CN114159533B - 一种治疗多重耐药细菌感染的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗多重耐药细菌感染的中药组合物及其应用，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：鹿衔草、夏枯草、白花蛇舌草、生黄芪、百部、金荞麦、紫花地丁、新疆紫草、制黄精，麸炒白术、茯苓、白及。其优点在于：单独或者与抗菌药物联合使用，主要用于治疗耐多药结核分枝杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐多药铜绿假单胞菌等多重耐药细菌致耐多药肺结核、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、支气管扩张症继发感染、肺脓肿，能够有效提高病原微生物清除效率、改善肺部病理损害、稳定肺部微环境，明显减轻因感染损伤继发的咳嗽‑咯痰‑咯血‑乏力‑自汗盗汗‑咽干等临床症状。

Description

一种治疗多重耐药细菌感染的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗多重耐药细菌感染的中药组合物及其应用。

背景技术

多重耐药细菌(multidrug-resistant organism,MDRO)引发的耐药性感染会引起抗感染治疗失败、住院时间延长，医疗费用增加，疾病负担加重等严重后果^[1]，已成为多种气道/肺部疾病反复加重及快速进展的主要危险因素之一^[2]。全世界每年大约有70万人死于MDRO感染，如果不努力减少耐药性或开发新的抗生素，这一数字到2050年可能会增加到1000万人^[3]。耐多药结核分枝杆菌(MDR-MTB)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐多药铜绿假单胞菌(MDR-PA)是气道/肺部疾病重要的耐药致病菌，本发明主要针对MDR-MTB、MRSA和MDR-PA感染致耐多药肺结核、支气管扩张症继发感染、肺脓肿、肺炎，属于中医“肺痨”、“肺痿”、“肺痈”、“肺热病”范畴，因外邪侵入，长期正邪相争，加之西药抗菌药物长期、大量反复应用，损伤中焦脾胃之气，正虚无以抗邪，最终“正虚邪伏、热毒内蕴”。中药复方具有体内免疫调控效应，显示多靶点效应特征，以“证”统病，基于“异病同治”理论，将中药复方拓展应用于MDRO定植/感染具有可行性。

(1)耐多药肺结核(肺痨)：近10年来MDR/RR-TB成功治愈率持续维持低位(54％)，我国耐药结核病病例数居全球第二，而耐药肺结核往往伴随更长周期的治疗、不良反应增多和增加的治疗失败风险等。《WHO耐药结核病治疗指南(2020更新版)》核心治疗药物中涉及到贝达喹啉、利奈唑胺、莫西沙星等昂贵药物(多为国外进口药物)，患者治疗费用大幅度提高，加上我国结核病患者/尤其耐多药患者多数在西部/北部偏远贫穷地区，进一步加重因病致贫、因贫致死的悲剧。中药复方具有对机体和M.tb双重调控效应，显示多靶点效应特征。团队近十余年承担国家重大专项开展复治肺结核、耐多药肺结核加载中药复方的大样本多中心双盲RCT研究，前期成果显示，加载中药复方可显著提高患者痰菌阴转率、促进肺部病灶吸收及改善患者生存质量^[4-6]。基于中医疫病防治理论、临床疗效得到验证的中药复方有助于提高耐多药肺结核患者的治愈率，为患者带来新的药物选择。

(2)支扩继发感染(肺痿)：支气管扩张症是常见慢性气道疾病之一，具有病程长、反复发作、病变不可逆转等特点，反复加重或快速进展可严重损害患者肺功能和生活质量，造成沉重的社会经济负担^[7-8]。迄今为止，在中国超过70％的支气管扩张症患者中尚未明确病因；40岁以上的人群中，支气管扩张症的总体患病率为1.2％，即每10万居民中有1200人患病，且将随人口老龄化呈快速上升趋势^[9]。且支扩继发感染时，易出现MDRO感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌(MDR/PDR-PA)。

(3)肺脓肿/肺炎(肺痈/肺热病)：抗生素在攻克诸多感染性疾病的过程中发挥着不可替代的作用，但日益突出的多重耐药菌问题已给临床抗感染治疗带来了严峻挑战。MRSA感染肺脓肿/肺炎目前使用的主要抗菌药物为万古霉素或利奈唑胺，一方面由于使用成本较高，同时临床已经有报道MRSA菌株对万古霉素的易感性降低以及对利奈唑胺和达托霉素产生耐药^[10]。相对于传统观念认为金黄色葡萄球菌为胞外菌，权威杂志Nature等多篇文章认为：金黄色葡萄球菌能够侵入并在哺乳动物细胞内存活，甚至包括负责清除细菌的吞噬细胞，如中性粒细胞或巨噬细胞^[10-11]。未被清除的细菌可随血媒吞噬细胞传播到组织进而侵入到各种非吞噬细胞，造成慢性或者复发感染包括骨髓炎^[12]、复发性鼻窦炎^[13]、肺部感染^[14]和心内膜炎^[15]等。而抗生素由于胞内外浓度的差异，难以有效杀死胞内菌。中药复方的多靶点及免疫调节效应，在多重耐药菌急慢性感染时发挥重要作用^[16]。

目前适应病症现有临床治疗方法和药物如下：

1、中医临床治疗方法和药物：

(1)现有指南标准(参考中医临床诊疗指南释义-呼吸病分册、中成药临床应用指南-呼吸系统疾病分册、风温肺热病(社区获得性肺炎)诊疗方案)：

肺痨(肺结核)：本病为正气亏虚，痨虫入侵，肺阴耗伤所致；治疗可遵循杀虫和补虚两大原则。杀虫是针对病因的治疗，补其虚复其真元，以提高抗病能力；药物如芪甲利肺胶囊，肺泰胶囊，抗痨丸(胶囊)。

肺痿(支扩继发感染)：系咳喘日久不愈，肺气受损，津液耗伤，肺叶痿弱不用的一种肺部慢性虚损性疾病；虚热证病机为肺阴不足、虚火内炽，热灼津液，肺焦叶枯；治以滋阴清热，药物如养阴清肺丸。

肺痈(肺脓肿)：系由热邪犯肺，壅滞肺络，以致血败肉腐而化脓成痈；恢复期病机为正虚邪伏、阴伤气耗，治以益气养阴、扶正托邪，药物如养阴清肺丸。

肺热病(肺炎)：系机体正气不足，营不内守，卫不御外，抗病能力低下，暴感风热之邪而发。后期多以正虚为主，或正虚邪伏，或虚中夹实。治以益气养阴、清肺化痰，药物如养阴清肺丸。

2、西医学治疗方法和药物

(1)耐多药肺结核(Multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)：现有确切临床疗效的主要为西医抗结核化疗药物，具有杀灭结核分枝杆菌或抑制结核分枝杆菌生长的作用，根据2020年WHO耐药结核病指南、耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)^[17-18]，药物主要分为A、B、C三组，详见表1。

表1耐药结核病所用抗结核治疗药品分类

(2)支气管扩张症：参照中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识^[19]，稳定期治疗包括气道廓清、祛痰疗法、长期抗菌药物和病原体清除；长期抗菌药物如口服阿奇霉素是目前预防下次急性加重、改善患者症状的重要治疗方法。

(3)肺炎(社区获得性/医院获得性肺炎)/肺脓肿：MRSA(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)肺炎(HA-MRSA或CA-MRSA)或肺脓肿患者，建议使用静脉万古霉素(A-II)，口服或静脉利奈唑胺600mg，每日2次(A-II)，口服或静脉克林霉素600mg，每日3次(B-III)(参考《IDSA2011指南》)，但MRSA去定植的干预方案尚在临床研究阶段，2019年新英格兰医学杂志研究显示局部使用氯己定及莫匹罗星去定植降低了患者因MRSA定植再住院的风险^[20]。

中国专利申请：CN201210325881.5公开了一种治疗肺结核的中药制剂包括艾条、枣树皮、蜂腊和百部草，且各组份的量为：艾条100～130g、枣树皮180～200g、蜂腊150～180g、百部草180～200g。中国专利申请：CN200710012506.4公开了一种治疗肺结核的中药膏剂，由贝母、白及、杏仁、紫菀、蛤蚧、冬虫夏草、百部、枇杷叶、甘草、白朱砂、琥珀作主药，由香油、猪脂、蜂蜜和兔子肺药引子混合作辅料，配制成为中药膏剂。但是关于本发明一种治疗肺结核的中药组合物目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗多重耐药细菌感染的中药组合物及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

第一方面，本发明提供了一种治疗多重耐药细菌感染的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：鹿衔草6-10份、夏枯草6-10份、白花蛇舌草6-10份、生黄芪3-7份、百部2-6份、金荞麦3-7份、紫花地丁1-5份、新疆紫草1-5份、制黄精1-5份、麸炒白术1-5份、茯苓1-5份、白及1-3份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：鹿衔草7-9份、夏枯草7-9份、白花蛇舌草7-9份、生黄芪4-6份、百部3-5份、金荞麦4-6份、紫花地丁2-4份、新疆紫草2-4份、制黄精2-4份、麸炒白术2-4份、茯苓2-4份、白及1-2份。

优选地，所述中药组合物还包括药学上可接受的载体。

优选地，所述中药组合物的剂型为内服剂型。

优选地，所述剂型为汤剂、丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂和散剂。

第二方面，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备治疗多重耐药细菌感染的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备治疗耐多药肺结核的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备治疗支气管扩张症继发耐多药铜绿假单胞菌感染的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的药物中的应用。

