CN1188000A - 一种新型肠道微生态制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种能使人体内双歧杆菌增生的药物制剂,该药物是将鲜地黄或鲜地黄干片用0—95%的乙醇水溶液提取,过滤,脱色,分离,制成药剂;该药剂可调整人体内微生态平衡,治疗急慢性腹泻。

Description

一种新型肠道微生态制剂

本发明涉及一种新型肠道微生态制剂，具体讲是以中药地黄制备而成的，能使人体内自身双歧杆菌成倍增生的口服制剂，属于中药领域。

微生态学研究发现，在人体肠道内约有一百种百万亿个细菌栖居，它们分为有益菌、有害菌，菌群之间保持着平衡状态，维持着人体的健康其中与人的健康最密切的是双歧杆菌，它们定植于肠粘膜的深层，形成了一道生物屏障，阻止外袭菌的入侵，抑制肠内腐败、增强人体的免疫力，促进营养物的消化吸收，合成B族维生素及维生素K，减少肠源性内毒素的来源，从而对保护肝脏、防治肿瘤以及抗衰老起到有益的作用、由于某种原因，如抗生素的大量或长期服用，免疫抑制剂，放疗和化疗的使用，手术或某种精神及肉体刺激或饮食不当等原因使双歧杆菌减少时，其它有害菌就会趁机而入，引起菌群失调，代谢异常，各种毒素、腐败物质、致癌物质增加，产生多种病变，如腹泻、便秘、消化功能紊乱以及一些难以治愈的慢性疾病，如动脉硬化、肝脏损害、肠道癌变等，腹泻为这些疾病中最明显，发病率最高的病种之一

在我国，每年腹泻发病人数高达8亿多人次，其中儿童占5亿人次，严重地危害着人们的健康。而对于腹泻的治疗，既缺乏十分理想的药物，又存在着不合理用药的问题。对于急性性腹泻无论是感染型或非感染型，人们常用抗生素或抗动力药物疗治疗。目前滥用抗菌素情况已十分严重，在腹泻治疗中平均使用率已高达84％，而70％的感染性腹泻并不需要抗菌素治疗。抗菌药的滥用可导致菌群失调，甚至二重感染。在腹泻治疗中，抗动力药的不恰当使用，抑制了病菌及毒素的排泄，会加重病情。对于慢性腹泻有效的治疗药则更少。

近代研究结果证实，腹泻引起菌群失调，尤为明显的是双歧杆菌数大大减少，保持和恢复肠道内双歧杆菌的优势，是预防和治疗腹泻的重要条件。基于这种认识以及对人体肠道微生态的深入研究，近10年来以双歧杆菌及其增生剂为代表的微生态疗法受到了普遍关注。

针对这种情况，开发双歧因子，通过增生双歧杆菌，重建肠道天然生物屏障保护作用达到防治腹泻的目的，无疑为腹泻病的治疗提供了新的治疗手段，它完全避免了抗生素与抗动力药过多使用所造成的副作用，可以说这种微生态疗法使对腹泻病的治疗进入了一个完全崭新的时代同时，由于双歧杆菌具有多方画的医疗保健作用，双歧因子的开发，无疑会对增进人们的身体健康做出贡献。

就活菌制剂而言，目本有16家厂商，生产20种包括乳酸菌、双歧杆菌的单一或三联的活菌制剂、双歧杆菌的医药用制剂德国有三种、法国有二种，瑞士、南斯拉夫各一种。

我国从80年代开始进行将微生态制剂应用于医疗的研究，于90年代开发出了作为药物的双歧杆菌的单一和三联活菌制剂丽珠肠乐和培菲康，围绕双歧杆菌的基础及临床研究正日益深入。这些研究肯定了双歧杆菌多方面的医疗作用，调节肠道菌群，防治腹泻便秘，降低血内毒素，保护肝脏，对癌症的防治作用，预防衰老作用，其中最多的是其对各种腹泻如痢疾，小儿轮状病毒感染性腹泻，肠炎等的治疗，可以说双歧杆菌的医疗作用在国内外均已得到了肯定。围绕双歧杆菌的各种产品也与日俱增。但是由于双歧杆菌活菌剂技术要求高。若不严格控制条件质量难以保证，且会有一些潜在危险，另外，由于活菌制剂的使用、保存等都有一定特殊要求，因此，寻求既能补充双歧杆菌数量，又避免活菌制剂不足的一种新型制剂，成为医药工作者的研究方向。双歧杆菌增生因子就是基于这一追求应运而生的优良产品。

