30
27 4-브로모아닐린 30
88 4-벤질옥시아닐린 30
33 4-브로모-2-메틸아닐린 30
119 2-아미노벤조티아졸 31
121 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸 32
25 4-메틸벤질아민 32
114 2,4-디메틸아닐린 32
120 2-아미노-6-플루오로벤조티아졸 32
13 3-(메틸메르캅토)아닐린 33
45 2-메틸아닐린 (o-톨루이딘) 34
131 2-아미노-4-피콜린 34
38 3-클로로-4-플루오로아닐린 36
17 4-플루오로아닐린 37
24 4-메톡시벤질아민 38
46 3-에톡시아닐린 (m-페네티딘) 38
104 4-메톡시-2-메틸아닐린 38
18 4-메틸아닐린 (p-톨루이딘) 39
106 2,5-디메틸아닐린 39
3 2-메톡시아닐린 (o-아니시딘) 40
2 2-플루오로아닐린 42
43 3,5-디메톡시아닐린 43
35 2-메톡시-5-메틸아닐린 43
36 2-메톡시-5-니트로아닐린 43
4 2-(메틸메르캅토)아닐린 43
118 시토신 43
11 3-트리플루오로메틸아닐린 (3-아미노벤조트리플루오라이드) 43
1 아닐린 44
42 3,4-디메틸아닐린 46
37 3,4,5-트리메톡시아닐린 48
풀 # X 결합 %
34 2,5-디메톡시아닐린 52
10 3-플루오로아닐린 56
41 3,4-디메톡시아닐린 (4-아미노베라트롤) 56
31 4-카르복사미도아닐린 (4-아미노벤즈아미드) 61
32 2,4-디플루오로아닐린 63
12 3-메톡시아닐린 (m-아니시딘) 64
30 4-메톡시아닐린 (p-아니시딘) 66
풀 # R3 결합 %
27 4-브로모아닐린 6
137 트립타민 7
140 4-요오도아닐린 7
49 3,4-디클로로벤질아민 8
142 4-히드록시-4-페닐피페리딘 8
97 3-플루오로페네틸아민 8
51 페네틸아민 10
98 4-플루오로페네틸아민 11
96 2-플루오로페네틸아민 11
99 2,4-디클로로페네틸아민 12
129 3-벤질옥시아닐린 12
43 3,5-디메톡시아닐린 12
53 2-(3-클로로페닐)에틸아민 12
130 4-아미노피리딘 12
135 2-아미노-1-페닐에탄올 13
21 4-(메틸메르캅토)아닐린 14
76 4-이소프로필아닐린 14
41 3,4-디메톡시아닐린 (4-아미노베라트롤) 15
73 1-아다만탄메틸아민 15
89 5-브로모-2-플루오로벤질아민 15
52 2-(2-클로로페닐)에틸아민 15
66 1-(2-피리딜)피페라진 16
40 4-브로모-3-메틸아닐린 16
18 4-메틸아닐린 (p-톨루이딘) 16
139 2-요오도아닐린 17
28 4-클로로아닐린 17
42 3,4-디메틸아닐린 17
132 5-아미노인단 17
94 4-(디메틸아미노)아닐린 (N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민) 17
123 3-페녹시아닐린 17
37 3,4,5-트리메톡시아닐린 18
풀 # R3 결합 %
128 (±)-a-(메틸아미노메틸)벤질 알콜 18
100 3-요오도아닐린 19
127 1-나프탈렌메틸아민 19
138 2-아미노티아졸 19
131 2-아미노-4-피콜린 19
119 2-아미노벤조티아졸 20
107 2-플루오로-5-메틸아닐린 20
54 2-(4-클로로페닐)에틸아민 20
13 3-(메틸메르캅토)아닐린 20
17 4-플루오로아닐린 20
93 4-(디메틸아미노)벤질아민 20
134 티라민 20
145 3-클로로-4-메톡시아닐린 (3-클로로-p-아니시딘) 20
108 3,5-디메틸아닐린 20
10 3-플루오로아닐린 21
19 4-프로필아닐린 21
12 3-메톡시아닐린 (m-아니시딘) 21
58 N-벤질에탄올아민 21
111 2,5-디플루오로벤질아민 21
143 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐린 21
78 트랜스-2-페닐시클로프로필아민 21
117 4-(디에틸아미노)아닐린 (N,N-디에틸-1,4-페닐렌디아민) 22
102 5-클로로-2-메톡시아닐린 (5-클로로-o-아니시딘) 22
141 2-클로로-5-메틸아닐린 22
90 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 22
114 2,4-디메틸아닐린 22
8 2-메톡시벤질아민 22
11 3-트리플루오로메틸아닐린 (3-아미노벤조트리플루오라이드) 23
20 4-펜틸아닐린 23
106 2,5-디메틸아닐린 23
55 4-메톡시페네틸아민 23
26 3-(1-히드록시에틸)아닐린 23
25 4-메틸벤질아민 23
110 2,4-디플루오로벤질아민 23
풀 # R3 결합 %
101 3-클로로-2-메틸아닐린 23
133 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 23
47 3,4-디플루오로벤질아민 24
109 2,3-디메톡시벤질아민 24
112 2,6-디플루오로벤질아민 24
30 4-메톡시아닐린 (p-아니시딘) 24
69 2-브로모-4-메틸아닐린 24
23 4-클로로벤질아민 25
92 3-메틸술포닐아닐린 25
103 2-클로로-4-플루오로아닐린 25
9 2-트리플루오로메틸벤질아민 25
33 4-브로모-2-메틸아닐린 25
72 1-메틸-3-페닐프로필아민 25
91 2,4-디메톡시벤질아민 25
77 3-페닐-1-프로필아민 25
71 3-카르복사미도아닐린 (3-아미노벤즈아미드) 26
105 2,4-디메톡시아닐린 26
82 2-브로모벤질아민 26
83 3-브로모벤질아민 26
64 4-(아미노메틸)피리딘 26
144 4-모르폴리노아닐린 26
