CN118340728B - 一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药技术领域，本发明提供了一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法，所述复合盐酸林可霉素可溶性粉包括盐酸林可霉素可溶性粉与牛蒡子苷元可溶性粉：以重量比计算，其中盐酸林可霉素可溶性粉由盐酸林可霉素15‑30份和葡萄糖70‑90份组成；牛蒡子苷元可溶性粉由牛蒡子苷元10‑30份、助溶剂15‑30份和蔗糖40‑60份组成。本发明复合盐酸林可霉素可溶性粉创造性地将盐酸林可霉素和牛蒡子苷元组合使用，两种活性物质在抗细菌感染的过程中发挥了显著的协同增效作用，减少盐酸林可霉素的用量，进而减少因盐酸林可霉素的苦味引起的不适，提高家禽等动物的口感性。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，特别是涉及一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法。
背景技术
青霉素类以其高效、低毒、价格便宜等特点仍然是目前临床上广泛应用的抗生素，盐酸林可霉素做为广谱的青霉素一直备受关注，其为白色结晶性粉末，易溶于水和甲醇，味苦。
盐酸林可霉素作用机理清晰，与敏感菌的50S亚基结合，通过肽作用和mRNA位移阻断，从而抑制多肽链的合成和延长，影响细菌蛋白质的合成。盐酸林可霉素主要对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等），某些厌氧菌（猪密螺旋体、魏氏梭菌、梭状芽孢杆菌等）和支原体有较强抗菌作用。
目前，市场上主要有林可霉素混悬剂，林可霉素预混剂等剂型，混悬剂类产品存在的主要问题是与饮用水混合后由于林可霉素溶解度很低，药物发生沉降导致动物不能饮用到足量的药物；预混剂由于林可霉素使用剂量低，所以很难混合均匀，影响使用效果。
盐酸林可霉素易溶于水，但有特殊臭味，配制高浓度水溶液时散发的特殊臭味更浓、穿透力强而持久，造成使用场所的空气污染和使用者的不适感，该问题一直是盐酸林可霉素制剂研究面临的难题。盐酸林可霉素水溶液特殊臭味在饮水给药时，适口性差，影响患畜饮水量，从而影响治疗效果。
申请公布号为CN108606954A的专利公开了一种能够稳定、高效的治疗畜禽革兰氏阳性菌病，且使用方便的盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法。盐酸林可霉素可溶性粉包括以下重量份的原料：盐酸林可霉素10-30份、PVPk302-5份、β-环糊精5-25份，葡萄糖50-80份。上述盐酸林可霉素可溶性粉中，原料PVPk30是助溶剂，可提高盐酸林可霉素的溶解度和生物利用度，但是该技术方案只是通过PVPk30、β-环糊和葡萄糖来掩盖盐酸林可霉素的苦味和臭味，当用药量较大时添加的这些助剂也只能掩盖部分臭味和苦味，在实际运用中还是具有较大的臭味和苦味，虽然能一定程度的提高畜禽的食欲，但还是具有一定影响。
申请公布号为CN116139087A的专利公开了一种盐酸林可霉素可溶性粉，包括以下原材料：包覆型盐酸林可霉素10-40份、固体分散剂67.9-89.4份、甜味剂0.5-2份、抗氧化增效剂5-10份、气味改良剂0.05-0.15份，所述包覆型盐酸林可霉素为盐酸林可霉素位于多孔淀粉的微孔内，并使用壳聚糖进行封口包覆而成，该盐酸林可霉素对猪的适口性更好，且能够减少使用场所的空气污染和使用人员的不适感，但是制备原料多，工艺繁琐。
发明内容
鉴于此，本发明的目的是提供一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法。最终制备的复合盐酸林可霉素中盐酸林可霉素和牛蒡子苷元，在使用过程中发挥了显著的协同增效作用，使得盐酸林可霉素使用简单、成本低廉、适口性更好。
本发明的目的是以下述方式实现的：
一种复合盐酸林可霉素可溶性粉，以重量比计算，所述的复合盐酸林可霉素可溶性粉由盐酸林可霉素可溶性粉和牛蒡子苷元可溶性粉组成：所述的盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素15-30份、葡萄糖70-90份；所述牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元10-30份、助溶剂15-30份、蔗糖40-60份；
所述的复合盐酸林可霉素可溶性粉制备方法为：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉的制备：按配比称取盐酸林可霉素、葡萄糖，将盐酸林可霉素粉碎或研细，与葡萄糖混合，过五号筛，得盐酸林可霉素可溶性粉；
（2）牛蒡子苷元可溶性粉的制备：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，将上述原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉；
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉混合，得到复合盐酸林可霉素可溶性粉。
在某些实施例中，所述助溶剂选自二聚磷酸钠、三聚磷酸钠、丙二酸钠和柠檬酸钠中的一种或多种。
在某些实施例中，所述盐酸林可霉素可溶性粉与牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：（0.2-2）混合。
优选地，所述盐酸林可霉素可溶性粉与牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合。
在本发明的一个实施例中，所述复合盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素20份、葡萄糖80份。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元15份、二聚磷酸钠25份、蔗糖60份。
具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉。
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明复合盐酸林可霉素可溶性粉对鸡坏死性肠炎的治疗效果显著优于盐酸林可霉素、牛蒡子苷元，盐酸林可霉素和牛蒡子苷元在治疗鸡坏死性肠炎方面，发挥了显著的协同增效作用。复合盐酸林可霉素可溶性粉能有效控制猪霉形体肺炎与大肠杆菌的混合感染，显著降低两种病菌混合感染引起的死亡率。
