CN1196954A - 复方银杏叶制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方银杏叶制剂。该制剂是由银杏叶、人参与白芍的提取物组成。它不仅可用于防治心绞痛、心肌梗塞、高血压、血管闭塞性疾病,还可用于防治心功能不全。本发明提供了制备方法。

Description

复方银杏叶制剂及制备方法

本发明涉及中药制剂，具体是涉及一种复方银杏叶制剂及制备方法。

银杏叶制剂具有扩张血管及抗凝作用，现已广泛用于心脑血管疾病的防治。常用的银杏叶制剂如百路达、天保宁等。但这类银杏叶制剂仅用于气滞血淤，应用范围较狭窄。

本发明的目的在于克服上述缺点，研制一种用途广的复方银杏制剂。

本发明提供了一种复方银杏叶制剂，它是由银杏叶、人参茎叶、白芍的提取物作为活性成份与药用载体组成的，并且可以按含活性成分为0.01～99.99％与含药用载体为99.99～0.01％的任意比例组成100％的组成；其中活性成份中的银杏叶提取物为18.75％、人参茎叶提取物为18.75％、白芍提取物为62.50％，并且它们可以按任意比例组成100％的活性成分组成。

本发明的复方银杏叶制剂是基于中医辨证论治，人参有补心气，改善心功能作用，白芍有滋养心血、补益心阴作用，复方银杏叶制剂不仅可用于气滞血淤的实证，也可用于气滞血淤兼气阴两虚的虚实夹杂之证。因此，它不但可以防治心绞痛、心肌梗塞、高血压、心脏病、糖尿病性心肌病、心肌炎后遗症、血管闭塞性疾病，包括脑卒中后遗症和周围血管闭塞性疾病，还能用于防治心功能不全。

本发明的复方银杏叶制剂的临床使用结果如下：

一、气阴两虚的疗效方面：对10例典型气滞血淤兼气阴两虚病人(其中脑中风后遗症6例、冠心病3例、心肌炎1例)进行观察。用单方银杏制剂至半月后，虽然手麻(2例；20％)，胸闷(3例；30％)和头昏(5例；50％)有所改善。但均有口干、舌质红、脉细数、面孔潮红、内热、神疲懒言，“大透气”等气阴两虚症状，改用复方银杏叶制剂后，上述大部份症状在10例中有6例(60％)见效。由于例数欠少，其可靠性还有待作进一步探讨后，才能作出结论。

二、心功能改善方面：加人研究的病人均符合以下几点要求：1、冠心病，心功能II～III级(NYHA分类法)。从未用过地戈辛，多己酚丁胺式磷酸二脂酶抑制剂类药。2、研究组，单方银杏制剂组和空白对照组在进入研究前半月内均服以下几种基础口服药：潘生丁25mg+OH，肠溶阿斯匹林50mgQW和消心痛5mg+OH，进入研究后，立即作无创性多普勒心功能测定。凡心输出量(CO)(正常值5-8L/min)(4.5L/min。每搏量(SV)(正常值60-120ms/bea+)，(50ml/bea+心脏指数(CI)。(正常值2.5-5L/min/m2)(2.5L/min/m2，射血时间(EF)(正常值200-300ms)(1600ds/cm3者作为研究对象。3、复方银杏叶制剂组即研究组(A组)除口服上述基础西药外，再加上复方银杏叶制剂2粒+OH口服；单方银杏叶制剂组)(B组)：除口服上述基础西药外，再加上单方银杏叶制剂剂量同复方银杏叶制剂，空白对照组(C组)仅服上述基础西药。三组均在服药后半个月复查无创性多普勒心功能检查，用F及T检验作统计学分析。结果见表1及表2。

表1A.B.C三组用药前无创性心功能测定结果比较(X±SD)组别 倒数       CO       SV            CI         EF          TPM

          (I/min)    (MI/bea1)  (L/min/m2)    (MS)        (ds/cm3)A组   6   3.78±0.45 42.5±4.2   2.64±0.53   173±14.02    2790±107.97B组   6   3.85±0.45 43.0±3.8   2.63±0.55   171.33±14.9  2783.3±147C组   3   3.88±0.44 38.2±10.9  2.65±0.58   171.8±15.8   2783.3±117F   0.11       0.11      0.055       0.002        0.0031       1.58P   ＞0.05     ＞0.05    ＞0.05      ＞0.05       ＞0.05       ＞0.05

表2 A.B.C三组用药后无创性心功能测定结果比较(X±SD)组别 倒数       CO        SV           CI          EF         TPM