74 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄 26
120 2-아미노-6-플루오로벤조티아졸 26
15 3-메틸벤질아민 27
20 3,4,5-트리메톡시벤질아민 27
24 4-메톡시벤질아민 27
3 2-메톡시아닐린 (o-아니시딘) 27
39 3-브로모-4-메틸아닐린 27
65 3-(아미노메틸)피리딘 28
7 2-클로로벤질아민 28
115 2-플루오로-4-메틸아닐린 28
44 (±)-a-메틸벤질아민 28
57 N-벤질메틸아민 28
63 1,4-벤조디옥산-6-아민 28
풀 # R3 결합 %
38 3-클로로-4-플루오로아닐린 28
121 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸 28
46 3-에톡시아닐린 (m-페네티딘) 28
124 4-페녹시아닐린 28
22 4-플루오로벤질아민 29
60 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 29
86 3-아미노-2,6-디메톡시피리딘 29
29 2,3-디메틸아닐린 29
68 시클로헥실아민 29
80 4-브로모벤질아민 29
34 2,5-디메톡시아닐린 30
85 2-아미노인단 30
5 벤질아민 30
16 3-플루오로벤질아민 30
62 1-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)피페라진 30
122 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸 30
126 2-아미노플루오렌 30
125 1-아미노-4-브로모나프탈렌 31
4 2-(메틸메르캅토)아닐린 32
45 2-메틸아닐린 (o-톨루이딘) 32
1 아닐린 32
14 3-트리플루오로메틸벤질아민 32
79 3-니트로벤질아민 32
116 (+/-)-엑소-2-아미노노르보르난 33
67 시클로헵틸아민 33
35 2-메톡시-5-메틸아닐린 33
56 3,4-디메톡시페네틸아민 33
48 3,4-디메톡시벤질아민 (베라트릴아민) 33
87 4-니트로벤질아민 33
113 5-클로로-2-메틸아닐린 33
6 2-메틸벤질아민 34
136 1-아다만탄아민 34
59 아미노디페닐메탄 34
95 피리독사민 35
풀 # R3 결합 %
75 2-에톡시아닐린 (o-페네티딘) 35
88 4-벤질옥시아닐린 35
104 4-메톡시-2-메틸아닐린 35
70 5-플루오로-2-메틸아닐린 37
81 (+/-)-엔도-2-아미노노르보르난 38
84 4-에톡시아닐린 (p-페네티딘) 38
32 2,4-디플루오로아닐린 39
2 2-플루오로아닐린 39
61 1-페닐피페라진 39
31 4-카르복사미도아닐린 (4-아미노벤즈아미드) 45
36 2-메톡시-5-니트로아닐린 52
118 시토신 54
실시예 48
21,318종의 상이한 이소퀴놀린 아민의 라이브러리의 고상 합성
각각 418종의 이소퀴놀린 아미드의 혼합물을 포함하는 51개의 티 백을 실시예 43과 동일하게 제조한다. 본 명세서에 참조 문헌으로 인용된 국제 특허 출원 공개 공보 제WO 94/26775호에 기술된 바와 같은 고상 용도를 위하여 변형시킨, 본 명세서에 참조 문헌으로 인용된 쿠에르보 (Cuervo) 등의 문헌 [Peptides 1994, Proceedings of the 23rd European Peptide Symposium, 465 내지 466 페이지, 1995, 네덜란드 라이덴 소재의 에스콤 퍼블리셔즈 (Escom Publishers)사, 편집자: 마이아 (H.L.S. Maia)]의 방법을 통하여 이소퀴놀린 아미드를 수지에 여전히 결합되어 있는 동안 이소퀴놀린 아민으로 환원시킨다. 1개의 티 백 (0.178 g의 수지, 전체 120 μmoles의 혼합 이소퀴놀린)을 50 ml의 키맥스 (KIMAX) 유리 튜브에 두고 15 ml의 무수 테트라히드로푸란 중의 1 M BH3, 315 mg의 붕산 및 0.5 ml의 트리메틸 보레이트의 용액으로 질소 기체 하에서 처리한다. 용액의 발포가 거품으로 약간 느려진 후 이 튜브에 뚜껑을 단단히 덮고 65℃에서 96시간 동안 가열한다. 냉각 후 보란 용액을 따라 내고 이 백을 25 ml의 메탄올로 1회, 25 ml의 테트라히드로푸란으로 1회, 그리고 25 ml의 메탄올로 다시 4회 세척시킨다. 이 백은 건조 후에 50 ml의 키맥스 유리 튜브에 다시 넣고 피페리딘 중에 완전히 침지시키며 밀봉시켜 65℃에서 16시간 동안 가열한다. 냉각 후 피페리딘을 티 백으로부터 따라 내고 이 백을 25 ml의 DMF로 2회, 25 ml의 DCM으로 2회, 25 ml의 메탄올로 1회, 25 ml의 DMF로 2회, 25 ml의 DCM으로 2회, 그리고 다시 25 ml의 메탄올로 1회 세척시킨다. 건조시킨 후 이 티 백은 2시간 대신 9시간 동안 절단시키는 것을 제외하고 실시예 43에 기술된 바와 동일한 HF 방법을 통하여 절단시킨다. 나머지 50개의 티 백을 동일한 방식으로 처리하여 전체 크기가 21,318인 라이브러리에 있어서, 418종의 이소퀴놀린 아민의 51가지 풀을 생성시킨다.
실시예 49
20,482종의 상이한 이소퀴놀린 방향족 아민의 라이브러리의 고상 합성
각각 418종의 이소퀴놀린 아미드의 혼합물을 포함하는 49개의 티 백을 실시예 45와 같이 제조한다. 실시예 48과 같이 수지에 여전히 결합되어 있는 이소퀴놀린 아미드를 이소퀴놀린 아민으로 환원시키고 수지로부터 절단시켜 전체 크기가 20,482인 라이브러리에 있어서, 418종의 이소퀴놀린 아민의 49가지 풀을 제조한다.
