CN116621673A - 一种邻二氟苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种邻二氟苯的制备方法。本发明以化合物1为原料制备得到化合物9，即邻二氟苯。整个制备过程工艺简单，可有效控制中间过程中产生的杂质。该合成路线收率高，终产物纯度高，后处理简单，相较于目前现有技术，更加环保安全，符合工业化大规模生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种邻二氟苯的制备方法。
背景技术
由于氟的强吸电子诱导特性对各功能基团的反应活力和稳定性以及邻近性中心会产生明显的影响，使得碳氟键的键能高，不易断开，因此含氟液晶有着低粘度、高电荷保持率、高稳定性而越来越受到人们的重视。同时，氟的化学修饰作用对生物活性有显著的促进或抑制效果，氟取代氢会增加化合物的脂溶性，可提高药物在体内吸收和传递速率，从而用于抗癌、抗炎、抗过敏和治疗中枢神经系统疾病等。邻二氟苯是合成液晶类产品和含氟药物的重要中间体。邻二氟苯常温下是液体，熔点-34℃，沸点92℃。邻二氟苯的制备主要是以邻氯硝基苯经氟化制得邻氟硝基苯，再经重氮化氟化制得。但是该合成路线重氮盐易分解，由于环保的原因缺乏工业化生产的竞争力。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的邻二氟苯的制备方法，以克服现有技术的利用重氮盐的合成路线安全性不足的问题。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种邻二氟苯的制备方法，其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)在催化剂CuCl2-KCl混合盐熔液存在下，将原料化合物1、氧气和氯化氢进行氧氯化反应，得到化合物2；
(2)在五氟化锑催化剂(SbF5)的存在下，使化合物2与以过量浓度存在的氟化氢(HF)反应，生成化合物3；
(3)化合物3与氯气反应生成含有化合物4、杂质化合物5和杂质化合物6的混合物；
(4)在有机溶剂存在下，将步骤(3)得到的混合物与碱反应生成含有化合物8、化合物9和杂质化合物7的混合物；
(5)将步骤(4)得到的混合物在10％Pd/C催化下脱氢生成含有化合物9和杂质化合物10的混合物，通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯。
进一步地，在步骤(1)中，所述CuCl2和KCl的摩尔比为(1.5～3.5):1。
进一步地，所述原料化合物1、氧气和氯化氢三者摩尔比为(1.5～2.5):1:(3～5)。
进一步地，所述反应温度为230～260℃。
进一步地，所述反应压力为2～8bar。
进一步地，在步骤(2)中，所述SbF5与HF的摩尔比为1:(3～10)。
进一步地，所述SbF5与化合物2的摩尔比为1:(1.5～3)。
进一步地，所述反应温度为60～110℃。
进一步地，在步骤(3)中，所述化合物3与氯气的摩尔比为1:(7～15)。
进一步地，所述反应温度为275～350℃。
进一步地，在步骤(4)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种。
进一步地，所述碱为溴化锂(LiBr)和碳酸锂(Li2CO3)。
进一步地，所述化合物3与溴化锂(LiBr)、碳酸锂(Li2CO3)的摩尔比为1:(1.5～4):(1.5～4)。
进一步地，所述反应温度为100～150℃。
进一步地，在步骤(5)中，所述混合物与10％Pd/C的质量比为(5～10):1。
进一步地，所述反应温度为150～200℃。
本发明公开了一种新的邻二氟苯的制备方法，以化合物1为原料制备得到化合物9，即邻二氟苯。整个制备过程工艺简单，可对中间过程中产生的杂质进行回收再利用。该合成路线收率高，终产物纯度高，后处理简单，相较于目前现有技术，更加环保安全，符合工业化大规模生产的需要。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
实施例1
化合物2的制备
将CuCl2-KCl混合盐熔液(CuCl2和KCl的摩尔比为2.5:1)装入移动床反应器中，向其中通入原料化合物1、氧气和氯化氢(三者摩尔比为2:1:4)，床温保持在245℃下，反应器在4bar压力下反应。反应结束后，从反应器中流出粗化合物2气体，经冷凝、精馏和分离得到精制化合物2，收率98.7％，纯度99.6％。
化合物3的制备
向高压釜中装入0.1mol五氟化锑和0.8mol氟化氢，该氟化氢取自装有氮气的氟化氢压力缸。通过HPLC-泵(HPLC为高压液相色谱法)将0.2mol化合物2缓慢压入高压釜中，并且可以观察到放热反应和压力增加。随后将高压釜的内部温度继续加热到80℃持续3小时，然后冷却所得反应混合物并释放高压釜压力后，通过小心的水解对整个反应混合物进行处理，有机相干燥和精馏后得到化合物3，收率98.1％，纯度99.2％。
化合物4的制备
在配有陶瓷纤维加热器的反应器管中装有活性炭，在150～200℃的温度下，用氮气吹扫活性炭和反应器。将该反应器连接到提供化合物3和氯气的导管上。维持化合物3和氯气的流量(摩尔比为1:11)并维持反应器在300℃的温度下进行反应。精馏分离出未反应的化合物3及一氯代二氟环己烷，继续返回体系参与氯化反应，最后得到含有化合物4、杂质化合物5和杂质化合物6的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。其中，控制杂质化合物5和杂质化合物6的总含量在5％以下。
化合物8的制备
