CN1186054C - 一种治疗骨质疏松的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗骨质疏松的药物,它以补骨脂、骨碎补、仙灵脾、地黄、党参、黄芪、五味子等为原料制成。用本发明的药物,自1999年6月至2001年12月,在门诊观察了160例,治疗组96例,对照组32例,空白组32例,空白组为已诊断骨质疏松症或骨量减少,但半年内未服用任何治疗骨质疏松症的药物者(追访复查的病人),中药治疗组给予本发明的益肾壮骨合剂,中药对照组给予肾骨胶囊。观测骨密度、临床症状、骨钙素(BGP)、尿吡啶酚(PYD)、雌二醇(E2)、睾酮(T)。结果治疗组治疗后骨密度平均提高了4.06%,对照组治疗后骨密度平均提高了1.1%,空白组骨密度平均减少了5.47%。治疗组明显优于对照组和空白对照组。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于治疗骨质疏松的药物,具体说是中药复方益肾壮骨合剂。
背景技术
骨质疏松症是老年人,尤其是绝经后妇女的一种常见病、多发病,它严重威胁着老年人的健康。由此引起的骨折不仅给患者本人带来极大的痛苦,而且给社会和家庭造成严重的负担。中国已进入老龄社会,据统计,我国中老年人群骨质疏松总患病率是12.4%。对骨质疏松的防治已成为社会关注的重大课题。近年来,国内外学者将希望寄托于中医药,研制一种安全有效的防治骨质疏松的临床用药,具有很重要的意义。
中医认为,骨质疏松的病因在于肾虚,《素问·五脏生成篇》曰:“肾之合骨也”《素问·痿论》曰:“肾者水脏也。今水不胜火,则骨枯而髓虚,故足不任身,发为骨痿。”根据中医的脏象学说,肾主骨。骨的生长、发育、修复,都有赖于肾之精气的滋养和推动,随着年龄变老,肾气渐衰,筋骨解堕,临床可见腰背酸痛、骨痛等肾虚症状。国内一些流行病学调查也证实了肾虚患者的骨矿含量不但低于同龄的健康人,而且低于非肾虚的病人。肾虚是骨质疏松的根本原因。因此,目前用于治疗骨质疏松的中药主要针对补肾。
发明内容
发明人经过研究发现,单独补肾治疗骨质疏松疗效并不理想。老年人不仅肾气虚衰,而且各个脏器的功能都有减退,特别是消化吸收功能减弱。“肾为先天之本,脾为后天之本”,肾的精气有赖于水谷精微的充养,有赖于脾的运化。补而不吸收也是徒劳的。发明人基于该理论,采用补肾健脾的治疗原则,结果取得了显著的效果。
本发明的目的因此是提供一种有效治疗骨质疏松症的药物。
本发明的益肾壮骨合剂包括以下原料:补骨脂6-35,骨碎补6-35,仙灵脾6-35,熟地黄8-40,五味子5-25,黄芪6-35,党参6-35,丹皮5-25,和甘草0-12,均按重量份计。
本发明药物的优选重量配比是:补骨脂10-30,骨碎补10-24,仙灵脾10-24,熟地黄10-30,五味子8-16,黄芪10-24,党参10-24,丹皮8-16,和甘草5-10。
本发明药物的最佳配比是:补骨脂16,骨碎补16,仙灵脾16,熟地黄20,五味子12,黄芪16,党参16,丹皮12,和甘草6。
方以补骨脂、骨碎补、熟地黄、党参等数味纯中草药组成,补骨脂补肾壮阳,党参健脾益气共为君药;骨碎补、仙灵脾辅助补骨脂补肾阳之力,黄芪助党参健脾,为臣药;熟地黄等滋阴益肾,丹皮凉血化瘀,为佐药;甘草调和诸药,为方中使药,全方补肾壮骨,健脾益气,活血化瘀,在双补肾之阴阳的同时健脾,使先天之本得充,后天之本得实。
可用于骨质疏松症所见腰膝酸软,骨节疼痛,牙齿松动,食欲不振,气短乏力,肢体倦怠。
制备本发明药物的一种方法是:加水煎煮二次,每次约1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.25-1.30(50℃),加入三倍量的乙醇(例如75-90%,尤其约80%),搅匀,静置约72小时,取上清液,回收乙醇至无醇味,加水适当稀释,搅匀,分装,灭菌,即得。
也可以按常规方法,将本发明的组方制成临床常用剂型,例如丸剂,散剂,胶囊剂,浓缩丸剂,液体制剂等。
应该清楚的是,本发明的药物还可以含有其它任选成分,例如载体,如赋型剂,稀释剂等;还可以与治疗骨质疏松的西药制成中西药复方制剂。这些变化均在本发明的保护范围内。