실시예 50
332,860종의 상이한 이소퀴놀린 아민의 라이브러리의 고상 합성
각각 이소퀴놀린 아미드 또는 산의 혼합물을 포함하는 107개의 티 백을 2배의 더 큰 규모 (각각의 백은 200 μmoles의 수지를 포함함)라는 것을 제외하고 실시예 46과 동일하게 제조한다. 아닐린, 2-플루오로아닐린, 2-메톡시아닐린, 2-클로로벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 2-트리플루오로메틸벤질아민, 3-플루오로아닐린, 3-메틸아닐린, 3-트리플루오로메틸아닐린, 3-(메틸메르캅토)아닐린, 3-트리플루오로메틸벤질아민, 3-메틸벤질아민, 4-프로필아닐린, 4-펜틸아닐린, 4-(메틸메르캅토)아닐린, 4-플루오로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 4-메틸벤질아민, 3-(1-히드록시에틸)아닐린, 4-클로로아닐린, 2,3-디메틸아닐린, 4-메톡시아닐린, 2,5-디메톡시아닐린, 3-클로로-4-플루오로아닐린, 3-브로모-4-메틸아닐린, 3,4-디메톡시아닐린, 3,4-디메틸아닐린, 3,5-디메톡시아닐린, 2-메틸아닐린, 3,4-디메톡시벤질아민, 3,4-디클로로벤질아민, 2-(3-클로로페닐)에틸아민, 4-메톡시페네틸아민, N-벤질에탄올아민, 아미노디페닐메탄, 1-페닐피페라진, 1-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)피페라진, 1,4-벤조디옥산-6-아민, 4-(아미노메틸)피리딘, 3-(아미노메틸)피리딘, 1-(2-피리딜)피페라진, 시클로헵틸아민, 시클로헥실아민, 5-플루오로-2-메틸아닐린, 3-카르복사미도아닐린, 1-메틸-3-페닐프로필아민, 1-아다만탄메틸아민, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 2-에톡시아닐린, 4-이소프로필아닐린, 3-페닐-1-프로필아민, 트랜스-2-페닐시클로프로필아민, 3-니트로벤질아민, 4-브로모벤질아민, 2-브로모벤질아민, 3-브로모벤질아민, 4-에톡시아닐린, 2-아미노인단, 3-아미노-2,6-디메톡시피리딘, 4-니트로벤질아민, 4-벤질옥시아닐린, 5-브로모-2-플루오로벤질아민, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 2-아다만탄아민, 2,4-디메톡시벤질아민, 3-메틸술포닐아닐린, 3-(디메틸아미노)아닐린, 4-(디메틸아미노)아닐린, 피리독사민, 2-플루오로페네틸아민, 3-플루오로페네틸아민, 4-플루오로페네틸아민, 2,4-디클로로페네틸아민, 3-요오도아닐린, 3-클로로-2-메틸아닐린, 5-클로로-2-메톡시아닐린 (5-클로로-o-아니시딘), 4-메톡시-2-메틸아닐린, 2,4-디메톡시아닐린, 2,5-디메틸아닐린, 2-플루오로-5-메틸아닐린, 2,3-디메톡시벤질아민, 2,4-디플루오로벤질아민, 2,5-디플루오로벤질아민, 2,6-디플루오로벤질아민, 5-클로로-2-메틸아닐린, 2,4-디메틸아닐린, 2-플루오로-4-메틸아닐린, 3-페녹시아닐린, 4-페녹시아닐린, 2-아미노플루오렌, 1-나프탈렌메틸아민, 3-벤질옥시아닐린, 4-아미노피리딘, 2-아미노-4-피콜린, 5-아미노인단, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌, 티라민, 2-아미노-1-페닐에탄올, 1-아다만탄아민, 4-히드록시-4-페닐피페리딘, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐린, 4-모르폴리노아닐린, 3-클로로-4-메톡시아닐린 (3-클로로-p-아니시딘), 카르복실기, (+/-)-엑소-2-아미노노르보르난, (+/-)-엔도-2-아미노노르보르난, 및 (+/-)-a-메틸벤질아민으로 구성되는, 실시예 44에서 사용된 아민의 서브세트를 사용한다. 1개의 백은 카르복실산으로 남겨둔다.
고상 용도로 변형시킨 상기 쿠에르보 등의 문헌의 방법으로 수지에 여전히 결합되어 있는 이소퀴놀린 아미드 및 산을 이소퀴놀린 아민 및 알콜로 환원시킨다. 절반의 라이브러리 티 백 및 절반의 대조 티 백은 66.1 g의 붕산 (1.07 몰) 및 107 mL의 무수 트리메틸 보레이트 (0.955몰)를 포함하는 질소 기체 하의 5 L 유리 반응 용기에 둔다. 3.2 L의 테트라히드로푸란 중의 보란-테트라히드로푸란 착물의 1 M 용액을 서서히 반응물에 첨가한다. 반응 용기를 밀봉시킨 후 65℃에서 96시간 동안 가열한다. 이 보란 용액은 냉각 후 따라 내며 이 백을 25 ml의 메탄올로 1회, 25 ml의 테트라히드로푸란으로 1회, 그리고 다시 25 ml의 메탄올로 4회 세척시킨다. 이 백은 건조 후 반응 용기에 다시 넣으며 피페리딘 중에 완전히 침지시키고 밀봉하여 65℃에서 16시간 동안 가열한다. 냉각 후 피페리딘을 티 백으로부터 따라 내고 이 백을 25 ml의 DMF로 2회, 25 ml의 DCM으로 2회, 25 ml의 메탄올로 1회, 25 ml의 DMF로 2회, 그리고 25 ml의 DCM으로 3회 세척시킨다.
이 티 백은 실시예 48과 같이 건조 후 절단시키고 45:45:10의 물/아세토니트릴/아세트산으로 추출하며 매스 분광 분석법이 커플링된 HPLC를 사용하여 시험한다. 동일한 방식으로 대조 티 백을 절단시키고 NMR 또는 HPLC 및 매스 분광 분석법으로 특성화한다.
실시예 51
이소퀴놀린 라이브러리 위치 스캔 포맷
상기에 기술한 바와 같이 본 실시예에서 위치 스캔 포맷을 사용하여 σ 수용체 리간드인 펜타조신의 현저한 억제제인 추가의 화합물을 동정한다. 하기에 기술하는 바와 같이 화합물의 서브세트를 제조하고 σ 수용체 분석으로 선발한다.
실험 방법은 하기와 같다. MBHA 수지 (0.90 μmol/g)를 사용하여 이전에 기술된 바와 같이 각각 FMOC 또는 BOC 보호 아미노산 중의 어느 하나를 0.30 μmol 포함하는 백을 2개 제조한다 (DIC, HOBt, DMF/DCM). 사용되는 아미노산으로 N-(t-부틸옥시카르보닐)글리신, N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-아미노프로피온산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-5-아미노펜탄산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-7-아미노헵탄산, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-3-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노프로피온산, (s)-2-N-(t-부틸옥시카르보닐)-6-N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-디아미노헥산산, (s)-(t-부틸옥시카르보닐)-2-메틸-3-아미노프로피온산, (r)-(t-부틸옥시카르보닐)-2-메틸-3-아미노프로피온산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-2-(2-아미노에톡시에톡시)아세트산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-트랜스-4-(아미노메틸) 시클로헥산카르복실산, N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-(아미노메틸)벤조산이 있다. 표준 탈보호 과정 (BOC: DCM으로 15분 동안 1회, 55% TFA/DCM으로 30분 동안 1회, DCM으로 5분 동안 1회, IPA로 5분 동안 2회, DCM으로 5분 동안 2회, 5% DIEA/DCM으로 2분 동안 3회, DCM으로 5분 동안 3회; FMOC: DCM으로 15분 동안 1회, 20% 피페리딘/DMF로 5분 동안 1회, 20% 피페리딘/DMF로 15분 동안 1회, DMF로 5분 동안 4회, DCM으로 5분 동안 4회) 및 진공 하에서의 건조 후 수지 결합 아미노산을 선택적으로 3가지의 서브세트로 나누어 원하는 위치 스캔 포맷으로 라이브러리를 제조한다. 수지-글리신을 사용하여 라이브러리 분석용 대조 백을 제조한다.