本发明复合盐酸林可霉素可溶性粉创造性地将盐酸林可霉素和牛蒡子苷元组合使用，两种活性物质在抗细菌感染的过程中发挥了显著的协同增效作用，能够减少盐酸林可霉素的用量，进而减少因盐酸林可霉素的苦味引起的不适感。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。以下实施例用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换而不脱离本发明技术方案的实质和范围的，仍属于本发明保护的范围。
实施例1
一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法如下：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素20g、葡萄糖80g。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元15g、二聚磷酸钠25g、蔗糖60g。
具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉。
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
实施例2
一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法如下：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素10g、葡萄糖90g。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元10g、二聚磷酸钠30g、蔗糖60g。
具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉。
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
实施例3
一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法如下：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素30g、葡萄糖70g。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元30g、二聚磷酸钠15g、蔗糖55g。
具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉。
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
实施例4
一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法如下：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素20g、葡萄糖80g。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元30g、三聚磷酸钠30g、蔗糖40g。
具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉。
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
实施例5
一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法如下：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素20g、葡萄糖80g。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元15g、丙二酸钠25g、蔗糖60g。
具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉。
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
实施例6
一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法如下：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素10g、葡萄糖90g。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元10g、柠檬酸钠30g、蔗糖60g。
具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉。
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
实施例7
一种复合盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法如下：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素20g、葡萄糖80g。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元30g、丙二酸钠15g、蔗糖55g。
具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉。
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
对比例1
一种盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素20g、葡萄糖80g。
所述盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，制备步骤为：按重量份数称取各组分原料；将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉。
对比例2
一种牛蒡子苷元可溶性粉，包括以下原料：牛蒡子苷元15g、二聚磷酸钠25g、蔗糖60g。其具体配制方法包括以下步骤：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，即得牛蒡子苷元可溶性粉。
效果实施例1：复合盐酸林可霉素可溶性粉治疗肉鸡坏死性肠炎病的试验
1.1试验细菌
A型产气荚膜梭菌。
1.2试验动物