将上述得到的混合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入LiBr和Li2CO3，化合物3与LiBr、Li2CO3的摩尔比为1:2.5:2.5。将反应混合物在130℃下搅拌反应。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，随后用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到含有化合物8、化合物9和杂质化合物7的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物9的制备
将上述得到的混合物(7.5g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在170℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为94.5％，纯度为99.4％。
实施例2
化合物2的制备
将CuCl2-KCl混合盐熔液(CuCl2和KCl的摩尔比为3.5:1)装入移动床反应器中，向其中通入原料化合物1、氧气和氯化氢(三者摩尔比为1.5:1:3)，床温保持在260℃下，反应器在2bar压力下反应。反应结束后，从反应器中流出粗化合物2气体，经冷凝、精馏和分离得到精制化合物2，收率96.8％，纯度99.3％。
化合物3的制备
向高压釜中装入0.1mol五氟化锑和1mol氟化氢，该氟化氢取自装有氮气的氟化氢压力缸。通过HPLC-泵(HPLC为高压液相色谱法)将0.3mol化合物2缓慢压入高压釜中，并且可以观察到放热反应和压力增加。随后将高压釜的内部温度继续加热到110℃持续3小时，然后冷却所得反应混合物并释放高压釜压力后，通过小心的水解对整个反应混合物进行处理，有机相干燥和精馏后得到化合物3，收率96.3％，纯度99.1％。
化合物4的制备
在配有陶瓷纤维加热器的反应器管中装有活性炭，在150～200℃的温度下，用氮气吹扫活性炭和反应器。将该反应器连接到提供化合物3和氯气的导管上。维持化合物3和氯气的流量(摩尔比为1:15)并维持反应器在275℃的温度下进行反应。精馏分离出未反应的化合物3及一氯代二氟环己烷，继续返回体系参与氯化反应，最后得到含有化合物4、杂质化合物5和杂质化合物6的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。其中，控制杂质化合物5和杂质化合物6的总含量在5％以下。
化合物8的制备
将上述得到的混合物溶解在四氢呋喃中，加入LiBr和Li2CO3，化合物3与LiBr、Li2CO3的摩尔比为1:4:4。将反应混合物在100℃下搅拌反应。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，随后用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到含有化合物8、化合物9和杂质化合物7的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物9的制备
将上述得到的混合物(5g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在150℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为92.7％，纯度为99.2％。
实施例3
化合物2的制备
将CuCl2-KCl混合盐熔液(CuCl2和KCl的摩尔比为1.5:1)装入移动床反应器中，向其中通入原料化合物1、氧气和氯化氢(三者摩尔比为2.5:1:5)，床温保持在230℃下，反应器在8bar压力下反应。反应结束后，从反应器中流出粗化合物2气体，经冷凝、精馏和分离得到精制化合物2，收率96.1％，纯度99.4％。
化合物3的制备
向高压釜中装入0.1mol五氟化锑和0.3mol氟化氢，该氟化氢取自装有氮气的氟化氢压力缸。通过HPLC-泵(HPLC为高压液相色谱法)将0.15mol化合物2缓慢压入高压釜中，并且可以观察到放热反应和压力增加。随后将高压釜的内部温度继续加热到60℃持续3小时，然后冷却所得反应混合物并释放高压釜压力后，通过小心的水解对整个反应混合物进行处理，有机相干燥和精馏后得到化合物3，收率94.7％，纯度99.3％。
化合物4的制备
在配有陶瓷纤维加热器的反应器管中装有活性炭，在150～200℃的温度下，用氮气吹扫活性炭和反应器。将该反应器连接到提供化合物3和氯气的导管上。维持化合物3和氯气的流量(摩尔比为1:7)并维持反应器在350℃的温度下进行反应。精馏分离出未反应的化合物3及一氯代二氟环己烷，继续返回体系参与氯化反应，最后得到含有化合物4、杂质化合物5和杂质化合物6的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。其中，控制杂质化合物5和杂质化合物6的总含量在5％以下。
化合物8的制备
将上述得到的混合物溶解在乙腈中，加入LiBr和Li2CO3，化合物3与LiBr、Li2CO3的摩尔比为1:1.5:1.5。将反应混合物在150℃下搅拌反应。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，随后用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到含有化合物8、化合物9和杂质化合物7的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物9的制备