제1 서브세트는 모든 11종의 수지-아미노산 혼합물을 55 μmol 포함하는 11개의 백으로 구성된다. 제2 서브세트는 11종의 수지-아미노산 혼합물을 240 μmol 포함하는 11개의 백을 포함한다. 제3 서브세트는 각각 전체 121개의 백에 있어서 각각 11 x 11개의 22 μmol 백으로 다시 세분되는 개개의 수지-아미노산을 갖는다.
각각의 벤즈알데히드 및 호모프탈산 무수물과의 반응에 있어서 제1, 제2 및 제3 서브세트의 백은 11개의 군으로 나눈다. 사용되는 알데히드로는 벤즈알데히드, 5-니트로-2-푸르알데히드, 4-니트로벤즈알데히드, 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드, 4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드, 3-메틸벤즈알데히드, 3,5-디메톡시벤즈알데히드, 2-피리딘카르복스알데히드, 2-나프트알데히드, 2-푸르알데히드, 및 2-브로모벤즈알데히드가 있다. 각 군은 각각 제1 및 제2 서브세트로부터의 1개의 백과 각각 제3 서브세트로부터의 개개의 수지-아미노산의 백 11개, 그리고 1개 이상의 자매 (sibling) 백 (전체 14개의 백, 520 μmol)으로 구성된다. 이민 중간체의 제조는 일련의 백을 75 ml의 0.5 M 벤즈알데히드 용액 (37.5 mmol)에 둠으로써 수행한다. 이 용액은 탈수제로서 8.2 ml의 트리메틸오르토포르메이트 (75 mmol)를 포함한다. 수지 백은 반응액 중에서 3시간 내지 3시간 30분 동안 실온에서 진탕시키고 이어서 용액을 따라 버리며 백은 30 ml의 무수 DMF로 1회, 그리고 30 ml의 CHCl3으로 1회 재빨리 세척시킨다. CHCl3중의 0.5 M 호모프탈산 무수물 원액 (825 ml 중 66.88 g에 더하여 2.6 ml의 트리에틸아민 촉매) 75 ml을 실온에서 18시간 동안 진탕시킨 각각의 반응 용기에 첨가한다. 반응 용액을 따라 내고 수지 백을 30 ml의 DMF로 3회, 30 ml의 DCM으로 3회, 30 ml의 MeOH로 1회 세척시키며 이 백을 진공 하에서 3 내지 4시간 동안 건조시킨다.
서브세트는 이제 중간체 테트라히드로이소퀴놀린 산을 11종의 모든 아미노산의 혼합물로부터 유래되는 프래그먼트 (서브세트 1 및 2) 또는 단일 아미노산 유래 프래그먼트 (서브세트 3)와 배합된 단일 벤즈알데히드 유래 프래그먼트와 함께 포함한다. 서브세트는 하기의 구성으로 다시 배분한다. 제1 서브세트에 있어서, 원래의 제1 서브세트로부터의 모든 수지 결합 중간체는 건조 고체를 큰 (5 cm x 5 cm) 수지 백 내로 합하고 DCM 중에서 30분 동안 혼합시킴으로써 단일 부분으로 혼합시킨다. MeOH 세척 및 진공 건조 후 혼합 수지를 12개의 동일한 부분으로 나누어 50 μmol 규모의 백을 제조한다. 이제 제1 서브세트는 아미노산과 벤즈알데히드 빌딩 블록 모두로부터의 혼합물을 대표한다. 제2 서브세트에 있어서, 원래의 제2 서브세트로부터의 각각 240 μmol 백을 20 μmol의 동일한 12개의 부분으로 나누어 아미노산 프래그먼트가 혼합되어 있고 개개의 벤즈알데히드 프래그먼트 세트가 포함된 백을 제조한다. 제3 서브세트에 있어서, 원래의 제3 서브세트로부터의 개개의 모든 수지 아미노산 세트에 있어서, 모든 상이한 벤즈알데히드 유래 프래그먼트를 개별적인 백에 모으고 DCM, 이어서 MeOH로 처리하여 혼합시키며 진공 하에서 건조시킨다. 상기 11종의 신규 혼합물을 12개의 동일한 부분으로 다시 세분하고 단일 아미노산 프래그먼트 및 11종의 벤즈알데히드 프래그먼트의 혼합물을 포함하는 20 μmol의 백을 제조한다.
이 백은 제1 서브세트로부터의 백 1개, 제2 서브세트로부터의 백 11개, 제3 서브세트로부터의 백 11개, 수지-글리신-3,5-디메톡시벤즈알데히드로부터 제조된 자매 백을 포함하는 11개의 군으로 다시 한번 분리시킨다. 상기와 같은 백의 군을 진탕시키면서 30분 동안 (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 0.3 M DMF 원액 (HATU: 700 ml의 무수 DMF 중에 79.84 g) 30ml로 처리한다. HATU 용액을 따라 내고 이 백을 아민의 1 M DMF 용액 (75 ml 중 75 mmol) 40 ml 중에서 2시간 동안 진탕시킨다. 사용되는 아민은 1-(2-아미노에틸)피롤리딘, 1-아다만탄메틸아민, 1-(2-히드록시에틸)피페라진, 피페리딘, (아미노메틸)시클로헥산, 4-아미노모르폴린, 아밀아민, 아닐린 시클로펜틸아민, 에탄올아민, 및 트립타민이다. 아민 용액을 따라 내고 이 백을 30 ml의 DMF로 2회 세척시킨다. 진탕기 상에서 1시간 동안 추가로 30 ml의 0.3 M DMF 원액으로 HATU 처리를 반복하고 이어서 이 용액을 따라 버린다. 35 ml의 1 M 아민/DMF 용액을 첨가하고 반응물을 24시간 동안 진탕시킨다. 용액을 따라 버리고 백을 30 ml의 DMF로 3회, 30 ml의 DCM으로 3회, 그리고 30 ml의 MeOH로 세척시킨다. 진공 하에서 건조시킨 후 수지를 하기 개요에 따라 분배시킨다. 제1 서브세트에 있어서, 제1 서브세트로부터의 백은 아미노산과 벤즈알데히드 빌딩 블록 모두로부터의 혼합물을 포함하지만 단일 아민 프래그먼트를 갖는다. 상기 50 μmol 백을 HF 절단 단계에 직접적으로 사용한다. 제2 서브세트에 있어서, 동일한 수지-벤즈알데히드-혼합 아미노산 프래그먼트의 11개의 아민 백을 한 백에 합하여 모든 아민의 혼합물을 제조한다. DCM 중에서 30분, 이어서 MeOH 중에서 30분 동안 진탕시킨 후 진공 하에서 3 내지 4시간 동안 수지를 건조시킨다. HF 절단을 위하여 고정 벤즈알데히드 혼합물 각각으로부터 50 μmol 시료 백을 제조한다. 제3 서브세트에 있어서, 동일한 수지-아미노산-혼합 벤즈알데히드를 포함하는 11개의 아민 백을 DCM/MeOH/진공 건조 방법으로 혼합시킨다. 고정 아미노산 위치를 갖는 각각의 혼합물로부터 50 μmol 시료 백을 제조한다.