实施例
以下结合实施例来说明本发明,但这些实施例仅用于说明的目的,本发明不限于这些实施例。
实施例1
取补骨脂16g,骨碎补16g,仙灵脾16g,熟地黄20g,五味子12g,黄芪16g,党参16g,丹皮12g,和甘草6g,加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.25-1.30(50℃),加入三倍量的80%乙醇,搅匀,静置72小时,取上清液,回收乙醇至无醇味,加水调整总量至100ml,搅匀,分装,灭菌,即得。
实施例2
取补骨脂30g,骨碎补20g,仙灵脾20g,熟地黄20g,五味子16g,黄芪16g,党参16g,丹皮12g,和甘草6g,加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.25-1.30(50℃),加入三倍量的80%乙醇,搅匀,静置72小时,取上清液,回收乙醇至无醇味,加水调整总量至120ml,搅匀,分装,灭菌,即得。
一、药效学试验
自1999年6月至2001年12月,在门诊观察了160例(治疗组96例,对照组32例,空白组32例),按照分层分段均衡随机分组表,以3∶1的比例将病人分成治疗组和对照组,空白对照组为已诊断骨质疏松症或骨量减少,但半年内未服用任何治疗骨质疏松症的药物者(追访复查的病人)。用观察表记录患者临床症状及化验检查结果。服药半年后做全面复查。中药治疗组给予本发明的益肾壮骨合剂。中药对照组给予肾骨胶囊。观测骨密度、临床症状、骨钙素(BGP)、尿吡啶酚(PYD)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、尿素氮(BUN)、转氨酶(GPT)、钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(AKP)、和血尿常规。
结果:治疗组治疗后骨密度平均提高了4.06%,对照组治疗后骨密度平均提高了1.1%,空白组骨密度平均减少了5.47%。治疗组明显优于对照组和空白对照组。治疗组骨钙素显著增加,尿吡啶酚显著下降,说明该中药有促进骨形成和抑制骨吸收的作用。治疗前后E2、T均无显著性改变,说明该药防治骨质疏松症的作用机制不是通过性激素的作用而实现的。治疗组96例中显效72例,占75%,总有效率89.6%;对照组32例中,显效13例,占40.6%,总有效率62.5%。治疗组的综合疗效明显优于对照组。急性毒性动物试验表明,益肾壮骨合剂毒副作用小,是安全可靠的。
1、临床资料
1.1诊断标准
根据中国老年学学会骨质疏松委员会,骨质疏松诊断标准学科组1999年1月制定的“中国人原发性骨质疏松症诊断标准”,骨密度值与当地同性别的峰值密度相比(BMD%),基本正常:减少1-12%;骨量减少:减少13-24%;骨质疏松:减少≥25%。
1.2病例选择
纳入标准:选择绝经后妇女和70岁以上男性,符合骨质疏松和骨量减少的病人。
排除标准:除外肝肾功能严重损害者;患有内分泌代谢疾病者(包括糖尿病、慢性风湿性、类风湿性关节炎、原发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移等);3个月内服用过肝素、皮质类固醇、雌激素、降钙素等影响骨代谢药物者。
年龄分布:临床观察160例,其中男性8例,女性152例,年龄45-79岁,平均62.6岁。祥见表1。
表1、年龄分布及病情状况比较(
X±S)
组别 | 例数 | 年龄分布(岁) | 病情状况(例) | |||
平均 | 最大 | 最小 | 骨质疏松 | 骨量减少 | ||
治疗组 | 96(男6) | 62.7±6.88 | 79 | 45 | 85 | 11 |
对照组 | 32(男1) | 62.75±7.04 | 74 | 49 | 26 | 6 |
空白组 | 32(男1) | 62.4±7.13 | 79 | 49 | 25 | 7 |
2、治疗方法
2.1给药方法