本发明目的是提供一种以中药为原料制备的具有促进人体内双歧杆菌增生作用的口服制剂。

本发明的口服制剂是以大然中草药鲜地黄或鲜地黄干片为原料，经提取分离制备而成。具体制备工艺如下：

(1)提取：取鲜地黄或鲜地黄干片加水或含醇量在95％以下的乙醇水溶液提取两次，第一次加溶媒10-20倍量，第二次加溶媒5-10倍量，合并两次提取液，如果提取液含有乙醇，则回收乙醇至无醇味，备用。

(2)脱色：将提取液加3％-20％活性碳脱色，温度为80℃，脱色后得淡黄或灰黄色液体。

(3)过滤：将提取脱色后的液体采用下述方法进行过滤。

首先，以5000-20,000转/分离心5分钟；

然后，用砂芯(10-15μ)过滤，减压轴滤；

再进行微孔膜过滤，孔径0.15μ。

(4)浓缩冷藏：将滤液减压浓缩至比重1.05-1.27(25℃)，浓缩液冷藏24-48小时。

(5)分离：将冷藏的上清液采用下述四种方法之一进行分离。

方法一：

将冷藏液进行活性碳柱层析，留取前2/3的洗脱液。

方法二：

将冷藏液进行大孔吸附树脂(ZTC-I型及II型，上海试剂-刀柱层析，留取前2/3的洗脱液

方法三：

将冷藏液进行C₁₈柱层析(粒度为50-100μ)，留取前2/3的洗脱液

方法四：

将冷藏液用醇沉法收集沉淀部分

(6)配制：将柱层析前2/3的洗脱液减压浓缩至比重为1.05-1.45(室温)，或将醇沉部分挥去醇味加水制成溶液，比重为1.05-1.45(室温)。

本发明上述提取液可以按照常规的制剂工艺制备成任何一种口服制剂，如口服固体制剂，包括片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、丹剂等；半固体制剂，如膏剂等；液体制剂，如口服液、混悬剂、乳剂等。

本发明优选口服液剂型，口服液的制备方法是将上述提取液加水勾兑成含水苏糖150-300毫克/毫升的液体，灌装，灭菌即得。

本发明的上清液可以进一步稀释，稀释液冷冻干燥制得干粉。

还可以将本发明提取液进一步浓缩成浸膏，制成口服膏剂。

在上述制备过程中使用了一种鲜地黄干片原料，这是发明人的另一项发明(已另案申请)，现将该鲜地黄干片的炮制方法描述如下：

将鲜地黄切成厚度为2-5毫米的饮片，放在烘盘上烘烤，饮片在烘盘上的存度为5-10毫米，烘烤温度在30-95℃之间，烘房温球温度在15-38℃之间，烘烤时间为4-12小时。

本发明药物具有如下的突出医疗效果：

1、使体内固有双歧杆菌增生

与双歧杆菌活菌制剂不同，本发明药物使人体固有的双歧杆菌增生，而不是补充外来菌种。人体从出生至死亡，随着年龄的增长，体内双歧杆菌的组成和种类是不同的，其发挥的生理作用也不尽相同。因此，使人体自身固有的双歧杆菌增生具有其特殊的意义。本发明药物正是通过激发人体自身固有的双歧杆菌增殖活力而达到增生双歧杆菌的目的。这不仅避免了活菌制剂只能单纯地补充一种菌种的不足；而且不存在外来菌定植及人体排异的问题。

2、使体内多种双歧杆菌同时增殖

正常人消化道中的双歧杆菌有9个种，其中主要的有两歧双歧杆菌(B.bifidum)、短双歧杆菌(B.breve)、长双歧杆菌(B.longum)、婴儿双歧杆菌(B.infanris)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)5种菌。双歧杆菌活菌制剂一般选用1种菌株，因此其中体内对双歧杆菌的增殖也是单一的。而本发明药物可使体内固有的两歧双歧、短双歧、长双歧、婴儿双歧、青春双歧杆菌增殖，并且两周内可在体内双歧杆菌倍增10倍以上，特别是对于双歧杆菌数量低于正常值的患者，倍增效果可以达到一万倍。这些是任何活菌制剂所不能比的，因此可以说本发明药物是一种难得的双歧杆菌增生剂。

3.作为治疗腹泻的药，本发明药物基本达到了WHO治疗腹泻用药的6条标准。即高效、可口服、可与口服补液联合应用、不被肠道吸收、不影响肠道的吸收功能，尤其是葡萄糖和氨基酸的吸收，可抵卸一系列的肠道病原体。并且它不存在抗生素及抗动力药的副作用，因此，本发明药物是一理想的抗腹泻药物。