第三方面，本发明提供了如上所述的中药组合物的制备方法，包含按照重量份配比称取各原料药的步骤。

功能主治

中医“肺痨”、“肺痿”、“肺痈”、“肺热病”中的“正虚邪伏、热毒内蕴证”的治疗作用。益肺扶正、清热解毒。单独或者与抗菌药物联合使用，主要用于治疗耐多药结核分枝杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐多药铜绿假单胞菌等多重耐药细菌致耐多药肺结核、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、支气管扩张症继发感染、肺脓肿，能够有效提高病原微生物清除效率、改善肺部病理损害、稳定肺部微环境，明显减轻因感染损伤继发的咳嗽-咯痰-咯血-乏力-自汗盗汗-咽干等临床症状。

适应病症病因中医药理论

适应病症病因多为内因和外因，内因为正气虚弱，外因为感染痨虫或热毒等邪气所致。

肺痨的致病因素主要有两个方面：一为感染痨虫，一为正气虚弱，《古今医统·痨瘵门》曾指出：“凡此诸虫…著于怯弱之人…日久遂成痨瘵之证。”痨虫和正气虚弱两者可以相互为因。

肺痿虚热证的主要病因是肺燥伤津，由于热邪伤阴，或血虚，或消渴耗伤津液，或因误治而重亡津液；《外台秘要》言：“肺气嗽经久，将成肺痿，其状不限四时冷热，昼夜嗽常不断，唾白如雪，细沫粘稠，喘息气上，乍寒乍热，发作有时，唇口喉舌干焦，亦有时唾血者，渐觉瘦悴，小便赤，颜色青白，毛耸，此亦成蒸。”

肺痈主要由于风热之邪内伤于肺，热瘀互结成痈，发为肺痈；隋代巢元方《诸病源候论-肺痈候》云：“肺痈者，由风寒伤于肺，其气结聚所成也。肺主气，候皮毛，劳伤血气，腠理则开，而伤风寒，其气虚者，寒乘虚伤肺，寒搏于血，蕴结成痈，热又加之，积热不散，血败为脓。”认为风寒化热亦可为痈，正虚是发病的关键内因。

肺热病内因为肺虚卫外不固，外因为风热病邪袭肺，《伤寒总病论·卷五》中说“病人素伤于风，因复伤于热，风热相搏，则发唇纹，四肢不收，头痛身热，常自汗出不解，治在少阴厥阴，不可发汗，汗出则谵语。”

病机中医药理论

适应病症病机为“正虚邪伏、热毒内蕴”，病变部位主要在肺。肺痨主因痨虫入侵，初起肺体受损，肺阴受耗，肺失滋润，表现为肺阴亏损之候；继则肺肾同病，兼及心肝，而致阴虚火旺；《丹溪心法》有“劳瘵主乎阴虚”之说。《医门法律·虚劳门》认为“阴虚者，十有八九；阳虚者，十之一二”。“热邪”袭肺，邪热互结，邪热壅肺而致痰、热、咳、喘，长期正邪相争，致使正虚邪恋、虚实夹杂；加之西药抗菌药物长期、大量反复应用，损伤中焦脾胃之气，正虚无以抗邪，形成“正虚邪伏、热毒内蕴”。

治法中医药理论

针对“正虚邪伏、热毒内蕴”病机，适应病症治法为益肺扶正、清热解毒。

补虚培元、抗痨杀虫为治疗肺痨的基本原则，《医学正传·劳极》所说：“治之之法，一则杀其虫，以绝其根本；一则补虚，以复其真元。”另外，还应适时结合清火、祛痰、止血、活血等法进行治疗。肺痿虚热证病机为肺阴不足、虚火内炽，热灼津液，肺焦叶枯，治以益气滋阴清热；肺痈恢复期病机为正虚邪伏、阴伤气耗，治以益气养阴、扶正托邪；肺热病后期，气阴两伤，余热未尽，治以补气养阴、清热解毒、化痰止咳。《素问·热论》：“诸治热病，以饮之寒水乃刺之，必寒衣之，居止寒处，身寒而止也”，此乃正治。

处方来源

上世纪60年代始，邵长荣教授创制芩部丹片、三草片、雪花片、三参养肺颗粒、保肺片等等系列针对难治性肺结核的中药复方，奠定了研发团队对于慢性肺部感染类疾病“扶正祛邪”治疗大法的确立。研发团队长期从事呼吸专科疾病的临床诊疗与研究工作，不断在实践中应用总结与发展，不断聚焦慢性肺部感染(尤其多重耐药菌感染定植)的中医药辨治优势及共性治疗方案，期间聚焦关键问题获得多项国家重大专项、国家自然科学基金、省部级科技攻关项目的立项资助(2008ZX10005、2012ZX10005、2018ZX10205509、81403353、81873255、PW2020D-1、18401971700)，开展系列针对MDR-PTB、支扩继发感染等肺部感染的规范临床研究，不断验证、优化提高共性中医辨治方案的临床疗效，聚焦形成相对固定中药组方。并在此基础上开展多年的P2实验室感染动物体内模型的验证优化，反向进入临床再次验证的过程，最终形成了补肺解毒颗粒。

来源详述

上世纪60年代始，邵长荣教授创制芩部丹片、三草片、雪花片、三参养肺颗粒、保肺片等系列针对难治性肺结核的中药复方，前期已经完成了超过1000例的病例临床辨治应用与实践工作，奠定了研发团队对于慢性肺部感染类疾病“扶正祛邪”治疗基本治则和学术观点确立。(1)新时期，最先用于难治肺结核临床辨治，形成针对难治性肺部感染的基础中医药干预方案：2008年至今，在国家(2008ZX10005)(2012ZX10005)和(2018ZX10725509)”科技重大专项项目支撑下，团队不断聚焦“扶正祛邪”法在耐药结核病防治中的应用及有效复方的优化研究。对标国际标准，开展补肺解毒颗粒治疗耐多药肺结核的多中心RCT试验评价研究工作，累积完成1500余例耐多药肺结核的长周期(12-24月服药周期)临床干预研究工作，结果显示补肺解毒颗粒可以显著提高正虚邪伏、热毒内蕴证耐多药肺结核(MDR-TB)患者的临床治愈率(63％)，较单纯基础抗结核方案(47％)提高了16％(p＝0.011)，且未见明显毒副反应的发生。临床疗效确切的基础上，经反复实验研究证实，补肺解毒颗粒可以显著降低结核分枝杆菌强毒株H37Rv在巨噬细胞内的胞内存活，显示对胞内菌的清除效应；同时降低H37Rv感染小鼠的脏器载菌量，证明通过体内免疫调控效应清除微生物感染，与临床效应相符。(2)同时，基于中医“异病同治”思想，将针对难治性肺结核的中医药治疗方案应用于支气管扩张症继发感染、肺炎(社区获得性肺炎、医院获得性肺炎)、肺脓肿、非结核分枝杆菌肺部感染等急慢性肺部感染类疾病获取很好的临床疗效。2014年至今，并开展了系列的临床及基础研究工作，不断明确其体内外效应及效力。①临床研究：A.支气管扩张症继发感染方面，开展补肺解毒颗粒在支扩继发感染(MRSA、PA等多种MDRO)中的干预效应(18401971700、PW2020D-1)研究，完成112例持续服药6月服药干预的临床评价，对标顶刊《柳叶刀(Lancet)》的支气管扩张症临床研究设计[PMID:22901887]，以阿奇霉素干预作为对照组，6个月的补肺解毒颗粒干预治疗显著增加了耐多药铜绿假单胞菌(MDR-PA)的痰培养转阴率，且患者痰量、咯血等主要临床症状均出现明显的改善，临床应用也无毒副反应；并同步观察了部分肺部病灶范围较大患者，与阿奇霉素联合应用疗效更佳。B.肺部感染(CAP、HAP、肺脓肿)：长期使用补肺解毒颗粒治疗社区获得性肺炎、医院获得性肺炎和肺脓肿，单用或与抗生素联用，在改善主要症状、减轻感染炎症损伤(C反应蛋白、降钙素原、IL-6等)、减少并发症、促进肺部空洞闭合和病灶吸收、降低重症/危重症发生率、促进器官功能恢复等方面均取得了良好的疗效，且与抗菌药物联合应用具有协同增效减毒的特点，长期临床应用未见明显不良反应。

②基础研究：在国家自然科学基金(81403353、81873255、82104834)的资助下，积极开展P2+实验室内针对MRSA、PA、NTM等多种常见难治病原微生物肺部感染小鼠的体内实验，团队拓展处方在MRSA、脓肿分枝杆菌等急性肺部感染、慢性定植感染的基础研究，发现补肺解毒颗粒对多种细菌感染小鼠具有显著的脏器去定植效应。

因此，项目组评定其能够清晰明确的解决临床问题，组方优化完成，最终形成了补肺解毒颗粒。方中以鹿衔草、夏枯草、白花蛇舌草、生黄芪为君药，鹿衔草益肺止咳、清化痰热，夏枯草清热解毒、止咳化痰、凉血消肿，白花蛇舌草清热解毒、消痈散结，黄芪补气生津养血、行滞通痹、托毒排脓；以百部、金荞麦、紫花地丁、新疆紫草、制黄精为臣药，其中百部润肺下气止咳、杀虫，金荞麦清热解毒、祛痰利咽、活血化瘀，紫花地丁清热解毒、凉血消肿，新疆紫草凉血活血、解毒，制黄精补气养阴、润肺、健脾、益肾；以麸炒白术、茯苓、白及、为佐药，其中麸炒白术健脾益气、茯苓利水渗湿健脾以培土生金，白及收敛止血、消肿生肌；全方共奏扶正祛邪、补肺解毒之功效。