将上述得到的混合物(10g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在200℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为91.2％，纯度为99.2％。
对比实施例1
化合物2的制备
将CuCl2-KCl混合盐熔液(CuCl2和KCl的摩尔比为1:1)装入移动床反应器中，向其中通入原料化合物1、氧气和氯化氢(三者摩尔比为2:1:4)，床温保持在245℃下，反应器在4bar压力下反应。反应结束后，从反应器中流出粗化合物2气体，经冷凝、精馏和分离得到精制化合物2，收率72.6％，纯度94.1％。
对比实施例2
化合物2的制备
将CuCl2-KCl混合盐熔液(CuCl2和KCl的摩尔比为2.5:1)装入移动床反应器中，向其中通入原料化合物1、氧气和氯化氢(三者摩尔比为2:1:4)，床温保持在200℃下，反应器在4bar压力下反应。反应结束后，从反应器中流出粗化合物2气体，经冷凝、精馏和分离得到精制化合物2，收率84.2％，纯度92.7％。
对比实施例3
化合物3的制备
向高压釜中装入0.1mol五氟化锑和0.2mol氟化氢，该氟化氢取自装有氮气的氟化氢压力缸。通过HPLC-泵(HPLC为高压液相色谱法)将0.2mol实施例1中制备的化合物2缓慢压入高压釜中，并且可以观察到放热反应和压力增加。随后将高压釜的内部温度继续加热到80℃持续3小时，然后冷却所得反应混合物并释放高压釜压力后，通过小心的水解对整个反应混合物进行处理，有机相干燥和精馏后得到化合物3，收率85.6％，纯度97.4％。
对比实施例4
化合物3的制备
向高压釜中装入0.1mol五氟化锑和0.8mol氟化氢，该氟化氢取自装有氮气的氟化氢压力缸。通过HPLC-泵(HPLC为高压液相色谱法)将0.1mol实施例1中制备的化合物2缓慢压入高压釜中，并且可以观察到放热反应和压力增加。随后将高压釜的内部温度继续加热到80℃持续3小时，然后冷却所得反应混合物并释放高压釜压力后，通过小心的水解对整个反应混合物进行处理，有机相干燥和精馏后得到化合物3，收率84.6％，纯度96.3％。
对比实施例5
化合物4的制备
在配有陶瓷纤维加热器的反应器管中装有活性炭，在150～200℃的温度下，用氮气吹扫活性炭和反应器。将该反应器连接到提供实施例1中制备的化合物3和氯气的导管上。维持化合物3和氯气的流量(摩尔比为1:5)并维持反应器在300℃的温度下进行反应。精馏分离出未反应的化合物3及一氯代二氟环己烷，继续返回体系参与氯化反应，最后得到含有化合物4、杂质化合物5和杂质化合物6的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物8的制备
将上述得到的混合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入LiBr和Li2CO3，化合物3与LiBr、Li2CO3的摩尔比为1:2.5:2.5。将反应混合物在130℃下搅拌反应。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，随后用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到含有化合物8、化合物9和杂质化合物7的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物9的制备
将上述得到的混合物(7.5g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在170℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为77.3％，纯度为91.4％。
对比实施例6
化合物4的制备
在配有陶瓷纤维加热器的反应器管中装有活性炭，在150～200℃的温度下，用氮气吹扫活性炭和反应器。将该反应器连接到提供实施例1中制备的化合物3和氯气的导管上。维持化合物3和氯气的流量(摩尔比为1:11)并维持反应器在250℃的温度下进行反应。精馏分离出未反应的化合物3及一氯代二氟环己烷，继续返回体系参与氯化反应，最后得到含有化合物4、杂质化合物5和杂质化合物6的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物8的制备
将上述得到的混合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入LiBr和Li2CO3，化合物3与LiBr、Li2CO3的摩尔比为1:2.5:2.5。将反应混合物在130℃下搅拌反应。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，随后用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到含有化合物8、化合物9和杂质化合物7的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物9的制备
将上述得到的混合物(7.5g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在170℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为75.2％，纯度为92.1％。
对比实施例7
化合物8的制备