4、可与抗菌素同服，对抗抗生素引起菌群失调的副作用。

双歧活菌对多数抗菌素均十分敏感，因此双歧杆菌活菌制剂难于与抗生素同服而发挥疗效。而本发明药物可选择性地增生双歧杆菌，对抗抗生素引起菌群失调的副作用，从而保护机体内菌群的正常。

5、安全无毒，适合于各种人群。婴幼儿、老年人、极度衰弱者以及糖尿病人均可放心服用。

经严格的动物急性毒性和长期毒性实验，以及大量临床例观察，均未见任何毒性反应，适于长期服用

本产品的有效成分是一类难消化物质，产品虽甜，但其中可吸收糖含量极低，糖尿病、肥胖者均可安全服用

应用本发明的药物治疗急慢性腹泻取得了良好的效果

用本发明药物治疗50例不明原因的慢性腹泻患者，结果显示双歧因子口服液对症状缓解较快，疗效较好，有效率为100％，其中显效率为78％治疗过程中，未发现任何不良反应。用双歧因子口服液治疗86例成人及儿童的急性腹泻临床疗效总结，结果表明该药尤论对一般肠炎、感染性腹泻还是菌痢或抗生素所致的菌群失调都有明显的疗效，成人总有效率100％，其中显效为40.8％，儿童总有效率为93.3％，其中显效率为60％。

实施例1：

取鲜地黄5000克，加20％乙醇7.5升，回流提取2小时，过滤，滤液备用；过滤后的药渣再加20％乙醇5升，回流提取1小时，过滤，合并两次滤液，回收乙醇至无醇味，将回收后的溶液加8％活性碳脱色，温度为81℃，得到淡黄色液体，再以15000转/分离心5分钟，上清液再以砂芯(10-30μ)过滤，然后进行微孔膜过滤(0.15μ)，滤液减压浓缩至比重1.28(25℃)，浓缩液冷藏24小时，倾出上清液，进行活性炭柱层析，收集前15000毫升，洗脱液减压浓缩至比重为1.19(25℃)，浓缩液冷藏24小时，倾出上清液，进一步浓缩至比重1.39(25℃)，得到地黄浸膏，灌装，灭菌。

实施例2：

取鲜地黄干片1000克，加水煎煮两次，第1次加水15升，第二次加水10升，合并两次煎煮液，加3％活性碳85℃脱色，得淡黄色液体，以10000转/分离心5分种，再将上清液以砂芯过滤，再进行微孔膜过滤(0.15μ)，滤液减压浓缩至比重1.10，浓缩液冷藏48小时，倾出上清液，进行大孔吸附树脂层析，收集20000毫升洗脱液，将洗脱液浓缩至比重1.28，浓缩液冷藏48小时，倾出上清液，加水勾兑成含水苏糖150毫克/毫升的液体，灌封，灭菌，即得

Claims (8)

1、一种促进体内双歧杆菌增殖的药物，其特征在于它是以下述方法制备的药剂：

取鲜地黄或鲜地黄干片用0-95％的乙醇水溶液提取两次，第一次加溶媒10-20倍量，第二次加溶媒5-10倍量，合并两次提取液，回收乙醇至无醇味；

将提取液加3％-20％活性碳脱色，进行过滤，滤液减压浓缩至比重1.05-1.27，浓缩液冷藏24-48小时，倾出的上清液进行柱层析分离，将柱层前2/3的洗脱液减压浓缩至比重为1.05-1.45，再配制成常规药剂。

2、根据权利要求1所述的药物，其特征在于该药物制备方法中，过滤方法是将脱色液以5000-20000转/分离心5分钟，然后用10-15μ砂芯减压抽滤，再进行0.15μ孔径的微孔膜过滤

3、根据权利要求1所述的药物，其特征在于该药物制备方法中，柱层析分离是将冷藏藏后的上清液进行活性碳柱层析。

4、根据权利要求1所述的药物，其特征在于该药物制备方法中，柱层析分离是将冷藏后的上清液进行大孔吸附树脂柱层析

5、根据权利要求4所述的药物，其特征在于该药物制备方法中所述的大孔吸附树脂为ZTC-I型或II型树脂。

6、根据权利要求1所述的药物，其特征在于该药物制备方法中，柱层析是将冷藏液进行C₁₈柱层析，粒度为10-100μ。

7、根据权利要求2所述的药物，其特征在于该药物制备方法中，将冷藏后倾出的上清液用醇沉法收集沉淀部分，挥去醇味加水制成比重为1.05-1.45的溶液，再配制成药剂。

8、根据权利要求1所述的药物，其特征在于该药物的剂型为口服液体制剂。