处方中各药味的药理研究现状

药味鹿衔草

研究现状主含色素(如藻胆蛋白和类胡萝卜素)、酚类化合物(如间苯三萜和溴酚类)、含氮化合物(如生物碱)、多糖(如琼脂糖、卡拉胶和海藻酸钠)和萜类(如二萜和倍半萜)，具有祛风湿、强筋骨、止血、止咳等功效^[21]；现代研究表明具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤作用以及对心脑血管系统、免疫系统的影响^[22]。

药味夏枯草

研究现状夏枯草主要化学成分包括三萜、甾醇、黄酮、有机酸、香豆素等类型化合物，在抗菌、抗病毒、抗炎、调节免疫、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤、降压、降糖、调血脂等方面均有一定的药理活性^[23]。

药味白花蛇舌草

研究现状白花蛇舌草是一种一年生无毛纤细披散草本植物，能抑制肺炎球菌、金黄色葡萄球菌以及痢疾杆菌等细菌，有增强机体免疫力的功效，是一种不可多得的“良药”^[24]。

药味黄芪

研究现状黄芪多糖成分，可有效提高机体巨噬细胞活性，改善T细胞及B细胞功能，增强机体免疫力，促进病情康复；具有保护肝脏、强化免疫力、降低血压、降糖降脂、抗菌和抗肿瘤的效果^[25]。

药味百部

研究现状主含百部定碱、异百部定碱、原百部碱、甲酸等百部碱、短链脂肪酸。具有润肺下气止咳，杀虫灭虱的功效，具有镇咳、抗菌、抗肿瘤等药理作用^[26]。

药味金荞麦

研究现状金荞麦根茎是一种传统常用中药材，具有清热解毒、排脓祛瘀之功能。主要含有原矢车菊素、表儿茶素、没食子酸、槲皮素、木犀草素等化合物。现代研究表明，金荞麦根茎提取物还具有显著的消炎抗菌和抗癌、抑制肿瘤细胞侵袭、转移等作用^[27]。

药味紫花地丁

研究现状紫花地丁为堇菜科堇菜属植物紫花地丁的干燥带根全草，是一种多年生草本植物，主要分布于中国、日本、韩国等地，是一种应用广泛的传统中药。其味苦、辛，性寒，主要功效为清热解毒、凉血消肿，临床上主要用于治疗疔疮肿毒、痈疽、丹毒、毒蛇咬伤等黄酮、香豆素、植物甾醇、生物碱、有机酸、萜类和木脂素等化学成分。其具有抗菌、抗炎、免疫调节、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤及抗凝血等生物活性^[28]。

药味新疆紫草

研究现状新疆紫草含多种化学成分，包括萘醌类、单萜苯醌类、苯酚类、多糖类以及酚酸类等物质，具有抗菌、抗炎、抗癌、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种作用^[29]。

药味制黄精

研究现状黄精始载于陶弘景的《名医别录》，列为药用之上品，是历代用于补气养阴，健脾益肾之良药。含化学成分多样，主要有多糖、甾体皂苷类、黄酮类、苯丙素类、生物碱类等多种成分，具有抗氧化、抗骨质疏松、抗肿瘤等广泛药理作用^[30]。

药味麸炒白术

研究现状历代医家认为，白术经过麸炒过程，缓和了燥性，减少了对肠胃的刺激，增强了健脾和胃的功效。麸炒白术在临床上多用治疗于脾虚食少、腹胀泄泻、痰饮眩悸、水肿、自汗、胎动不安等证。现代医学研究表明，麸炒白术含挥发油类、内酯类和多糖类成分，具有抗衰老、调节免疫、利尿、调节肠胃功能以及抑制肿瘤细胞等功能^[31]。

药味茯苓

研究现状茯苓主要含有三萜类和多糖类化合物；还含有甾体类、胆碱、氨基酸、组氨酸、挥发油及以钾盐为代表的微量元素，共同发挥其利水渗湿、健脾和胃以及宁心安神等主要功效^[32]。

药味白及

研究现状白及主要含有联苄类、菲类、黄酮类、苯丙素类、甾体、三萜等成分具有收敛止血，消肿生肌的功效，用于治疗咯血，吐血，外伤出血，疮疡肿毒，皮肤皲裂。现代药理表明，白及具有止血、调节免疫、促进伤口愈合、抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗溃疡和抗矽肺作用^[33]。

术语

如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂等。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。

如本文所用，“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克数表示重量(如1mg、1g、2g、5g或1kg等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％。因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b为90％。

创新性分析

(1)理念与理论创新：当前感染性疾病，尤其细菌感染类疾病基本以西医抗菌药治疗为主导统治感染治疗的全领域，治疗靶点基本以病原微生物为主要作用靶标，从青霉素发明至今的抗菌药物时代里，总体上阶段性解决了人类面对感染类疾病的无耐，但病原微生物基本没有被彻底清除已然变成不争的事实，病原微生物耐药与一代代抗菌药物不断交替发展的轨道上，依然有很多的问题很难解决，其中结构性肺病继发病原微生物的定植、慢性感染就是最为突出的例子，是绝大部分慢性呼吸系统疾病反复急性加重、促进病情进展的最重要的因素之一，当前现代医学基本束手无策。基于此，本团队提出慢性肺部感染类疾病能够通过中医药辨证论治的整体观，通过调控扶正、驱邪两端的平衡，将慢性呼吸系统疾病继发感染定植的疾病状态回复平衡，并通过数十年几代人的反复、大量的临床实践应用，利用并利用现代实验技术反复验证优化，摸索出补肺解毒颗粒。有望推助中医药在该领域实现重大突破，为疾病健康做出重大贡献。

(2)多维临床实践，对多种耐药细菌感染安全显效：①耐多药肺结核：严格按照多中心、随机双盲安慰剂对照临床研究设计及WHO对于MDR-TB治疗结局判定标准，24个月治疗结束时，273例大样本结果显示补肺解毒颗粒可以显著提高正虚邪伏、热毒内蕴证耐多药肺结核(MDR-TB)患者的临床治愈率(63％)，较单纯基础抗结核方案(47％)提高了16％(p＝0.011)；同时，具有提高患者肺部空洞闭合率的趋势，显著改善患者明显加重的临床症状；不仅疗效确切，而且用药安全。通过对三大常规，肝肾功能及心电图的监测，未发现明显异常，临床应用也无毒副反应。②支扩继发耐多药铜绿假单胞菌(MDR-PA)感染：和阿奇霉素治疗组相比，6个月的补肺解毒颗粒干预治疗显著增加了MDR-PA的转阴率，且患者痰量、咯血等主要临床症状均出现明显的改善，临床应用也无毒副反应。

(3)反复实验研究证实，作用机制创新：

①胞内感染清除：结核分枝杆菌是典型的胞内感染菌，补肺解毒颗粒可以显著降低结核分枝杆菌强毒株H37Rv在巨噬细胞内的胞内存活，显示对胞内菌的清除效应。

②多种病原微生物体内调控效应：补肺解毒颗粒体外对M.tb/MRSA病原菌无抑菌效应，但可显著降低M.tb或MRSA慢性感染小鼠的脏器载菌量，证明通过体内免疫调控效应清除微生物定植/感染。

③降低肺损伤：组织病理结果显示，补肺解毒颗粒可降低M.tb/MRSA病原菌感染引起的肺部炎性损伤。

品种可行性分析

(1)必要性：

肺结核病是结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病。2020年全球结核病报告显示，2019年新增46.5万例RR-TB，其中36万例是MDR-TB，中国位居第三，但MDR-TB的治愈率仅为54％，故MDR-TB的治疗是我国乃至全球结核病控制的难点与挑战。而且，2020年后全球把目光聚焦于新冠疫情，使得结核患者发现率大幅下降，未来5年结核患者或增幅明显^[34]。我国作为30个结核病高负担、30个耐药结核病高负担和14个TB/HIV高负担国家之一，基于发展中人口大国的现实国情，实现2035“终止结核病”目标与任务仍然是任重而道远^[35]。

MDRO引发的耐药性感染会引起抗感染治疗失败、住院时间延长，医疗费用增加，疾病负担加重等严重后果^[1]，MDRO定植/感染已成为支气管扩张症等多种慢性气道/肺部疾病反复加重及快速进展的主要危险因素之一^[2]。全世界每年大约有70万人死于MDRO感染，如果不努力减少耐药性或开发新的抗生素，这一数字到2050年可能会增加到1000万人^[3]。慢性气道/肺部疾病患者病程长，多有长期激素应用史，容易合并感染、反复加重，住院次数较多，甚至合并呼吸衰竭需要气管插管/机械通气，上述因素又极易导致MDRO定植/感染，增加了抗感染治疗的难度^[36-37]。MRSA/MDR-PA是临床重要的耐药致病菌，亟需探索新的治疗手段和方法，中药复方具有对机体和病原微生物双重调控效应，显示多靶点效应特征。

(2)疗效确证，长期用药安全：本专利产品通过大量临床及基础研究证实，补肺解毒颗粒对于治疗耐药结核分枝杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药铜绿假单胞菌等多重耐药菌致肺结核、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、支气管扩张症继发感染、肺脓肿，能够有效提高病原微生物清除效率、改善肺部病理损害、稳定肺部微环境，明显减轻因感染损伤继发的咳嗽-咯痰-咯血-乏力-自汗盗汗-咽干等临床症状；且产品经过了反复临床验证、反复多次多维度实验研究证实疗效，长期(24个月以上)服药未见不良反应；