          (I/min)     (MI/beal) (L/min/m2)     (MS)       (ds/cm3)A组   6   6.738±0.46 77.5±25.3   8±1.11    267.5±45.6 1228.75±145.6B组   6   4.50±0.82  51.5±5.43   3.3±0.69  178.0±11.6   2400±334.7C组   3   4.29±0.52  50.2±3.54   3.2±0.86  178.5±12.6 2356.7±364.34F             37.54       14.24       3.74         7.16         39.33P             ＞0.001     ＞0.001     ＞0.05       ＞0.05      ＞0.001

以上表1显示用药前各种参数在三组中差异无统计学意义，提示有可比性。表2各参数在三组中差异有统计学意义，而且AC两组AB两组相比差异也具有统计学意义。说明A组疗效大于B组和C组。

结果表明：复方银杏叶胶囊在气阴两虚的疗效方面和心功能改善方面均优于单方银杏叶胶囊，复方和单方银杏制剂一样未见明显副作用。

本发明的复方银杏叶胶囊与单方银杏叶制剂的临床使用对照，结果如下：

治疗对象：本组冠心病心绞痛患者60例，随机分成两组。第1组30例，男15例，女15例，年龄44～76岁，平均59.2±8.1岁，第2组30例，男16例，女14例，年龄45～74岁，平均60.1±7.5岁，每组均含有陈旧性心肌梗塞8例，不稳定性心绞痛10例，隐定性心绞痛12例。

治疗方法：治疗前三天停用除硝酸甘油含片以外的其他抗心肌缺血药物。两组均服用复方银杏叶胶囊(沪产)每次2粒，一日3次，疗程5周。第2组病人除服用复方银杏叶胶囊之外，加用生物反馈治疗，方法为通过特制的录音带，指导患者进行三线放松功训练，并应用北京博达技术研究所生产的JD-PW5型高级电脑生物反馈仪进行监测，一次30分钟，每日1次，共10次，其后隔日1次，直到疗程结束，每次训练结束前后由专职人员进行讲评。

观察内容：

1、生活质量评定问卷：包含心血管病常见的14种症状，按程度轻重，分别记录很重、较重、中等、较轻、无5个级别的计分。

2、日常生活能力量表(ADL)：对做家务、吃饭、穿衣、洗澡等14种日常生活处理能力的困难程度，分别计1～4分，满分为56分。

3、卡氏心功能记分表(KPS)：对患者的心功能进行计分，从正常活动(10分)到濒死状态(1分)，分别计1～10分。

4、心理卫生自评量表(SCL-90)；此量表含90题，反映忧郁、焦虑、恐怖、偏执、强迫以及躯体化症状和人际关系等内容。

疗效评定标准：

1、QoL问卷显效：症状消失或进步2级以下；有效：症状改善进步1级以上；无效：未达到以上标准。

2、心绞痛：显效：心绞痛消失或基本消失，基本不用硝酸甘油；有效：心绞痛症状降低1级，硝酸甘油用量减半以上；无效：未达到以上标准。

3、心电图：显效：治疗后静息心电图ST-T缺血性改变消失或大致正常，或ST段回升0.1mV以下；有效：ST段回升0.05mV以上，但未达正常标准，或T波倒置变线达50％以上；无效：未达到以上标准。

结果：

第1组患者30例，系单用复方银杏叶组。

第2组患者30例，系应用复方银杏叶胶囊，并用生物反馈治疗组。

一、治疗后心绞痛的改变见表3

               表3心绞痛治疗结果组 别         显效数 显效率(％)  有效数 无效数 有效率(％)第1组(n＝30)    12     40.0        13     5      83.3第2组(n＝30)    15     50.0        13     2      93.3

从显效率和总有效率可以发现，第2组加用生物反馈技术后，疗效提高10％。

二、治疗后各种心绞痛的改变见表4

         表4各种心绞痛治疗结果

   组  别         显效数 显效率  有效数  无效数  有效率

                           (％)                    (％)陈旧性    第1组(n＝8)   3      37.5    4       1       87.5心梗      第2组(n＝8)   4      50.0    4       0       100.0不稳定性  第1组(n＝10)  5      50.0    3       2       80.0心绞痛    第2组(n＝10)  5      50.0    4       1       90.0稳定性    第1组(n＝12)  4      30.8    6       2       83.1心绞痛    第2组(n＝12)  6      50.0    5       1       91.6

三、治疗后心电图缺血性改变的结果见表5

        表5治疗后心电图的心变组 别         显效数  显效率(％)  有效数  无效数  有效率(％)第1组(n＝30)    6       20.0        11      13      56.6第2组(n＝30)    7       23.3        12      11      63.3