按照分层分段随机分组表,以年龄、性别、病情轻重分三层,以4例为一段以3∶1的比例将病人分成治疗组和对照组,空白对照组为已诊断为骨质疏松症或骨量减少,但半年内未服任何治疗骨质疏松症的药物者(追访复查的病人)。用观查表记录患者临床症状及化验检查结果。服用半年后做全面复查。中药治疗组给予本发明药物,每次25ml,日2次,3个月一疗程,连服2个疗程。中药对照组给予肾骨胶囊(北京天九药业有限公司生产),批号:京卫药准字(1997)第039005号。主要成分:牡蛎等,每次2粒,每日3次,服药半年。
2.2观测指标:
骨密度(BMD)测量。使用美国Lunar公司的DEXA双能X线骨密度测量仪,由专人负责测量股骨上端骨密度,治疗前后测量同一部位。
临床症状。中医骨质疏松症的辨证和症候标准:参照国家中医管理局制定的“中医病症诊断疗效标准”的骨痹及中医诊断学中肾虚脾虚的病症诊断标准。
主要症状:腰背痛,骨痛。
次要症状:畏寒肢冷,腰膝酸软,纳呆,腹胀,大便干或溏泻,小便频数,夜尿多,舌淡或淡红苔白,脉沉细弱。
2.3化验检查
骨形成指标:骨钙素(BGP)用RIA法测定。药盒由中科院原子能研究所提供。
骨破坏指标:尿吡啶酚(PYD)用ELISA法测定。采用美国LEPRA公司的药盒。
性激素指标:雌二醇(E2)、睾酮(T)
鉴别诊断及安全性指标:尿素氮(BUN)、转氨酶(GPT),钙(Ca),磷(P),碱性磷酸酶(AKP)、血尿常规。
统计学方法:应用SPSS 10.0统计软件,计量资料采用t检验,等级资料采用Ridit分析。
3、结果
3.1疗效判定标准(综合疗效):显效:骨密度值较前提高,并且临床主要症状好转。有效:骨密度值较前无增加,但生化指标(BGP/PYD)改善,并且临床主要症状好转。无效:骨密度值继续下降,并且生化指标无改善,临床症状无好转。
主症评分标准:无腰背痛为0分;轻度:疼痛较轻,偶尔出现,为1分;中度:时轻时重,反复发作,但不影响生活与工作,为2分;重度:疼痛较重,持续痛,已影响正常生活、工作,为3分。治疗前后比较:降低2分或降至0分为显效,降低1分为有效,降低0分为无效。
3.2治疗结果
治疗前后BMD、AKP、BGP、PYD测定结果
结果显示治疗组治疗后骨密度平均提高了4.06%,有非常显著性差异。骨钙素显著增加,尿吡啶酚显著下降;对照组治疗后骨密度平均提高了1.1%,骨钙素无显著增加,尿吡啶酚有显著下降;空白组骨密度平均减少了5.47%。(见表2)
表2 三组治疗前后BMD测定结果比较(
X±S)
组别 | 例数 | 治疗前BMD(%) | 治疗后BMD(%) | 治疗后BMD变化率(%) |
治疗组 | 96 | 62.42±11.32 | 66.48±11.54 | +4.06±5.31***ΔΔ |
对照组 | 32 | 62.81±11.83 | 63.91±12.13 | 1.09±5.86*** |
空白组 | 32 | 65.22±11.82 | 59.75±11.66 | -5.47±4.13 |
治疗组、对照组分别与空白组间进行t检验,***P<0.001
治疗组与对照组进行t检验,ΔΔp<0.01
表3二组治疗前后BGP、PYD测定结果比较(
X±S)
组别 | 例数 | BGP(ng/ml) | PYD |
治疗组 | 70 | 治疗前7.42±5.94 | 39.27±24.15 |
治疗后10.94±6.36*** | 30.38±13.52** | ||
对照组 | 22 | 治疗前4.37±3.97 | 40.30±17.79 |
治疗后7.005.19* | 31.0711.54* |
治疗前后进行配对t检验,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
治疗前后激素水平的观察
表4女性激素水平观察表
例数 | 雌二醇(E2) | 睾酮(T) | |
治疗组 | 40 | 治疗前33.71±45.01 | 治疗前92.12±73.72 |
治疗后27.10±16.68 | 治疗后114.62±99.93 | ||
对照组 | 11 | 治疗前40.45±31.86 | 治疗前122.03±88.29 |
治疗后32.54±18.13 | 治疗后123.98±67.21 |
治疗组、对照组治疗前后进行配对t检验,均无显著性差异。
临床主症腰背疼痛改善情况(见表5)
表5 临床主症腰背痛改善情况表