(3)以“证”统病，基于“异病同治”理论，将中药复方拓展应用于MDRO定植/感染具有可行性。耐多药结核分枝杆菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐多药铜绿假单胞菌等多重耐药细菌致耐多药肺结核、支气管扩张症继发感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、肺脓肿分属于中医“肺痨”、“肺痿”、“肺热病”、“肺痈”范畴，外邪侵入，长期正邪相争，加之西药抗菌药物长期、大量反复应用，损伤中焦脾胃之气，正虚无以抗邪，最终“正虚邪伏、热毒内蕴”，治以“益肺扶正、清热解毒”。方中以鹿衔草、夏枯草、白花蛇舌草、生黄芪为君药，鹿衔草益肺止咳、清化痰热，夏枯草清热解毒、止咳化痰、凉血消肿，白花蛇舌草清热解毒、消痈散结，黄芪补气生津养血、行滞通痹、托毒排脓；以百部、金荞麦、紫花地丁、新疆紫草、制黄精为臣药，其中百部润肺下气止咳、杀虫，金荞麦清热解毒、祛痰利咽、活血化瘀，紫花地丁清热解毒、凉血消肿，新疆紫草凉血活血、解毒，制黄精补气养阴、润肺、健脾、益肾；以麸炒白术、茯苓、白及、为佐药，其中麸炒白术健脾益气、茯苓利水渗湿健脾以培土生金，白及收敛止血、消肿生肌；全方共奏扶正祛邪、补肺解毒之功效。

处方在本医疗机构使用情况

在2008年1月至2021年12月之间的14年中，我院肺病研究团队先后承担了多项中医药防治耐药肺结核的国家级项目，项目推动实施的过程中相继开展补肺解毒颗粒加减复方治疗耐药肺结核的临床研究和基础研究，优化形成了补肺解毒颗粒，积累了一定样本量的临床数据和基础研究数据；同时拓展处方在支气管扩张症继发感染、肺炎(社区获得性肺炎、医院获得性肺炎)、肺脓肿、非结核分枝杆菌肺部感染等急慢性肺部感染类疾病获取很好的临床疗效。具体情况如下：

2008年1月，团队承担了国家传染病重大专项-耐药肺结核中医药治疗方案研究(2008ZX10005-008)。共纳入742例MDR-TB患者，中医辨证治疗阴虚火旺型、痰火热盛型和阳虚挟湿型MDR-TB患者。多中心随机双盲对照临床研究显示，中医辨证联合西医抗结核化学药物治疗MDR-TB较单纯使用抗结核化学药物效佳，可明显提高痰菌阴转率、改善患者生存质量，其中以阴虚火旺型患者的治疗效果更佳。(鹿振辉，张惠勇,耿佩华等.中医辨证联合化疗治疗耐多药肺结核388例临床观察--多中心随机对照试验[J].中医杂志，2014,55(17):1469-1474.)

2012年1月，团队承担国家传染病重大专项-耐药肺结核中医药治疗方案优化研究(2012ZX10005-011)，共纳入740例耐多药肺结核患者，多中心随机双盲安慰剂对照临床研究显示，补肺解毒颗粒辅助西医基础抗痨方案可以显著提高耐多药肺结核正虚邪伏、热毒内蕴证患者的临床治愈率、提高患者肺部空洞闭合率的趋势、显著改善患者明显加重的临床症状。

2014年始长期使用补肺解毒颗粒治疗社区获得性肺炎、医院获得性肺炎和肺脓肿，单用或与抗生素联用，在改善主要症状、减轻感染炎症损伤(C反应蛋白、降钙素原、IL-6等)、减少并发症、促进肺部空洞闭合和病灶吸收、降低重症/危重症发生率、促进器官功能恢复等方面均取得了良好的疗效，且与抗菌药物联合应用具有协同增效减毒的特点，长期临床应用未见明显不良反应。

2018年1月，团队承担国家传染病重大专项-耐药肺结核中医药治疗新方案研究(2018ZX10725509)，预纳入共千余例耐多药肺结核患者，构建了覆盖全国20余个省市自治区的30余家结核病定点诊治单位的耐药结核病临床研究协作网络，以期在短程化疗方案基础上加载补肺解毒颗粒使耐多药肺结核治愈率在当前化疗方案的基础上提高10％左右，降低耐多药肺结核患者的致死、致残率。

2018年开展补肺解毒颗粒在支扩继发感染(MRSA、PA等多种MDRO)中的干预效应(18401971700、PW2020D-1)研究，完成112例持续服药6月服药干预的临床评价，对标顶刊《柳叶刀(Lancet)》的支气管扩张症临床研究设计[PMID:22901887]，以阿奇霉素干预作为对照组，6个月的补肺解毒颗粒干预治疗显著增加了耐多药铜绿假单胞菌(MDR-PA)的痰培养转阴率，且患者痰量、咯血等主要临床症状均出现明显的改善，临床应用也无毒副反应；并同步观察了部分肺部病灶范围较大患者，与阿奇霉素联合应用疗效更佳。

处方在本研究所的基础研究情况

2015年始在国家自然科学基金(81403353、81873255)的支持下，开展中药复方防治多重耐药细菌感染的免疫机制研究，研究发现补肺解毒颗粒体外对MRSA无抑/杀菌效应，但可显著降低MRSA慢性感染模型小鼠的脏器载菌量，减轻病理损害，发挥体内免疫调控效应。

2019年9月，本团队承担国家中医药管理局中医药科学技术研究专项-抗痨中药复方优化/筛选及机制研究(ZY3-CCCX-2-1002)，目前研究结果表明，补肺解毒颗粒可以显著抑制结核分枝杆菌强毒株H37Rv的胞内存活；显著抑制结核分枝杆菌强毒株H37Rv感染动物模型的肺部载菌量，减轻肺部病理损害。

本发明优点在于：

1、在2008年1月至2021年12月之间的14年中，我院肺病研究团队先后承担了多项中医药防治耐药肺结核的国家级项目，项目推动实施的过程中相继开展补肺解毒颗粒加减复方治疗耐药肺结核的临床研究和基础研究，积累了一定样本量的临床数据和基础研究数据，为补肺解毒颗粒的临床应用与推广奠定了基础。本发明严格按照多中心、随机双盲安慰剂对照临床研究设计及WHO对于MDR-TB治疗结局判定标准，实验结果表明：24个月治疗结束时，273例大样本结果显示补肺解毒颗粒可以显著提高正虚邪伏、热毒内蕴证耐多药肺结核(MDR-TB)患者的临床治愈率(63％)，较单纯基础抗结核方案(47％)提高了16％(P＝0.011)；同时，具有提高患者肺部空洞闭合率的趋势，显著改善患者明显加重的临床症状；不仅疗效确切，而且用药安全。通过对三大常规，肝肾功能及心电图的监测，未发现明显异常，临床应用也无毒副反应。

2、作用机制创新：针对胞内菌导致的慢性感染发挥效应。结核分枝杆菌是典型的胞内感染菌，而MRSA虽然传统认为是胞外菌，但多篇高水平研究论文发现MRSA能够从吞噬细胞中逃逸进而侵入组织非吞噬细胞造成慢性感染。本发明通过细胞及动物基础研究显示，补肺解毒颗粒可显著降低结核分枝杆菌强毒株H37RV在巨噬细胞内的存活，以及降低MRSA感染小鼠的脏器定植，从基础方面证实了补肺解毒颗粒具有通过免疫调节杀伤胞内菌的效应。

3、实验结果表明本发明的补肺解毒颗粒可以显著降低MRSA感染小鼠脏器载菌量及组织定植，有望提供一种减轻慢性感染或去定植的中医特色方法。

附图说明

附图1是耐多药肺结核受试者流程图。

附图2是两组患者按照WHO标准治愈率判定的比较(注：Placebo,安慰剂组；BFJD,Bu Fei Jie Du，补肺解毒颗粒组；Cure治愈,Treatment failure失败,Withdrawal失访，Death死亡)。

附图3是两组患者空洞闭合率的比较(注：Placebo,安慰剂组；BFJD,补肺解毒颗粒组；Cavity closure闭合，Narrow缩小，No change无改变，Increased增大)。

附图4是：两组患者痰菌阴转情况的比较(注：Azithromycin，阿奇霉素组；BFJD，补肺解毒颗粒组)。

附图5是：A：LDH检测补肺解毒颗粒的细胞毒性实验；B：补肺解毒颗粒，阴性对照双蒸水及一线抗痨药物对巨噬细胞内结核分枝杆菌H37Rv的胞内杀伤效应比较；BFJD,补肺解毒颗粒；H，异烟肼；R，利福平；E，乙胺丁醇；S，链霉素。

附图6是：A：两组小鼠肺部载菌量比较；B：两组小鼠肺部HE染色及抗酸染色比较；Model，模型组；BFJD,补肺解毒颗粒。

附图7是补肺解毒颗粒对MRSA慢性感染小鼠脏器载菌量及病理损害的影响(scalebar,100um)。

附图8是MRSA慢性感染小鼠脾脏流式细胞检测结果。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1中药组合物(一)