표준 액체 HF/아니솔 MBHA-수지 절단을 33개의 백에 대하여 수행하며 생성물의 혼합물을 5 ml의 50% 아세토니트릴/물로 3회 추출한다. 2회 동결건조시킴으로써 용매를 제거하여 12 내지 26 mg의 고체를 수득한다. 각 시료는 라이브러리의 정의된 성분으로서 가변성 빌딩 블록 (아미노산, 벤즈알데히드, 아민) 중의 하나와 함께 242종의 화합물의 혼합물 50 μmol을 대표함으로써 위치 스캔 포맷을 생성한다.
위치 스캔 접근법 및 σ 수용체 선발 결과 실시예 44와 유사하게 가장 활성이 큰 화합물은 R1이 1,6-헥실이고, R2가 5-(4'-메톡시벤질)-푸란-2-일이며, R3내지 R6이 독립적으로 수소 원자이고, Y가 C(O)NH2이며, 한가지 특징적인 사실이 X 위치에서 1-아미노메틸아다만타닐 대신 (아미노메틸)시클로헥실이라는 것인 화합물이라는 것이 증명되었다. X 위치에 (아미노메틸)시클로헥실을 갖는 화합물은 실질적으로 동일한 활성을 갖는 것으로 나타난다.
본 발명은 상기에 제공한 실시예를 참조로 기술되었다 해도 본 발명을 벗어나지 않고 당 업계의 숙련자들에 의해 다양하게 변형될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서 본 발명을 하기 청구항에서 제시한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 단일 이소퀴놀린 화합물 또는 대략 등몰량인 2종 이상의 화합물들의 혼합물의 라이브러리 또는 이소퀴놀린 화합물의 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식 중, R1은 C1내지 C6알킬, C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7알키닐, C2내지 C7치환 알키닐, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, 페닐, 치환 페닐, 치환 나프틸, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬 및 식
    (여기서, n 및 m은 0 내지 6의 수로부터 독립적으로 선택되고, Ar은 페닐, 치환 페닐, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴기임)의 기이고,
    R2는 수소 원자, C1내지 C6알킬, C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7알키닐, C2내지 C7치환 알키닐, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬 및 이종 환식 고리로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R3, R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 할로, 히드록시, 보호 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복실산, C1내지 C6알킬, C2내지 C7알케닐, C2내지 C7알키닐, C1내지 C6치환 알킬, C2내지 C7치환 알케닐, C2내지 C7치환 알키닐, C1내지 C7알콕시, C1내지 C7아실옥시, C1내지 C7아실, C3내지 C7시클로알킬, C3내지 C7치환 시클로알킬, C5내지 C7시클로알케닐, C5내지 C7치환 시클로알케닐, C3내지 C7치환 시클로알케닐, 이종 환식 고리, C7내지 C12페닐알킬, C7내지 C12치환 페닐알킬, 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, 환식 C2내지 C7알킬렌, 치환 환식 C2내지 C7알킬렌, 환식 C2내지 C7헤테로알킬렌, 치환 환식 C2내지 C7헤테로알킬렌, 카르복시, 보호 카르복시, 히드록시메틸, 보호 히드록시메틸, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, 보호 (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카르복사미드, 보호 카르복사미드, C1내지 C4알킬티오, C1내지 C4알킬술포닐, C1내지 C4알킬술폭시드, 페닐티오, 치환 페닐티오, 페닐술폭시드, 치환 페닐술폭시드, 페닐술포닐 및 치환 페닐술포닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    X는 히드록시, 보호 카르복시, 아미노, 보호 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 아미노산, 아닐린, 치환 아닐린 및 아미노 치환 이종 환식 고리로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Y는 CO2H, SH, NHR7및 C(O)NHR7(여기서, R7은 수소 원자, C1내지 C6알킬 및 C1내지 C6치환 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸렌, 1,2-에틸, 1,4-부틸, 1,6-헥실, (s)-1-(아미노)-1,2-에틸, (s)-1-(아미노)-1,5-펜틸, (r)-(1-메틸)-1,2-에틸, (s)-(1-(메틸)-1,2-에틸),
    식, 식, 및 식의 기로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R2는 1,4-벤조디옥산-6-일, 1-메틸인돌-3-일, 2,3-디플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-푸릴, 2-이미다졸릴, 2-나프틸, 2-피리디닐, 2-티오펜-일, 3,4-디클로로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-푸릴, 3-히드록시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-피리디닐, 3-티오펜-일, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-비페닐, 4-브로모-2-티오펜-일, 4-시아노페닐, 4-메톡시-1-나프틸, 4-니트로페닐, 4-피리디닐, 5-(4'-메톡시벤질)-푸란-2-일, 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시페닐, 5-니트로-2-푸릴, 6-메틸-2-피리디닐 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 원자이고,
    X는 아미노시클로프로필, 아미노이소프로필, 3-아미노프로필, 아미노에탄올릴, (아미노메틸)시클로프로필, 피롤리딜, 아미노디에틸, 아미노-2-메톡시에틸, 아미노시클로펜틸, 피페리디닐, 1-(피롤리딘-3-올), 아미노아밀, 아미노-2-(N,N-디메틸)에틸, 아제티디닐, 아미노푸르푸릴, 아미노디알릴, 2-아미노티아졸릴, 1-아미노피페리디닐, 1-메틸피페라지닐, 4-아미노모르폴리닐, 아미노디에탄올, 2-(아미노메틸)피리디닐, 히스타미닐, 1-(2-아미노에틸)피롤리디닐, 1-아미노-4-메틸피페라지닐, 트리스(히드록시메틸)아미노메틸, 1-아미노피롤리디닐, 1-(3-아미노프로필)이미다졸릴, 1-(2-히드록시에틸)피페라지닐, (+)-3-히드록시피페리딘, (s)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘, 1-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 트랜스-아미노시클로헥산-2-올릴, 트립타미닐, 1-아미노메틸아다만타닐, 아미노-2-(트리메틸암모늄)에틸, α-N-글리시닐, α-N-리시닐, α-N-아스파르틸, α-N-티로시닐, α-N-세리닐, (+)-3-아미노프로필-1,2-디올, (-)-3-아미노-프로필-1,2-디올, (+)-아미노테트라히드로푸르푸릴, (-)-아미노테트라히드로푸르푸릴, (+)-엑소-2-아미노노르보르나닐, (-)-엑소-2-아미노노르보르나닐, 시스-데카히드로퀴놀리닐, 트랜스-데카히드로퀴놀리닐, (+)-3-아미노퀴누클리디닐 및 (-)-3-아미노퀴누클리디닐로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Y는 C(O)NH2인 단일 이소퀴놀린 화합물 또는 라이브러리.