总例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率% | ||||
例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | |||
治疗组 | 96 | 52 | 54.17 | 43 | 44.79 | 1 | 1.04 | 99 |
对照组 | 32 | 5 | 15.63 | 20 | 62.50 | 7 | 21.88 | 78.1 |
两组间进行Ridit分析,有极显著性差异,P<0.01
治疗组主要症状总有效率为99%,显效率为54.17%,对照组主要症状总有效率为78.1%,显效率为15.63%,两组间经Ritid分析,总有效率及显效率均有非常显著性差异,治疗组明显优于对照组。
综合疗效
治疗组96例中显效72例,占75%,总有效率89.6%;对照组32例中,显效13例,占40.6%,总有效率62.5%。
表6综合疗效分析
组别 | 总例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率% | |||
例数 | % | 例数 | % | 例数 | % | |||
治疗组 | 96 | 72 | 75.0 | 14 | 14.6 | 10 | 10.4 | 89.6 |
对照组 | 32 | 13 | 40.6 | 7 | 21.9 | 12 | 37.5 | 62.5 |
两组间进行Ridit分析,有极显著差异,P<0.01,说明治疗组的综合疗效明显优于对照组。
药物不良反应观察结果
治疗组96例患者治疗前后查血、尿、便常规、转氨酶、尿素氮均未出现异常改变,治疗组未出现胃肠反应,对照组32例中有5例出现胃轻度不适,未停药可自行缓解。
试验结果显示,患者服益肾壮骨合剂后,BGP显著升高,PYD下降P<0.01,说明该中药有促进骨形成和抑制骨吸收的作用。治疗前后E2、T均无显著性改变,说明该药防治骨质疏松症的作用机制不是通过性激素的作用而实现的,其作用机理有待于进一步研究。
综上所述,益肾壮骨合剂可提高骨密度改善临床主症,促进骨形成,抑制骨吸收,是一种疗效显著、安全可靠的防治原发性骨质疏松症的药物,具有很好的开发前景。
二、急性毒性动物试验
1、小鼠口服给药最大耐受量的测定
试验目的
测定小鼠一次灌胃给药的最大耐受量和最少致死量。
受试药物
益肾壮骨合剂(浓缩)为黑褐色粘稠状,每克膏含生药量4.2g。受试药物在4℃下密封保存,试验前称取药膏,在烧杯中逐渐加入蒸馏水搅拌,制成能够通过16号灌胃针头的最大混悬浓度1.0g/ml,相当于生药膏量4.2g/ml。
动物
三级昆明种小鼠,共80只,雌雄各半,体重19-21g,每组20只,由中国药品生物制品检定所实验动物中心提供,动物质量合格证号:京动管质字(1994)第079号。小鼠在实验动物室饲养观察1天,选健康、体重较一致的用于试验。每笼10只小鼠。实验动物温度20-22℃,相对湿度53%。
试验方法
小鼠按性别、体重随机分组。高剂量组以小鼠体重20g/只最大给药体积0.8ml灌胃,以1∶0.85剂距比值下设3个剂量组,一日内给药一次。给药前小鼠禁食12小时,给药后连续观察7天,记录动物的反应及死亡情况。
结果
给药后小鼠活动减少,俯卧不动,呼吸深慢,精神不振,对光、声等刺激不敏感,被毛松弛,饲料消耗量、饮水量等减少。动物死亡在3小时以后出现,24小时内达到高峰,48小时以后停止死亡。解剖死亡小鼠,各内脏器官未见其它毒性反应。详见表。
表7
剂量g/kg | 对数剂量X | 动物数n | 死亡数n | 死亡率% |
47.1 | 1.673 | 20 | 7 | 35 |
40.0 | 1.602 | 20 | 2 | 10 |
34.0 | 1.531 | 20 | 0 | 0 |
28.9 | 1.461 | 20 | 0 | 0 |
小鼠死亡原因可能与药物抑制中枢神经系统有关,致精神不振、活动减少、呼吸深慢。临床用量为2次/日,共50ml(相当于生药量57g),成人按60kg体重计算,实际摄入总量为0.95g/kg。因此小鼠一次灌胃给药40g/kg(生药量168g/kg),相当于临床人用量的177倍。