治疗结果表明：加用生物反馈技术含疗效提高(P＜0.05)。

四、治疗后血液流量变学的改变见表6

        表6治疗后血液流变学的改变

         全血(比)粘度                     血浆(比)粘度                   血小板聚集试验(％)组别                            P值                              P值                                   P值

       治前       治后                  治前        治后                  治前      治后第1组    7.31±0.81 6.68±0.91  ＜0.05    2.08±0.21  1.84±0.27  ＜0.05    76.74±10.16 62.54±12.46  ＜0.05(n＝30)第2组    7.47±0.92 6.32±0.86  ＜0.01    2.16±0.32  1.64±0.31  ＜0.01    78.48±9.65  54.37±13.24  ＜0.01(n＝30)P值                 ＜0.05                          ＜0.05                           ＜0.05

五、治疗后血清超氧化物歧化酶(SOD)的改变见表5。

我院应用上海放免所生产的SOD-1放免分析药盒进行测定，血清正常值为365.2～473.6ng/ml。

检测结果如下：

      表7治疗后SOD的改变(血清)组别          治前(ng/me)     治后(ng/mr)     P值第1组(n＝30)    241.6±105.3    305.7±137.5    ＜0.05第2组(n＝30)    239.8±103.6    348.4±165.3    ＜0.01

治前结果表明，两组血清SOD的均值低于正常，治疗后血清浓度均有显著上升，第2组的结果更显著。

六、生活质量(QoL)问卷测定结果见表8。

       表8治疗后QoL测定的改变(％)

         胸闷            胸痛            乏力         记忆减退        失眠多梦组别

    显效率  有效率  显效率  有效率  显效率  有效率  显效率  有效率  显效率  有效率第1组    50.0    28.6    40.0    43.3    62.1    24.1    55.0    30.0    46.1    38.4有效率       78.6            83.3            86.2            85.0            84.5第2组    67.9    28.6    50.0    43.3    75.9     17.1   73.3    17.2    89.6     11.5有效率       96.5            93.3            93.1            90.5            96.1

在QoL问卷14种症状中选择相关密切的5种症状，治疗后的改变，见表8。P值均＜0.05～0.01。

七、ADL与KPS积分的改变见表9

表9治疗ADL与KPS积分的改变

             ADL                                KPS

        治前           治后     P值           治前          治后    P值第1组    50.60±7.83    49.12±6.38  ＜0.05   6.27±0.83    7.15±0.94  ＜0.05(n＝30)第2组    50.83±8.46    48.34±6.14  ＜0.01   6.29±0.57    8.03±1.06  ＜0.01(n＝30)P值                ＜0.05                              ＜0.05

表9的结果表明，治疗后两组的日常生活能力和心功能均有明显进步，两组治疗前后差值的比较，加用生物反馈技术后疗效提高显著。

八、心理指标治疗后的改变见表10。

表10治疗后SCL-90积分的改变

     总分           A             D            E            F

                            第1组治前1 17.25±23.897 19.85±4.815 16.70±4.419 12.45±4.071 10.10±3.194治后1 15.20±21.879 19.34±4.183 15.06±4.188 11.40±3.747  9.55±2.907P值      ＜0.05          ＞0.05       ＜0.05     ＜0.05         ＞0.05

                         第2组治前1 99.22±20.62  28.35±10.40  36.90±8.379  33.35±8.79  19.56±8.61治后1 95.45±20.20  25.45±9.64   32.25±6.887  28.80±7.92  17.65±7.56P值      ＜0.01          ＜0.05       ＜0.01      ＜0.01        ＜0.05

SCL-90包含10个分量表，本组将与QoL关系较密切的总分和4个分量表列出，A指躯体化症状，D指抑郁症状，E指焦虑症状，F指敌对(hostility)症状。从表10可见，加用生反馈治疗后，心理指标改善优于第1组。

结论：用复方银杏叶胶囊治疗冠心病心绞痛患者60例，其中半数病例加用生物反馈技术治疗，治疗结果表明心绞痛治疗的有效率提高了10％，心电图有效率提高了6.4％。本组的研制结果提示，日常生活能力，心功能以及心理指标的改善都明显超过了单纯药物组。应用非药物治疗的生物反馈技术，可以增加复方银杏叶胶囊治疗冠心病的效果，提高患者的QoL。