  3. 제2항에 있어서, X가 1-아미노메틸아다만타닐인 이소퀴놀린 화합물 또는 라이브러리.
  4. 제2항에 있어서, X가 (아미노메틸)시클로헥실인 이소퀴놀린 화합물 또는 라이브러리.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R2가 5-(4'-메톡시벤질)-푸란-2-일인 이소퀴놀린 화합물 또는 라이브러리.
  6. R1이 1,6-헥실인 제5항의 이소퀴놀린 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸렌, 1,2-에틸, 1,4-부틸, 1,6-헥실, (s)-1-(아미노)-1,2-에틸, (s)-1-(아미노)-1,5-펜틸, (r)-(1-메틸)-1,2-에틸, (s)-(1-(메틸)-1,2-에틸),
    식, 식, 및 식의 기로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R2는 1,4-벤조디옥산-6-일, 1-메틸인돌-3-일, 2,3-디플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-푸릴, 2-이미다졸릴, 2-나프틸, 2-피리디닐, 2-티오펜-일, 3,4-디클로로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-푸릴, 3-히드록시페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-피리디닐, 3-티오펜-일, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-비페닐, 4-브로모-2-티오펜-일, 4-시아노페닐, 4-메톡시-1-나프틸, 4-니트로페닐, 4-피리디닐, 5-(4'-메톡시벤질)-푸란-2-일, 5-브로모-4-히드록시-3-메톡시페닐, 5-니트로-2-푸릴, 6-메틸-2-피리디닐 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 원자이며,
    X는 아닐리닐, 2-플루오로아닐리닐, 3-플루오로아닐리닐, 4-플루오로아닐리닐, 2-클로로아닐리닐, 3-클로로아닐리닐, 4-클로로아닐리닐, 2-브로모아닐리닐, 3-브로모아닐리닐, 4-브로모아닐리닐, 2-메톡시아닐리닐, 3-메톡시아닐리닐, 4-메톡시아닐리닐, 2-히드록시아닐리닐, 3-히드록시아닐리닐, 4-히드록시아닐리닐, 2-카르보에톡시아닐리닐, 3-카르보에톡시아닐리닐, 4-카르보에톡시아닐리닐, 2-트리플루오로메틸아닐리닐, 3-트리플루오로메틸아닐리닐, 4-트리플루오로메틸아닐리닐, 2-디메틸아미노아닐리닐, 3-디메틸아미노아닐리닐, 4-디메틸아미노아닐리닐, 2-페녹시아닐리닐, 3-페녹시아닐리닐, 4-페녹시아닐리닐, 3,4-메틸렌디옥시아닐리닐, 2,3-메틸렌디옥시아닐리닐, 2,3-디플루오로아닐리닐, 2,3-디브로모아닐리닐, 3,4-디브로모아닐리닐, 2,3-디메톡시아닐리닐, 3,4-디메톡시아닐리닐, 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 2-히드록시-3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프틸, 2-아미노나프틸, 1-아미노-4-클로로나프틸, 1-아미노-4-브로모나프틸, 5-아미노-1-히드록시나프틸, 1-아미노-2-히드록시나프틸, 5-아미노인다닐, 1-아미노플루오레닐, 2-아미노플루오레닐 및 N-메틸아닐리닐로 구성되는 군으로부터 선택되고,
    Y는 C(O)NH2인 이소퀴놀린 화합물 또는 라이브러리.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸렌, 1,2-에틸, 1,3-프로필, 1,4-부틸, 1,5-펜틸, 1,6-헥실, (S)-1-아미노-1,2-에틸, (S)-1-아미노-1,5-펜틸, (R)-1-메틸-1,2-에틸, (S)-1-메틸-1,2-에틸,
    로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R2는 페닐, 2-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 3-카르복시페닐, 3-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-브로모페닐, 4-카르복시페닐, 4-시아노페닐, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-히드록시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-(메틸카르복실레이트)페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-니트로페닐, 4-프로폭시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-히드록시-4-메톡시페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 4-메톡시-3-(술포닐)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 3-메톡시-4-히드록시-5-브로모페닐, 3-메톡시-4-히드록시-5-니트로페닐, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,3-(메틸렌디옥시)페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)-6-니트로페닐, 8-히드록시줄로리딘-9-일, 3-(3,4-디클로로페녹시)페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 4-비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 8-히드록시퀴놀린-2-일, 9-에틸-3-카르바졸릴, 2-티오펜-일, 3-티오펜-일, 5-메틸-2-티오펜-일, 2-푸릴, 3-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메틸-2-피리디닐, 피롤-2-일, 1-메틸-2-피롤릴, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 5-(4'-메톡시벤질)-2-푸릴, 및 5-니트로-2-푸릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 원자이고,