结论
昆明种小鼠一次灌胃给药,其最大耐受量为34g/kg,相当于临床人用量的150倍;最小致死量为40g/kg,相当于临床人用量的177倍。
2、小鼠皮下注射给药LD50的测定
试验目的
测定小鼠一次皮下注射给药的毒性反应及半数致死量。
受试药物
益肾壮骨合剂(浓缩)为黑褐色粘稠状,每克膏含生药量4.2g。受试药物在4℃下密封保存,试验前称取药膏,在烧杯中逐渐加入蒸馏水搅拌,制成能够通过7号注射针头混悬浓度0.8g/ml,相当于生药膏量3.36g/ml。
动物
三级昆明种小鼠,共50只,雌雄各半,体重19-21g,每组10只,由中国药品生物制品检定所实验动物中心提供,动物质量合格证号:京动管质字(1994)第079号。小鼠在实验动物室饲养观察1天,选健康、体重较一致的用于试验。每笼10只小鼠。实验动物温度20-22℃,相对湿度53%。
试验方法
预试验选定给药剂量范围,以1∶0.85剂距比值下设定5个剂量组。正式试验按性别、体重随机分组。小鼠20g体重背部1次皮下注射0.5ml。给药前小鼠不禁食,给药后连续观察7天,记录动物的反应及死亡情况。
结果
给药后小鼠精神不振、活动减少,俯卧不动,呼吸深慢,精神不振,对光、声等刺激不敏感,翻身反射逐渐消失,体毛松弛,饮食、饮水量等减少。无流涎和流泪。动物死亡在2小时以后出现,24小时以后停止死亡。解剖死亡小鼠,除注射局部皮下有较多黑褐色药液渗透在软组织中,其余各内脏器官未见异常。未死亡小鼠给药7天后体重有所增长,动物背部注射针孔有米粒大小黑色硬瘢,周围表皮脱毛,未见其它毒性反应。详见表。
表8
剂量g/kg | 对数剂量X | 动物数n | 死亡数n | 死亡率% |
20.0 | 1.301 | 10 | 10 | 100 |
17.0 | 1.230 | 10 | 8 | 80 |
14.5 | 1.161 | 10 | 4 | 40 |
12.3 | 1.090 | 10 | 1 | 10 |
10.4 | 1.017 | 10 | 0 | 0 |
小鼠死亡原因可能与药物抑制中枢神经系统有关,致精神不振、活动减少、呼吸深慢、对弱刺激不敏感等。
结论
昆明种小鼠一次皮下注射给药,其LD50及可信限为14.93(13.82-16.14)g/Kg,相当于生药量62.7(58.0-67.8)g/Kg。
三、制剂质量标准和稳定性试验
补骨脂是本发明药物中的君药,具有温肾壮阳作用,补骨脂素和异补骨脂素是补骨脂的有效成分,而且含量较高,确定以补骨脂素和异补骨脂素为指标,测定它们在制剂中的含量,以此来控制产品的质量。本试验采用高效液相色谱法进行。经过三批制剂测定,补骨脂素和异补骨脂素含量基本相同,总量不低于0.13mg/ml。并对原材料补骨脂含量进行测定,总量不低于0.08%。临床研究用药初步稳定性考查,用三批制剂室温存放三个月,测定三批制剂中补骨脂素和异补骨脂素含量变化不大,基本稳定。
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Claims (4)
1、一种治疗骨质疏松的药物,特征在于由以下原料制成:补骨脂6-35,骨碎补6-35,仙灵脾6-35,地黄8-40,五味子5-25,黄芪6-35,党参6-35,丹皮5-25,和甘草0-12,均按重量份计。
2、根据权利要求1所述的药物,特征在于各原料的重量份是:补骨脂10-30,骨碎补10-24,仙灵脾10-24,地黄10-30,五味子8-16,黄芪10-24,党参10-24,丹皮8-16,和甘草5-10。
3、根据权利要求2所述的药物,特征在于各原料的重量份是:补骨脂16,骨碎补16,仙灵脾16,地黄20,五味子12,黄芪16,党参16,丹皮12,和甘草6。
4、制备根据权利要求1-3中任一项所述的药物的方法,包括将所述原料加水煎煮二次,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.25-1.30,加入乙醇,搅匀,静置,取上清液,回收乙醇至无醇味,加水适当稀释,搅匀,分装,灭菌,即得。
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