从山东潍坊某大型孵化场购买1日龄雏鸡800只，饲喂不添加任何抗生素和药物的全价饲料，饲喂到20日龄，从中选取健康、体重较均匀的雏鸡600只，将鸡只随机分为给药1组、给药2组、给药3组、攻毒对照组、空白对照组共5组，每组120只，各组饲养方法和饲养环境相同。
1.3给药方式
给药1组、给药2组和给药3组，对每只鸡灌喂含有2.0×107个A型产气荚膜梭菌的菌悬液，对其进行攻毒。
攻毒对照组，不给药，攻毒。
空白对照组，不给药，不攻毒。
1.4试验过程
攻毒当天起，每天观察各组鸡只的临床症状，记录死亡率。攻毒第三天开始给药1组、给药2组、给药3组、攻毒对照组有鸡只死亡，解剖死亡鸡只，可闻到腹腔内有严重腐臭味，肠道后段有弥散性黏膜坏死，肠管充气肿胀变粗，肠壁充血变薄，肠道内溶物有泡沫，肠系膜充血、水肿，有出血点，黏膜坏死呈麸皮样坏死灶。由剖检症状可知给药1组、给药2组、给药3组、攻毒对照组鸡群患坏死性肠炎。
第四天开始，对给药1组鸡群用对比例1制备得到的盐酸林可霉素可溶性粉按每升水3g混饮；
对给药2组鸡群用对比例2制备得到的牛蒡子苷元可溶性粉按每升水3g混饮；
对给药3组鸡群用实施例1制备得到的复合盐酸林可霉素可溶性粉按每升水3g混饮；
用药前对鸡只控水，药物2小时内饮完，每天一次，连用5天，5天后观察治疗效果，统计临床治愈只数、临床有效只数和无效只数。
1.5疗效判断标准
治愈：连续用药5天后，各种临床症状均消失，各项生理指标恢复正常，精神好，食欲佳。
有效：连续用药5天后，各种症状均缓解，各项生理指标基本恢复正常，精神转好，开始进食。
无效：连续用药5天后，各种症状均无好转，有的甚至病情加重、死亡。
有效率=（治愈+有效）/（治愈+有效+无效）。
1.6结果分析
实验结果见表1，用药后，对给药1组、给药2组、给药3组鸡群精神状况开始好转，死亡减少，进食增多，用药结束后，鸡群基本恢复正常。
据统计，攻毒对照组鸡群死亡89只，并且死亡数还在升高。
空白对照组鸡群无死亡。
给药1组、给药2组和给药3组给药后，各组鸡群状态明显改善，给药1组、给药2组和给药3组的总有效率分别为87.5%、83.3%、95.8%。其中给药3组改善效果最为明显，给药3组前后共死亡5只鸡， 5只鸡治愈有效，110只鸡完全治愈，计算得给药3组复合盐酸林可霉素可溶性粉治疗鸡坏死性肠炎的有效率达到95.8％，治愈率可达到91.6％。
给药3组混饮实施例1制备得到的复合盐酸林可霉素可溶性粉后，对鸡坏死性肠炎的治疗效果显著优于给药1组、给药2组。可见，盐酸林可霉素和牛蒡子苷元在治疗鸡坏死性肠炎方面，发挥了显著的协同增效作用。
表1各组临床疗效比较
本发明复合盐酸林可霉素可溶性粉对鸡坏死性肠炎有很好的治疗效果，可用于治疗鸡坏死性肠炎感染。
效果实施例2：复合盐酸林可霉素可溶性粉治疗猪霉形体和猪大肠杆菌混合感染的临床试验
2.1试验动物
山东省潍坊某猪场饲养的本地杂种猪830头，仔猪210头，育肥猪620头，发生气喘、腹泻等临床症状，经细菌学分离或血清学诊断，确定为猪霉形体和大肠杆菌混合感染。
2.2治疗药物
应用实施例2复合盐酸林可霉素可溶性粉按1.0kg/t饲料添加，连续使用7-10ｄ。
2.3疗效判定标准
痊愈：临床症状消失，细菌分离阴性；
有效：临床症状明显减轻或大部分消失，但细菌学分离或血清学诊断阳性；
无效：病猪死亡或临床症状未见好转，甚至加重，细菌学分离或血清学诊断阳性。
有效率=（治愈+有效）/（治愈+有效+无效）。
2.4试验结果
2.4.1仔猪防治试验效果
治疗后，仔猪治愈179头，有效12头，无效9头，盐酸林可霉素可溶性粉治疗的有效率达到95.71%。
表2 仔猪防治试验效果
2.4.2育肥猪防治试验效果
治疗后，育肥猪治愈525头，有效82头，无效13头，盐酸林可霉素可溶性粉治疗的有效率达到97.9％。
表3育肥猪防治试验效果
复合盐酸林可霉素可溶性粉能有效控制猪霉形体肺炎与大肠杆菌的混合感染，显著降低两种病菌混合感染引起的死亡率。
上述实施例并非对本发明的任何形式上的限制，对于本领域技术人员，依据本发明的技术实质在本发明技术方案范围内所作的任何修改、替换等均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种复合盐酸林可霉素可溶性粉，其特征在于，以重量比计算，所述的复合盐酸林可霉素可溶性粉由盐酸林可霉素可溶性粉和牛蒡子苷元可溶性粉组成：所述的盐酸林可霉素可溶性粉由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素15-30份、葡萄糖70-90份；所述牛蒡子苷元可溶性粉由以下重量份的原料：牛蒡子苷元10-30份、助溶剂15-30份、蔗糖40-60份；
所述复合盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法为：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉的制备：按配比称取盐酸林可霉素、葡萄糖，将盐酸林可霉素粉碎或研细，与葡萄糖混合，过五号筛，得盐酸林可霉素可溶性粉；
（2）牛蒡子苷元可溶性粉的制备：按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，将上述原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉；
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉混合，得到复合盐酸林可霉素可溶性粉；
所述助溶剂选自二聚磷酸钠、三聚磷酸钠、丙二酸钠或柠檬酸钠；
所述盐酸林可霉素可溶性粉与牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合。
2.根据权利要求1所述的复合盐酸林可霉素可溶性粉，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）盐酸林可霉素可溶性粉，由以下重量份的原料组成：盐酸林可霉素20份、葡萄糖80份；按配比称取各组分原料，将盐酸林可霉素粉碎或研细，得细粉；再将细粉与葡萄糖在混合机内混合均匀，过五号筛，即得盐酸林可霉素可溶性粉；
（2）牛蒡子苷元可溶性粉，由以下重量份的原料组成：牛蒡子苷元15份、二聚磷酸钠25份、蔗糖60份；按配比称取牛蒡子苷元、助溶剂、蔗糖，用真空上料机将原料吸入混合机中混合，过五号筛，得牛蒡子苷元可溶性粉；
（3）将步骤（1）所得盐酸林可霉素可溶性粉与步骤（2）所得牛蒡子苷元可溶性粉按照重量比1：1混合，即得复合盐酸林可霉素可溶性粉。
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