鹿衔草6份、夏枯草6份、白花蛇舌草6份、生黄芪3份、百部2份、金荞麦3份、紫花地丁1份、新疆紫草1份、制黄精1份、麸炒白术1份、茯苓1份、白及1份。

实施例2中药组合物(二)

鹿衔草10份、夏枯草10份、白花蛇舌草10份、生黄芪7份、百部6份、金荞麦7份、紫花地丁5份、新疆紫草5份、制黄精5份、麸炒白术5份、茯苓5份、白及3份。

实施例3中药组合物(三)

鹿衔草6份、夏枯草10份、白花蛇舌草10份、生黄芪7份、百部2份、金荞麦3份、紫花地丁1份、新疆紫草5份、制黄精5份、麸炒白术1份、茯苓5份、白及1份、。

实施例4中药组合物(四)

鹿衔草10份、夏枯草6份、白花蛇舌草6份、生黄芪3份、百部6份、金荞麦7份、紫花地丁5份、新疆紫草1份、制黄精1份、麸炒白术5份、茯苓1份、白及3份。

实施例5中药组合物(五)

鹿衔草7份、夏枯草7份、白花蛇舌草7份、生黄芪4份、百部3份、金荞麦4份、紫花地丁2份、新疆紫草2份、制黄精2份、麸炒白术2份、茯苓2份、白及1份。

实施例6中药组合物(六)

鹿衔草9份、夏枯草9份、白花蛇舌草9份、生黄芪6份、百部5份、金荞麦6份、紫花地丁4份、新疆紫草4份、制黄精4份、麸炒白术4份、茯苓4份、白及2份。

实施例7中药组合物(七)

鹿衔草8份、夏枯草8份、白花蛇舌草8份、生黄芪5份、百部4份、金荞麦5份、紫花地丁3份、新疆紫草3份、制黄精3份、麸炒白术3份、茯苓3份、白及1份。

实施例8汤剂

分别按照实施例1-7任一所述重量份取原料药，加水煎煮40-60min，共煎煮2次，将2次煎煮的煎煮液滤过，合并2次滤液，即可。

实施例9颗粒剂

分别按照实施例1-7任一所述重量份取原料药，加水煎煮40-60min，共煎煮2次，将2次煎煮的煎煮液滤过，合并2次滤液，浓缩得浸膏，将浸膏干燥粉碎至颗粒，即可。

实施例10片剂/胶囊剂

分别按照实施例1-7任一所述重量份取原料药，加水煎煮40-60min，共煎煮2次，将2次煎煮的煎煮液滤过，合并2次滤液，浓缩得浸膏，加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊，即可。

实施例11丸剂

分别按照实施例1-7任一所述重量份取原料药，研磨成细粉，加入适宜的粘合辅料制成球形丸剂，即可。

实施例12补肺解毒颗粒治疗耐多药肺结核的多中心随机双盲安慰剂对照临床研究

一、资料和方法

1、资料来源

纳入来自同济大学附属上海市肺科医院、首都医科大学附属北京胸科医院、中国人民解放军第309医院、新疆维吾尔自治区胸科医院、河北省胸科医院、上海市公共卫生临床中心、镇江市第三人民医院、南京市胸科医院、沈阳市胸科医院、上海市徐汇区中心医院、武汉市结核病防治所、江西省胸科医院、天津市海河医院、新乡医学院第一附属医院、重庆市公共卫生医疗救治中心、深圳市第三人民医院、长沙市中心医院、自贡市中医院等全国18家结核病定点医院的门诊或住院病人。

2、诊断标准

西医诊断标准参照《新编结核病学》^[38]有关标准：肺结核患者经痰或肺泡支气管盥洗液结核分枝杆菌培养阳性，菌种鉴定除外非结核分枝杆菌，至少同时对异烟肼(H)和利福平(R)耐药者。

正虚邪伏、热毒内蕴证：咳呛气急，咯血，痰少粘白或黄，口干咽燥，午后颧红，潮热，骨蒸，盗汗。舌红或绛，苔薄黄或剥，脉弦细数。

3、纳入标准

(1)痰结核分枝杆菌培养阳性(包括入组时痰菌阳性，或初次就诊前30天内的痰菌阳性结果)；

(2)痰菌培养阳性，为结核分支杆菌，菌株药敏试验对异烟肼、利福平同时耐药(包括入组时痰菌耐多药或半年内2次培养显示耐多药)；

(3)中医辨证符合正虚邪伏、热毒内蕴证诊断标准；

(4)受试者结核病病程≤8年；

(5)受试年龄范围在18～65岁之间；

(6)一个月内未参加其它药物临床试验；

(7)充分了解本研究的前提下，自愿接受本研究治疗方案治疗及检测，并签署知情同意书。

4、排除标准

(1)泛耐药或广泛耐药肺结核(PDR/XDR-PTB)患者；

(2)合并HIV感染者；

(3)肝功能异常者(ASK、ALT超过正常上限1.2倍)或HbsAg、HbeAg和HbcAg同时阳性者；

(4)慢性肾病及肾功能异常者；

(5)糖尿病血糖控制不佳者(空腹血糖>7.0mmol/L或者餐后2小时血糖>11.1mmol/L)；

(6)合并有心脑血管、肾脏、造血系统等严重原发性疾病，消化道溃疡病，或影响其生存的严重疾病(如肿瘤)；

(7)对试验方案西药治疗药物过敏或对中药复方中药物过敏者；

(8)妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；

(9)精神或法律上的残疾患者。

5、干预措施

治疗组给予西医基础抗结核方案加载补肺解毒颗粒，对照组给予基础抗结核方案加载安慰剂治疗。由于当前暂无公认有效、同类的上市药物，故采用含药中药复方安慰剂作为对照。

5.1西医基础抗结核方案：

按照规范方案治疗18-24个月：6Am，Lfx，P，Z，Pto/18Lfx，P，Z，Pto(见表2)，强化期：阿米卡星、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸每日1次，丙硫异烟胺每日2次，共6个月，用药180天。继续期：左氧氟沙星、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺每日1次，丙硫异烟胺每日2次，共18个月，用药540天。全疗程共计720天。治疗中可按照我国耐多药肺结核推荐方案(6Am(Km，Cm)Lfx(Mfx)P(Cs)Z Pto(E)/18Lfx(Mfx)P(Cs)Z Pto(E)根据药敏结果进行药物调整。

表2抗结核治疗药物备注表

5.2中药治疗方案

治疗组：补肺解毒颗粒，8.5g/包，批号：1211382，均由上海中医药大学附属龙华医院监制，江阴天江药业有限公司生产提供，有效期：两年；2包/次，每日2次，早晚饭后冲服，连续服用24个月。

对照组：补肺解毒颗粒安慰剂，8.5g/包，批号：1211382，均由上海中医药大学附属龙华医院监制，南通精华制药股份有限公司生产提供，有效期：两年；2包/次，每日2次，早晚饭后冲服，连续服用24个月。安慰剂按照补肺解毒颗粒剂量1/20的浓度，加入适当的辅料制成，尽量在药物的外形、气味上同研究药物保一致。

5.3药物管理

由药物管理员(各中心根据自己的管理制度，设一专人，负责实验药物的保存、发放、回收、记录的返还和追还)根据预定随机表按顺序发放治疗组中药，该药物在整个研究过程中保持不变，受试者按1：1随机分入试验组和对照组。研究药物于研究开始后每月发放一次(共24次)，并于下一发药周期回收剩余的研究药物。每次访视复诊时研究医生应清点、回收患者剩余的药物和空盒，询问是否按量服药，有无遗失、漏服、少服等情况，并及时记录，以用于临床用药依从性的判定。

6、观察指标

6.1安全性指标

6.1.1一般体检项目：

重要体征：体温、血压、心率、呼吸；

各系统体格检查：肺、心、肝、肾、其它阳性体征；

6.1.2常规检测项目见表3：

表3常规检测项目

6.2疗效性指标

6.2.1痰菌阴转评价

表4临床单位检测指标

注：患者无痰时，应采用诱导痰方法，收集痰液做痰菌相关检测。

6.2.2胸部病灶影像评价

表5临床单位检测指标及要求

6.2.3症状积分评价

咳嗽、咯痰、胸痛等局部症状；

潮热、盗汗等全身有关症状。

表6

6.3疗效判定标准

参考中华人民共和国卫生部出版发行的《中药新药临床研究指导原则》1993年版及WHO耐多药肺结核疗效判定标准制定。

6.3.1耐多药肺结核治愈率

治愈率(符合下列条件之一者为治愈)：患者完成疗程，在疗程的后12个月，至少最后5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30d；患者完成疗程，在疗程的后12个月，仅有1次痰培养阳性，其后最少连续3次培养阴性，其间隔至少30d，且不伴有临床症状加重。

完成治疗率：患者完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果(即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次)，未达到治愈的标准。

失败率：符合下列条件之一者：疗程的后12个月的最后5次痰培养中有2次或2次以上阳性；治疗最后的3次培养中有任何1次是阳性；临床决定提前终止治疗者(如因严重不良反应)。