    X는 피리독사미노, 4-(디메틸아미노)벤질아미노, 2-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-피리딜메틸아미노, 4-(디메틸아미노)아닐리노, 1-아다만탄메틸아미노, 4-이소프로필아닐리노, 3,4-디클로로벤질아미노, N-벤질에탄올아미노, 1-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)피페라지노, 4-니트로벤질아미노, 5-인다닐아미노, 시클로헥실아미노, 1-(2-피리딜)피페라지노, 4-메톡시페네틸아미노, 1-나프탈렌메틸아미노, 2,4-디메톡시벤질아미노, (+/-)-엑소-2-노르보르난아미노, 2-(2-클로로페닐)에틸아미노, 2-(4-메톡시페닐)-2-페닐에틸아미노, 1,4-벤조디옥산-6-아미노, 5-브로모-2-플루오로벤질아미노, 4-피리딜메틸아미노, 1-페닐피페라지노, 2-플루오렌아미노, 3,4-디메톡시벤질아미노, 2-(4-클로로페닐)에틸아미노, 디페닐메틸아미노, 페네틸아미노, N-벤질메틸아미노, 4-요오도아닐리노, 3-니트로벤질아미노, (+/-)-엔도-2-노르보르난아미노, 2-(3-클로로페닐)에틸아미노, 3-페닐-1-프로필아미노, 3,5-디메틸아닐리노, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-클로로-5-메틸아닐리노, 3-클로로-4-메톡시아닐리노, 4-(4-메톡시페닐)-4-페닐피페리디노, 5-플루오로-2-메틸아닐리노, 4-페녹시아닐리노, 트립타미노, 시클로헵틸아미노, 2,4-디플루오로벤질아미노, 2-플루오로-5-메틸아닐리노, 3,4-디플루오로벤질아미노, 1-메틸-3-페닐프로필아미노, 2,4-디클로로페네틸아미노, 2-인단아미노, 3,4,5-트리메톡시벤질아미노, 2-브로모벤질아미노, 2-브로모-4-메틸아닐리노, 트랜스-2-페닐시클로프로필아미노, 3-아미노-2,6-디메톡시피리디노, 5-클로로-2-메톡시아닐리노, 2-요오도아닐리노, 2,3-디메톡시벤질아미노, 2,6-디플루오로벤질아미노, 2,4-디메톡시아닐리노, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐리노, 1-아미노-4-브로모나프탈렌, 3-트리플루오로메틸벤질아미노, 3-클로로-2-메틸아닐리노, 3-카르복사미도아닐리노, 2-플루오로페네틸아미노, 3-브로모벤질아미노, 3-요오도아닐리노, 3-페녹시아닐리노, 3,4-디메톡시페네틸아미노, 4-모르폴리노아닐리노, 2-에톡시아닐리노, 티라미노, 2-트리플루오로메틸벤질아미노, 4-브로모벤질아미노, 4-펜틸아닐리노, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노, 3-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아닐리노, 1-아다만탄아미노, 2-티아졸아미노, 3-히드록시아닐리노, 2-(4-아미노페닐)-6-메틸벤조티아졸로, 3-메틸술포닐아닐리노, 4-프로필아닐리노, 2-플루오로-4-메틸아닐리노, 4-클로로벤질아미노, 3-플루오로벤질아미노, 4-브로모-3-메틸아닐리노, (±)-α-(메틸아미노메틸)벤질 알콜, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-아미노, 3-메틸벤질아미노, 4-(메틸메르캅토)아닐리노, 5-클로로-2-메틸아닐리노, 4-(디에틸아미노)아닐리노, (±)-α-메틸벤질아미노, 2-클로로벤질아미노, 4-플루오로벤질아미노, 2-메톡시벤질아미노, 2-메틸벤질아미노, 3-브로모-4-메틸아닐리노, 4-플루오로페네틸아미노, 4-에톡시아닐리노, 2,5-디플루오로벤질아미노, 2,3-디메틸아닐리노, 벤질아미노, 4-아미노피리디노, 4-클로로아닐리노, 3-플루오로페네틸아미노, 4-브로모아닐리노, 4-히드록시아닐리노, 4-브로모-2-메틸아닐리노, 2-벤조티아졸아미노, 6-메톡시벤조티아졸-2-아미노, 4-메틸벤질아미노, 2,4-디메틸아닐리노, 6-플루오로벤조티아졸-2-아미노, 3-(메틸메르캅토)아닐리노, 2-메틸아닐리노, 4-피콜린-2-아미노, 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 4-플루오로아닐리노, 4-메톡시벤질아미노, 3-에톡시아닐리노, 4-메톡시-2-메틸아닐리노, 4-메틸아닐리노, 2,5-디메틸아닐리노, 2-메톡시아닐리노, 2-플루오로아닐리노, 3,5-디메톡시아닐리노, 2-메톡시-5-메틸아닐리노, 2-메톡시-5-니트로아닐리노, 2-(메틸메르캅토)아닐리노, 시토시노, 3-트리플루오로메틸아닐리노, 아닐리노, 3,4-디메틸아닐리노, 3,4,5-트리메톡시아닐리노, 2,5-디메톡시아닐리노, 3-플루오로아닐리노, 3,4-디메톡시아닐리노, 4-카르복사미도아닐리노, 2,4-디플루오로아닐리노, 3-메톡시아닐리노, 및 4-메톡시아닐리노로 구성된 군으로부터 선택되며,
    Y는 C(O)NH2인 단일 이소퀴놀린 화합물 또는 라이브러리.
  9. 하기 식의 단일 이소퀴놀린 화합물 또는 대략 등몰량인 2종 이상의 화합물들의 혼합물의 라이브러리.
    상기 식 중, R1은 메틸렌, 1,2-에틸, 1,3-프로필, 1,4-부틸, 1,5-펜틸, 1,6-헥실, (S)-1-(아미노)-1,2-에틸, (S)-1-(아미노)-1,5-펜틸, (R)-(1-메틸)-1,2-에틸, (S)-(1-(메틸)-1,2-에틸),
    로 구성된 군으로부터 선택되며,
    R2는 페닐, 2-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-브로모페닐, 3-(4-메톡시벤질)페닐, 3-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-니트로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(N-에틸아미노)아닐리노, 4-브로모페닐, 4-(4-메톡시벤질)페닐, 4-시아노페닐, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 4-히드록시페닐, 4-이소프로필페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-니트로페닐, 4-프로폭시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-히드록시-4-메톡시페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 4-메톡시-3-(술포닐)페닐, 3-메틸-4-메톡시페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 3-메톡시-4-히드록시-5-브로모페닐, 3-메톡시-4-히드록시-5-니트로페닐, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,3-(메틸렌디옥시)페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)페닐, 3,4-(메틸렌디옥시)-6-니트로페닐, 8-히드록시줄로리딘-9-일, 3-(3,4-디클로로페녹시)페닐, 3-(4-메톡시페녹시)페닐, 3-페녹시페닐, 4-페녹시페닐, 4-비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 8-히드록시퀴놀린-2-일, 9-에틸-3-카르바졸릴, 2-티오펜-일, 3-티오펜-일, 5-메틸-2-티오펜-일, 2-푸릴, 3-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-메틸-2-피리디닐, 피롤-2-일, 1-메틸-2-피롤릴, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴, 5-(4'-메톡시벤질)-2-푸릴, 및 5-니트로-2-푸릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 원자이며,