将实施例1中得到的混合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入LiBr和Li2CO3，化合物3与LiBr、Li2CO3的摩尔比为1:1:1。将反应混合物在130℃下搅拌反应。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，随后用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到含有化合物8、化合物9和杂质化合物7的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物9的制备
将上述得到的混合物(7.5g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在170℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为68.3％，纯度为91.4％。
对比实施例8
化合物8的制备
将实施例1中得到的混合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入LiBr和Li2CO3，化合物3与LiBr、Li2CO3的摩尔比为1:2.5:2.5。将反应混合物在170℃下搅拌反应。反应完成后，用H2O稀释反应混合物，随后用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。所得粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到含有化合物8、化合物9和杂质化合物7的混合物，该混合物不经分离直接用于下一步。
化合物9的制备
将上述得到的混合物(7.5g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在170℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为83.8％，纯度为94.5％。
对比实施例9
化合物9的制备
将上述得到的混合物(12g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在170℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为78.3％，纯度为92.5％。
对比实施例10
化合物9的制备
将上述得到的混合物(7.5g)加入到配有回流冷凝器的反应容器中，再加入1g10％Pd/C，将该反应混合物在220℃下加热，直到H2释放停止。然后将反应混合物再回流15分钟。冷却后，将反应混合物溶解在乙醚中，并通过二钠石过滤以除去催化剂。浓缩后得到含有化合物9和杂质化合物10的混合物。然后通过精馏分离除去杂质化合物10，得到化合物9，即邻二氟苯，收率为85.1％，纯度为96.4％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种邻二氟苯的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
且所述制备方法包括以下步骤：
(1)在催化剂CuCl2-KCl混合盐熔液存在下，将原料化合物1、氧气和氯化氢进行氧氯化反应，得到化合物2；
(2)在五氟化锑催化剂(SbF5)的存在下，使化合物2与以过量浓度存在的氟化氢(HF)反应，生成化合物3；
(3)化合物3与氯气反应生成含有化合物4和杂质化合物6的混合物；
(4)在有机溶剂存在下，将步骤(3)得到的混合物与碱反应生成含有化合物8、化合物9的混合物；
(5)将步骤(4)得到的混合物在Pd/C催化下脱氢生成含有化合物9。
2.根据权利要求1所述的邻二氟苯的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，任意优选以下一项或多项条件，
a.所述CuCl2和KCl的摩尔比为(1.5～3.5):1；
b.所述原料化合物1、氧气和氯化氢三者摩尔比为(1.5～2.5):1:(3～5)；
c.所述反应温度为230～260℃；
d.所述反应压力为2～8bar。
3.根据权利要求1所述的邻二氟苯的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，任意优选以下一项或多项条件，
a.所述SbF5与HF的摩尔比为1:(3～10)；
b.所述SbF5与化合物2的摩尔比为1:(1.5～3)；
c.所述反应温度为60～110℃。
4.根据权利要求1所述的邻二氟苯的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，任意优选以下一项或多项条件，
a.所述化合物3与氯气的摩尔比为1:(7～15)；
b.所述反应温度为275～350℃。
5.根据权利要求1所述的邻二氟苯的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，任意优选以下一项或多项条件，
a.所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜中的一种或几种；
b.所述碱为溴化锂(LiBr)和碳酸锂(Li2CO3)；
c.所述化合物3与溴化锂(LiBr)、碳酸锂(Li2CO3)的摩尔比为1:(1.5～4):(1.5～4)；
d.所述反应温度为100～150℃。
6.根据权利要求1所述的邻二氟苯的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，任意优选以下一项或多项条件，
a.所述混合物与10％Pd/C的质量比为(5～10):1；
b.所述反应温度为150～200℃。
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