CN118496096A - 2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种2,3,4‑三氟苯甲酸甲酯的制备方法，反应路线如下，步骤如下：步骤一：化合物I经连续流硝化得到化合物II；步骤二：化合物II经氟化得到化合物III；步骤三：化合物III经硝基还原得到化合物IV；步骤四：化合物IV经重氮氰基取代得到化合物V；步骤五：化合物V经水解得化合物VI；步骤六：化合物VI经酯化得化合物VII，2,3,4‑三氟苯甲酸甲酯。本方法以2,6‑二氯氟苯为原料，经过硝化、氟化、还原、重氮氰基取代、水解和酯化六步反应得到2,3,4‑三氟苯甲酸甲酯，各步反应原辅料廉价易得，操作简单易行，反应选择性好，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体为一种2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
2,3,4-三氟苯甲酸甲酯是一种医药化工领域重要中间体，过去50年里，全球批准的含氟药物数量稳步增长，涵盖了治疗各种人类疾病的领域。从常见的氟化可的松、5-氟尿嘧啶到近年来的新冠药物，含氟药物不断给人类治疗带来新的希望。约25％～30％的新药研发基于氟化学原料产品，使得含氟药物产业链中的氟化工、中间体、原料药等领域持续蓬勃发展。在含氟医药中间体中，含氟芳香族类药物占据主导地位。2,3,4-三氟苯甲酸甲酯属于含有3个氟原子的含氟芳香族中间体，在当前新药研究领域应用越来越广。
2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的化学结构式如下，
当前未有文献和专利报道2,3,4-三氟苯甲酸甲酯合成路线，基于2,3,4-三氟苯甲酸甲酯这种含氟芳香族中间体在新药研究领域的广泛应用，有必要开发一种原辅料廉价易得、工艺操作简单、各步收率高、产品质量高且易于实现产业化的制备方法。
申请内容
本申请的目的在于提供一种2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法,以解决上述背景技术中的问题。
为实现上述目的，本申请提供如下技术方案：2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，反应路线如下，
步骤如下：
步骤一：化合物I经连续流硝化得到化合物II；
步骤二：化合物II经氟化得到化合物III；
步骤三：化合物III经硝基还原得到化合物IV；
步骤四：化合物IV经重氮氰基取代得到化合物V；
步骤五：化合物V经水解得化合物VI；
步骤六：化合物VI经酯化得化合物VII，2,3,4-三氟苯甲酸甲酯。
本方法以2,6-二氯氟苯为原料，经过连续流硝化、氟化、还原、重氮氰基取代、水解和酯化六步反应得到2,3,4-三氟苯甲酸甲酯。各步反应原辅料廉价易得，操作简单易行，反应选择性好，收率高，适合工业化生产。
优选的，步骤一包括：将化合物I和硝化试剂在酸性，反应温度为0-30℃条件下在连续流反应器中进行硝化反应得到化合物II。
优选的，硝化试剂为硝酸或硝酸盐，硝酸盐包括硝酸、硝酸钾。
优选的，步骤二包括：化合物II和氟化试剂在溶剂中升温至60-150℃氟化，反应结束后，过滤除去无机盐，滤液浓缩干得到化合物III。
优选的，氟化试剂包括氟化钾、氟化钠或氟化铵，溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
优选的，氟化试剂为氟化钠，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤三包括：将化合物III在反应温度为20-50℃条件经还原剂还原，反应结束后，加入有机溶剂萃取，浓缩干得到化合物IV。
优选的，还原反应所使用的还原剂包括金属、酸、保险粉或钯碳。
优选的，还原反应所使用的还原剂为10％钯碳
优选的，步骤四包括：将化合物IV和亚硝酸盐，在酸性条件下进行重氮化反应，反应结束后，调节pH值至中性，加入氰化物进行氰基取代反应，反应结束采用溶剂萃取浓缩干得到化合物V。
优选的，步骤五中水解反应为酸性水解或碱性水解，水解结束后在酸性条件下调节析晶，过滤，干燥得到化合物VI。
优选的，酸性水解采用硫酸、盐酸，碱性水解采用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
优选的，步骤六包括：将化合物VI、醇、酰化试剂和缚酸剂在20-40℃条件下进行酯化反应，反应结束后，滴加水淬灭反应，加弱碱调节pH值至中性，分液，有机相浓缩干，精馏得到2,3,4-三氟苯甲酸甲酯。
优选的，酰化试剂包括氯化亚砜、草酰氯或三光气，缚酸剂包括二乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
优选的，酰化试剂为氯化亚砜，缚酸剂为三乙胺。
与现有技术相比，本申请的有益效果是：
1、本2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法提供了一种全新的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法；