6.3.2胸部CT改变情况

6.3.2.1空洞改变情况(与治疗前相比)

a)闭合：包括瘢痕愈合和阻塞愈合或消失；

b)缩小：空洞直径缩小1/2及以上者；

c)无改变：病变空洞直径缩小不足1/2者；

d)增大：空洞直径增大1/2及以上者。

6.3.3中医症状疗效判定标准

6.3.3.1治疗前后积分改善率

改善率＝[(治疗前总积分－治疗后总积分)/治疗前总积分]×100％

6.3.3.2疗效判定标准

治愈＝改善率≥90％

显效＝改善率70％～89％

有效＝改善率30％～69％

无效＝改善率<30％

7随机化序列产生、分组隐藏及盲法

由与本试验数据管理、统计分析无关的生物统计学家，采用DAS 2.0统计软件包，按1：1的比例用中央区组随机化方法产生随机编码分配试验组：对照组，产生编码人员不参加分配纳入受试对象。受试者入选后，由研究者报告专职药品管理员，药品管理员严格按入选时间先后顺序，确定该受试者随机号，按随机号所对应的分组，进入各处理组的治疗。

所选择的区组(block)长度和随机初值种子参数等作为保密数据一起密封在盲底中。编盲后统计单位的编盲人员向申办单位移交密封盲底，包括根据随机号制作的一级盲底和二级盲底，盲底一式两份分别封存在临床研究负责单位。

8统计学方法

8.1统计分析数据集

全分析集(FAS)：指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。可比性分析和疗效指标缺失值不作结转(data-carry-forward)，根据FAS中实际获得的数据分析。

符合方案集(PPS)：指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析(PP分析)。

安全数据集(SS)：至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。安全性缺失值不得结转；纳入可作评价的部分剔除病例，如年龄超过纳入标准的病例，但不包括使用禁用药物导致无法作安全性判断的病例。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。

8.2病例入组分析

列出总体和各中心入选及完成病例数，确定三个分析数据集(FAS，PPS，SS)。列出脱落与剔除病例及原因。

8.3人口学资料及基线分析

描述性统计人口学资料及其他基线特征值。连续变量计算其例数、均值、标准差、中位数。计数和等级资料计算频数及构成比。推断性统计结果(P值)作为描述性结果列出。

8.4疗效分析

计数资料计算频数及构成比，统计采用卡方检验或连续校正卡方检验；连续变量统计其中位数和四分位间距，采用非参数检验。

全部数据采用SPSS 22.0软件分析。所有统计检验均采用双侧检验，选取95％可信区间，P小于或等于0.05者被认为有统计意义。

二、结果

2.1纳入病例的基线资料

2012年12月至2016年12月期间共纳入735例耐多药肺结核患者，其中正虚邪伏、热毒内蕴证MDR-TB患者318例，随机分为治疗组和安慰剂组各159例；治疗组剔除治疗疗程小于1月的病例共18例，纳入疗效分析的患者为141例，其中15例失访，共126例患者完成治疗；安慰剂组剔除治疗疗程小于1月的病例共27例，132例患者纳入疗效分析，其中18例失访，共114例患者完成治疗(图1)；

两组患者的基线特征包括人口学(性别、年龄、BMI、病程)，痰菌药物敏感性测试和胸部影像学检查(病灶、空洞情况)均无显著差异(如表7)，说明两组间具有可比性。

表7两组患者入组时基线特征比较

注：a,中位数(四分位间距)

2.2主要临床终点

2.2.1治愈率

按照WHO对于MDR-TB治疗结局判定标准，补肺解毒颗粒组141例(治愈89例，失败29例，失访15例，死亡8例)和安慰剂组132例(治愈62例，失败48例，失访18例，死亡4例)。基础抗结核方案加载补肺解毒颗粒治愈率为63％，单纯基础抗结核方案治愈率为47％，加载中药复方耐多药肺结核治愈率提高了16％(P＝0.011)(图2)。

2.2.2空洞闭合率：

补肺解毒颗粒组有空洞患者106例(闭合44例，缩小21例，无改变22例，增大10例，失访9例)，安慰剂组106例(闭合34例，缩小18例，无改变26例，增大16例，失访12例)。基础抗结核方案加载补肺解毒颗粒组空洞闭合率为45％，单纯基础抗结核方案空洞闭合率为36％，加载中药复方肺部空洞闭合率提高了9％(P＝0.097)(图3)。

2.2.3中医症状积分：

根据中医症状疗效判定标准，两组患者达到治愈88例、显效64例、有效59例和无效29例。入组时中医症候积分≤5分时，两组患者的愈显率未显示差异；当中医症状积分＞5分时，补肺解毒颗粒组的愈显率达到70.1％，较安慰剂组(51.9％)显著提高了18.2％(P＝0.016)(表8)。

表8两组患者中医症状积分比较[例(％)]

注：Score-积分；愈显率＝[(治愈+显效)/总体]

2.2.4安全性指标：

疗程结束24月时，两组患者的不良事件、严重不良事件及不良反应相似，显示加载补肺解毒颗粒治疗耐多药肺结核正虚邪伏、热毒内蕴证的安全性(表9-10)。

表9两组不良事件和不良反应发生率的比较

表10两组MDR-PTB患者24月治疗周期中具体不良反应情况组间分析

三、结论

1、补肺解毒颗粒辅助西医基础抗痨方案可以显著提高耐多药肺结核正虚邪伏、热毒内蕴证患者的临床治愈率；

2、补肺解毒颗粒辅助西医基础抗痨方案具有提高耐多药肺结核正虚邪伏、热毒内蕴证患者肺部空洞闭合率的趋势；

3、补肺解毒颗粒辅助西医基础抗痨方案可以显著改善耐多药肺结核正虚邪伏、热毒内蕴证患者明显加重的临床症状；

4、补肺解毒颗粒辅助西医基础抗痨方案治疗耐多药肺结核正虚邪伏、热毒内蕴证患者是安全的。

实施例13补肺解毒颗粒治疗支气管扩张症继发MDR-PA感染的临床循证评价研究

一、资料和方法

1、资料来源

纳入龙华医院2018.07-2021.06月支气管扩张伴耐多药铜绿假单胞菌(MDR-PA)感染患者112例，随机分为阿奇霉素组(56例，男13例，女43例)和补肺解毒颗粒组(56例，男9例，女47例)，年龄42-75岁，支气管扩张症严重指数(BSI)评分4-19分，病程1-40年。两组患者性别、年龄、BSI评分和病程均具有可比性。所有患者入组经3次痰液培养均为MDR-PA阳性。

2、诊断标准

支气管扩张症诊断标准^[7]：胸部髙分辨率CT是诊断支气管扩张的主要手段，应根据既往病史、临床表现、体征及实验室检查等资料综合分析确定。

耐多药铜绿假单胞菌判定标准^[39]：按照《MDR、XDR、PDR多重耐药菌暂行标准定义-国际专家建议》进行判断。

正虚邪伏、热毒内蕴证：咳嗽，咳黄黏痰或脓痰，咯血或痰中带血，或兼有发热，口渴，胸闷，气急，乏力，纳呆，舌红苔黄或黄腻，脉细数。

3、纳入标准(符合全部标准者方可入组)

符合支气管扩张症诊断标准

痰培养发现耐多药铜绿假单胞菌；

符合中医辨证诊断标准；

年龄18-75岁；

自愿参加本研究，签署知情同意书。

4、排除标准(符合以下任何一项的患者不能入组)

已知对中药或阿奇霉素过敏者；

继发或者原发肝肾功能损害未治愈者；

合并糖尿病或心脑血管、肾、肺、造血系统等严重原发性疾病者；

并发严重心肺功能不全者；

妊娠或哺乳期患者；

患有不易控制的精神病史者；

因疾病如(如消化道出血而禁食)等不能服用中药者

5、干预措施

阿奇霉素组：希舒美(国药准字H10960167)，每周两日，每日1次，一次0.5g；

补肺解毒颗粒组：补肺解毒颗粒(江阴天江药业有限公司生产，批号：1211382)，每周两日，每日两次，一次2包，口服。

6、观察指标

6.1安全性指标

6.1.1一般体检项目

重要体征：体温、血压、心率、呼吸；

各系统体格检查：肺、心、肝、肾、其它阳性体征；

6.1.2常规检测项目

血常规、尿常规、肝肾功能及心电图。

6.2疗效性指标

痰菌培养检测：治疗结束时MDR-PA培养阴性情况；

临床症状积分见下表：

表11临床症状积分

6.3中医症状疗效判定标准

治疗前后积分改善率

改善率＝[(治疗前总积分－治疗后总积分)/治疗前总积分]×100％

疗效判定标准

治愈＝改善率≥90％

显效＝改善率70％～89％

有效＝改善率30％～69％

无效＝改善率<30％

7统计学分析：

计数资料计算频数及构成比，统计采用卡方检验或连续校正卡方检验；连续变量统计其中位数和四分位间距，采用非参数检验。

全部数据采用SPSS 22.0软件分析。所有统计检验均采用双侧检验，选取95％可信区间，P小于或等于0.05者被认为有统计意义。

二、结果

2.1痰菌转阴率

两组治疗6月结束时，阿奇霉素组MDR-PA的痰菌转阴率为51.8％(29/56)，补肺解毒颗粒组转阴率为73.2％(41/56)，补肺解毒颗粒组痰菌转阴率显著提升21.4％(χ2＝5.486，p＝0.019)(图4)。

2.2中医症状积分

根据中医症状疗效判定标准，两组患者达到治愈48例、显效33例、有效19例和无效12例。补肺解毒颗粒组的愈显率达到82.1％，较安慰剂组(64.3％)显著提高了17.8％(p＝0.033)(表12)。

表12两组患者中医症状积分比较[例(％)]

注：愈显率＝[(治愈+显效)/总体]