    X는 아닐리노, 2-플루오로아닐리노, 2-메톡시아닐리노, 2-클로로벤질아미노, 2-메톡시벤질아미노, 2-트리플루오로메틸벤질아미노, 3-플루오로아닐리노, 3-메틸아닐리노, 3-트리플루오로메틸아닐리노, 3-(메틸메르캅토)아닐리노, 3-트리플루오로메틸벤질아미노, 3-메틸벤질아미노, 4-프로필아닐리노, 4-펜틸아닐리노, 4-(메틸메르캅토)아닐리노, 4-플루오로벤질아미노, 4-메톡시벤질아미노, 4-메틸벤질아미노, 3-(1-(4-메톡시페닐)에틸)아닐리노, 4-클로로아닐리노, 2,3-디메틸아닐리노, 4-메톡시아닐리노, 2,5-디메톡시아닐리노, 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-4-메틸아닐리노, 3,4-디메톡시아닐리노, 3,4-디메틸아닐리노, 3,5-디메톡시아닐리노, 2-메틸아닐리노, 3,4-디메톡시벤질아미노, 3,4-디클로로벤질아미노, 2-(3-클로로페닐)에틸아미노, 4-메톡시페네틸아미노, N-벤질에탄올아미노, 아미노디페닐메탄, 1-페닐피페라지노, 1-(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)피페라지노, 1,4-벤조디옥산-6-아미노, 4-(아미노메틸)피리디노, 3-(아미노메틸)피리디노, 1-(2-피리딜)피페라지노, 시클로헵틸아미노, 시클로헥실아미노, 5-플루오로-2-메틸아닐리노, 3-(아미노메틸)아닐리노, 1-메틸-3-페닐프로필아미노, 1-아다만탄메틸아미노, 1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-에톡시아닐리노, 4-이소프로필아닐리노, 3-페닐-1-프로필아미노, 트랜스-2-페닐시클로프로필아미노, 3-니트로벤질아미노, 4-브로모벤질아미노, 2-브로모벤질아미노, 3-브로모벤질아미노, 4-에톡시아닐리노, 2-인단아미노, 2,6-디메톡시피리딘-3-아미노, 4-니트로벤질아미노, 4-히드록시아닐리노, 5-브로모-2-플루오로벤질아미노, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노, 2-아다만탄아미노, 2,4-디메톡시벤질아미노, 3-메틸술포닐아닐리노, 3-(디메틸아미노)아닐리노, 4-(디메틸아미노)아닐리노, 피리독사미노, 2-플루오로페네틸아미노, 3-플루오로페네틸아미노, 4-플루오로페네틸아미노, 2,4-디클로로페네틸아미노, 3-요오도아닐리노, 3-클로로-2-메틸아닐리노, 5-클로로-2-메톡시아닐리노, 4-메톡시-2-메틸아닐리노, 2,4-디메톡시아닐리노, 2,5-디메틸아닐리노, 2-플루오로-5-메틸아닐리노, 2,3-디메톡시벤질아미노, 2,4-디플루오로벤질아미노, 2,5-디플루오로벤질아미노, 2,6-디플루오로벤질아미노, 5-클로로-2-메틸아닐리노, 2,4-디메틸아닐리노, 2-플루오로-4-메틸아닐리노, 3-페녹시아닐리노, 4-페녹시아닐리노, 2-플루오렌아미노, 1-나프탈렌메틸아미노, 3-히드록시아닐리노, 4-아미노피리디노, 4-피콜리닐-2-아미노, 5-인단아미노-1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐, 티라미노, 1-(4-메톡시페닐-1-페닐에틸-2-아미노, 1-아다만탄아미노, 4-(4-메톡시페닐)-4-페닐피페리디노, 4-클로로-2-메톡시-5-메틸아닐리노, 4-모르폴리노아닐리노, 3-클로로-4-메톡시아닐리노, 히드록실, (+/-)-엑소-2-노르보르난아미노, (+/-)-엔도-2-노르보르난아미노, 및 (+/-)-α-메틸벤질아미노로 구성된 군으로부터 선택되고,
    Y는 CH2OH, SH, NHR7및 CH2NHR7(여기서, R7은 수소 원자, C1내지 C6알킬 및 C1내지 C6치환 알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
  10. 이소퀴놀린 화합물들의 혼합물 각각에 있어서 모든 이소퀴놀린 화합물이 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 공통 치환체를 갖되, 단 일부의 치환체가 공통적이고 다른 모든 비공통 치환체가 등몰량 혼합물로 존재하는 것인, 다수의 제1항의 이소퀴놀린 화합물들의 혼합물을 포함하는 조합 라이브러리.
  11. (a) 2종 이상의 아미노 보호 아미노 카르복실산을 고상 지지체 수지에 결합시켜 수지 결합 아미노 카르복실산을 수득하는 단계,
    (b) 수지 결합 아미노 카르복실산을 탈보호하는 단계,
    (c) 수지 결합 아미노 카르복실산을 혼합시키는 단계,
    (d) 수지 결합 아미노 카르복실산과 알데히드를 축합시켜 이민을 제조하는 단계,
    (e) 이민과 환상 무수물을 축합시켜 수지 결합 이소퀴놀린을 제조하는 단계, 및
    (f) 수지로부터 이소퀴놀린을 절단하는 단계로 이루어진, 다수의 제1항의 이소퀴놀린 화합물들의 혼합물을 포함하고, 또한 각각의 혼합물에 있어서 혼합물의 모든 화합물이 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체를 공통으로 갖되, 단 일부의 치환체가 공통적이고 다른 모든 비공통 치환체가 등몰량 혼합물로 존재하는 2종 이상의 제1항의 이소퀴놀린 화합물들을 포함하는 조합 라이브러리의 제조 방법.
  12. (a) 2종 이상의 아미노 보호 아미노 카르복실산을 고상 지지체 수지에 결합시켜 수지 결합 아미노 카르복실산을 수득하는 단계,
    (b) 수지 결합 아미노 카르복실산을 탈보호하는 단계,
    (c) 수지 결합 아미노 카르복실산을 혼합시키는 단계,
    (d) 수지 결합 아미노 카르복실산과 알데히드를 축합시켜 이민을 제조하는 단계,
    (e) 이민과 환상 무수물을 축합시켜 수지 결합 이소퀴놀린을 제조하는 단계,
    (f) 수지 결합 이소퀴놀린을 혼합시키는 단계,
    (g) 수지 결합 이소퀴놀린과 치환 아민 및 아닐린으로 구성된 군으로부터 선택되는 약품을 축합시켜 생성되는 X 치환체가 치환 카르복사미드가 되게 하는 단계, 및
    (h) 수지로부터 이소퀴놀린을 절단하는 단계로 이루어진, 다수의 제1항의 이소퀴놀린 화합물의 혼합물을 포함하고, 또한 각각의 혼합물에 있어서 혼합물의 모든 화합물이 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 공통 치환체를 갖되, 단 일부의 치환체가 공통적이고 다른 모든 비공통 치환체가 등몰량 혼합물로 존재하는, X가 카르복사미드인 2종 이상의 제1항의 이소퀴놀린 화합물들을 포함하는 조합 라이브러리의 제조 방법.
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