2、本2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法所用的原料简单易得，市场来源充足，工艺成本低廉；
3、本2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法各步反应操作简单，转化率高，路线总收率超过38％，平均每步收率超过85％，具有产业化优势；
4、本2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法得到的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯纯度高，可达99.5％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1中2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的液相检测图谱HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1
一种2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，反应路线如下，
，具体的合成方法如下：
第一步：在3L淬灭反应瓶中加入1600g水，控温至0～5℃，开启搅拌，待用。向连续流反应器进样瓶A中加入2,6-二氯氟苯165g(1.0mol)和68％硝酸137g(1.48mol，1.48eq)，搅拌溶解，得到2,6-二氯氟苯溶液。向进样瓶B中加入浓硫酸400g(4mol，4.0eq)。控制连续流反应器A通道通入2,6-二氯氟苯溶液，B通道通入浓硫酸，通道A的流量为2g/min，通道B的流量为2.67g/min(流量比为A:B＝3:4)，连续流反应器的温度设置为20℃，料液在微通道反应器的停留时间为30秒，料液经连续流反应器出料口进入淬灭反应瓶淬灭、析晶。连续流进料反应完毕，将淬灭反应瓶内料液0～10℃继续保温析晶1小时。析晶完毕，过滤，滤饼水洗后继续滤干，收集湿品50℃下鼓风烘干，得191.2g淡黄色固体化合物II，摩尔收率91.0％。
第二步：向反应瓶内加入170g化合物II(0.81mol)、850g N,N-二甲基甲酰胺和56g氟化钠(0.972mol，1.2eq)，将料液升温至100℃保温反应3小时。反应完毕，将料液降温至25℃，过滤，滤液浓缩干得到134.5g化合物Ⅲ，摩尔收率93.8％。
第三步：向第二步得到的化合物III(134.5g，0.76mol)中加入400g乙醇、400g水，搅拌溶清，将料液转移至氢化反应釜，加入10％钯碳12g。氮气置换，通入氢气，控温50℃、压力0.3MPa，反应6小时至不吸氢。反应完毕，将料液降温至30℃，过滤回收钯碳。滤液用400g、400g、200g乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，用200g饱和食盐水洗涤1次，乙酸乙酯层浓缩干。得102.8g化合物Ⅳ，摩尔收率92.3％。
第四步：向第三步得到的化合物Ⅳ(102.8g，0.70mol)中加入300g 30％亚硝酸钠水溶液(90g，1.30mol，1.86eq)，控制内温0～10℃，滴加200g 15％盐酸水溶液(30g，0.82mol，1.17eq)，滴毕，10℃保温反应2h。反应完毕，滴加30％液碱调节pH至7.5。调节完毕，向料液内加入41g氰化钠(0.84mol，1.2eq)和3.1g氰化亚铜(0.035mol，0.05eq)，40℃保温下反应4h。反应结束，加入400g、400g、200g乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，浓缩干得92.4g化合物Ⅴ，摩尔收率84.0％。
第五步：向第四步得到化合物V(92.4g，0.59mol)和330g 30％氢氧化钾水溶液(99g，1.76mol，3.0eq)，升温至95℃保温反应8h，反应结束，将料液降温至0～10℃，滴加盐酸调节pH至3析晶，过滤，滤饼用水淋洗。烘干得96.2g化合物Ⅵ，摩尔收率92.6％。
第六步：向反应瓶中加入50g化合物Ⅵ(0.28mol)、65.8g三乙胺(0.65mol，2.32eq)和200g甲醇，控温20℃以下，滴加38.1g氯化亚砜(0.32mol，1.14eq)，滴毕，20℃下继续反应2h。反应完毕，过滤，滤饼用甲醇淋洗，减压浓缩至干，加入200g水和400g二氯甲烷搅拌1小时，分液，水相再用200g、200g二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，用100g饱和食盐水洗涤一次，分液，有机层浓缩干，再精馏得44.9g化合物Ⅶ，呈现无色透明液体，摩尔收率83.2％，液相纯度99.64％。路线总收率51.0％，各步平均收率89.5％。本实施例制得的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的液相检测图谱如图1所示，检测仪器：高效液相色谱仪-Agilent1260。
实施例2