三、结论

补肺解毒颗粒治疗显著提升了支气管扩张继发MDR-PA感染患者的痰菌转阴率，同时改善了患者咳嗽、咯痰、咯血等临床症状。

实施例14补肺解毒颗粒干预结核分枝杆菌感染的基础实验研究

一、资料和方法

1.实验药物制备

1.1体外抑菌及细胞实验

补肺解毒颗粒(8.5g/袋)由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，溶于34ml的双蒸水中，50℃浸泡4h，超声提取60min，离心取上清液，过0.22μm滤膜，得终浓度为0.25g/ml的提取液，分装于-20℃冰箱冻存备用。

1.2动物实验

依据药理学按体表面积折算的等效剂量，补肺解毒颗粒药液按单位体重进行小鼠灌胃(成人每日口服17g/2袋)，将每袋补肺解毒颗粒溶于38.5ml ddH₂O中(0.22g/ml)，充分震荡混匀，超声溶解，每天每次灌胃0.2ml。

2.体外抑菌实验

2.1结核分枝杆菌培养

结核分枝杆菌培养于7H10；7H10琼脂培养基(按比例配制：5.7g 7H10粉末，1.5ml甘油，270ml ddH₂O)，以上成分混合溶解后120℃高压灭菌10min，冷却至50℃左右，OADC增菌液30mL加入7H10培养液，摇匀，后分装于培养皿中。7H9肉汤培养基：1.41g 7H9粉末，600ul甘油，270ml ddH₂O，以上成分混合溶解后120℃高压灭菌10min，冷却至50℃左右，加入30ml OADC增菌液至7H9培养液混合。

2.2菌液制备

取培养至对数期的H37Rv菌株，离心去上清，用PBS重悬，超声将菌液制备为单细胞悬液，比浊定量。

2.3体外抑菌

在96孔U型板中进行药物和菌液稀释。预先在96孔板中加入100ul 7H9培养基，每个药物稀释10个孔，并设置1个复孔，然后从第一个孔开始加入100ul药液，充分混匀；取出100ul加入第2孔，混匀，依次倍比稀释；菌液制备后，每孔加入100ul H37Rv菌株，混匀；设4孔不加药100％空白对照孔，1孔10％含菌量的空白对照和1孔1％含菌量不加药对照，分别作为90％和10％生长抑制对照。药物浓度梯度设计原则：根据预实验结果，将可能的MIC值的药物浓度孔放在浓度梯度中间，以防止结果出现误差。完成后，96孔板放置37℃培养箱生长14d，然后读取结果。

3.细胞模型建立及药物干预

3.1细胞毒性实验

获取小鼠腹腔原代巨噬细胞，计数，铺板(96孔板，1*10⁵/孔)，培养过夜稳定后，加入不同浓度的补肺解毒颗粒(0.02-20mg/ml)，分别培养24和48小时后，取细胞培养上清，进行细胞毒性检测(LDH法，promega)。

3.2胞内存活实验

从小鼠腹腔获取原代巨噬细胞后，计数，铺板(12孔板，1*10⁶/孔)，含10％FBS的RPMI 1640完全培养基培养，1.5h后更换培养液，培养过夜；分别加入2mg/ml和200μg/ml的补肺解毒颗粒药液干预，对照组加入等量的ddH₂O，干预24h后更换培养基，进入P2实验室(上海市肺科医院重点实验室)进行H37Rv感染(MOI＝5)，同时阳性对照给予一线抗结核药物异烟肼(H,0.5ug/ml)、利福平(R 1ug/ml)、乙胺丁醇(E,2ug/ml)、链霉素(S,1ug/ml)干预，感染4h后撤掉培养基，用无菌PBS清洗3次，更换无双抗的培养液继续胞内感染24h，24h后撤上清，加入1ml裂解液，倍比稀释吸取100ul涂入7H10平板，放入37℃培养箱，3-4周后计数统计CFU(Colony-Forming Unit)结果。

4.动物模型建立及药物干预

4.1实验材料

4.1.1实验动物

10只C57BL/6小鼠购置上海斯莱克实验动物有限公司，SPF级，6-7周龄，雌性，饲养于上海市公共卫生临床中心P3实验室内，适应3天后进入感染实验。

4.1.2感染菌株

H37Rv标准株(来源于上海市肺科医院P2实验室)。

4.1.3麻醉剂

盐酸氯氨酮(CAS#:1867-66-9)，20％浓度，10μl/g进行腹腔注射。

4.2实验步骤

4.2.1实验分组

组1：H37Rv标准株感染组(n＝5)；

组2：H37Rv标准株感染组+补肺解毒颗粒(n＝5)。

4.2.1实验操作：

Day 0：小鼠攻毒，4×10⁶CFU/只小鼠，H37Rv菌液定量稀释至1*10⁷CFU，每只小鼠滴鼻40μl攻毒，具体操作如下：小鼠注射200μl盐酸氯氨酮麻醉；菌液充分混匀，用20μl的移液枪吸取菌液10μl，进行小鼠左侧鼻孔缓慢滴入，小鼠将10μl菌液完全吸入后，直立10s待其完全进入肺部，然后仰卧位放在生物安全柜内，下一只小鼠进行同样操作。5只小鼠左侧鼻孔完全滴入后，然后同样操作进行右鼻孔滴入，最后每只小鼠分4次完成肺部吸入造模。

Day 1-7：造模后24h观察小鼠状态及存活情况；小鼠进行常规饮水进食，隔周补充水、食物和更换垫料。

Day8-27：感染一周后，治疗组给予小鼠补肺解毒颗粒灌胃(0.2ml/日)，灌胃至Day27，模型组给予等剂量的ddH₂O灌胃；隔周补充水、食物和更换垫料。

Day28：颈部脱臼处死小鼠，取肺脏。

4.3检测指标：

4.3.1肺组织CFU

右肺下叶放置在3cm细胞培养皿中，注入1ml无菌PBS，然后用无菌注射器柄研碎，取上清，无菌PBS 10倍倍比稀释，10^-3倍、10^-4倍、10^-5倍稀释液后取100μl涂入7H10平板，封口膜封口后放入密封袋，置于细菌培养箱培养3-4周后观察菌落个数。

4.3.2肺组织病理切片

左肺：4％多聚甲醛固定至少48h，石蜡包埋，切片HE染色，抗酸染色。

二、结果

(1)体外抑菌实验显示，补肺解毒颗粒对敏感株H37Rv的MIC抑制浓度为1000μg/ml。

(2)图5-A显示LDH检测细胞毒性结果，补肺解毒颗粒在干预小鼠腹腔原代巨噬细胞时，高浓度20mg/ml才显示出明显的细胞毒性；

图5-B显示胞内存活结果，2mg/ml和200μg/ml的补肺解毒颗粒均能显著抑制巨噬细胞内结核分枝杆菌H37Rv的胞内存活，其中2mg/ml和200μg/ml浓度的补肺解毒颗粒之间没有差异，说明较低浓度的补肺解毒颗粒便能显著抑制结核分枝杆菌的胞内存活。

同时，我们选取一线抗结核药物体外对H37Rv的最小抑菌浓度(异烟肼-0.5μg/ml，利福平-1μg/ml，乙胺丁醇-2μg/ml，链霉素-1μg/ml，浓度依据上海市肺科医院P2实验室H37RV体外微孔板抑菌实验结果，结果具有可重复性)进行胞内抑菌实验，实验发现仅仅利福平表现为良好的胞内杀菌效应，异烟肼、乙胺丁醇、链霉素体外最小抑菌浓度浓度在巨噬细胞水平均不能抑制结核分枝杆菌的胞内存活，并且200μg/ml的补肺解毒颗粒药液较异烟肼、乙胺丁醇、链霉素显著降低(图5-B)。

(3)图6-A显示两组小鼠肺部CFU检测结果，补肺解毒颗粒干预后显著降低了H37Rv感染小鼠的肺部载菌量，菌量平均下降约10倍左右；

图6-B显示两组肺组织HE染色和抗酸染色，模型组小鼠肺叶出现严重的片状病理损害，病理损害区严重充血，未见完整的肺泡结构；而补肺解毒颗粒干预后明显减轻了肺脏病理损害，为散在灶状。

三、结论

1、补肺解毒颗粒体外对结核分枝杆菌强毒株H37Rv无抑菌效应；

2、补肺解毒颗粒可以显著抑制结核分枝杆菌强毒株H37Rv的胞内存活；

3、补肺解毒颗粒可以显著抑制结核分枝杆菌强毒株H37Rv感染动物模型的肺部载菌量，减轻肺部病理损害。

实施例15补肺解毒颗粒干预耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的基础实验研究一、资料和方法

1实验药物制备

1.1体外抑菌实验：药物制备同前。

1.2动物实验：药物制备同前。

2.体外抑菌实验

2.1MRSA培养

MRSA菌株(ST239型)，菌种保存及制备稀释于微生物室进行：从血平板上挑取MRSA菌株，接种于LB液体培养基中，37℃恒温振荡过夜。第2日取50μL培养菌液重新接种到5mL新的LB培养基中，当细菌长至对数期时，收集菌液4000rpm离心5min，去上清，收集细菌沉淀用无菌PBS重悬。

2.2MRSA体外抑菌实验

抑菌实验步骤同前，MRSA菌液稀释至1*10⁴cfu/ml，补肺解毒颗粒母液浓度为250mg/ml，去甲万古霉素(华北制药股份有限公司)母液浓度为40mg/ml，母液浓度在LB中稀释100倍为最高浓度，然后在96孔板中采用连续倍比稀释，最后加入100μl的MRSA菌液，在37℃震荡培养18h读取结果。

3.MRSA慢性动物感染模型建立及药物干预(参考Ziegler C,et al.EMBO MolMed,2011,3(11):652-66.)