本组研究发现复方银杏叶胶囊具有抗血小板活性，降低血小板聚集率，降低血粘度，并有抗氧自由基的作用，明显提高SOD的活性。以上的机理可能有助于阐明复方银杏叶胶囊治疗冠心病心肌缺血有效的部分机理。

本发明的复方银杏叶制剂治疗冠心病伴高粘度血症的临床结果：

随机选择住院病人同时伴高粘度血45例。复方银杏叶制剂2粒PO.tid，4周为一个疗程，观察用药前及疗程结束时冠心病的主要症状改善程度，并作心电图及血液流变学检查，按有关疗效评定标准，作统计学处理。临床症状改善总有效率为85％，心肌缺血心电图改善总有效率72％，血液流变学变化：病人全血高切比粘度，全血低切比粘度，血浆粘度等均显著下降(P＜0.01)，无明显不良反应。

本发明的复方银杏叶制剂治疗脑动脉硬化供血不足的临床结果：

41例患者均为住院患者，并经详细的病史询问，神经系统检查及TCD证实者，复方银杏叶制剂2粒PO.tid，2周为一疗程，按有关疗效判定标准，经统计学处理结果显效52％，总有效率92.7％，无明显副作用。

本发明的另一目的是提供了复方银杏叶制剂的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)制备银杏叶提取物：

银杏叶以10倍量的50％乙醇室温渗漉提取至黄酮提尽，合并提取液，减压浓缩液至浸膏上大孔脂柱(D101)，先以水洗至无色，再以45％乙醇洗脱(用TLC控制，硅胶60F254，溶剂，环己烷：醋酸乙酯(50∶50)醋酐，150℃20～30分钟显色)显橙色点，R_F＝0.46银杏新内酯：0.34内酯A；0.30，内酯；B0.15，内酯C；收集洗脱液，减压浓缩至浸膏粉碎而成；(2)制备人参茎叶提取物：

人参茎叶粉(干燥品)以10倍量50％乙醇浸渍，浸出液，回收乙醇后，加苯和丁醇，搅拌，除去不溶物，上层液蒸去溶剂，再加丁醇和水处理，分取丁醇层，通过酸性氧化铝柱，流出液减压蒸去丁醇，得人参茎叶总皂甙；(3)制备白芍提取物：

白芍粉碎成粗粉用70％乙醇渗漉液提取，至芍药甙提尽，合并提取液回收乙醇，浓缩成稠膏状；(4)制备复方银杏叶制剂：

将银杏叶提取物和人参茎叶或提取物加入白芍浸膏中，加入淀粉，充分搅拌均匀，真空干燥，粉碎过筛，装胶囊。

用本发明方法制得的复方银杏叶制剂的检测结果如下：一、本品的质量控标准

1、本品为胶囊剂(内容物为褐色粉末状物质)

2、重量差异：应符合中国药典90版胶囊剂项下有关规定

3、崩解时限：应符合中国药典90版二部附录16页有关规定

4、干燥失重：应符合中国药典90版干燥失重测定，不得超过9％

5、卫生标准：细菌总数≤1000个/g  霉菌数≤100个/g

             大肠杆菌不得检出。

二、半成品质量控制

(1)银杏叶浸膏粉：银杏总黄酮甙26％(HPLC法，以槲皮素、山奈素、异鼠李素三只标准品为参照物，并分析三者之间的比例)银杏总内酯5.5％(HPLC法，及TLC-CS法，并分析，银杏内酯A、B、C、BB之间的比例)

银杏酸＜10ppm、干燥失重≤5％。

(2)人参茎叶总皂甙：73％，其中人参皂甙R_g1为1.5％(HPLC法)

                   干燥失重≤5％

卫生学标准：符合卫生部“药品卫生标准”。

(3)白芍提取物：含芍药甙58％以上(比色法或分光度法)。

卫生学检验结果如下：

对本品3批稳定性试验(37℃，98RH)的复方银杏叶胶囊按卫生部“药品卫生标准”作了细菌数、霉菌数和大肠杆菌的检测，结果列如下表：批号    稳定性试验    细菌数    霉菌数    大肠杆菌

     时间(月)     (个/g)    (个/g)    培养试验

       0            32        21          -940101     1            51        24          -

       2            61        25          -

       3            45        35          -

       0            24        22          -940102     1            21        15          -