一种2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，具体的合成方法如下：
第一步：在2L淬灭反应瓶中加入600g水，控温至0～5℃，开启搅拌，待用。向连续流反应器进样瓶A中加入2,6-二氯氟苯50g(0.30mol)和50％硝酸钠水溶液150g(75g，0.88mol，2.9eq)，搅拌混合均匀，得到2,6-二氯氟苯溶液。向进样瓶B中加入浓硫酸150g(1.5mol，5eq)。控制连续流反应器A通道通入2,6-二氯氟苯溶液，B通道通入浓硫酸，通道A的流量为1.6g/min，通道B的流量为1.2g/min(流量比为A:B＝4:3)，连续流反应器的温度设置为24℃，料液在微通道反应器的停留时间为25秒，料液经连续流反应器出料口进入淬灭反应瓶淬灭、析晶。连续流进料反应完毕，将淬灭反应瓶内料液0～5℃继续保温析晶0.5小时。析晶完毕，过滤，滤饼水洗后继续滤干，收集湿品60℃下鼓风烘干，得55.7g淡黄色固体化合物II，摩尔收率87.5％。
第二步：向反应瓶内加入50g化合物II(0.24mol)、850g N,N-二甲基乙酰胺和17.3g氟化钾(0.3mol，1.25eq)，将料液升温至125℃保温反应4小时。反应完毕，将料液降温至15℃，过滤，滤液减压浓缩干得到38.7g化合物Ⅲ，摩尔收率91.8％。
第三步：向第二步得到的化合物III(38.7g，0.22mol)中加入200g甲醇、200g水，180g36％浓盐酸(64.8g，1.77mol，8.1eq)，搅拌溶清，控温至50℃，分批加入铁粉35g(0.63mol，2.8eq)，加料完毕，50℃保温反应6小时，过滤。滤液用300g、300g乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯相，用100g水、100g饱和食盐水洗涤2次，乙酸乙酯层浓缩干。得28.7g化合物Ⅳ，摩尔收率89.3％。
第四步：向第三步得到的化合物Ⅳ(28.7g，0.195mol)中加入108g 25％亚硝酸钠水溶液(26.9g，0.39mol，2.0eq)，控制内温0～15℃，滴加80g 12％盐酸水溶液(9.6g，0.26mol，1.35eq)，滴毕，15℃保温反应4h。反应完毕，滴加30％碳酸钠水溶液调节pH至7.0。调节完毕，向料液内加入12.4g氰化钠(0.25mol，1.3eq)和0.7g氰化亚铜(0.008mol，0.04eq)，45℃保温下反应3h。反应结束，加入200g、200g、100g二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，浓缩干得26.1g化合物Ⅴ，摩尔收率85.2％。
第五步：向第四步得到化合物V(26.1g，0.166mol)加入40％的稀硫酸水溶液120g(48g，0.49mol，2.95eq)，开启搅拌，升温至100℃回流反应18h，反应结束，将料液降温至0～5℃析晶，再滴加50％氢氧化钾溶液调节pH至3，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗。烘干得26.8g化合物Ⅵ，摩尔收率91.6％。
第六步：向反应瓶中加入25g化合物Ⅵ(0.14mol)、15.4g二乙胺(0.21mol，1.5eq)和120g甲醇，控温30℃以下，滴加19.5g草酰氯(0.15mol，1.10eq)，滴毕，35℃下继续反应2h。反应完毕，过滤，滤饼用甲醇淋洗，减压浓缩至干，加入100g水和150g乙酸乙酯搅拌1小时，分液，水相再用100g、80g乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，用50g饱和食盐水洗涤一次，分液，有机层浓缩干，再精馏得22.6g化合物Ⅶ，呈现无色透明液体，摩尔收率83.7％，液相纯度99.55％。路线总收率46.9％，各步平均收率88.2％。
实施例3
第一步：在2L淬灭反应瓶中加入750g水，控温至0～5℃，开启搅拌，待用。向连续流反应器进样瓶A中加入2,6-二氯氟苯50g(0.30mol)和45％硝酸钾水溶液200g(90g，0.89mol，3.0eq)，搅拌混合均匀，得到2,6-二氯氟苯溶液。向进样瓶B中加入浓硫酸180g(1.8mol，6eq)。控制连续流反应器A通道通入2,6-二氯氟苯溶液，B通道通入浓硫酸，通道A的流量为1.25g/min，通道B的流量为0.9g/min(流量比为A:B＝25:18)，连续流反应器的温度设置为30℃，料液在微通道反应器的停留时间为32秒，料液经连续流反应器出料口进入淬灭反应瓶淬灭、析晶。连续流进料反应完毕，将淬灭反应瓶内料液0～10℃继续保温析晶1小时。析晶完毕，过滤，滤饼水洗后继续滤干，收集湿品70℃下鼓风烘干，得55.2g淡黄色固体化合物II，摩尔收率86.7％。
第二步：向反应瓶内加入50g化合物II(0.24mol)、500g N-甲基吡咯烷酮和13.3g氟化铵(0.36mol，1.5eq)，将料液升温至140℃保温反应3小时。反应完毕，将料液降温至15℃，过滤，滤液减压浓缩干得到38.1g化合物Ⅲ，摩尔收率90.4％。