18只C57BL/6J小鼠，SPF级，雌性，6-8周龄，购至浙江维通利华实验动物技术有限公司，适应性饲养3天后进行感染实验。动物感染实验在中科院上海巴斯德研究所P2实验室进行。

小鼠尾静脉注射1*10⁸cfu/200ul，感染28天后，处死3只进行脏器载菌计数；余下小鼠分为模型组、补肺解毒颗粒组和利奈唑胺组，分别进行药物干预；模型组给予ddH2O灌胃，补肺解毒颗粒临床等效剂量换算灌胃干预，利奈唑胺(50mg/kg)分别干预14天，处死取材肾脏、肝脏、肺脏检测载菌量及组织HE染色，脾脏流式检测适应性免疫反应(B cell,CD4+T,CD8+T,CD8+peforin+)。

二、结果

(1)体外抑菌实验显示，补肺解毒颗粒对MRSA的MIC抑制浓度为＞1250μg/ml。

(2)14天干预结束后，补肺解毒颗粒组显著降低了小鼠肾脏、肝脏和肺脏的脏器载菌量，同时改善了脏器的病理损伤(图7)。

(3)脾脏流式细胞检测发现，补肺解毒颗粒显著增加了CD4+T淋巴细胞比例，深入机制进一步探索中。

三、结论

1、补肺解毒颗粒体外对MRSA无抑菌效应；

2、补肺解毒颗粒可以显著降低MRSA感染脏器载菌量及组织定植，可能通过增强CTL细胞功能来发挥对MRSA的免疫调控作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

参考文献：

[1]O van Hecke，Wang K，Lee J-J，et al.Implications of AntibioticResistance for Patients'Recovery From Common Infections in the Community:ASystematic Review and Meta-analysis[J].Clin Infect Dis,2017,65(3):371-382.

[2]A Rodrigo-Troyano，Sibila O.The respiratory threat posed bymultidrug resistant Gram-negative bacteria[J].Respirology,2017，22(7):1288-1299.

[3]C Willyard.The drug-resistant bacteria that pose the greatesthealth threats[J].Nature,2017,543(7643):15.

[4]Zhang SY,Fu JY,Guo XY,et al.Improvement cues of lesion absorptionusing the adjuvant therapy of traditional Chinese medicine Qinbudan tabletfor retreatment pulmonary tuberculosis with standard anti-tuberculosisregimen.Infect Dis Poverty,2020,9(1):50.

[5]鹿振辉，张惠勇，吴定中，等.基础抗痨加载清金颗粒治疗慢性纤维空洞型耐多药肺结核肺热型疗效观察[J].新中医,2014,46(12):49-51.

[6]鹿振辉，张惠勇，耿佩华，等.中医辨证联合化疗治疗耐多药肺结核388例临床观察——多中心随机对照试验[J].中医杂志，2014，55(17):1469-1474.

[7]蔡柏蔷,何权瀛,高占成,等.成人支气管扩张症诊治专家共识(2012版)[J].中华危重症医学杂志(电子版),2012,5(05):315-328.

[8]A-T Hill,Sullivan A-L,Chalmers J-D,et al.British Thoracic Societyguideline for bronchiectasis in adults[J].BMJ Open RespirRes，2018，5(1):e348.

[9]J-L Lin，Xu J-F，Qu J-M.Bronchiectasis in China[J].AnnAm Thorac Soc，2016，13(5):609-616.

[10]Nannini E,Murray BE,Arias CA.Resistance or decreasedsusceptibility to glycopeptides,daptomycin,and linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus.Curr Opin Pharmacol，2010,10(5):516-21.

[11]Lehar SM,Pillow T,Xu M,et al.Novel antibody-antibiotic conjugateeliminates intracellular S.aureus.Nature,2015,527(7578):323-8.

[12]Fraunholz M,Sinha B.Intracellular Staphylococcus aureus:live-inand let die.Front Cell InfectMicrobiol,2012,2:43.

[13]Thwaites GE,Gant V.Are bloodstream leukocytes Trojan Horses forthe metastasis of Staphylococcus aureus？Nat Rev Microbiol,2011,9(3):215-22.

[14]Hsu,YW；Ho,CY；Yen,YS.Reconstructed bone chip detachment is a riskfactor for sinusitis after transsphenoidal surgery.Laryngoscope,2014,124(1):57-61.

[15]Wood,ME；Sherrard,LJ；Ramsay,KA.Methicillin-resistantStaphylococcus aureus acquisition in healthcare workers with cystic fibrosis:a retrospective cross-sectional study.BMC Pulm Med.2016,16(1):78.

[16]周伟,张少言,吴显伟,等.中西医结合治疗肺部多重耐药菌感染的Meta分析[J].结核与肺部疾病杂志,2021,2(01):43-49.

[17]World Health Organization.WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment[M].Geneva:World Health Organization,2020.

[18]中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019(10):733-749.

[19]成人支气管扩张症诊治专家共识编写组.成人支气管扩张症诊治专家共识.中华结核和呼吸杂志,2012，35(7):485-492；

[20]Huang SS,Singh R,McKinnell JA，et al.Decolonization to ReducePostdischarge Infection Risk among MRSA Carriers.N Engl JMed,2019，380(7):638-650

[21]高丹丹,张杰.鹿衔草多糖对小鼠免疫活性的影响[J].海峡药学,2019,31(06):17-19.

[22]Yang X,She J，Liu J，et al.A Comprehensive Review ofthe GenusPyrola Herbs in Traditional Uses，Phytochemistry and PharmacologicalActivities.Currenttopics in medicinal chemistry,2020,20(1).

[23]李娜,邵国泉,王文建,等.夏枯草药理作用研究进展[J].赤峰学院学报(自然科学版),2019,35(12):26-27.

[24]江燕妮.白花蛇舌草的活性成分及药理作用的研究进展[J].名医,2019(03):235.

[25]刘建兵.中药黄芪的药理作用及临床应用效果观察[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(70):141.

[26]安学冬,张莉莉,顾成娟,等.百部的临床应用及其用量探究[J].吉林中医药,2020,40(10):1364-1367.

[27]杨玺文,张燕,李隆云.药用植物金荞麦研究进展[J].中国现代中药,2019,21(06):837-846.

[28]崔雪,郑重飞,李莹，等.紫花地丁化学成分分析及其体外抗氧化活性考察[J].中国实验方剂学杂志,2020:1-8.

[29]廖梅,张声源.新疆紫草的化学成分研究[J].中药材,2020(11):2701-2706.

[30]任洪民,邓亚羚,张金莲,等.药用黄精炮制的历史沿革、化学成分及药理作用研究进展[J].中国中药杂志,2020,45(17):4163-4182.

[31]李尧,李伟,王琳,等.麸炒白术研究述要[J].山东中医药大学学报,2018,42(02):182-185.

[32]崔鹤蓉,王睿林,郭文博,等.茯苓的化学成分、药理作用及临床应用研究进展[J].西北药学杂志,2019,34(05):694-700.

[33]刘金梅,安兰兰，刘刚，等.白及化学成分和药理作用研究进展与质量标志物预测分析[J].中华中医药学刊，2020:1-22.

[34]Migliori GB,Thong PM，Akkerman O,et al.Worldwide EffectsofCoronavirus Disease Pandemic on Tuberculosis Services，January-April2020.Emerg Infect Dis.2020,26(11):2709-2712.

[35]刘健雄，钟球.“终止结核病”面临的挑战与应对策略[J].中国防痨杂志，2020，42(04):308-310.

[36]刘延一，杨俊华，叶丹.慢性阻塞性肺病急性加重患者呼吸道多重耐药菌感染危险因素分析[J].临床肺科杂志，2019,04:661-664.

[37]钟南山.2017年慢性气道疾病防治研究进展[J].华西医学,2018,01:1-7.

[38]彭卫生,王英年,肖成志.新编结核病学[M].北京:中国医药科学技术出版社,2003:551-553.

[39]李春辉,吴安华.MDR、XDR、PDR多重耐药菌暂行标准定义——国际专家建议[J].中国感染控制杂志,2014,13(01):62-64.

Claims (10)

1.一种治疗多重耐药细菌感染的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：鹿衔草6-10份、夏枯草6-10份、白花蛇舌草6-10份、生黄芪3-7份、百部2-6份、金荞麦3-7份、紫花地丁1-5份、新疆紫草1-5份、制黄精1-5份、麸炒白术1-5份、茯苓1-5份、白及1-3份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：鹿衔草7-9份、夏枯草7-9份、白花蛇舌草7-9份、生黄芪4-6份、百部3-5份、金荞麦4-6份、紫花地丁2-4份、新疆紫草2-4份、制黄精2-4份、麸炒白术2-4份、茯苓2-4份、白及1-2份。

3.根据权利要求1-2任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物还包括药学上可接受的载体。

4.根据权利要求1-2任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为内服剂型。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述剂型为汤剂、丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂和散剂。

6.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备治疗多重耐药细菌感染的药物中的应用。

7.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备治疗耐多药肺结核的药物中的应用。

8.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备治疗支气管扩张症继发耐多药铜绿假单胞菌感染的药物中的应用。

9.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的药物中的应用。

10.权利要求1-5任一所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，包含按照重量份配比称取各原料药的步骤。

Images