       2            31        20          -

       3            29        18          -

       0            25        18          -

       1            55        21          -

       2            30        17          -

       3            21        34          -结论：上表结果表明3批细菌数均小于1000个/g。霉菌数小于100

个/g。大肠杆菌未检出。均符合中药胶囊剂卫生标准。

实例1、制备复方银杏叶胶囊处方：银杏叶    15,000g    白芍    12,500g

  人参茎叶  31,250g    制成10000粒方法：

1、银杏叶提取工艺：银杏叶粉以10倍量的50％乙醇室温渗漉提取至黄酮提尽，合并提取液，减压浓缩至浸膏，上大孔树脂柱(D₁₀₁)，先以水洗至无色，再以45％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至浸膏，干燥后粉碎得银杏叶总黄酮。

2、人参茎叶提取工艺：人参茎叶粉(干燥品)以10倍量50％乙醇浸渍浸出液，回收乙醇后，加苯和丁醇，搅拌，除去不溶液，上层液蒸去溶剂，再加丁醇和水处理，分取丁醇层，通过酸性氧化铝柱，流出液减压蒸去丁醇，得人参茎叶总皂甙。

3、白芍提取工艺：白芍粉碎成粗粉，用70％乙醇渗漉法提取，至芍药甙提尽，合并提取液，回收乙醇，浓缩成稠膏状。

4、将人参茎叶总皂甙、银杏叶总黄酮加入白芍稠膏中，并加入适量淀粉，充分搅拌均匀，真空干燥，粉碎过筛(80目)，装胶囊。

实例2、制备复方银杏叶胶囊处方：人参茎叶皂甙     375g

  银杏叶总黄酮     375g

  白芍提取物       1250kg

  制      成       10000粒

方法同实例1。

实例3、制备复方银杏叶胶囊处方：银杏叶           15,000g

  白芍             12,500g

  人参茎叶         31,250g           制成10000粒

方法同实例1。

实例4、制备复方银杏叶胶囊处方：人参总皂甙       375g     18.75％

  银杏叶总黄酮     375g     18.75％

  白芍提取物       1250g    62.50％  制成10,000粒

实例5、制备复方银杏叶片剂

 配方同实例1。

方法：按处方精密度称取各组份，磨细粉过80目筛，加适量糊精，混匀，先用40-60％乙醇湿匀，后用淀粉浆制粒，过14目筛于80℃干燥，整粉(过14目筛)用100目均匀地将硬脂酸镁混入颗粒中，压层(糖衣片冲模)包糖衣(或PVC)即得。

实例6、制备复方银杏叶冲剂

配方同实例2。

方法：按处方精密度称取各组份，磨细粉与水溶性淀粉(2∶1)混匀，用适量淀粉浆与乙醇制粒，过14-16目筛，干燥(80℃)，整粒、包装，即得。

Claims (3)

1、一种复方银杏叶制剂，其特征在于该复方银杏叶制剂是由银杏叶提取物、人参茎叶或提取物、白芍的提取物作为活性成份与药用载体组成的，并且可以按含活性成分为0.01～99.99％与含药用载体为99.99～0.01％的任意比例组成100％的组成；其中活性成份中的银杏叶提取物为18.75％、人参茎叶提取物为18.75％、白芍提取物为62.50％，并且它们可以按任意比例组成100％的活性成分组成。

2、一种如权利要求1所述的复方银杏叶制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)制备银杏叶提取物：

银杏叶以10倍量的50％乙醇室温渗漉提取至黄酮提尽，合并提取液，减压浓缩液至浸膏上大孔脂柱(D101)，先以水洗至无色，再以45％乙醇洗脱(用TLC控制，硅胶60F254，溶剂，环己烷：醋酸乙酯(50∶50)醋酐，150℃20～30分钟显色)显橙色点，R_F＝0.46银杏新内酯：0.34内酯A；0.30，内酯；B0.15，内酯C；收集洗脱液，减压浓缩至浸膏粉碎而成；(2)制备人参茎叶提取物：

人参茎叶粉(干燥品)以10倍量50％乙醇浸渍，浸出液，回收乙醇后，加苯和丁醇，搅拌，除去不溶物，上层液蒸去溶剂，再加丁醇和水处理，分取丁醇层，通过酸性氧化铝柱，流出液减压蒸去丁醇，得人参茎叶总皂甙；(3)制备白芍提取物：

白芍粉碎成粗粉用70％乙醇渗漉液提取，至芍药甙提尽，合并提取液回收乙醇，浓缩成稠膏状；(4)制备复方银杏叶制剂：

将银杏叶提取物和人参茎叶或提取物加入白芍浸膏中，加入淀粉，充分搅拌均匀，真空干燥，粉碎过筛，装胶囊。

3、根据权利要求1所述的一种复方银杏叶制剂，其制征在于该制剂可以做胶囊剂、片剂、冲剂和糖衣片。