第三步：向第二步得到的化合物III(38.1g，0.215mol)中加入400g乙醇、400g水，150g保险粉(0.86mol，4eq)，搅拌混合，控温至75℃保温反应12小时，反应完毕，过滤。滤液用400g、200g甲苯萃取2次，合并甲苯相，用100g饱和食盐水洗涤1次，甲苯层浓缩干。得27.3g化合物Ⅳ，摩尔收率86.3％。
第四步：向第三步得到的化合物Ⅳ(27.3g，0.186mol)中加入100g 30％亚硝酸钠水溶液(30.0g，0.43mol，2.3eq)，控制内温0～10℃，滴加30g 36％盐酸水溶液(10.8g，0.30mol，1.6eq)，滴毕，12℃保温反应6h。反应完毕，滴加30％氢氧化钾水溶液调节pH至7.5。调节完毕，向料液内加入12.8g氰化钠(0.26mol，1.4eq)和0.95g氰化亚铜(0.011mol，0.06eq)，50℃保温下反应4h。反应结束，加入300g、200g、100g氯仿萃取3次，合并氯仿层，浓缩干得24.3g化合物Ⅴ，摩尔收率83.3％。
第五步：向第四步得到化合物V(24.3g，0.155mol)加入40％的氢氧化钾水溶液75g(30g，0.53mol，3.45eq)，开启搅拌，升温至80℃回流反应12h，反应结束，将料液降温至0～5℃析晶，再滴加36％浓盐酸调节pH至2，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用水淋洗。烘干得24.4g化合物Ⅵ，摩尔收率89.6％。
第六步：向反应瓶中加入21g化合物Ⅵ(0.12mol)、44.0g4-二甲氨基吡啶(0.36mol，3eq)和240g甲醇，控温15℃以下，分批加入37.5三光气(0.126mol，1.05eq)，滴毕，25℃下继续反应4h。反应完毕，过滤，滤饼用甲醇淋洗，减压浓缩至干，加入150g水和150g乙酸乙酯搅拌1小时，分液，水相再用150g、100g乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，用50g饱和食盐水洗涤一次，分液，有机层浓缩干，再精馏得18.8g化合物Ⅶ，呈现无色透明液体，摩尔收率82.9％，液相纯度99.48％。路线总收率41.9％，各步平均收率86.5％。
本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，反应路线如下，
步骤如下：
步骤一：化合物I经连续流硝化得到化合物II；
步骤二：化合物II经氟化得到化合物III；
步骤三：化合物III经硝基还原得到化合物IV；
步骤四：化合物IV经重氮氰基取代得到化合物V；
步骤五：化合物V经水解得化合物VI；
步骤六：化合物VI经酯化得化合物VII，2,3,4-三氟苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤一包括：将化合物I和硝化试剂在酸性，反应温度为0-30℃条件下进行硝化反应得到化合物II。
3.根据权利要求2所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，硝化试剂为硝酸或硝酸盐。
4.根据权利要求1所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤二包括：将化合物II和氟化试剂在溶剂中升温至60-150℃氟化，反应结束后，过滤除去无机盐，滤液浓缩干得到化合物III。
5.根据权利要求4所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，氟化试剂包括氟化钾、氟化钠或氟化铵，溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤三包括：将化合物III在反应温度为20-50℃条件经还原剂还原，反应结束后，加入有机溶剂萃取，浓缩干得到化合物IV。
7.根据权利要求1所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤四包括：将化合物IV和亚硝酸盐，在酸性条件下进行重氮化反应，反应结束后，调节pH值至中性，加入氰化物进行氰基取代反应，反应结束采用溶剂萃取浓缩干得到化合物V。
8.根据权利要求1所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤五中水解反应为酸性水解或碱性水解，水解结束后在酸性条件下调节析晶，过滤，干燥得到化合物VI。
9.根据权利要求1所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤六包括：将化合物VI、醇、酰化试剂和缚酸剂在20-40℃条件下进行酯化反应，反应结束后，滴加水淬灭反应，加弱碱调节pH值至中性，分液，有机相浓缩干，精馏得到2,3,4-三氟苯甲酸甲酯。
10.根据权利要求9所述的2,3,4-三氟苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，酰化试剂包括氯化亚砜、草酰氯或三光气，缚酸剂包括二乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
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